CN104016928A - 波生坦盐的纯化及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物后处理纯化领域。具体涉及波生坦盐的纯化方法，使各项杂质达到USP标准，并应用到制备高纯度的波生坦一水合物。波生坦盐的纯化方法，将含有式(1)所示波生坦盐和有机溶剂的溶液与碱性溶液进行接触析晶。本发明纯化方法纯化得到的波生坦盐用于制备高纯度的波生坦一水合物。本发明提供纯化的波生坦盐形式，其基本上不含二聚体杂质和嘧啶酮杂质，二聚体杂质HPLC纯度少于0.1％，更准确的说少于0.03％；嘧啶酮杂质HPLC纯度少于0.1％，更准确的说少于0.03％。本发明提供纯化的波生坦盐形式用来制备纯形式的波生坦一水合物，其纯度为99.9％以上。
Description
技术领域
本发明属于药物后处理纯化领域。具体涉及波生坦盐，即N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-嘧啶-2-基-嘧啶-4-基]-4-叔丁基-苯磺酰胺盐类形式的纯化方法，使各项杂质达到USP标准，并应用到制备高纯度的波生坦一水合物。
背景技术
在US5292740中首次描述了波生坦，其结构如式I所示，它被用于治疗与内皮素活性相关的障碍，尤其是循环障碍和心血管障碍，如高血压、局部缺血、肺高血压、血管痉挛和心绞痛。已上市的产品包含波生坦，已表明它适用于治疗WHOIII期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。
并且在US5292740公开了波生坦的制备方法，包括以二氯化合物，4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2,2’-联嘧啶和对叔丁基苯磺酰胺反应，最后使用乙二醇和金属钠在约95℃的条件下生成波生坦。该方法的缺点是形成了不期望的如式(2)所示的二聚体化合物和如式(3)所示的嘧啶酮化合物。
在Hoffmann La-Roche EP1254121中，公开了新的波生坦制备方法，通过使用单保护的乙二醇如叔丁基醚保护的乙二醇来进行终产物波生坦的制备，解决了形成二聚体杂质的问题，但是嘧啶酮杂质却无法有效的去除。与此同时该方法增加了叔丁基醚的形式保护乙二醇和脱保护多个步骤，增加了成本，不符合商业的经济性。
控制杂质是目前对药物制造商而言的关键问题，在申报对于药品的市场许可时，他们被许可机构要求包括：证明在生产时杂质不在活性药物成分(API)中或者可以接受的水平存在的分析数据。因此，需要提供一条方便，有效，经济的工艺方法来制备纯形式的波生坦一水合物。
发明内容
为了解决以上问题，本发明提供了一种更快速、有效的除去波生坦二聚体和嘧啶酮杂质的波生坦盐纯化方法。本发明的后处理纯化方法特征在于所述化合物在有机溶剂和碱性水溶液的两相体系中进行析晶。
式(1)所示波生坦盐的纯化方法，将含有式(1)所示波生坦盐和有机溶剂的溶液与碱性溶液进行接触析晶
(1)式中R为Na+,K+,NH4 +,Ca2+,Mg2+。
波生坦盐的纯化方法，包括如下步骤：1)从制备波生坦盐的反应体系中提取分离出含有波生坦盐和有机溶剂的有机相；2)将提取分离得到含有波生坦盐的有机相，用碱性溶液调至PH为8-13，进行两相搅拌析晶。
优选的，所述PH值为8-10；搅拌析晶时，结晶温度为0℃-50℃，结晶时间为3h-20h。
更优选的，搅拌析晶时，结晶温度为20℃-35℃，结晶时间为6h-10h。
优选的，所述反应体系内含有乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃和乙二醇的一种或多种的混合体系。更优选的为四氢呋喃和乙二醇反应混合体系。
优选的，步骤1)提取分离得到有机相内含有二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，石油醚，甲醇，氯化钠水溶液和水的一种或多种。
优选的，所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，叔丁醇钠水溶液，叔丁醇钾水溶液，甲醇钠水溶液，三乙胺水溶液或N,N-二异丙基乙胺水溶液，优选碳酸钾水溶液；所述碱性溶液浓度为1％-10％，优选的为5％-6％。
另外，本发明还提供了方便，有效，经济的制备高纯度的波生坦一水合物的用途及其制备方法。
本发明纯化方法纯化得到的波生坦盐用于制备高纯度的波生坦一水合物。
波生坦一水合物的制备方法，将纯化后的波生坦盐溶于甲醇，在0-90℃温度下，滴加1N-6N，优选2N盐酸水溶液，甲醇和盐酸水溶液体积比1:1，降温静置析晶。优选的，在50℃-60℃温度下，滴加3N盐酸水溶液进行析晶。
本发明人在研究过程中发现，只要严格控制波生坦盐形式中的二聚体杂质和嘧啶酮杂质就能制备高纯度的波生坦一水合物。在US6136971中已经公开了制备如式(1)所示的波生坦盐类形式的制备，如波生坦钾盐的制备。本发明人通过研究发现，波生坦二聚体杂质和嘧啶酮杂质在波生坦盐形式中，碱性条件下析晶，能够有效的除去，不用增加反应的步骤，只需通过简单的后处理。
本发明提供纯化的波生坦盐形式，其基本上不含二聚体杂质和嘧啶酮杂质，二聚体杂质HPLC纯度少于0.1％，更准确的说少于0.03％；嘧啶酮杂质HPLC纯度少于0.1％，更准确的说少于0.03％。
本发明提供纯化的波生坦盐形式用来制备纯形式的波生坦一水合物，其纯度为99.9％以上。
下面对本发明作进一步说明，
纯化波生坦盐的具体操作步骤如下：
(1)在所述反应体系包括四氢呋喃和乙二醇反应体系中，将波生坦盐提取出来；
(2)反应完成后，回收四氢呋喃，取乙二醇层进行提取分离，其中提取的溶剂包括但不限于二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，石油醚，甲醇，氯化钠水溶液，水或者它们的混合体系；
(3)将提取后含有波生坦盐形式的有机层进行析晶，滴加碱性水溶液，包括但不限于氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，叔丁醇钠水溶液，叔丁醇钾水溶液，甲醇钠水溶液。本发明优选碳酸钾水溶液；
(4)本发明碱性溶液浓度选择一般为1％-10％，优选5％-6％；PH选择一般为8-14，优选12-13；结晶温度选择一般为0℃-50℃，优选20℃-35℃；结晶时间选择一般为3h-20h，优选6h-10h。
另一方面，本发明提供一种波生坦一水合物的制备方法，其具体步骤为将纯化后的波生坦盐溶于甲醇，在0-90℃，优选50℃-60℃温度下，滴加1N-6N，优选2N盐酸水溶液，甲醇和盐酸水溶液体积比1:1，降温静置析晶。
本发明提供的结晶纯化方法，其摩尔收率一般为80％-95％，更准确的说是85％-92％。
附图说明
图1为本发明实施例制备的波生坦一水合物的DSC图谱。
图2为本发明实施例制备的波生坦一水合物的DSC-TGA图谱。
图3为本发明实施例搅拌析晶制备的波生坦一水合物DSC图谱。
图4为本发明实施例搅拌析晶制备的波生坦一水合物的DSC-TGA图谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐述本发明，应理解，以下实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。
下列实施例中所用方法如无特别说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1：波生坦钾盐的纯化
在含有5kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入48L二氯甲烷，滴加24L水，取二氯甲烷层，用4％碳酸钾水溶液调PH值为10。20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式4.3kg，颜色白色，收率86％，HPLC纯度＞99.8％，嘧啶酮杂质＜0.05％，二聚体杂质＜0.05％。
实施例2：波生坦钠盐的纯化
在含有5kg波生坦钠盐反应体系中将四氢呋喃回收后，加入48L乙酸乙酯，滴加24L14％食盐水，取乙酸乙酯层，用1.0％NaOH水溶液调PH值为9。20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式4.5kg，颜色白色，收率90％，HPLC纯度＞99.8％，嘧啶酮杂质＜0.05％，二聚体杂质＜0.05％。
实施例3：波生坦铵盐的纯化
在含有5.68kg波生坦钠盐反应体系中将四氢呋喃回收后，加入乙酸乙酯，滴加24L14％食盐水，取乙酸乙酯层，用1％三乙胺水溶液调PH值为10,20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式5kg，颜色白色，收率88％，HPLC纯度＞99.9％，嘧啶酮杂质＜0.03％，二聚体杂质＜0.03％。
实施例4：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，析晶温度30)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％碳酸钾水溶液调PH值为9。30℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.85kg，颜色白色，收率85％，HPLC纯度99.7％-99.9％，嘧啶酮杂质0.04％-0.06％,二聚体杂质0.05％-0.08％。
实施例5：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，析晶温度35)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％碳酸钾水溶液调PH值为9。35℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.88kg，颜色白色，收率88％，HPLC纯度99.5％-99.9％，嘧啶酮杂质0.08％-0.10％,二聚体杂质0.05％-0.10％。
实施例6：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，析晶时间6h)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％碳酸钾水溶液调PH值为9。20℃搅拌析晶6h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.82kg，颜色白色，收率82％，HPLC纯度99.5％-99.9％，嘧啶酮杂质0.08％-0.10％,二聚体杂质0.05％-0.07％。
实施例7：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，析晶时间10h)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％氢氧化钠水溶液调PH值为9。30℃搅拌析晶10h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.89kg，颜色白色，收率89％，HPLC纯度99.5％-99.9％，嘧啶酮杂质0.08％-0.10％,二聚体杂质0.05％-0.06％。
实施例8：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，析晶时间4h)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％氢氧化钠水溶液调PH值为9。30℃搅拌析晶4h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.89kg，颜色白色，收率74％，HPLC纯度99.5％-99.9％，嘧啶酮杂质0.08％-0.10％,二聚体杂质0.05％-0.07％。
实施例9：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，调PH＝7)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，(可以滴加3.2L丙酮便于二氯甲烷溶解)用4％碳酸钾水溶液调PH值为7。20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.9kg，颜色白色，收率90％，HPLC纯度＞97.5％，嘧啶酮杂质0.8％.-1.5％(不符合标准),二聚体杂质0.5％-1.0％(不符合标准)。
实施例10：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，调PH＝8)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％碳酸钾水溶液调PH值为8。20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.9kg，颜色白色，收率90％，HPLC纯度＞99.8％，嘧啶酮杂质≤0.05％,二聚体杂质≤0.06％。
实施例11：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，调PH＝9)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％碳酸钾水溶液调PH值为9。20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.91kg，颜色白色，收率91％，HPLC纯度＞99.9％，嘧啶酮杂质≤0.05％,二聚体杂质≤0.05％。
实施例12：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，调PH＝13)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％碳酸钾水溶液调PH值为13。20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.91kg，颜色白色，收率91％，HPLC纯度＞99.8％，嘧啶酮杂质≤0.08％,二聚体杂质≤0.05％
实施例13：波生坦盐类的纯化(以如方案一的波生坦钾盐为例，调PH＝14)
在含有1kg波生坦钾盐反应体系中四氢呋喃回收后，加入9.5L二氯甲烷，滴加4.8L水，取二氯甲烷层，用4％氢氧化钠水溶液调PH值为14。20℃搅拌析晶8h，过滤，烘干得波生坦钾盐形式0.87kg，颜色白色，收率87％，HPLC纯度99.0％-99.5％，嘧啶酮杂质0.2％-0.3％(不符合标准),二聚体杂质0.1％-0.3％(不符合标准)。
以下通过实验数据来说明PH值对杂质的影响(20℃，搅拌析晶8h)见下表：
实施例14：波生坦盐类转化为波生坦一水合物(以如方案一的波生坦钾盐为例，静置析晶)
将实施例1制备的波生坦钾盐形式2kg溶于16L甲醇中，升温至55℃，滴加2N盐酸16L，保持55℃，搅拌1h。然后关闭搅拌，自然降温静置析晶2h。过滤，烘干得波生坦一水合物1.76kg，颜色白色，收率88％，HPLC纯度＞99.9％，嘧啶酮杂质＜0.05％，二聚体杂质＜0.05％。DSC图谱(附图1)和DSC-TGA图谱(附图2)与标准品基本相符。
实施例15：波生坦盐类转化为波生坦一水合物(以如方案一的波生坦钾盐为例，搅拌析晶)
将实施例1制备的2kg波生坦钾盐形式溶于16L甲醇中，升温至55℃，滴加2N盐酸16L，保持55℃，搅拌1h。自然降温，搅拌析晶2h。过滤，烘干得波生坦一水合物1.81kg，颜色白色，收率90％，HPLC纯度＞99.9％，嘧啶酮杂质＜0.05％，二聚体杂质＜0.05％。DSC图谱(附图3)和标准品不符，DSC-TGA图谱(附图4)基本相符。
关于波生坦一水合物析晶是采用静置析晶还是搅拌析晶，本发明通过实验，列出如下表的平行数据证明静置结晶比搅拌析晶效果好。
由上表可知搅拌析晶条件下，会出现两个峰值，说明里面包含的不是单一的波生坦一水合物形式，而静置析晶就没有这样的问题。搅拌析晶的DSC图谱见附图3，DSC-TGA图谱见附图4。
Claims (10)
1.式(1)所示波生坦盐的纯化方法，其特征在于：将含有式(1)所示波生坦盐和有机溶剂的溶液与碱性溶液进行接触析晶
(1)式中R为Na+,K+,NH4 +,Ca2+,Mg2+。
2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于：包括如下步骤：1)从制备波生坦盐的反应体系中提取分离出含有波生坦盐和有机溶剂的有机相；2)将提取分离得到含有波生坦盐的有机相，用碱性溶液调至PH为8-13，进行两相搅拌析晶。
3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于：所述PH值为8-10；搅拌析晶时，结晶温度为0℃-50℃，结晶时间为3h-20h。
4.根据权利要求3所述的纯化方法，其特征在于：搅拌析晶时，结晶温度为20℃-35℃，结晶时间为6h-10h。
5.根据权利要求2-4任一所述的纯化方法，其特征在于：所述反应体系内含有乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，四氢呋喃和乙二醇的一种或多种的混合体系。
6.根据权利要求2-4任一所述的纯化方法，其特征在于：步骤1)提取分离得到有机相内含有二氯甲烷，丙酮，乙酸乙酯，石油醚，甲醇，氯化钠水溶液和水的一种或多种。
7.根据权利要求2-6任一所述的纯化方法，其特征在于：所述碱性溶液为氢氧化钠水溶液，氢氧化钾水溶液，碳酸钠水溶液，碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，碳酸氢钾水溶液，叔丁醇钠水溶液，叔丁醇钾水溶液，甲醇钠水溶液，三乙胺水溶液或N,N-二异丙基乙胺水溶液；所述碱性溶液浓度为1％-10％。
8.权利要求1所述纯化方法得到的波生坦盐用于制备高纯度的波生坦一水合物。
9.波生坦一水合物的制备方法，其特征在于：将用权利要求1-7任一所述纯化方法纯化后的波生坦盐溶于甲醇，在0-90℃温度下，滴加1N-6N盐酸水溶液，甲醇和盐酸水溶液体积比1:1，降温静置析晶。
10.根据权利要求9所述的波生坦一水合物的制备方法，其特征在于：在50℃-60℃温度下，滴加2N-3N盐酸水溶液进行析晶。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140903 |