KR20080019151A - 카르보스티릴 화합물의 제조 방법 - Google Patents

카르보스티릴 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제로서 유용한 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 보다 안전하고 효율적으로 제조할 수 있는 개선된 제조 방법을 제공한다.
보다 상세하게, 본 발명은 화합물 (4)를 염산 중 고비점 용매와 함께 환류하에 가열하여 화합물 (5)를 안전하게 얻은 후, 화합물 (5)를 아실화시킴으로써, 카르보스티릴 화합물 (1)을 제조하는 개선된 방법을 제공한다.
Figure 112006085178403-PCT00010
카르보스티릴 화합물, 염산, n-옥탄올, 아세토페논

Description

카르보스티릴 화합물의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING CARBOSTYRIL COMPOUNDS}
본 발명은 위 궤양 등을 치료하기 위한 약제로서 유용한 하기 카르보스티릴 화합물을 보다 안전하고 효율적으로 제조할 수 있는 개선된 제조 방법에 관한 것이다.
하기 화학식 1의 카르보스티릴 화합물 (화학 명칭: 2-(4-클로로벤조일아미노)-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산)을 의미하는 본 발명의 카르보스티릴 화합물은 위 궤양, 급성 위염, 또는 만성 위염의 급성 악화기에 나타나는 위 점막 병변의 치료에 대해 우수한 효과를 갖는 약제이다.
Figure 112006085178403-PCT00001
본 발명의 카르보스티릴 화합물 (1)의 제조 방법의 한 예로서, 하기 반응식 1에 도시된 방법이 공지되어 있다 (JP-A-60-19767호). 이 방법은 다음과 같이 설명된다:
즉, 화합물 (2)를 염기, 예컨대 나트륨 에톡시드의 존재하에 화합물 (3)과 반응시켜 화합물 (4)를 얻고,
화합물 (4)를 무기산, 예컨대 염산의 존재하에 가수분해 및 탈카르복실화시켜 화합물 (5)를 제조한 후,
화합물 (5)를 4-클로로벤조일클로라이드 (6)으로 아실화시켜 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조한다.
Figure 112006085178403-PCT00002
상기 반응식에 도시된 화합물 (4)로부터 화합물 (5)를 제조하는 방법에서, 화합물 (4)는, 예를 들어 20％ 염산 중에서 환류하에 가열될 필요가 있다. 그러나, 이러한 반응 공정에서, 반응이 진행됨에 따라, 에탄올, 이산화탄소, 아세트산 및 에틸 아세테이트가 부차적으로 생성된다. 따라서, 생성된 이산화탄소에 의해 반응 혼합물의 표면에 심하게 기포가 생기며, 또한 이 기포는 곧 소실되지 않는다. 특히 화합물 (4)에 대한 염산의 양이 적을 경우, 반응 혼합물의 표면이 이러한 기포에 의해 급격히 상승하여, 종종 환류를 계속하기가 어려워진다. 또한, 표면의 이러한 급격한 상승은 범핑 (bumping)의 위험을 수반하므로, 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1)을 대량으로 제조할 경우 상승에 대한 안전성은 큰 문제가 된다. 이러한 기포를 방지하기 위해서는 반응을 약하게 가열하는 것이 필요하며, 따라서 반응을 촉진시키기에 충분한 열이 제공될 수 없었다. 또한, 상기한 반응 공정에서 부차적으로 생성되는 에탄올, 에틸 아세테이트 등은 환류 온도를 저하시키고, 이로 인해 반응 속도의 지연을 유발하는 문제가 발생한다. 따라서, 화합물 (4)로부터 화합물 (5)로의 공정을 어떻게 안전하고 효율적으로 수행하는 가는 본 발명의 카르보스티릴 화합물 (1)의 산업적 제조에 있어서 중요한 인자이다.
따라서, 상기 통상적인 반응식의 일부분인, 화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 방법에서, 본 발명자들은 기포에 의해 야기되는 표면의 상승을 억제하여 대규모에서도 안전하고 효율적으로 제조하는 방법에 대해 예의 연구한 결과, 특정 물질을 반응계에 첨가하면 기포가 억제되어 유용한 화합물 (5) 또는 그의 염이 안전하고 효율적으로 제조되고, 그 후 화합물 (5) 또는 그의 염을 아실화함으로써 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 새로운 발견을 기초로 완성되었다.
본 발명의 목적은 약제로서 유용한 화학식 1의 카르보스티릴 화합물 또는 그의 염을 안전하고 효율적으로 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이다.
목적하는 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하기 위한 중간체로서 제조되는 화합물 (5) 또는 그의 염의 결정을 반응 혼합물로부터 용이하고 간편하게 취하는 것이 요망된다. 또한, 화합물 (5)를 바람직하게는 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하기 위한 중간체로서 저장하기 위하여 용이하고 효율적으로 건조시킬 수 있는 것이 요망된다.
본 발명의 또다른 목적은 화합물 (2) 또는 그의 염으로부터 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하기 위한 일련의 공정 중, 화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 공정에서, 본 공정에 적합한 고비점 용매의 존재하에 가열함으로써 반응 동안 생기는 기포에 의해 야기되는 표면의 급격한 상승 및 이러한 상승에 수반되는 범핑을 방지하여 목적하는 카르보스티릴 화합물 (화학식 1) 또는 그의 염을 보다 안전하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상기한 범핑 문제의 개선 및 추가로 필요에 따라, 에탄올, 에틸 아세테이트 등과 같은 반응 공정에서의 부산물을 제거하여 환류 온도를 유지함으로써 화합물 (5) 또는 그의 염을 보다 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은, 상기한 목적하는 중간체로서 화합물 (5)의 이염산염 이수화물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따르면, 산성 조건하에 고비점 용매의 존재하에 화합물 (4) 또는 그의 염을 가열시킴으로써 화합물 (5) 또는 그의 염을 안전하게 제조할 수 있으며, 또한 필요에 따라서 반응 공정 중의 부산물 (예를 들어, 에탄올, 에틸 아세테이트 등)을 제거하여 가열 온도, 특히 환류 온도를 유지함으로써, 보다 효율적으로 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 그 후, 화합물 (5) 또는 그의 염을 4-클로로벤조일클로라이드 (6)으로 아실화하여 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 얻는다.
즉, 본 발명에 따르면, 화합물 (4) 또는 그의 염을 산성 조건하에 가열시켜 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조할 때, 반응 혼합물에 첨가되는 특정한 고비점 용매가 소포제로서 작용하여 바람직하지 않은 기포를 억제하고, 이로 인해 반응 혼합물을 충분히 가열시켜 반응을 촉진시킬 수 있다.
화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 반응에서, 반응이 진행함에 따라 비교적 저비점을 갖는 일부 물질들 (에탄올, 에틸 아세테이트 등)이 부차적으로 생성된다. 이들을 제거하지 않고 반응을 계속할 경우, 가열 온도, 특히 환류 온도가 저하되어, 반응이 충분히 가열되지 않아서, 반응이 지연되게 된다. 따라서, 반응 효율을 유지하기 위하여, 저비점을 갖는 이러한 부산물을 반응 혼합물로부터 제거하는 것이 필요하다. 본 발명은 가열 온도, 특히 환류 온도를 유지시키고, 반응 효율을 높이기 위해서 발포 문제를 개선하고, 또한 필요에 따라서 반응 공정의 부산물을 제거하여 상기 온도를 유지시킴으로써 화합물 (5) 또는 그의 염을 보다 효율적으로 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 물 중에서 수행되는, 화합물 (4) 또는 그의 염을 가열함으로써 상기한 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 방법 및/또는 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행되는, 화합물 (5) 또는 그의 염을 아실화함으로써 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 염산의 존재하에 수행되는, 화합물 (4) 또는 그의 염을 가열함으로써 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
또한, 본 발명은 공정에 사용되는 고비점 용매가 n-옥탄올 및/또는 아세토페논인, 화합물 (4) 또는 그의 염을 가열함으로써 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 상기한 방법에 따라 제조된 화합물 (5) 또는 그의 염의 이염산염 이수화물인 신규 물질을 제공할 수 있다.
본 발명에 사용되는 고비점 용매는 상기한 바와 같은 공정을 방해하지 않는 임의의 물질이어야 한다.
따라서, 본 발명자들은 각각의 물질에 관한 산업적 공정을 연구한 결과, 용매가 상기한 이산화탄소의 기포에 의한 표면의 상승을 억제시킬 수 있고, 반응에 사용된 산을 용해시키기 위해 사용되는 용매와 공비 증류될 수 있고, 비중이 산을 포함하는 용매의 비중보다 작고, 산을 포함하는 용매와 혼합되지 않고, 상기 용매로부터 분리될 수 있으며, 비점이 산을 포함하는 용매의 비점보다 높은 임의의 물질일 때, 상기한 목적에 적합하다는 것을 발견하였다.
본 발명자들은 본 발명의 방법에 사용되는 산의 바람직한 예가 염산이며, 염산에 적합한 고비점 용매의 예로는 비중이 염산의 비중보다 작고 염산과 혼합되지 않으며 특히 하기 실시예에서 나타낸 바와 같이 고비점 물질인, n-옥탄올 및/또는 아세토페논이 있다는 것을 발견하였다.
화합물 (4) 또는 그의 염의 산-가수분해를 통해 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 본 발명의 반응은 가수분해 촉매의 존재하에 고비점 용매를 첨가하여 수행된다. 이러한 가수분해 촉매의 예로는 할로겐화수소산, 예컨대 염산, 브롬화수소산 및 요오드화수소산; 무기산, 예컨대 황산 및 인산; 유기산, 예컨대 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 및 p-톨루엔술폰산을 들 수 있으며, 염산이 특히 바람직하다.
상기한 촉매는 단독으로 또는 2종 이상의 촉매를 조합하여 사용할 수 있다. 상기한 산을 용해시키기 위해 사용되는 물 또는 다른 용매를 반응의 용매로서 사용할 수 있으며, 수성 염산에 포함되는 물이 반응 용매로서 특히 바람직하다.
촉매로서 사용되는 산의 양은 한정되지는 않지만, 예를 들어 염산이 산 촉매로서 사용될 경우, 염산에 포함되는 물은 반응 용매로서 사용될 수 있고, 일반적으로 염산의 농도는 12 내지 36％, 바람직하게는 18 내지 22％이며, 염산의 부피는 일반적으로 화합물 (4) 또는 그의 염의 1 중량부에 대해 6 부피부 이상 (바람직하게는 8 부피부 이상)이다.
본 발명에 사용되는 고비점 용매는 상기한 화합물 (4) 또는 그의 염을 산성 조건하에 가열하는 공정에서 부차적으로 생성되는 이산화탄소의 기포에 의해 야기되는 표면의 상승을 억제시킬 수 있는 물질 (소포 특성을 가짐)로서 존재하고 (또는 첨가되고), 산을 포함하는 용매와 혼합되지 않고, 반응에 사용되는 산을 용해시키기 위해 사용되는 용매와 공비 증류될 수 있고, 비점이 산을 포함하는 용매의 비점보다 높고, 비중이 낮은, 물질의 물리화학적 특성을 갖는 것이면, 다른 조건에 의해 한정되지 않는다. 고비점 용매의 보다 상세한 예로는 C5-12 알코올, 예컨대 n-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 3-메틸-1-부탄올, n-헥산올, 2-메틸-1-펜탄올, 2-에틸-1-부탄올, 3-헵탄올, n-옥탄올, n-노난올, 3,5,5-트리메틸-1-헥산올, n-데칸올, n-운데칸올 및 n-도데칸올; 아세토페논; 옥틸산; 테트랄린; 쿠멘 등을 들 수 있다. 예를 들어, 염산이 산 촉매 및 반응의 용매로서 사용될 경우, 상기한 조건에 적합한 물리화학적 특성을 나타내는 n-옥탄올 및 아세토페논을 보다 바람직한 고비점 용매로서 사용할 수 있다.
반응에 사용되는 고비점 용매의 양은 한정되지 않는다. 바람직한 양은 기포의 정도, 반응 용기의 형태 등에 따라 달라지며, 일반적으로는 화합물 (4) 또는 그의 염의 1 중량부에 대하여 약 0.1 내지 3 부피부, 바람직하게는 0.15 내지 1 부피부로부터 선택된다.
상기한 반응은 일반적으로 80℃ 내지 반응 용매의 환류 온도에서, 바람직하게는 100℃ 내지 반응 용매의 환류 온도에서 가열하여 수행되며, 일반적으로 약 6 내지 24시간 동안 완결된다.
본 발명의 방법에 사용되는 고비점 용매는 산성 조건하에 화합물 (4) 또는 그의 염을 가열함으로써 반응시키는 공정에서 반응 표면의 상승을 억제시키는 특성을 가져서, 화합물 (5) 또는 그의 염을 안전하게 제조하여 반응 용기의 용적 효율을 현저하게 높일 수 있기 때문에, 화합물 (5) 또는 그의 염의 대규모 제조에 바람직하게 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 반응과 관련하여, 필요에 따라서 반응 공정의 부산물을 제거하여 가열 온도, 특히 환류 온도를 유지함으로써 본 발명의 화합물 (5) 또는 그의 염이 보다 효율적으로 제조될 수 있다.
예를 들어, 딘-스탁 (Dean-Stark) 장치의 사용은 상기한 2가지 조건을 동시에 만족시키므로, 상기 장치는 산업 공정에서 바람직하게 사용될 수 있다.
상세하게, 환류 온도에서 공비 물 및 고비점 용매로 이루어진 응축액은 상기 장치에서 2개의 층으로 분리되며, 본 발명의 방법에 사용된 고비점 용매는 상층으로 이동되고, 부산물 저비점 물질은 하층 (수성층; 예를 들어 수성 염산)으로 이동된다. 따라서, 하층만을 소량씩 취하여, 저비점 물질을 반응 혼합물로부터 제거하고, 필요한 고 환류 온도를 유지시켜 반응의 지연을 방지하며, 또한 상층의 고비점 용매만을 반응 용기로 순환시켜 반복적으로 사용할 수 있고, 기포에 의해 야기되는 표면의 상승은 계속해서 억제될 수 있다.
반응이 완결된 후, 고비점 용매를 반응 용기로 순환시키지 않고 취한 후, 고비점 용매, 및 산을 포함하는 물을 이러한 용매의 분리를 통해 회수할 수 있다. 회수된 용매는 직접 또는 적절한 처리 후에 재사용될 수 있다.
화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 방법에 의해 수득된 본 발명의 화합물 (5)의 염은 공지되지 않은 신규 물질, 즉 화합물 (5)의 이염산염 이수화물인 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물 (5)의 이염산염 이수화물은 다른 공지된 화합물 (5)의 일염산염과 비교하여 우수한 투과성을 가지며, 이로 인해 원심 분리기에 의한 결정의 취출이 용이해진다. 또한, 화합물 (5)의 이염산염 이수화물은, 우수한 투과성으로 인하여 저-용매-함유 습윤 형태로 수득될 수 있어서 불순물을 여액으로 제거하기가 용이하기 때문에, 고순도로 얻어질 수 있고, 또한 건조가 용이하기 때문에 대규모에서 효율적으로 제조될 수 있으며, 또한 목적 화합물의 중간체의 저장에 보다 바람직한 신규 물질이다.
또한, 화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 별법으로, 화합물 (4) 또는 그의 염을 특정 비율로 혼합된 염산 및 아세트산의 혼합물에서 가열하여 화합물 (5)를 얻을 경우, 임의의 고비점 용매를 첨가하지 않고 산업적 제조에 허용되는 수준으로 기포에 의한 표면의 상승을 억제시킬 수 있고, 반응이 비교적 단시간에 완결될 수 있다는 것을 발견하였다. 예를 들어, 화합물 (4) 또는 그의 염 1 중량부에 대하여, 염산은 5 내지 9 부피부, 바람직하게는 8 내지 9 부피부이고, 아세트산은 2 내지 5 부피부, 바람직하게는 2.5 내지 3.5 부피부일 수 있고, 염산과 아세트산의 합은 약 10 내지 12 부피부일 수 있다. 이 때, 염산의 농도는 일반적으로 12％ 내지 36％, 바람직하게는 18％ 내지 22％이다. 반응은 일반적으로 100℃ 이상, 바람직하게는 환류 온도에서 가열하면서 수행된다. 반응이 상기한 특정 조건에서 수행될 경우, 목적하는 화합물 (5)는 짧은 반응시간 동안 수율의 손실이 거의 없이 수득될 수 있다.
또한, 화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 방법에서, 본 발명의 목적은 화합물 (4) 또는 그의 염을 염산 및 아세트산의 혼합물 중에서 가열하여 화합물 (5)를 제조하는, 산업적 제조에 적합한 효율적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명에서는, 화합물 (4) 또는 그의 염을 가열하여 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조한 후에, 화합물 (5) 또는 그의 염을 4-클로로벤조일클로라이드 (6)과 반응시켜 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1)을 얻는다. 이 반응은 아미드 결합을 만드는 통상적인 방법에 의해 쉽게 수행될 수 있다. 적합한 용매가 선택되고 사용될 경우, 반응 용액은 반응 완결 후에 냉각되고, 필요에 따라 임의로 중화된 후, 침전된 결정은 여과에 의해 수거되어 분리된 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 쉽게 얻을 수 있다.
따라서, 카르보스티릴 화합물 (1)을 대규모로 안전하게 제조할 수 있게 하는 본 발명의 방법은 카르보스티릴 화합물 (1)을 제조하기 위한 바람직한 산업적 방법이다.
상기한 반응은 일반적으로 통상적인 염기를 사용하여 수행된다. 염기로는, 예를 들어 알칼리 금속 탄산수소염, 예컨대 탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화세슘; 알칼리 금속 탄산염, 예컨대 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘; 알칼리 금속 저급 알콕시드, 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 tert-부톡시드 및 나트륨 tert-펜톡시드; 알칼리 금속 수소화물, 예컨대 수소화나트륨 및 수소화칼륨; 알칼리 금속 아세테이트, 예컨대 나트륨 아세테이트 및 칼륨 아세테이트; 트리알킬아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민 및 N-에틸디이소프로필아민; 피리딘; 퀴놀린; 피페리딘; 이미다졸; 피콜린; 디메틸아미노피리딘; 디메틸아닐린; N-메틸모르폴린; 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN); 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄-5-엔 (DABCO); 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (DBU) 등을 들 수 있다. 염기는 단독으로 또는 2종 이상의 염기의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기한 반응에서 화합물 (5) 또는 그의 염과 4-클로로벤조일클로라이드 (6) 사이의 사용 비율과 관련하여, 4-클로로벤조일클로라이드 (6)의 사용 비율은 화합물 (5) 또는 그의 염의 사용 비율에 대하여 등몰량 이상, 바람직하게는 등몰 내지 2배이다. 또한, 염기의 사용 비율은 4-클로로벤조일클로라이드 (6)의 비율에 대하여 등몰량 이상이다.
상기한 반응에 사용되는 용매는 통상적인 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 아세톤, 아세토니트릴 및 에틸 아세테이트일 수 있으며, 이들은 단독으로 또는 2종 이상의 용매의 혼합물로서 사용될 수 있다.
상기한 반응은 일반적으로 약 -10 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 36℃에서 수행된 후, 일반적으로 약 5분 내지 15시간 내에 완결되어 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1)을 얻을 수 있다.
본 발명의 반응식 1에서 물질 화합물 (2) 내지 (5)는 그의 적합한 염 또는 그의 적합한 활성 유도체일 수 있다.
본 발명의 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 염은 그의 입체이성질체, 광학 이성질체 및 용매화물, 예컨대 수화물 및 에탄올레이트를 포함할 수 있다.
본 발명의 카르보스티릴 화합물 (1)은 제약학적으로 허용가능한 산과 반응시킴으로써 그의 산 부가염으로 쉽게 전환시킬 수 있다. 본 발명은 또한 산 부가염을 포함한다. 산으로는, 예를 들어 무기산, 예컨대 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 질산, 유기산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 말론산, 메탄술폰산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 포름산 및 톨루엔술폰산, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 아스파르트산 및 글루탐산 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 카르보스티릴 화합물 (1)은 제약학적으로 허용가능한 염기성 화합물과 반응시킴으로써 그의 염 형태로 쉽게 전환시킬 수 있다. 염의 예로는 금속 염, 예컨대 알칼리 금속 염 (예를 들어, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염, 유기 염기의 염, 예컨대 트리메틸아민 염, 트리에틸아민 염, 피리딘 염, 피콜린 염, 디시클로헥실아민 염, N,N'-디벤질에틸렌디아민 염 등을 들 수 있다. 염기성 화합물로는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다.
본 발명의 카르보스티릴 화합물 (1)은 통상적인 분쇄기 (밀) (예를 들어, 미분기)에 의해 미분화하여 그의 생체내 흡수를 효율적으로 만들 수 있다. 카르보스티릴 화합물의 미분화된 분말을 제조하는 방법은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 미분화될 수 있다. 상기 방법의 미분화는 밀의 회전 속도 및 카르보스티릴 화합물 (1)의 공급 속도와 같은 적합한 조건하에 세라믹 밀을 이용하여 수행될 수 있다. 또한 미분화는 카르보스티릴 화합물 (1)을 적합한 공급 속도 및 회전 속도로 밀을 회전시키는 동안 적합한 공급 공기-압력으로 공기-제트밀을 통해 통과시킴으로써 수행될 수 있다. 이 방법에 따라, 평균 입경이 0.5 내지 5 ㎛이고, 90％ 누적 입경이 10 ㎛ 이하인, 제제에 적합한 본 발명의 미분화된 카르보스티릴 화합물 (1)이 제조될 수 있다.
이하에, 본 발명이 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1
에틸 2-아세트아미드-2-에톡시카르보닐-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트 [화합물 (4)] 40 g에 20％ 염산 400 ml 및 n-옥탄올 12 ml를 첨가하였다. 혼합물을 딘-스탁 장치를 사용하여 반응시켜 장치내에서 용액으로 분리시켰다. 장치 중 분리된 응축액 중에서, n-옥탄올을 포함하는 상층을 반응 용기로 재순환시키고, 하층만을 1시간 당 약 10 내지 20 ml로 제거하고, 환류를 6시간 동안 계속하였다. 6시간 동안 환류한 후 n-옥탄올을 제거하고, 그 후, 반응 혼합물을 1시간 당 용매 약 10 내지 20 ml를 제거하면서 추가의 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 20℃에서 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 결정을 아세톤으로 세척하고, 약 60℃에서 공기-건조시켜 2-아미노-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피오네이트 이염산염 이수화물 [화합물 (5)의 이염산염 이수화물] 35.4 g을 얻었다 (수 율: 97.1％).
Figure 112006085178403-PCT00003
실시예 2
화합물 (4) 80.0 g에 물 360 ml, 진한 HCl 360 ml 및 아세토페논 60 ml를 첨가하였다. 혼합물을 딘-스탁 장치를 사용하여 반응시켜 장치내에서 용액을 분리시켰다. 장치 중 분리된 응축액 중, 아세토페논을 포함하는 상층을 반응 용기로 재순환시키고, 하층을 부분적으로 제거하고, 환류 온도 (103 내지 106℃)에서 10시간 동안 환류를 계속하였다. 그 후, 아세토페논을 증류를 통해 회수하였다. 잔류물을 20℃에서 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 결정을 아세톤으로 세척하고, 약 60℃에서 공기-건조시켜 이염산염 이수화물로서 목적하는 화합물 (5)를 얻었다 (수율: 95.6％).
실시예 3
2-아미노-3-[2(1H)-퀴놀리논-4-일]프로피온산 이염산염 이수화물 [화합물 (5)의 이염산염 이수화물] 30 g에 물 600 ml 및 25％ 수성 수산화나트륨 60 ml를 첨가하고, 혼합물을 용해시켰다. 그 후, 거기에 아세톤 90 ml 중 4-클로로벤조일 클로라이드 [화합물 (6)] 23 g의 용액을 빙냉하에 적가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 염산으로 산성화한 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 결정을 물 및 아세톤으로 세척하고, 약 80℃에서 공기-건조시켜 카르보스티릴 화합물 (1) 31.6 g을 얻었다 (수율: 96.9％).
실시예 4
화합물 (4) 20 g에 물 90 ml, 진한 HCl 90 ml 및 아세트산 60 ml를 첨가하고, 혼합물을 가열하여 6시간 동안 환류시켰다. 용매 (125 ml)를 증류시키고, 잔류물을 20℃에서 냉각시킨 후, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하였다. 결정을 아세톤으로 세척하고, 약 60℃에서 공기-건조시켜 화학식 5의 화합물을 얻었다 (수율: 96.2％).
본 발명의 방법에 따르면, 고비점 용매의 사용에 의해 범핑의 위험을 피할 수 있기 때문에, 목적하는 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염이 안전하게 제조될 수 있다. 또한, 상기 방법은 반응 용기의 용적 효능을 현저하게 높일 수 있기 때문에, 대규모 제조에 매우 유용하다.
본 발명의 방법에 따르면, 사용된 고비점 용매는 반응 도중에 또는 반응의 완결 후에 제거된 용매의 분리를 통해 용이하게 회수된다. 또한, 산 (염산)을 함유하는 고체-액체-분리된 여액으로부터, 간단한 증류를 통해 초기의 분획을 제외한 증류액의 대부분의 분획을 버리는 것없이, 재사용가능한 산 (염산)을 회수할 수 있기 때문에, 환경에 대한 악영향을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 후처리로서 냉각 후에 여과에 의한 결정의 수거라는 간단한 조작을 통해 고수율로 화합물 (5) 또는 그의 염을 얻을 수 있기 때문에, 본 발명의 방법은 카르보스티릴 화합물 (1) 또는 그의 염을 대량으로 합성하는데 유용하다.
본 발명의 화합물 (5)의 이염산염 이수화물은 다른 공지된 화합물 (5)의 일염산염과 비교하여 여과성이 우수하므로, 원심분리기 등에 의한 그의 결정의 취출이 용이하다. 또한, 화합물 (5)의 이염산염 이수화물은 우수한 투과성으로 인하여 저-용매-함유 습윤 형태로서 얻어질 수 있기 때문에 불순물을 여액으로 제거하기가 용이하여 고순도로 수득될 수 있다. 또한, 그것은 건조시키기가 용이하기 때문에 대규모에서 효율적으로 제조될 수 있고, 또한 목적 화합물의 중간체의 저장에 보다 바람직한 신규 물질이다.
본 발명의 방법에 따르면, 화합물 (4) 또는 그의 염으로부터 화합물 (5) 또는 그의 염을 제조하는 별법으로, 화합물 (4) 또는 그의 염을 특정 비율로 혼합된 염산과 아세트산의 혼합물 중에서 가열시킬 때, 임의의 고비점 용매를 첨가하지 않고 기포에 의한 표면의 상승을 산업적 제조에서 허용가능한 수준으로 억제시킬 수 있고, 반응을 비교적 짧은 시간내에 완결시킬 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염에 하기 단계 (a), 또는 단계 (a) 및 (b)를 수행하는 것을 포함하는, 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    (a) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 산성 조건하에 고비점 용매의 존재하에 가열시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 부차적으로 생성된 물질을 제거하는 단계.
    <화학식 4>
    Figure 112006085178403-PCT00004
    <화학식 5>
    Figure 112006085178403-PCT00005
  2. 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염에 하기 단계 (a), 또는 단계 (a) 및 (b)를 수행하여 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 제조하고, 추가로 하기 화 학식 5의 화합물 또는 그의 염에 하기 단계 (c)를 수행하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
    (a) 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 산성 조건하에 고비점 용매의 존재하에 가열시키는 단계;
    (b) 상기 단계 (a)에서 부차적으로 생성된 물질을 제거하는 단계;
    (c) 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 염기성 조건하에 4-클로로벤조일클로라이드와 반응시키는 단계.
    <화학식 4>
    Figure 112006085178403-PCT00006
    <화학식 5>
    Figure 112006085178403-PCT00007
    <화학식 1>
    Figure 112006085178403-PCT00008
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (a)를 물 중에서 수행하고/하거나, 단계 (c)를 물 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (a)의 산성 조건이 염산으로 만들어지는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 고비점 용매가 n-옥탄올 및/또는 아세토페논인 방법.
  6. 하기 화학식 5로 나타내지는 화합물의 이염산염 이수화물.
    <화학식 5>
    Figure 112006085178403-PCT00009
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