ES2714754T3 - Proceso para preparar monohidrato de bosentán y sus productos intermedios - Google Patents
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Abstract
Forma cristalina de sal sódica de bosentán de fórmula (IV)**Fórmula** caracterizada por que la forma de cristal incluye, como parte de su estructura cristalina, una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de etilenglicol.
Description
DESCRIPCION
Proceso para preparar monohidrato de bosentan y sus productos intermedios.
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un proceso para preparar monohidrato de bosentan. En particular, la presente invencion se refiere a la preparation de la nueva sal sodica de 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxifenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida como solvato de etilenglicol (solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan), que es util para obtener monohidrato de bosentan en forma pura.
Antecedentes de la invencion
El monohidrato de bosentan, el principio activo del producto farmaceutico Tracleer®, es un antagonista del receptor de endotelina que pertenece a una clase de derivados de pirimidina altamente sustituidos, que tiene la denomination quimica de monohidrato de 4-terc-butil-N-[6-(2-hidroxi-etoxi)-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida y la formula estructural (I) siguiente:
El monohidrato de bosentan se desarrollo para el tratamiento de la hipertension arterial pulmonar.
Hoffmann La-Roche, documento EP 526708, divulga la preparacion de sal sodica de bosentan bruta, que implica el acoplamiento de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)irimidin-4-il]-bencenosulfonamida y etilenglicolato sodico en etilenglicol como disolvente a una temperatura de 100°C. Un proceso similar se divulga en el documento WO 2009/004375.
La formation de la impureza dimerica de formula (la) y de la impureza de pirimidinona de formula (Ib)
es un inconveniente conocido del denominado proceso de primera generation (ver Harrington et al., Organic Process Research & Development 2002, vol. 6, 120-124).
El control de las impurezas es actualmente una cuestion fundamental para el fabricante de farmacos, que esta obligado por las autoridades reguladoras a incluir en la presentation de la autorizacion de comercializacion de un producto farmacologico datos analrticos que demuestren que no se encuentran impurezas en el principio farmaceutico activo (API) en el momento de la fabrication, o que estas estan presentes en niveles aceptables.
Por lo tanto, la formacion de cualquier impureza y en particular, en el presente caso, la formacion de impurezas dimericas y de pirimidinona identificadas anteriormente requiere etapas de separacion costosas y laboriosas para aislar un monohidrato de bosentan farmaceuticamente adecuado. Por ejemplo, e sleg aúrtnfculo de Harrington citado anteriormente, se requieren al menos dos cristalizaciones del producto final a partir de metanol-acetato de isopropilo para reducir dichos niveles de impurezas.
Para evitar la formacion de la impureza dimerica no deseada, en el documento EP 1254121, por Hoffmann La Roche, se realizo una variacion de la etapa final utilizando, en lugar de etilenglicol sodico, un etilenglicol monoprotegido, tal como etilenglicol (mono)protegido con terc-butileter. Despues de acoplar el etilenglicol protegido con terc-butileter con el producto intermedio 6-cloro-sulfonamida, el grupo terc-butilo se hidroliza con acido formico para obtener un derivado de formilo, que se elimina con hidróxido de sodio (NaOH) para producir bosentan.
Como se deduce de la tecnica anterior mencionada anteriormente, existe la necesidad de un proceso para preparar monohidrato de bosentan en una forma pura mediante un procedimiento eficaz, que pueda aplicarse a la produccion industrial a gran escala.
Sumario de la invencion
En el contexto de la presente invencion se ha identificado un procedimiento alternativo practico que permite descargar facilmente impurezas dimericas e impurezas de pirimidinona no deseadas y proporciona un proceso eficaz para preparar monohidrato de bosentan aceptable para su administracion a humanos y susceptible de uso a escala industrial. El procedimiento de la presente invencion comprende la utilizacion de sal sodica de bosentan, obtenida en una forma de solvato de etilenglicol no divulgada previamente.
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere, por lo tanto, a un nuevo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan, que puede utilizarse en la produccion de una forma pura de monohidrato de bosentan. En un aspecto particular, la presente invencion se refiere a una forma cristalina de un nuevo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan.
En un aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a la forma cristalina del nuevo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan, caracterizada por el patron de XRPD de la figura 1.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar un nuevo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan.
En otro aspecto, la presente invencion comprende ademas la utilizacion de sal sodica de bosentan como un solvato de etilenglicol para la preparacion de monohidrato de bosentan.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona ademas un procedimiento para preparar monohidrato de bosentan con alta pureza, utilizando solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan de la presente invencion. Breve descripción de los dibujos
La figura 1 es un patron caractenstico de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) para el solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan.
La figura 2 es un patron caractenstico de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) para la sal sodica de bosentan pura.
La figura 3 es un patron caractenstico de difraccion de polvo de rayos X (XRPD) para monohidrato de bosentan.
Descripcion detallada de la invencion
En un primer aspecto, la presente invencion se refiere a un nuevo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan de formula (IV)
El solvato de etilenglicol de la sal sodica de bosentan de formula (IV) se puede utilizar en la produccion de una forma pura de monohidrato de bosentan de formula (I).
En un aspecto particular, la presente invencion se refiere a la forma cristalina de un nuevo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan, que presenta un XRPD que comprende picos expresados en los siguientes valores de grados dos theta: 6.4, 8.4, 9.0, 9.9, 12.0, 18.2 y 20.4, mas o menos 0.2 grados.
En un aspecto mas particular, la presente invencion se refiere a la forma cristalina de un nuevo solvato de etilenglicol de la sal sodica de bosentan bruta caracterizado por el patron de XRPD de la figura 1.
En la presente memoria tambien se divulga la sal sodica de bosentan pura, es decir, la sal sodica de bosentan sustancialmente exenta de impurezas dimericas y de pirimidona, que no forma parte de la invencion y que presenta un XRPD que comprende picos expresados en los siguientes valores de grados dos theta: 6.6, 7.8, 9.0, 10.2 y 25.2, mas o menos 0.2 grados, como en el patron XRPD de la figura 2.
Tal como se usa en la presente memoria, "sal sodica de bosentan pura" significa sal sodica de bosentan sustancialmente exenta de impurezas dimericas y de pirimidona, es decir, se refiere a la sal sodica de bosentan en la que el contenido total de dichas impurezas es inferior a aproximadamente 0.3% p/p, medido mediante cromatografia Kquida de alto rendimiento ("HPLC"), y el contenido de cada impureza individual es inferior a aproximadamente 0.15% p/p, medido mediante HPLC; mas espedficamente, el contenido total de dichas impurezas es inferior a aproximadamente 0.2% p/p medido mediante HPLC, y el contenido de cada impureza individual es inferior a aproximadamente 0.1% p/p medido mediante HPLC; aun mas espedficamente, el contenido total de dichas impurezas es inferior a aproximadamente 0.1% p/p medido mediante HPLC, el contenido de cada impureza individual es inferior a aproximadamente 0.05% p/p medido mediante HPLC; y de la forma mas espedfica esta esencialmente exenta de dichas impurezas.
Otro aspecto de la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar un nuevo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan de formula (IV)
que comprende
a) acoplar sal potasica de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida de formula (II)
con etilenglicolato sodico de formula (III)
operando en etilenglicol como disolvente, calentando la mezcla de reaction a una temperatura comprendida entre 65°C y 75°C;
b) permitir o promover la precipitation de la sal sodica de bosentan deseada como solvato de etilenglicol; y c) recuperarla de la mezcla de reaccion.
En otro aspecto, la presente invention comprende tambien la utilization de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan tal como se ha definido anteriormente para la preparation de monohidrato de bosentan de formula (I).
En otro aspecto, la presente invencion proporciona tambien un procedimiento para preparar monohidrato de bosentan de formula (I) utilizando el solvato de etilenglicol de bosentan sodico de la presente invencion.
En otro aspecto, la presente invencion proporciona ademas un procedimiento para preparar monohidrato de bosentan de formula (I)
que comprende:
a) acoplar la sal potasica de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida de formula (II)
con etilenglicolato sodico de formula (III)
operando en etilenglicol como disolvente, calentando la mezcla de reaction a una temperatura comprendida entre 65°C y 75°C para obtener la sal sodica de bosentan de formula (IV) como un solvato de etilenglicol.
b) permitir o promover la precipitacion de la sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol de la mezcla de reaccion;
c) recuperar la sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol de la mezcla de reaccion;
d) proporcionar una solution de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan de formula (IV) en etanol solo o en una mezcla con acetona y/o ciclohexano a una temperatura comprendida entre 65°C y 75°C; e) permitir o promover la cristalizacion de la sal sodica de bosentan de formula (IV) a partir de la solucion; f) recuperar la sal sodica de bosentan de formula (IV); y
g) convertir la sal sodica de bosentan en monohidrato de bosentan de formula (I); dicho proceso se caracteriza por que la impureza dimerica de formula (Ia) y la impureza de pirimidinona de formula (Ib), tal como se han definido anteriormente, que pueden generarse al realizar las etapas de reaccion a) a d), permanecen en la solucion sobrenadante cuando se obtiene la sal sodica de bosentan en las etapas de reaccion e) y f); es decir, la sal sodica de bosentan recuperada en la etapa f) esta sustancialmente exenta de dichas impurezas.
El monohidrato de bosentan de formula (I) obtenido segú enl proceso de la presente invention se encuentra en forma cristalina, presenta un XRDP como se expone en la figura 3, cuyos picos caracteristicos coinciden con los datos de las celdas de monohidrato de bosentan tal como se describen por Harada etal., Bioorganic & Medicinal Chemistry, Elsevier Science ltd., Vol. 9, 1 de enero de 2001, 2955-2968, pagina 2967, parte superior de la segunda columna.
Tal como se usa en la presente memoria, el termino "solvato" significa una forma cristalina que incluye, como parte de su estructura cristalina, una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de disolvente a partir del que se ha precipitado el cristal.
Todos los reactivos estan disponibles comercialmente y se utilizan sin purification adicional a menos que se indique lo contrario en la presente memoria descriptiva.
Segun la presente invencion, el acoplamiento según la etapa a) puede llevarse a cabo calentando la mezcla de reaccion a una temperatura comprendida entre 65°C y 75°C, preferentemente entre 68°C y 72°C, y manteniendo dicha temperatura hasta completar la formation del solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan.
Tipicamente, la precipitation de la sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol en la etapa b) puede iniciarse espontaneamente en un recipiente de reaccion sin utilizar una ayuda externa; alternativamente, la precipitacion de la sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol en la etapa b) puede iniciarse o promoverse sembrando la mezcla de reaccion con "semillas" de sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol.
Tipicamente, la recuperation de la sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol en la etapa c) se lleva a cabo mediante cualquier procedimiento conocido por los expertos en la materia, tales como filtration, filtration al vatio, decantation, centrifugation o una combination de los mismos, preferentemente mediante filtracion.
Preferentemente, el solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan se recoge como una torta humeda, en la que el etilenglicol residual es de 20% a 40%.
Como se ha expuesto anteriormente, el solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan obtenido se eglún proceso de la presente invencion es estable, reproducible consecuentemente, y es particularmente adecuado para la preparacion y la manipulacion en masa. Ademas, el solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan mejora la gestion de las impurezas del proceso identificado anteriormente y es un producto intermedio util en la preparacion de monohidrato de bosentan de alta pureza.
Segun la presente invencion, la solucion de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan en la etapa d) se proporciona disolviendo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan tal como se obtiene la s eetgaúpna c) en etanol solo o en una mezcla de etanol con acetona y/o ciclohexano como disolvente, preferentemente en una mezcla de etanol y acetona, a una temperatura comprendida entre 65°C y 75°C, preferentemente entre 68°C y 72°C, durante un periodo de tiempo de aproximadamente 2 horas, particularmente en una mezcla de etanol, acetona y ciclohexano. En un aspecto preferido, la solucion de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan se proporciona disolviendo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan tal como se obtiene la e staepgaún c) en una mezcla de etanol, acetona y ciclohexano como disolvente, en la que, preferentemente, por lo menos aproximadamente 80%, mas preferentemente por lo menos aproximadamente 85%, de forma adecuada por lo menos aproximadamente 90% en peso del disolvente es etanol. Segun la presente invencion, la precipitacion de la forma cristalina pura de la sal sodica de bosentan segú lan etapa e) puede iniciarse espontaneamente en un recipiente de reaccion sin utilizar una ayuda externa, o alternativamente puede iniciarse o promoverse sembrando la mezcla de reaccion con "semillas" de cristales de sal sodica de bosentan pura, para inducir la cristalizacion de la forma pura de sal sodica de bosentan. En un aspecto preferido, las "semillas" de cristales de sal sodica de bosentan pura se cargan antes de anadir el disolvente.
Segun la presente invencion, la recuperació dne la forma cristalina pura de la sal sodica de bosentan en la etapa f) se lleva a cabo separando el producto de la solucion sobrenadante. Tfpicamente, la recuperació dne la forma cristalina pura de la sal sodica de bosentan se lleva a cabo mediante cualquier procedimiento conocido por un experto en la materia, tal como filtracion, filtracion al vacfo, decantacion, centrifugacion o una combinacion de los mismos. En una forma de realización preferida, la forma cristalina pura de la sal sodica de bosentan se recupera por filtracion o centrifugacion.
Si se desea, la forma cristalina pura de la sal sodica de bosentan obtenida mediante el proceso anterior se puede secar adicionalmente para reducir la cantidad de disolventes residuales.
Segun la presente invencion, la conversion de la forma cristalina pura de la sal sodica de bosentan en monohidrato de bosentan de la etapa g) se puede llevar a cabo mediante procesos conocidos en la tecnica, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en el documento EP 2072503. Alternativamente, la conversion de la forma cristalina pura de la sal sodica de bosentan en monohidrato de bosentan se puede llevar a cabo, por ejemplo, en una mezcla de acetona/agua 1:1, ajustando el pH a 4-5 mediante la adicion de acido clortudrico.
El compuesto de formula (II) es conocido y puede prepararse seg púrnocedimientos de la tecnica anterior, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en el documento EP 1254121.
El compuesto de formula (III) es un compuesto conocido y se puede preparar pro sceegdúinmientos de la tecnica anterior, por ejemplo, siguiendo el procedimiento descrito en el documento EP 526708. Alternativamente, el compuesto de formula (III) tal como se ha definido anteriormente puede prepararse haciendo reaccionar metóxido de sodio (CHaONa) con etilenglicol.
Segun otro aspecto de la presente invencion, la preparacion de sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol puede llevarse a cabo mediante un proceso que comprende la adicion de sal potasica de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida de formula (II) directamente a la mezcla de reaccion que contiene el compuesto de formula (III) obtenida poniendo en contacto metóxido de sodio (CHaONa) con etilenglicol.
En otro aspecto, la presente invencion comprende tambien el uso de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan tal como se ha definido anteriormente para la preparacion de monohidrato de bosentan de formula (I). Una ventaja particular de la presente invencion es que la formacion de sal sodica de bosentan como un solvato de etilenglicol proporciona, inesperadamente, la posibilidad de disolver completamente la misma en el disolvente junto con las impurezas no identificadas anteriormente, y por lo tanto inducir la precipitacion de la sal sodica de bosentan pura insoluble a partir de la mezcla de reaccion, y dejar dichas impurezas en la solucion sobrenadante. Los siguientes ejemplos ilustran la invencion.
Ejemplo 1
Preparacion de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan
Se anadieron 86.3 g (153 mmol) de sal potasica de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)pirimidin-4-il]bencenosulfonamida (II) a una solucion de etilenglicolato sodico (10 eq) en etilenglicol (1650 g). La mezcla se dejo calentar a 70°C durante aproximadamente 15 horas. Cuando se completo la reaccion, la mezcla se enfrio a 50°C y se sembro solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan, proporcionando la precipitacion. Se continuo enfriando a temperatura ambiente y la mezcla se envejecio adicionalmente a esa temperatura durante 3 horas antes de recoger el solido por filtracion. Se obtuvieron 124.7 g del producto bruto deseado como material humedo.
Ejemplo 2
Preparacion de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan
Se anadieron 19.4 g (358.5 mmol) de metóxido de sodio en metanol a etilenglicol (381 g). La mezcla se calento a 85°C y se retiro el metanol por destilacion a presion reducida. La mezcla se dejo enfriar a temperatura ambiente y a continuacion se anadieron 20.2 g (35.8 mmol) de sal potasica de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidinil)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida (II). La mezcla se dejo calentar a 70°C durante aproximadamente 15 horas. Cuando se completo la reaccion, la mezcla se enfrio a 50°C, se cargaron 17.4 g de agua desmineralizada y se sembro solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan, proporcionando la precipitacion. Se continuo enfriando a temperatura ambiente y la mezcla se envejecio adicionalmente a esa temperatura durante 3 horas antes de recoger el solido por filtracion. Se obtuvieron 26,4 g del producto bruto deseado como material humedo.
Ejemplo 3
Preparacion de sal sodica de bosentan pura sustancialmente exenta de impurezas dimericas y de pirimidinona A una mezcla del 92% de etanol, 5% de acetona y 3% de ciclohexano (300 g) se anadieron semillas de bosentan sodico cristalino puro. Se inicio la agitacion y se proporcionaron a la suspension 124.7 g de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan bruto humedo obtenido en el ejemplo 1. La mezcla se calento a 70°C durante aproximadamente 2 horas y a continuacion se enfrio a 20°C en aproximadamente 1 hora. Este procedimiento se repitio y finalmente la suspension se envejecio a aproximadamente 20°C durante 5 horas adicionales. El solido se filtro y la torta se lavo con una mezcla del 92% de etanol, 5% de acetona y 3% de ciclohexano (115 g). Se obtuvieron 71.2 g de la sal sodica de bosentan cristalina pura despues de secar a 50°C al vacfo durante la noche.
Contenido de impureza dimerica: 0.04% medido por HPLC
Contenido de impureza de pirimidinona: 0.05% medido por HPLC
Ejemplo 4
Preparacion de monohidrato de bosentan
Se disolvieron 40 g de sal sodica de bosentan en acetona (353 g) y se anadieron 8.48 g de acido clorhfdrico. Las sales precipitadas se retiraron por filtracion y la solucion transparente se concentro por destilacion hasta un volumen residual de 190 ml. La mezcla se enfrio a 55°C y se anadio lentamente gota a gota agua desmineralizada (58 g) manteniendo la temperatura a 55°C. Despues de 2 horas de envejecimiento, la temperatura se redujo a 20°C en 1 hora y se agito durante 2 horas adicionales a esa temperatura. El solido precipitado se recogio por filtracion y la torta se lavo con agua-acetona 1:1 (38 g). Se obtuvieron 39.4 g del producto deseado despues de secar al vacfo.
Claims (10)
1. Forma cristalina de sal sodica de bosentan de formula (IV)
caracterizada por que la forma de cristal incluye, como parte de su estructura cristalina, una cantidad estequiometrica o no estequiometrica de etilenglicol.
2. Forma cristalina de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan se lagú rneivindicacion 1, que presenta un XRPD que comprende unos picos expresados en los valores de grados dos theta siguientes: 6.4, 8.4, 9.0, 9.9, 12.0, 18.2 y 20.4, mas o menos 0.2 grados.
3. Proceso para preparar sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol l sae rgeúivnindicacion 1 o 2, que comprende:
a) acoplar la sal potasica de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidin-il)-pirimidin-4-il]bencenosulfonamida de formula (II)
con etilenglicolato sodico de formula (III)
operando en etilenglicol como disolvente, calentando la mezcla de reaction a una temperatura que varia de 65°C a 75°C;
b) permitir o promover la precipitation de la sal sodica de bosentan deseada como solvato de etilenglicol; y c) recuperarla de la mezcla de reaccion.
4. Proc seesgoún la reivindicación 3, en el que el solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan se recoge como una torta humeda, en el que el etilenglicol residual es de 20% a 40%.
5. Proceso para preparar sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol se lagú rneivindicacion 3, en el que el compuesto de formula (III) se obtiene haciendo reaccionar metóxido de sodio (CH3ONa) con etilenglicol.
6. Utilization de la forma cristalina de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan la s reegivúinndicacion 1 o 2, en la production de monohidrato de bosentan de formula (I)
7. Proceso para preparar monohidrato de bosentan de formula (I)
que comprende:
a) acoplar una sal potasica de 4-terc-butil-N-[6-cloro-5-(2-metoxi-fenoxi)-2-(2-pirimidin-il)-pirimidin-4-il]-bencenosulfonamida de formula
con etilenglicolato sodico de formula (III)
operando en etilenglicol como un disolvente, calentando la mezcla de reaccion a una temperatura comprendida entre 65°C y 75°C para proporcionar la sal sodica de bosentan de formula (IV) como un solvato de etilenglicol
b) permitir o promover la precipitation de la sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol a partir de la mezcla de reaccion;
c) recuperar la sal sodica de bosentan como solvato de etilenglicol a partir de la mezcla de reaccion;
d) proporcionar una solution de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan de formula (IV) en etanol solo o en una mezcla con acetona y/o ciclohexano a una temperatura comprendida entre 65°C y 75°C; e) permitir o promover que cristalice la sal sodica de bosentan pura de formula (IV) a partir de la solucion; f) recuperar la sal sodica de bosentan pura de formula (IV); y
g) convertir la sal sodica de bosentan pura en monohidrato de bosentan de formula (I);
caracterizado por que la impureza de dimero de formula (Ia) y la impureza de pirimidinona de formula (Ib) a continuation,
que pueden generarse cuando se realizan las etapas de reaction a) a d), permanecen en la solucion sobrenadante cuando se obtiene la sal sodica de bosentan en las etapas de reaccion e) y f).
8. Proceso según la reivindicació 7n, en el que la solucion de solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan de la etapa c) se proporciona disolviendo solvato de etilenglicol de sal sodica de bosentan como se obtiene segun la etapa b) en una mezcla de etanol, acetona y ciclohexano como un disolvente, en el que por lo menos 80% en peso del disolvente es etanol.
9. Proceso según la reivindicación 7, en el que la precipitation de la forma pura cristalina de la sal sodica de bosentan según la etapa e) se inicia o promueve sembrando la mezcla de reaccion con "semillas" de cristales de sal sodica de bosentan pura, para inducir la cristalizacion de la forma pura de la sal sodica de bosentan.
10. Proceso según la reivindicació 9n, en el que las "semillas" de cristales de sal sodica de bosentan pura se cargan antes de anadir el disolvente.
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