CN1989108B - 2-羟基喹啉化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供制备2-羟基喹啉化合物(1)或其盐的改进的方法，所述化合物(1)或其盐可用作药物，该方法使得可能更安全和有效地制备它。更详细地，本发明提供制备2-羟基喹啉化合物(1)的改进的方法，通过在盐酸中在回流下将化合物(4)与高沸点溶剂加热安全地得到化合物(5)，然后酰化化合物(5)。

Description

2-羟基喹啉化合物的制备方法
技术领域
本发明涉及用于制备下列可用作治疗胃溃疡等的药物的2-羟基喹啉化合物的改进方法，该方法使得可能更安全和更有效地制备该化合物。
背景技术
本发明的2-羟基喹啉化合物意指下列式(1)的2-羟基喹啉化合物(化学名为：2-(4-氯苯甲酰基氨基)-3-[2(1H)-喹啉酮-4-基]丙酸)，是一种药物，在治疗胃溃疡、急性胃炎或慢性胃炎急性恶化时胃粘膜损伤是有效的。
用于制备本发明2-羟基喹啉化合物(1)的方法的实施例，在下列方案1中显示的方法是已知的(JP-A-60-19767)。对该方法说明如下：
所述方法为，
将化合物(2)与化合物(3)在碱例如乙醇钠的存在下反应得到化合物(4)；
将化合物(4)在无机酸例如盐酸的存在下水解和脱羧制备化合物(5)；然后
将化合物(5)用4-氯苯甲酰氯(6)酰化制备所需的式(I)化合物。
方案1
在上述方案中从化合物(4)制备化合物(5)的方法中，化合物(4)需要在回流下加热，例如在20％盐酸中。但是，在该反应方法中，乙醇、二氧化碳、乙酸和乙酸乙酯是反应的副产物。因此，反应混合物的表面被产生的二氧化碳强烈地鼓泡，而且鼓泡不会很快消失。尤其是当对于化合物(4)盐酸的量小时，反应混合物表面被这样的鼓泡强烈地扩张。因此时常变得难以连续回流。而且，表面这样强烈的扩张伴随着危险的暴沸，因此当所需的2-羟基喹啉化合物(1)是大批生产时，扩张的安全是个大问题。为了防止这样的鼓泡，必需保持反应被轻微地加热，因此，不能给予足够的加热以促进反应。而且，乙醇、乙酸乙酯等上述反应过程的副产物使回流温度降低，由此导致诱导反应速率延缓的问题。因此，在本发明2-羟基喹啉化合物(1)的工业制备中的一个重要因素是如何安全和有效地完成从化合物(4)到化合物(5)的过程。
发明公开
本发明解决的问题
因此，在从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的过程中，该过程是上述常规方案的一部分，本发明人广泛地研究了其中由鼓泡导致的表面扩张被降低的方法，该方法使得即使在大量时制备仍安全和有效，并发现向反应体系中加入某些特定的物质可使鼓泡减少，安全和有效地制备有用的化合物(5)或其盐，然后通过酰化化合物(5)或其盐可以得到所需的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐。基于这个新的发现，完成了本发明。
本发明的目的是提供安全和有效地制备可用作药物的2-羟基喹啉化合物或其盐的改进方法。
希望容易和简便地从反应混合物中拿到化合物(5)或其盐的晶体，化合物(5)或其盐是制备所需的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐的中间体。此外，还希望化合物(5)能够容易和有效地被干燥，以便优选作为制备所需的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐的中间体而储存它。
本发明的另一个目的是在从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的过程中，提供防止由反应期间出现鼓泡导致的表面强烈扩张以及伴随着该扩张的暴沸的方法，该过程是从化合物(2)或其盐在适合该过程的高沸点溶剂存在下通过加热制备所需的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐的连续方法，因此提供更安全地制备所需的2-羟基喹啉化合物[式(1)]或其盐的方法。
本发明其它目的还有提供更有效地制备化合物(5)或其盐的方法，通过解决上述提及的暴沸问题，和另外的为了保持回流温度，根据需要在反应过程中除去副产物例如乙醇、乙酸乙酯等。
另外，本发明目的是提供上述的所需中间体化合物(5)的二盐酸盐二水合物。
解决问题的方式
根据本发明，通过在酸性条件下在高沸点溶剂存在下加热化合物(4)或其盐可以安全制备化合物(5)或其盐，而且为了保持加热温度尤其是回流温度，根据需要在反应过程中通过除去副产物(例如乙醇、乙酸乙酯等)更有效地制备化合物(5)或其盐。然后用4-氯苯甲酰氯(6)酰化化合物(5)或其盐得到所需的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐。
这就是说，根据本发明，当制备化合物(5)或其盐时，通过在酸性条件下，向反应混合物中加入某些特定的高沸点溶剂，其用作抗泡沫剂阻止不希望的鼓泡，因此可能充分加热反应混合物以促进反应。
在从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的反应中，当反应进行时一些具有相对低沸点的物质(乙醇、乙酸乙酯等)为副产物。如果不除去它们连续反应，加热温度尤其是回流温度被降低，然后反应不能被充分地加热，导致反应延迟。因此，必需从反应混合物中除去这样的低沸点副产物以保持反应效率。本发明可以提供更有效地制备化合物(5)或其盐的方法，通过改进鼓泡问题从而保持了加热温度尤其是回流温度，提高了反应效率；并且还为保持温度根据需要通过除去反应过程的副产物。
本发明可以提供通过加热化合物(4)或其盐制备上述的化合物(5)或其盐的方法，或通过酰化化合物(5)或其盐制备所需的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐的方法，其中制备化合物(5)或其盐的方法在水中完成，和/或制备2-羟基喹啉化合物(1)或其盐的方法在水或有机溶剂或其混合物中完成。
而且，本发明可以提供通过加热化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的方法，其中该方法在盐酸存在下完成。
此外，本发明可以提供通过加热化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的方法，其中在该方法中使用的高沸点溶剂为正辛醇和/或苯乙酮。
本发明可以提供新的物质，其为根据本发明上述的方法制备的化合物(5)或其盐的盐酸盐二水合物。
本发明使用的高沸点溶剂可以为不妨碍上述的方法的任何物质。
因此，本发明人已经研究了每个物质的工业化方法，发现当溶剂为能够抑制由上述的二氧化碳鼓泡导致的表面扩张，并且能够与用于溶解反应中使用的酸的溶剂共沸蒸馏的任何物质时，所述溶剂适合于如上提到目的；其比重低于含酸溶剂的比重；其与含酸溶剂是不能混合的，并且能够从所述溶剂中分离出来；并且其沸点高于含酸溶剂的沸点。
本发明人已经发现用于本发明的酸的优选例子为盐酸，适合于盐酸的高沸点溶剂为正辛醇和/或苯乙酮，其比重低于盐酸，且不与盐酸混合，并且是高沸点物质，尤其如在下列实施例中所示。
本发明的最佳实施方式
本发明通过酸性水解化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的反应在水解催化剂存在下加入高沸点溶剂完成。这种水解催化剂的实例包括氢卤酸例如盐酸、氢溴酸和氢碘酸；无机酸例如硫酸和磷酸；有机酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸，尤其优选盐酸。
上述的催化剂可以单独使用或两种或多种类型的催化剂组合使用。用于溶解上述酸的水或其它溶剂可用作反应溶剂，包含在盐酸水溶液中的水尤其优选用作反应溶剂。
用作催化剂的酸的量是没有限制的，但是例如当盐酸被用作催化剂时，包含在盐酸中的水可以被用作反应溶剂，通常盐酸的浓度为12-36％，优选18-22％，盐酸的体积通常以1重量份化合物(4)或其盐，为6体积份或更多份(优选8份或更多份)。
用于本发明的高沸点溶剂可以以抑制表面扩张的物质(具有抗泡沫性质)存在(或被加入)，所述表面的扩张是由在酸性条件下在加热上述的化合物(4)或其盐过程中二氧化碳副产物鼓泡导致的；并且具有下述物质的物理化学性质：不与溶剂包括酸相混合，能够与在反应中使用的溶解酸的溶剂共沸蒸馏，其沸点高于含酸溶剂的沸点，其比重较小；其不受其它条件限制。高沸点溶剂更详细的实例包括C5-12醇例如正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、3-甲基-1-丁醇、正己醇、2-甲基-1-戊醇、2-乙基-1-丁醇、3-庚醇、正辛醇、正壬醇、3，5，5-三甲基-1-己醇、正癸醇、正十一烷醇和正十二烷醇；苯乙酮；辛酸；1，2，3，4-四氢化萘；异丙基苯等。例如，当盐酸被用作酸催化剂和反应溶剂时，正辛醇和苯乙酮显示出适合上述条件的物理化学性质，可以被用作更优选的高沸点溶剂。
在反应中使用的高沸点溶剂的量是没有限制的。根据鼓泡的程度、反应容器的形式等优选的量是可以变化的，一般对于以重量计1份化合物(4)或其盐，以体积计占约0.1-3份，优选以体积计占0.15-1份。
一般说来，上述反应在80℃加热至反应溶剂回流温度下完成，优选在100℃至反应溶剂回流温度下完成，，通常持续约6-24小时完成。
用于本发明过程的高沸点溶剂可以被优选用于化合物(5)或其盐的大规模制备，因为它在通过在酸性条件下加热化合物(4)或其盐反应的过程中具有抑制反应表面扩张的性质，可以使得化合物(5)或其盐被安全地制备，因此反应容器的体积效率可以被显著增强。考虑到本发明从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的反应，通过保持加热温度，尤其是回流温度，根据需要除去反应过程的副产物，化合物(5)或其盐可以更有效地被制备。
例如，迪克分水器的使用同时符合上述两个条件，因此，该设备可以被优选在工业过程中使用。
详细地，含有共沸蒸馏水和高沸点溶剂的浓缩溶液在回流温度下在设备中被分成两层；用于本发明方法的高沸点溶剂被迁移到上层，副产物低沸点物质被迁移到下层(水层；例如盐酸水溶液)。因此，通过一点一点地仅放出下层，从反应混合物中除去低沸点物质，保持需要的高回流温度预防反应的延迟，而且，只有在上层的高沸点溶剂可以循环到反应容器中并重复使用，由鼓泡导致的表面扩张可以被连续抑制。
在反应完成后，放出没有循环到反应容器中的溶剂，然后通过分离这样的溶剂可以回收高沸点溶剂和包含酸的水。回收的溶剂可以被直接再利用或在适当的处理后再使用。
通过从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的方法获得的本发明化合物(5)的盐，已经被发现其为新的物质：化合物(5)的二盐酸盐二水合物不是已知的。
本发明化合物(5)的二盐酸盐二水合物与其它化合物(5)已知的单盐酸盐比较具有更好的渗透性，因此其晶体变得容易通过离心机的方式被取出。此外，化合物(5)的二盐酸盐二水合物可以以高纯度得到，因为其可以以低溶剂含量的湿的形式获得，这是由于其有更好的渗透性，因此容易将杂质除去到滤液中；而且可以有效地大量制备，因为它容易干燥；另外它是更优选用于所需化合物中间体的储存的新物质。
此外，在从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的可选方法中，当将化合物(4)或盐在以一定比例混合的盐酸和乙酸的混合物中加热时得到化合物(5)，已经发现不加入任何高沸点溶剂，由鼓泡导致的表面扩张可以被抑制到工业制备可接受的水平，而且反应可以在相对短的时间内完成。例如，对于以重量计1份的化合物(4)或其盐；盐酸可以为以体积计5-9份，优选以体积计8-9份；乙酸可以为以体积计2-5份，优选以体积计2.5-3.5份；而且进一步地盐酸和乙酸的总和可以为以体积计约10-12份。此时盐酸的浓度通常为12％-36％，优选18-22％。反应通常在100℃或更高，优选在回流温度实施。当反应通过上述的特定条件完成时，可以以短的时间和几乎没有产率损失地得到所需的化合物(5)。
此外，在从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的方法中，本发明目的是提供通过将化合物(4)或其盐在适合于工业制备的盐酸和乙酸的混合物中加热制备化合物(5)的高效方法。
而且，在本发明中，在通过加热化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐后，将化合物(5)或其盐与4-氯苯甲酰氯(6)反应得到所需的2-羟基喹啉化合物(1)。通过常规的制备酰胺连接的方法该反应可以容易地完成。如果选择和使用了合适的溶剂，在完成反应后将反应溶液冷却，然后通过过滤收集沉淀的晶体容易地得到被分离的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐。
因此，本发明的方法，可以安全地和大规模地制备2-羟基喹啉化合物(1)，是制备2-羟基喹啉化合物(1)的优选工业方法。
上述的反应通常使用常规的碱完成。所述碱包括例如碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属氢氧化物例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铯；碱金属碳酸盐例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯；低级醇碱金属盐例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠和叔戊醇钠；碱金属氢化物例如氢化钠和氢化钾；碱金属乙酸盐例如乙酸钠和乙酸钾；三烷基胺例如三甲胺、三乙胺和N-乙基二异丙基胺；吡啶；喹啉；哌啶；咪唑；甲基吡啶；二甲基氨基吡啶；二甲基苯胺；N-甲基吗啉；1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)；1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛-5-烯(DABCO)；1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)等。所述碱可以被单独使用或为两种或更多种碱的混合物使用。
关于在上述反应中使用的化合物(5)或其盐和4-氯苯甲酰氯(6)的比率，后者使用的比率至少为等摩尔，优选为前者的等摩尔至2当量。此外，碱使用的比率至少与4-氯苯甲酰氯(6)等摩尔。
在上述反应中使用的溶剂可以为常规溶剂例如水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、丙酮、乙腈和乙酸乙酯，其可以单独使用或为两种或多种溶剂的混合物使用。
上述反应通常可以在约-10至100℃，优选约0至36℃下实施，然后通常在约5分钟至15小时得到所需的2-羟基喹啉化合物(1)。
在本发明方案1中化合物(2)至(5)可以为其适当的盐或为其适当的活性衍生物。
本发明的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐包括其立体异构体、光学异构体和溶剂合物，例如水合物和醇合物。
通过与可药用酸反应，本发明的2-羟基喹啉化合物(1)可以容易地转化为其酸加成盐。本发明还包括所述的酸加成盐。酸包括例如无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸和硝酸；有机酸例如乙酸、草酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、丙二酸、甲烷磺酸、苯甲酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲酸和甲苯磺酸；氨基酸例如精氨酸、天冬氨酸和谷氨酸等。
此外，通过与可药用碱性化合物反应，本发明的2-羟基喹啉化合物(1)可以容易地转化为其盐的形式。盐的实例包括金属盐例如碱金属盐(例如钠盐、钾盐、等)和碱土金属盐(例如钙盐、镁盐等)；铵盐；有机碱的盐例如三甲基铵盐、三乙基铵盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基铵盐、N，N′-二苄基亚乙基二铵盐、等。碱性化合物包括例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钾等。
本发明的2-羟基喹啉化合物(1)可以通过常规研磨机器(磨)(例如Atomizer)的方法被微粉化，以使其活体内的吸收有效。制备所述2-羟基喹啉化合物微粉化粉末的方法可以通过技术人员众所周知的方法进行微粉化。所述方法的微粉化可以通过在适当的条件例如磨的旋转速率和2-羟基喹啉化合物(1)的进料速率下，通过陶瓷磨完成。微粉化还可以如下实施：将2-羟基喹啉化合物(1)通过空气喷射磨，在磨的旋转期间提供适当的进料气压，并伴随适当的进料速率和旋转速率。根据本方法，本发明微粉化的2-羟基喹啉化合物(1)适合配制的剂型其中平均微粒大小为0.5-5μm，90％的聚集微粒大小为10μm或更小。
实施例
在下文中，通过实施例对本发明进一步举例说明。
实施例1
向40g 2-乙酰胺-2-乙氧基羰基-3-[2(1H)-喹啉酮-4-基]丙酸乙酯[化合物(4)]中，加入400ml 20％盐酸和12ml正辛醇。使用迪克分水器将混合物反应以在仪器中分离溶液。在仪器中分离的溶液中，将包括正辛醇的上层循环到反应容器中，仅仅以每小时约10至20ml除去下层，连续回流6小时。在回流6小时后除去正辛醇，然后将反应混合物再回流2小时，每小时除去约10至20ml溶剂。将反应混合物在20℃冷却，然后通过过滤收集沉淀的晶体。用丙酮洗涤晶体，在约60℃空气干燥得到35.4g 2-氨基-3-[2(1H)-喹啉酮-4-基]丙酸酯二盐酸盐二水合物[化合物(5)的二盐酸盐二水合物](产率：97.1％)。
熔点：295℃(分解)
1H-NMR(DMSO-d6，δppm)11.81(brs，1H)，8.67(brs，3H)，7.85(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54(t，J＝7.6Hz，1H)，7.38(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(t，J＝7.6Hz，1H)，6.51(s，1H)，4.53-4.13(m，1H)，3.37(d，J＝7.3Hz，2H)。
水含量：10.6％(计算值：10.6％)
HCl含量：21.0％(计算值：21.4％)
元素分析：对C12H18N2Cl2O5的计算值，C：42.24％，H：5.31％，N：8.21％；实测值C：41.98％，H：5.04％，N：8.07％。
实施例2
向80.0g化合物(4)中，加入360ml水，360ml浓HC1和60ml苯乙酮。使用迪克分水器将混合物反应，以在仪器中分离溶液。在仪器中分离的溶液中，将包括苯乙酮的上层循环到反应容器中，将下层逐部分地除去，在回流温度(103至106℃)下连续回流10小时。之后，通过蒸馏回收苯乙酮。在20℃冷却残余物，然后通过过滤收集沉淀的晶体。将晶体用丙酮洗涤，在约60℃空气干燥得到所需的化合物(5)，为二盐酸盐二水合物(产率：95.6％)。
实施例3
向30g 2-氨基-3-[2(1H)-喹啉酮-4-基]丙酸二盐酸盐二水合物[化合物(5)的二盐酸盐二水合物]中，加入600ml水和60ml 25％氢氧化钠水溶液，混合物被溶解。然后，在冰的温度下向其中滴加23g在90ml丙酮中的4-氯苯甲酰氯[化合物(6)]。加入后，用盐酸将反应混合物酸化，然后通过过滤收集沉淀的晶体。用水和丙酮洗涤晶体，在约80℃空气干燥得到31.6g 2-羟基喹啉化合物(1)(产率：96.9％)。
实施例4
向20g化合物(4)中，加入90ml水、90ml浓HC1和60ml乙酸，将混合物加热至回流6小时。蒸馏溶剂(125ml)，将残余物在20℃冷却，然后通过过滤收集沉淀的晶体。用丙酮洗涤晶体，在约60℃空气干燥得到式(5)的化合物(产率：96.2％)。
工业应用性
根据本发明的方法，通过使用高沸点溶剂可以避免暴沸的风险，因此所需的2-羟基喹啉化合物(1)或其盐可以安全地制备。此外，该方法对于大规模制备是非常有用的，因为反应容器的体积有效性被显著增强。
根据本发明方法，通过在反应中或在反应完成后除去分离的溶剂使用的高沸点溶剂被容易地回收。此外，以含有酸(盐酸)的固体-液体分离的滤液为原料，通过简单的蒸馏可能回收可再利用的酸(盐酸)，而无须扔掉除初始部分的以外几乎所有的蒸馏液，因此可以减少对环境的危害。
根据本发明方法，作为后处理，通过简单的操作可以以高产率得到化合物(5)或其盐，在冷却后通过过滤收集晶体，因此，该方法用于大量合成2-羟基喹啉化合物(1)或其盐。
与其它已知化合物(5)的单盐酸盐比较，本发明化合物(5)的二盐酸盐二水合物具有更好的渗透性，因此其晶体容易通过离心或其它方法取出。此外，化合物(5)的二盐酸盐二水合物可以以高纯度得到，因为可以得到其含溶剂少的湿形式，这是由于其更好的渗透性，因此容易将杂质去除到滤液中。而且，可以有效地以大规模制备，因为容易将其干燥；此外，它是优选用于所需化合物的中间体储藏的新的物质。
根据本发明方法，在从化合物(4)或其盐制备化合物(5)或其盐的可选的方法中，当在以一定比率混合的盐酸和乙酸混合物中加热化合物(4)或其盐时，不加入任何高沸点溶剂，由鼓泡导致的表面扩张也可以被抑制到工业制备可接受的水平，反应可以以相对短的时间完成。

Claims (5)

1.制备式(5)化合物或其盐的方法，包含使式(4)化合物或其盐经历下列步骤(a)或者步骤(a)和(b)，
(a)在盐酸存在下，并且在正辛醇和/或苯乙酮存在下加热式(4)化合物或其盐；
(b)去除步骤(a)的副产物
Figure DEST_PATH_FA20178883200680000464601C00011
2.制备式(1)化合物或其盐的方法，包含使式(4)化合物或其盐经历下列步骤(a)或者步骤(a)和(b)，以制备式(5)化合物或其盐；并进一步使化合物(5)或其盐经历步骤(c)：
(a)在盐酸存在下，并且在正辛醇和/或苯乙酮存在下加热式(4)化合物或其盐；
(b)去除步骤(a)的副产物；
(c)在碱性条件下将式(5)化合物或其盐与4-氯苯甲酰氯反应 
3.根据权利要求1或2的方法，其中步骤(a)在水中完成。
4.根据权利要求2的方法，其中步骤(c)在水或有机溶剂或其混合物中完成。
5.根据权利要求2的方法，其中步骤(a)在水中完成，并且步骤(c)在水或有机溶剂或其混合物中完成。 
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