KR101461291B1 - 약학적 활성 화합물의 제조 방법 - Google Patents

약학적 활성 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물의 신규한 제조 방법 및 이러한 제조 방법에 사용되는 중요 중간체에 대한 신규한 합성 경로에 관한 것이다.
[화학식 1]

Description

약학적 활성 화합물의 제조 방법{PROCESS FOR THE MANUFACTURE OF PHARMACEUTICALLY ACTIVE COMPOUNDS}
본 발명은 화합물 프로판-1-설폰산 {3-[5-(4-클로로-페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-카본일]-2,4-다이플루오로-페닐}-아마이드(화학식 1)를 수득하기 위한 합성 경로에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112012017298105-pct00001
화학식 1의 화합물의 합성이 국제 공개 공보 제2007002433호 및 국제 공개 공보 제2007002325호에 기재되었다.
그러나, 공지된 합성 경로는 산업적 규모로 이용하는데 용이하게 적용할 수 없다.
본 발명은, 특히 산업적 규모로 수행가능한 반응 조건을 이용한 신규하고 개선된 화학식 1의 화합물의 합성 경로를 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 제조 방법은 출발 물질을 효율적으로 사용하여 많은 양의 바람직하지 않은 부산물 형성을 방지하며, 고처리량 및 우수한 생성물 수율을 제공하고, 대규모 생산으로 안전하게 수행될 수 있다. 또한, 출발 물질을 효율적으로 사용하여 비용이 저렴하고, 종래 개시된 공정보다 환경 친화적이다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 본 발명의 합성 방법의 부산물인, 확인된 특정 화합물(하기에 명시된 바와 같은 화합물 A 및 B)들이 존재한다. 상기 화학식 1의 화합물이 본 발명의 방법에 따라 합성되었다면, 화학식 1의 화합물의 마지막 합성 단계 중에 탈보호(즉, 화합물 A로부터의 2,6-다이클로로벤즈아마이드의 절단)에 의해 수득된 미량의 화합물 B는 전형적으로 약학적으로 허용가능한 불순물로서 최종 생성물(화학식 1)에서 발견되고, HPLC로 확인시 최대량은 0.30%이나, 보통 약 0.02 내지 약 0.15%이다. 따라서, 불순물/미량의 화학식 B가, 화학식 1의 화합물을 함유한 임의의 잠재적인 미래의 약제 또는 약학적 제제의 약리학적- 또는 독성 프로파일에 영향을 미치지 않겠지만, 이들은 본 발명의 제조 방법이 화학식 1의 화합물의 제조에 사용되었는지를 검출하기 위한 지문으로서 역할을 할 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법이 화학식 1의 화합물의 제조에 사용되었는지에 대하여 분명히 확인할 수 있을 것이다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 화학식 1의 화합물의 약학적 제제에서 화학식 B의 화합물을 검출하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 제조 방법이 사용되었는지에 대해 검출하는 분석 방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 4-클로로페닐보론산(5a, 반응식 1) 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고, 상기 화학식 6의 화합물의 2,6-다이클로로벤즈아마이드기를 암모니아를 사용해 절단하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 5]
Figure 112012017298105-pct00002
[화학식 6]
Figure 112012017298105-pct00003
[화학식 1]
Figure 112012017298105-pct00004
.
본원에 사용된 용어 "팔라듐 촉매"는, 임의의 적합한 팔라듐(Pd) 촉매, 바람직하게는 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)다이클로라이드((PPh3)2PdCl2) 및 챠콜 상의 Pd를 의미한다. 바람직하게는, (PPh3)2PdCl2의 양은 화학식 5의 화합물에 대해 약 0.0025 당량이다.
화학식 5의 화합물은, 유기 화학 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 수득할 수 있다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 화학식 5의 화합물은, 적합한 활성화제(예컨대, 옥살일클로라이드((COCl)2))의 존재 하에 하기 화학식 2의 화합물을 반응시킨 후 5-브로모-7-아자인돌(화학식 3) 및 적합한 커플링제(예컨대, 알루미늄 트라이클로라이드)를 첨가하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고, 2,6-다이클로로벤조일클로라이드의 존재 하에 적합한 조건하에 상기 화학식 4의 화합물을 추가로 반응시켜 화학식 5의 화합물을 수득한다:
[화학식 2]
Figure 112012017298105-pct00005
[화학식 4]
Figure 112012017298105-pct00006
.
본 발명에 따른 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서는,
a) 하기 화학식 2의 화합물을 적합한 활성화제(예컨대, 옥살일클로라이드((COCl)2 및 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF)로부터 동일 반응계 내에서 제조된 빌스마이어(Vilsmeier) 염)의 존재 하에 적합한 용매(예컨대, 메틸렌클로라이드(CH2Cl2)) 중에서 반응시킨 후 5-브로모-7-아자인돌(화학식 3) 및 적합한 활성화제(예컨대, 알루미늄 트라이클로라이드)를 첨가하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고:
[화학식 2]
Figure 112012017298105-pct00007
[화학식 4]
Figure 112012017298105-pct00008
;
b) 상기 화학식 4의 화합물을 적합한 염기(예컨대, n-트라이프로필아민(n-Pr3N)) 및 적합한 촉매(예컨대, N,N-다이메틸아미노피리딘(DMAP), 2,6-다이클로로벤조일클로라이드)의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고:
[화학식 5]
Figure 112012017298105-pct00009
;
c) 상기 화학식 5의 화합물을 4-클로로페닐보론산 및 적합한 팔라듐 촉매(예컨대, (PPh3)2PdCl2)의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고:
[화학식 6]
Figure 112012017298105-pct00010
;
d) 마지막으로, 상기 화학식 6의 화합물을 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMA로 희석된 알콜(메탄올 또는 메탄올) 용액 중의 암모니아(NH3), 또는 1급 또는 2급 아민(예컨대 다이메틸아민)과 반응시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는.
화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따른 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 반응 단계 c)는, 비극성 비양성자성 용매, 예컨대 아니솔 또는 톨루엔 및 수성 나트륨 또는 칼륨 카보네이트(Na2CO3, K2CO3)를 포함한 2상 반응 혼합물에서 수행한다.
화합물 4, 5 및 6은 신규하고, 본 발명의 각각의 또 다른 실시양태를 형성한다.
본 발명에 따른 제조 방법은 하기 반응식 1로 요약될 수 있고, 달리 분명하게 기재되지 않으면, 모든 약어 및 표현은 유기 화학 분야의 숙련가에게 널리 공지된 의미를 갖는다. 모든 반응 파트너 및 보조제(즉, 촉매, 용매 등)는 상업적으로 입수가능하다.
[반응식 1]
Figure 112012017298105-pct00011
본 발명에 따르면, 단계 a) 하의 제 1 반응은 화학식 2의 카복실산의 산 클로라이드의 형성 반응이다. 적합한 매질, 예컨대, 촉매량의 DMF를 함유한 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 중의 화학식 2의 화합물의 현탁액을 사용하고, 여기에 CH2Cl2 중의 옥살일클로라이드((COCl)2)의 용액을 천천히 첨가하여 반응을 수행할 수 있다. 첨가는 전형적으로 실온(RT)에서 수행하되, 반응이 완료될 때까지(약 6시간) 실온에서 반응 혼합물을 추가로 교반한다. 다음 반응은 프리델-크래프츠(Friedel - Crafts ) 아실화 반응이다. 갓 수득한 산 클로라이드 용액을 CH2Cl2 중의 AlCl3 및 5-브로모-7-아자인돌(3)의 냉각된(온도는　-12 내지 5℃, 바람직하게는 0 내지 5℃) 현탁액에 첨가한다. 발열 반응의 방출열 때문에 반응 혼합물을 실온이 될 때까지 가열하고, 약 8시간 교반하여 반응을 완료시킨다. 후처리 및 단리 절차는, 반응 혼합물을 빙수에 부은 후에, THF/메틸렌클로라이드/헵탄으로부터의 화학식 4의 화합물의 추출성 후처리 및 결정화를 포함한다. 화학식 4의 화합물을 헵탄으로 세척하여 추가 정제할 수 있다.
반응 단계 b)는 적합한 비양성자성 용매(예컨대, 톨루엔) 중의 화학식 4의 화합물의 현탁액을 제조함으로써 시작한다. 이어서 다이메틸아미노피리딘(DMAP), n-트라이프로필아민 및 2,6-다이클로로벤조일클로라이드를 실온에서 첨가한다. 반응 혼합물을 약 60분 동안 교반한다. 반응을 완료시킨 후에, 수성 후처리를 수행한다. 이어서 유기 용액으로부터 톨루엔을 천천히 증발시키고, 화학식 5의 화합물의 결정화를 유발하여 최종적으로 단리 및 예컨대, 냉각된 톨루엔으로 추가 세척하여 추가로 정제할 수 있다.
반응 단계 c)는 화학식 5의 화합물과 4-클로로페닐보론산(5a)의 Pd-촉매작용된 스즈키-커플링(Suzuki-coupling) 반응이다. 비양성자성 용매, 예컨대 아니솔 중의 4-클로로페닐보론산(5a) 및 화학식 5의 화합물의 현탁액을 제조하는 것으로 반응을 시작하고, 여기에 Na2CO3의 수성 용액에 첨가한다. 반응 혼합물을 약 85℃의 온도로 천천히 가열한다. 가열하는 동안, 실온 내지 약 70℃의 온도에서 Pd-촉매를 첨가한다. 임의의 적합한 Pd-촉매가 사용될 수 있고, 비스(트라이페닐포스핀) 팔라듐(II)다이클로라이드((PPh3)2PdCl2)가 특히 바람직하다. 반응 혼합물을 약 120분 동안 약 85℃의 온도에서 교반하여 반응을 완료시킨다. 뜨거운 2상 반응 혼합물을 여과하여, 잠재적으로 침전된 Pd를 제거한다. 수성 후처리 후에, 유기(아니솔) 상을 증발에 의해 농축시키고, 메탄올로 희석하고, 화학식 6의 화합물의 결정화를 개시하기 위하여 약 0℃로 냉각한다. 침전물을 단리시키고, 수회 냉각된 메탄올로 세척하고, 후속적으로 진공에서 건조시킨다. 필요하다면, 화학식 6의 화합물을 톨루엔으로부터 재-결정화시켜 추가로 정제할 수 있다.
반응 단계 d)는 2,6-다이클로로벤즈아마이드 보호기의 제거이다. DMA/메탄올(약 1:1 - 2:1) 중의 화학식 6의 화합물의 현탁액/용액에서 약 3 내지 7 당량의 포화 암모니아 용액(메탄올 중의 NH3)을 실온에서 첨가하여 반응을 수행한다. 보호기가 완전하게 절단될 때까지(약 10시간) 반응 혼합물을 약 55℃에서 교반한다. 생성 용액을 메탄올로 희석하고, 이어서 감압 하에 공비 증류를 통하여 암모니아를 제거한다. 잔류물을 메탄올로 희석하고, 화학식 1의 화합물의 재결정화를 개시하기 위하여 실온으로 냉각한 후에, 여과로 반응 혼합물로부터 단리시킬 수 있다. 화학식 1의 화합물을, 예컨대 메탄올로 세척하여 추가로 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 제조 방법으로 하기 화학식 A 및 하기 화학식 B의 부산물의 형성을 유도할 수 있다:
Figure 112012017298105-pct00012
특히, 상기 화학식 A의 화합물은 화학식 5의 화합물과 4-클로로페닐보론산(단계 c), 반응식 1)의 반응 중에 형성될 수 있다. 상기 화학식 B의 화합물은 상기 정의된 반응 단계 d)(또한, 반응식 1 참조) 중에 수득한 탈보호화된 화학식 A의 형태이다. 이러한 화합물, 특히 상기 화학식 B의 화합물은, 심지어 당 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 정제 방법을 비롯한 본 발명에 따른 제조 방법이 완료된 후에, 화학식 1의 화합물을 99 중량% 초과로 함유하는 조성물 중에서 약 0.02 내지 약 0.15 중량%의 양으로 검출될 수 있다. 따라서, 미량의 화학식 B의 화합물은, 본 발명의 제조 방법에 따라 수득된 화학식 1의 화합물을 함유하는 약학적 제제에서 검출가능할 수 있다. 이러한 화합물, 특히 상기 화학식 B의 화합물은 본 발명의 제조 방법의 사용에 대한 특징적인 지문으로서 역할을 할 수 있다. 상기 화학식 A 및 상기 화학식 B의 화합물이 하기 NMR 신호로 나타난다:
화합물 A:
1H-NMR(500 MHz, d6-DMSO): δ 0.99(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.72 - 1.82(m, 2H), 3.15 - 3.21(m, 2H), 7.37(t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.58(m, 2H), 7.65 - 7.74(m, 4H), 7.76 - 7.85(m, 4H), 7.87 - 7.92(m, 2H), 8.58(br. s, 1H), 8.82(d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.90(br. s, 1H), 9.85(br. s, 1H).　
화합물 B:
1H-NMR(600 MHz, d6-DMSO): δ 0.97(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.70 - 1.80(m,　 2H), 3.10 - 3.15(m, 2H), 7.29(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 - 7.63(m, 3H), 7.78 - 7.82(m, 2H), 7.83 - 7.90(m, 4H), 8.25(s, 1H), 8.70(br. s, 　1H), 8.79(d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.78(br. s, 1H), 13.02(br. s, 1H).　
따라서, 본 발명에 따른 추가 실시양태로서, 화학식 A 및 B 각각의 화합물이 제공된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은, 본원에 개시된 화학식 A 및/또는 B의 검출가능한 수준이 본원에 개시된 합성 방법을 사용하여 제조된 화학식 1의 화합물을 주로 포함하는 임의의 상업적 약학적 제제에 일반적으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 제조 방법이 사용되었는지를 검출하기 위한 분석 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 분석 방법은 화학식 B의 화합물을 검출하기 위하여 사용된다. 유기 화학자들에게 공지된 임의의 적합한 분석 방법, 예컨대 IR-분광법, NMR-분광법, 질량 분석법(MS) 또는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 적용할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 상기 분석 방법은, 제 2 분석 방법, 예컨대 MS(HPLC-MS)와 임의적으로 조합될 수 있는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 기초한다.
화학식 1의 화합물은 특히 국제 공개 공보 제2007002433호 및 제2007002325에 기재된 바와 같은 활성 약학적 성분으로서 잠재성을 보인다. 따라서, 본 발명의 추가 실시양태에서, 적어도 검출가능한 양의 화학식 B의 화합물과 함께 화학식 1의 화합물을 포함하는 약학적 제제가 제공된다. 더욱 특히, 99 중량% 초과의 양의 화학식 1의 화합물 및 약 0.01 내지 약 0.15 중량%의 양의 화학식 B의 화합물을 포함하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 약학적으로 허용가능한 보조제와 함께 추가로 가공되어 특히 국제 공개 공보 제2007002433 및 제2007002325호에 기재된 바와 같은 임의의 종류의 약학적 제제를 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법(즉, 반응식 1 참조)에 사용되는 출발 물질, 용매, 촉매 및 보조제는 상업적으로 이용가능하다. 그러나, 큰 산업적 규모에서 생산될 때, 또한, 다량의 출발 물질을 우수한 품질 및 고수율로 수득할 필요가 남아있다.
따라서, 본 발명에 따르면, 또한 5번째 위치에서 할로겐화되는 아자인돌 유도체, 특히 5-브로모-7-아자인돌((3), CAS 183208-35-7) 및 5-클로로-7-아자인돌(CAS 866546-07-8)의 개선된 제조 방법이 제공된다. 5-브로모-7-아자인돌은 반응식 1에 따른 상기 언급된 제조 방법에 유용한 출발 물질이다.
따라서, 본 발명에 따른 추가 실시양태에서,
aa) 촉매, 구리(I)요오드화물 및 염기의 존재 하에 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 IV의 화합물을 수득하고;
bb) 상기 화학식 IV의 화합물을 수성 알칼리 금속 수산화물의 존재 하에 50 내지 90℃에서 감압 하에 추가로 반응시켜 화학식 V의 화합물을 수득하고;
cc) 상기 화학식 V의 화합물을 수성 알칼리 금속 수산화물 또는 강염기의 존재 하에 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 화합물 I의 제조 방법이 제공된다:
[화학식 II]
Figure 112012017298105-pct00013
[화학식 III]
Figure 112012017298105-pct00014
[화학식 IV]
Figure 112012017298105-pct00015
[화학식 V]
Figure 112012017298105-pct00016
[화학식 I]
Figure 112012017298105-pct00017
상기 식에서,
R1 및 R2는 C1-C4 알킬로부터 독립적으로 선택되고,
X는 -Br 또는 -Cl이다.
본 발명에 따른 하나의 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 공정 aa) 내지 cc)를 -Br인 X로 수행하여 화합물 Ia, IIa, IVa, Va을 유도한다. 따라서, 화합물 3 및 Ia은 동일하고, 이들 모두는 5-브로모-7-아자인돌이다.
본 발명에 따른 또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 공정 aa) 내지 cc)를 -Cl인 X로 수행하여 화합물 Ib, IIb, IVb, Vb를 유도한다.
본 발명에 따른 또 다른 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 둘다 메틸이다.
상기에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 합성은 순차적인 공정이다. 단계 aa) 내지 cc)에 기재된 각각의 반응이 일어난 후에, 수성 후처리 공정을 적용하고, 형성된 중간체 생성물은 임의적으로 단리된다. 다른 설정에서, 또한, 반응 단계 bb) 및 cc)를 거의 동시에 수행할 수 있다. 이는, 화합물 V에서 화합물 I로의 전환이, 화합물 V가 형성되자마자 그리고 화합물 V를 수득하는 반응(단계 bb)이 종결되기 전에 시작되는 것을 의미한다. 따라서, 2개의 반응 단계 bb) 및 cc)를 동일한 반응 조건 하에서 진행할 수 있다. 따라서, 이 대체 방법에 따라, 화합물 I을 추가 반응시키기 전에 화합물 V의 후처리가 요구되지 않는다.
따라서, 또 다른 실시양태에서, 화학식 V의 화합물의 단계에서 수성 후처리를 적용할 필요없이 화학식 I의 화합물을 화학식 IV로부터 직접 수득하는 방법이 제공된다. 이는, 약 350mbar의 압력을 적용하면서 약 75 내지 약 85℃에서 5 내지 10 당량의 수성 수산화 나트륨을 물 및 N-메틸피롤리돈(NMP)의 약 1:1(w/w) 혼합물 중에 용해된 화학식 IV의 화합물에 첨가한 후에, 약 75 내지 약 85℃에서 감압(400mbar 미만) 하에 15 내지 20시간 동안 교반함으로써 성취할 수 있다. 전체 반응 시간 중에, 증류된 아세톤/물은 물로 연속적으로 대체된다. 15 내지 20시간 후에 반응 혼합물로부터 샘플을 취하고, 상기 샘플을 HPLC로 분석하여 반응의 종료를 모니터링 할 수 있다. 이 반응에 대한 구체적 절차가 실시예 7b에 개시된다.
본원에 사용된 용어 "C1-C4 알킬"은 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 의미하고, 이의 예는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, 2-부틸, 3급-부틸이며, 특히 메틸이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "알칼리 금속 수산화물"은 수산화 나트륨, 수산화 리튬 또는 수산화 칼륨을 의미하며, 특히 수산화 리튬 및 수산화 나트륨이 바람직하다.
본원에 사용된 용어 "감압"은 500mbar 미만, 바람직하게는 400mbar 미만을 의미한다.
본원의 단계 aa)에서 사용된 용어 "촉매"는 이러한 유형의 소노가시라(Sonogashira) 반응에 보통 사용되는 임의의 Pd(II)- 또는 Pd(0)-촉매를 의미한다. 이러한 촉매의 예는 Pd(PPh3)4, PdCl2(PPh3)2, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3이고, 특히 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드(PdCl2(PPh3)2)가 바람직하다.
본원의 단계 aa)에서 사용된 용어 "염기"는 약염기를 의미하고, 이의 예는 N-메틸모폴린 또는 트라이알킬-아민, 특히 트라이에틸아민이 바람직하다.
본원의 단계 cc)에서 사용된 용어 "강염기"는 알칼리 금속 알콜레이트를 의미하고, 바람직하게는 칼륨 3급-부틸레이트이다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 언급된 반응 단계 aa)를 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드, 구리(I)요오드화물 및 트라이에틸아민의 존재 하에 수행하고, 반응 단계 bb)를 수성 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨으로 수행하고, 반응 단계 cc)를 칼륨 3급-부틸레이트 또는 수성 수산화 나트륨의 존재 하에 수행한다. 아세톤의 제거(단계 bb) 및 후속적인 단계 cc)의 고리 형성 반응을 용매로서 N-메틸피롤리돈, 또는 N-메틸피롤리돈 및 물의 혼합물 중에서 수행하는 것이 바람직하다.
반응 단계 aa) 내지 cc)에 따른 공정을 실시예 7a) 또는 b)에 주어진 구체적 조건 및 파라미터에 따라 수행하는 것이 바람직하다. 따라서, 실시예 7a) 또는 b)에 따른 특정한 제조 방법은 본 발명에 따른 각각의 또 다른 바람직한 실시양태를 형성한다.
화학식 II의 화합물을, 예컨대 상응하는 5-할로겐화된 2-아미노-피리딘의 요오드화로 수득할 수 있다. 당 분야의 숙련가에게 공지된 많은 요오드화 중에서, 요오드 및 과요오드 산의 혼합물이 언급된 전환에 특히 적합하다는 것이 입증된다.
화학식 IV의 화합물을 통한 상기 기재된 합성 경로는, 널리 공지된 화학식 I의 화합물, 특히 5-브로모-7-아자인돌(3 또는 Ia)을 생산하기 위한 신규한 대체 방법이다. 이 제조 방법의 특별한 이점은, 반응 혼합물로부터 용이하게 정제되고 단리될 수 있는 화학식 IV의 중간체 화합물을 사용한다는 것이다. 또한, 화합물 IV의 사용은, 고리화 시에 형성되는 환경적으로 유해한 Si 부산물의 방출을 방지하며, 이는, 상응하는 트라이메틸실릴-에틴일 유도체가 사용되는 경우 발생하며, 이러한 유형의 반응(소노가시라 반응), 특히 국제 공개 공보 제2009/016460 및 미국 특허 제2006/0183758호에 기재된 것에서 일반적으로 공지되어 있다.
따라서, 화학식 IV의 화합물은 5-할로겐화된 7-아자인돌(I)을 수득하기 위한 상기 기재된 합성에서 중요하고 신규한 중간체이다. 따라서, 본 발명의 또 다른 실시양태에서, 이러한 화학식 IV의 화합물이 제공된다.
이제 본 발명은 하기 동반된 실시예가 예시된다. 일부 실시예에서, 용어 "공정내 제어(in-process control)"가 사용된다. 이 용어는, 공정이 가동되는 동안 반응 혼합물로부터 샘플을 얻고, 출발 물질에서 생성물로 전환한 정도를 검출하기 위하여 상기 샘플을 당 분야의 숙련가에게 공지된 표준 기술(바람직하게는 HPLC)로 분석하는 것을 의미한다.
실시예
실시예 1(단계 a)
반응식 1)에 따른 카복실산 클로라이드의 제조(단계 a)
55.8g의 설폰아마이드 산(2)을 질소 분위기 하에 유지된 건조된 제 1 반응 용기에 넣고, 여기에 280mL의 메틸렌 클로라이드에 첨가하였다. 그 후에, 619 μL의 DMF를 수득된 현탁액에 첨가하고, 생성 혼합물을 18 내지 22℃에서 유지시켰다. 그 후에, 25.4g의 옥살일클로라이드를 66mL의 메틸렌클로라이드에 용해시키고, 약 30분 동안 이 용액을 상기 언급된 현탁액에 천천히 첨가하고, 이때 상기 현탁액의 온도를 18 내지 22℃에서 유지시켰다. 상기 첨가 중에, CO2 및 CO의 형성이 관찰될 수 있었다. 그 후에, 반응 혼합물을 약 4 내지 6시간 동안 추가로 교반하고, 현탁액이 거의 완전하게 용액으로 변하고 가스 형성이 더 이상 관찰되지 않을 수 있을 때까지 추가로 온도를 18 내지 22℃에서 유지시켰다.
프리델-크래프츠-아실화 반응
상기 기재된 산-클로라이드의 형성과 동시에, 제 2 반응 용기를 준비하고, 여기에 106.7g의 알루미늄 트라이클로라이드를 266mL의 메틸렌 클로라이드와 함께 혼합하여, 현탁액을 수득한 후에 이를 약 -12 내지 2℃로 냉각하였다. 이와 동시에, 질소 분위기 하에 66mL 메틸렌 클로라이드 중의 39.4g 5-브로모-7-아자인돌의 현탁액이 제 3 건조된 반응 용기에서 제조되었다. -12 내지 2℃의 온도에서 약 30분 동안 상기 브로모아자인돌 현탁액을 상기 알루미늄 트라이클로라이드-현탁액에 첨가하였다. 약 30분 동안, 수득한 현탁액을, 즉시 상기 기재된 절차에 따라 수득한 산-클로라이드 용액을 첨가하여 추가로 반응시키고, 이때 상기 산 클로라이드 용액의 첨가시에 관찰되는 자발적 열 방출을 사용하여 반응 혼합물을 약 20 내지 25℃로 가온하였다. 산-클로라이드 용액을 첨가한 후에, 반응 혼합물을 약 8 내지 10시간 동안 추가로 교반하고; 이때 혼합물을 20 내지 25℃의 온도에서 유지시켰다. 이 시간 동안, 2개의 상으로 분리되는 것이 관찰되었다.
한편, 0 내지 5℃의 온도로 냉각된 400ml의 물을 함유하는 제 4 반응 용기를 준비하였다. 약 30분 동안, 선행 단계에 따라 수득한 2개의 상 반응 혼합물을 상기 제 4 반응 용기 내의 상기 냉각된 물에 천천히 첨가하고, 이때 생성 혼합물을 0 내지 20℃의 온도에서 유지시켰다. 이는 발열 반응과 생성 2상 반응 혼합물로부터 화학식(4)의 화합물의 침전을 일으켰다.
감압 하에 메틸렌 클로라이드를 비균질 혼합물로부터 증류함으로서 전체적으로 제거하였다. 그 후에, 화학식(4)의 화합물의 수성 현탁액을 메틸렌 클로라이드 및 THF로 증류하였다. 투명한 2상 혼합물을 반응 혼합물을 약 50℃로 가열함으로서 수득하였다. 상 분리를 수행한 후에, 약 50℃에서 유기상을 400 ml 반-포화 염수로 2회 세척하였다. 감압 하에 약 50℃에서 유기상을 약 400 ml의 부피로 농축하고, 이때 화학식(4)의 화합물의 결정화가 시작되었다.
약 50℃에서 600ml의 헵탄을 약 30분 이내로 첨가하였다. 생성 현탁액을 약 3 내지 5시간에 약 0℃로 냉각하였다. 약 0℃에서 추가 1시간 이상 동안 교반하여 결정화가 완료된 후에, 현탁액을 여과하고, 습윤한 침전물을 120mL n-헵탄으로 2회 세척하였다. 습윤한 생성물을 50 내지 60℃의 온도에서 진공에서 건조시켰다.
수율: 85g(= 90%)의 연 베이지색 결정의 아자인돌(4).
실시예 2(단계 b))
화합물(5)의 제조
실시예 1에 따라 수득한 45.8g의 화합물(4)를 600ml 톨루엔 중에 현탁시켰다. 현탁액에 함유된 물을 450 내지 400mbar의 감압 하에 60 내지 80℃의 온도에서 제거하였다. 이어서, 200ml 톨루엔을 새롭게 첨가하고, 현탁액을 20 내지 25℃로 냉각하였다. 이후, 20ml 톨루엔 중의 1.22g의 다이메틸아미노피리딘 용액을 첨가한 후에 15.8g의 n-트라이프로필아민을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20 내지 25℃의 온도를 유지하면서, 약 15분 동안 22.0g의 2,6-다이클로로벤조일클로라이드를 적하 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다.
반응 혼합물을 20 내지 25℃의 온도에서 약 1 내지 2시간 동안 교반하고, 이때 혼합물의 색이 갈색으로 변하였다.
상기 마지막 단계에서 수득한 갈색 반응 혼합물을 275ml의 물 및 이어서 29.6g의 염산(37%)으로 희석하였다. 생성된 2개의 상 혼합물을 65 내지 70℃로 가열하였다. 약 10분 후에, 2개의 상을 분리하였다. 65 내지 70℃의 온도에서, 톨루엔 상을 먼저 10% 나트륨 하이드로겐카보네이트를 함유한 300ml의 수성 용액, 그 후에 300ml의 물로 세척하였다. 유기(톨루엔) 상을 55 내지 60℃의 온도에서 감압(200 내지 80mbar)하에 증발하여 약 200 ml의 부피로 농축시켰다. 이 절차 중에, 조질 생성물(5)이 결정화로 인하여 침전되었다. 그 후에, 생성 현탁액을 -5 내지 0℃로 천천히 냉각하고(약 5시간 이내), 1시간 동안 상기 온도에서 추가로 교반하였다. 조질 생성물을 여과로 분리하고, 30ml의 톨루엔(0℃)으로 2회 세척하고, 50 내지 55℃ 및 26 내지 13mbar에서 이어서 건조시켰다.
수율: 57g(90%)의 화학식(5)의 화합물.
실시예 3(단계 c))
화합물( 6 )의 제조, 스즈키 커플링
질소 분위기 하에 건조된 제 1 반응 용기에 23.16g의 4-클로로페닐보론산(5a)을 실시예 2에 따라 수득한 85.00g의 화합물(5)과 혼합하고, 생성 현탁액에 395ml의 아니솔을 추가로 첨가하였다. 그 현탁액을 실온(20 내지 25℃)에서 유지하고, 337ml의 물 중의 57.08g의 나트륨 카보네이트의 용액과 혼합하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 70+/-2℃의 온도로 가열하였다. 이 온도에서, 0.236g의 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드를 110ml의 아니솔과 함께 반응 혼합물에 넣고, 이를 이어서 80 내지 88℃의 온도로 천천히 가열하고(약 60 분 이내) (외부 가열 온도는 110℃를 초과하지 않았음), 약 2시간 동안 교반하였다. 반응 마지막에, 투명한 2개의 상 반응 혼합물의 형성과 함께 암적색 상부(유기) 상을 수득하였다. 반응이 완료된 후에, 반응 혼합물을 60 내지 80℃로 냉각하고, 필터를 통하여 제 2 반응 용기로 옮겼다. 제 1 반응 용기 및 필터를 110ml의 따뜻한 아니솔로 세척하고, 이를 제 2 반응 용기에 첨가하였다. 수득한 2개의 상을 분리하고, 60 내지 80℃에서 유기상을 이어서 10%(w/w) 나트륨 설페이트를 함유한 375ml의 0.1 N 황산 및 375ml의 물로 세척하였다. 마지막으로 추출하는 중에, 2개의 상의 역전이 관찰되었다. 이제 유기상이 하부 상에 존재한다. 완전한 상 분리를 수득하기 위하여, 70℃ 이상의 온도에서 마지막 추출을 수행하였다. 용액의 온도를 60 내지 80℃로 유지시키면서, 감압 하에 수득한 주황색-황색 용액을 약 225mL(+/-10%)로 농축시켰다. 이어서, 생성 현탁액을 약 60℃로 냉각하였다. 그 후에, 약 30분에 걸쳐 628ml의 메탄올을 계속적으로 첨가하였다. 이어서, 현탁액을 0℃(+/-2℃)로 천천히 냉각시키고(약 4시간 이내), 화학식(6)의 생성물이 완전하게 결정화가 될 때까지 그 온도에서 추가 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과로 분리하고, 습윤한 고체 잔류물을 112ml의 차가운 메탄올로 2회 세척하였다. 감압 하에, 70 내지 80℃인 온도의 수욕에 습윤한 클로로페닐벤즈아마이드(6)를 회전 증발기에서 건조시켰다.
수율: 74 내지 76g(82 내지 85%)의 거의 무색, 결정형 클로로페닐벤즈아마이드(6). 추가 정제를 위하여, 생성물을 임의적으로 톨루엔으로부터 재결정화시킬 수 있다.
1H- NMR(400 MHz, CDCl3): δppm 1.09(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.86 - 1.99(m, 2H), 3.10 - 3.19(m, 2H), 6.53(s, 1H), 7.11(dt, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.49(m, 　5H), 7.50 - 7.59(m, 2H), 7.79(td, J = 9.0, 5.6 Hz, 1H), 8.32(br. s, 1H), 8.43(br. s, 1H), 8.84(d, J =　 2.3 Hz, 1H).
실시예 4(단계 d))
화합물( 1 )의 제조
질소 분위기 하에 70.0g의 클로로페닐벤즈아미드(6), 175ml의 DMA 및 88ml의 메탄올을 건조된 반응 용기에 두었다. 생성 현탁액을 20 내지 25℃에서 유지시키고, 메탄올(15%) 중의 48.0g의 암모니아 용액과 혼합하였다. 그 후에 고압멸균기를 닫고, 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 가열하여, 투명한 용액을 형성하였다. 약 10 내지 20시간 동안 반응 혼합물을 교반하면서 온도를 유지시켰다. 이어서, 투명한 용액을 더블 자켓 반응 용기에 옮기고, 254ml의 메탄올로 추가 희석하였다. 그 후에, 감압(600 내지 500mbar)하에 최고 60℃의 자켓-온도에서 반응 혼합물을 원래 부피로 농축시켰다. 이어서, 약 20 내지 30분의 기간에 걸쳐 508ml의 메탄올을 새롭게 천천히 첨가하고, 이때 반응 혼합물의 온도를 45 내지 55℃에서 유지시켰다. 생성 현탁액을 20℃(±3℃)로 천천히 냉각하고(약 2시간 내), 이어서 1시간 이상 추가로 교반하고, 여과로 고체 반응 생성물(1)을 분리시켰다. 여과 케이크를 120mL의 메탄올로 2회 세척하였다. 감압 하에 습윤한 생성물을 회전 증발기에서 건조시키고, 50　내지　60℃의 수욕 온도를 적용하였다.
수율: 49g(95%)의 백색, 결정질의 화학식 1의 화합물.
1H- NMR(600 MHz, CDCl3): δppm 1.07(t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.84 - 1.98(m,　 2H), 3.07 - 3.17(m, 2H), 6.41(s, 1H), 7.06(dt, J = 8.6 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.46 - 7.51(m, 2H), 7.60 - 7.64(m, 2H), 7.70(td, J = 9.0, 5.5 Hz, 1H), 7.73(d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.65(d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.88(d, J = 1.9 Hz, 1H), 9.55(br. s, 1H).
순도: 99%(m/m, HPLC) 이상; 5ppm 이하의 팔라듐 함량; 화합물(B)은 약 0.1%.
실시예 5
2-아미노-5- 브로모 -3- 아이오도피리딘(IIa)의 제조
Figure 112012017298105-pct00018
1000mL의 더블-자켓형(double-jacket) 반응기(질소 분위기 하에)에, 38.28g의 요오드를 21g의 아세트산 및 62g의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 20 내지 40℃에서 갈색 혼합물에 96%의 황산 14.6g을 첨가하였다. 상기 첨가는 강한 발열성이다. 적하 깔때기를 20g의 물로 헹구었다. 생성 혼합물을 90℃의 자켓 온도로 가열하였다. 혼합물의 온도가 70℃일 때, 3 내지 6분 이내로 혼합물을 45.20g의 과요오드 산(물 중의 50%)으로 처리하였다. 상기 첨가는 흡열성이다. 깔때기를 10g의 물로 헹구었다. 그 후에, 65 내지 75℃에서 5 내지 10분 이내로 용액을 67g의 아세토니트릴 및 31.5g의 아세트산 중의 58.00g의 이전에 제조한 2-아미노-5-브로모피리딘의 용액으로 처리하였다. 적하 깔때기를 15g의 아세토니트릴로 헹구었다. 생성 용액을 77 내지 82℃로 가열하고, 약간의 환류 조건에서 3 내지 4시간 동안 교반하였다(약 90℃의 자켓 온도). 공정내 제어(제안된 표적값: 출발 물질의 2.0% 미만)를 수행하였다. 완전 전환 시에 혼합물을 즉시 냉각하고, 60 내지 70℃에서 66g의 나트륨 하이드로겐 설파이트(물 중의 38 내지 40%)로 적가하여 처리하였다. 첨가 직후, 60 내지 70℃에서 30 내지 60분 이내로 혼합물을 360g 물로 희석시켰다. 그 후에, 60 내지 70℃에서 50 내지 90분 이내로 혼합물을 28%의 수산화 나트륨 약 202g 이하로 처리하여, pH를 7.3 내지 7.6으로 조절하였다. 목적하는 pH에 도달했을 때, 60 내지 70℃에서 30 내지 60분 동안 현탁액을 교반하였다. 2 내지 5시간 이내로 현탁액을 20 내지 25℃로 냉각시킨 후에, 2 내지 5시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 결정을 여과하고, 두 분획에 270g의 물 및 23g의 아세토니트릴의 혼합물로 세척하였다. 일정한 중량에 이를 때까지, 습윤한 결정(약 120g)을 40 내지 50℃/30mbar 미만에서 건조시켰다.
수율: 95.0%(m/m)의 어세이 값을 갖는 90.5g의 약간 갈색의 결정. 이는 86%의 수정된 수율과 상응한다.
실시예 6
a)4-(2-아미노-5- 브로모 -피리딘-3-일)-2- 메틸 - 부트 -3-인-2-올의 제조
Figure 112012017298105-pct00019
23 내지 30℃에서 1 내지 2시간 이내에 다이클로로메탄(40mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-아이오도피리딘(10.0g, 33.5mmol), 비스-(트라이페닐-포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드(117mg, 0.17mmol), 구리(I) 요오드화물(79mg, 0.41mmol) 및 트라이에틸아민(6.1mL, 43.5mmol)의 현탁액을 다이클로로메탄(10mL) 중의 1,1-다이메틸-2-프로핀-1-올(3.70g, 44mmol)의 용액으로 처리하고, 25℃에서 3시간 동안 생성 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(20mL)으로 희석시키고, 물(2×50mL)로 세척하였다. 그 후에, 유기상을 1M HCl(80mL)로 처리하였다. 층을 분리하고, 유기층을 1M HCl(20mL)로 추출하였다. 수성층을 함유한 합친 생성물을 다이클로로메탄(2×10mL)으로 세척하였다. 수산화 나트륨 용액(물 중의 28%, 18g)으로 적가하여, 수성층의 pH를 7 내지 9로 조절하였다. 20℃에서 2시간 동안 생성 현탁액을 교반한 후에, 결정을 여과하고, 물(2×20mL)로 세척하였다. 50℃/30mbar 미만에서 습윤한 결정을 건조시켜 99.5%(HPLC, 면적%)의 순도로 6.99g(82%)의 4-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-부트-3-인-2-올을 용융된 덩어리로서 수득하였다. 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δppm 1.63(s, 6H); 4.0(br., 3H); 7.59(d, J=2.4, 1H); 8.03(d, J=2.4, 1H).
b)4-(2-아미노-5- 브로모 -피리딘-3-일)-2- 메틸 - 부트 -3-인-2-올의 다른 제조.
1000mL 더블-자켓형 반응기(질소 분위기 하에)에, 84.0g의 2-아미노-5-브로모-3-아이오도피리딘(96.4%(m/m))을 900g의 다이클로로메탄에 현탁시켰다. 현탁액을 가열 환류시키고(45℃ 자켓 온도), 약간의 환류에서 15 내지 45분 동안 교반하였다. 어두운 용액을 30 내지 35℃로 냉각한 후에, 폴리쉬-여과하였다(데칼라이트 스피덱스(Decalite Speedex)로 충전된 제타(Zeta) 플러스 필터 플레이트를 사용함). 제 1 반응기 및 수송 파이프를 130g의 다이클로로메탄(30 내지 35℃로 예비-가열함)으로 헹구었다. 투명한 여액을 260 내지 300mL의 잔류 부피로 농축하였다. 약 30℃에서 생성 현탁액을 600mg의 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드, 400mg의 구리(I)-요오드화물 및 38.0g의 트라이에틸아민으로 처리하였다. 사용된 수용기를 10g의 다이클로로메탄으로 헹구었다. 30 내지 34℃에서 1 내지 2시간 이내로 갈색 현탁액을 120g의 다이클로로메탄 중의 32.0g의 2-메틸-3-부틴-2-올의 용액으로 처리하였다. 적하 깔때기를 15g의 다이클로로메탄으로 헹구었다. 10 시간 동안 30 내지 34℃에서 혼합물을 교반하였다. 공정내 제어를 수행하였다. 완전 전환 시에, 30 내지 34℃에서 혼합물을 240g의 다이클로로메탄 및 200g의 물로 희석하고, 28 내지 34℃에서 10 내지 20분 이내로 100g의 암모늄 하이드록사이드 용액(물 중의 25%)으로 처리하였다. 15 내지 30분 동안 28 내지 34℃에서 2상 용액(약 950mL)을 교반한 후에, 15 내지 30분 동안 상기 층을 분리시켰다. 유기층을 분리하고, 28 내지 34℃에서 수성층을 80g의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 30 내지 34℃에서 합친 유기층을 100g의 물로 희석한 후에, 28 내지 34℃에서 10 내지 20분 이내로 50g 암모늄 하이드록사이드 용액(물 중의 25%)으로 처리하였다. 15 내지 30분 동안 28 내지 34℃에서 2상 용액을 교반한 후에, 15 내지 30분 동안 상기 층을 분리시켰다. 유기층을 분리시킨 후에, 28 내지 34℃에서 100g의 물로 세척하였다. 감압 하에 최고 온도 34℃에서 유기층을 550 내지 600 mL의 부피로 농축시켰다. 25 내지 32℃에서 유기층을 400g의 물로 희석시키고, 25 내지 32℃에서 15 내지 30분 이내로 45g의 염산(물 중의 37%)으로 처리하였다. 25 내지 32℃에서 15 내지 30분 동안 2상 용액(980mL)을 교반한 후에, 30 내지 60분 동안 상기 층을 분리하였다. 상기 층을 분리하고, 유기층을 225g의 물로 희석시킨 후에, 25 내지 32℃에서 15 내지 30분 이내로 25g의 염산(물 중의 37%)으로 처리하였다. 25 내지 32℃에서 수성층을 함유한 합친 생성물을 100g의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 그 후에, 감압 하에 최대 내부 온도 32℃에서 수성층으로부터의 다이클로로메탄을 물로 공비적으로 제거하였다. 증류의 마지막에서, 부피를 550 내지 600mL로 조절하였다. 생성 수성 용액을 폴리쉬-여과하였다(제타 플러스 필터 플레이트 사용). 제 1 반응기 및 수송 파이프를 40g의 물로 헹구었다. 그 후에, 22 내지 30℃에서 60 내지 120분 이내로 pH가 7.5 내지 9.5로 조절될 때까지, 투명한 용액을 약 54g의 수산화 나트륨(물 중의 28%)으로 처리하였다. 이는 생성물이 침전되는 것을 강제한다. 주입 후에, 20 내지 25℃에서 4 내지 16시간 동안 생성 현탁액을 교반하였다. 결정을 여과하고, 두 분획에 300g의 물로 세척하였다. 일정한 중량에 이를 때까지, 40 내지 50℃ 및 30mbar 미만에서 습윤한 결정(약 73g)을 건조시켰다.
수율: 98.6%(m/m)의 함량을 갖는 65.04g(93%)의 황색 결정. 추가 정제를 위해 이 중간체를 이소프로판올/물로부터 임의적으로 재-결정화시킬 수 있다.
1H NMR(400 MHz, CDCl3): δppm 1.61(s, 6H); 2.3(br., 1H); 4.9(br., 2H); 7.57(d, J=2.4, 1H); 8.01(d, J=2.4, 1H).
실시예 7
a) 단리된 2-아미노-5- 브로모 -3- 아이오도피리딘으로부터 5- 브로모 -7- 아자 인돌( 3 또는 Ia )의 제조
Figure 112012017298105-pct00020
23 내지 30℃에서 1 내지 2시간 이내로 다이클로로메탄(20mL) 중의 2-아미노-5-브로모-3-아이오도피리딘(5.0g, 16.7mmol), 비스-(트라이페닐-포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드(43mg, 0.061mmol), 구리(I) 요오드화물(29.4mg, 0.15mmol) 및 트라이에틸아민(2.21g, 21.8mmol)의 현탁액을 다이클로로메탄(10 mL) 중의 1,1-다이메틸-2-프로핀-1-올(1.85g, 21.7mmol)의 용액으로 처리하고, 25℃에서 4시간 동안 생성 혼합물을 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메탄(10mL)으로 희석하고, 물(2×25 mL)로 세척하였다. 그 후에, 유기상을 1M HCl(40mL)로 처리하였다. 상기 층을 분리하고, 유기층을 1M HCl(15mL)로 추출하였다. 수성층을 함유한 합친 생성물을 다이클로로메탄(2×8mL)으로 세척하였다. 수산화 나트륨 용액(물 중의 28%)을 적가하여 수성층의 pH를 7 내지 9로 조절하였다. 20℃에서 밤새 생성 현탁액을 교반한 후에, 결정을 여과하고, 물(2×5mL)로 세척하였다. 습윤한 결정을 N-메틸피롤리돈(50mL)에 용해시키고, 2시간 이내로 50 내지 100mbar, 60℃에서 수산화 리튬(2.4M, 32mL)의 수성 용액으로 처리하였다. 생성 혼합물을 75℃로 가열하고, 이 온도에서 감압(50 내지 100mbar)하에 15 내지 20시간 동안 교반하였다. 그 후에, 톨루엔(20mL) 및 물(20mL)을 첨가하고, 상기 층을 분리하였다. 수성층을 톨루엔(3×25mL)으로 추출하였다. 합친 유기층을 물(3×10 mL)로 세척한 후에, 건조할 정도로 농축시켰다. 잔류물을 N-메틸피롤리돈(50mL)에 용해시키고, 60℃에서 칼륨 3급-부틸레이트(3.52g, 30.7mmol)로 처리하였다. 3시간 동안 60℃에서 교반한 후에, 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 톨루엔(40mL) 및 물(40mL)로 희석하였다. 수성층을 분리하고, 톨루엔(3×50mL)으로 역추출하였다. 합친 톨루엔층을 물(3×10mL)로 세척한 후에, 건조할 정도로 농축하였다. 잔류물을 톨루엔 및 n-헵탄(20mL)의 뜨거운 혼합물에 용해시켰다. 4 내지 6시간 이내로 투명한 용액을 -5℃로 냉각시켜 결정이 침전되었다. 2 내지 4시간 동안 -5℃에서 현탁액을 교반하였다. 결정을 여과하고, 헵탄으로 세척하고, 45℃/30mbar 미만에서 밤새 건조시켜 5-브로모-7-아자인돌(2.05g, 62%의 수율)을 99.6%(HPLC, 면적%)의 순도로 연황색 결정으로서 수득하였다.
b) 단리된 4-(2-아미노-5- 브로모 -피리딘-3-일)-2- 메틸 - 부트 -3-인-2-올로부터 5-브 로 모-7- 아자인돌의 제조
Figure 112012017298105-pct00021
1000mL의 더블-자켓형 반응기(질소 분위기 하에)에 80.0g의 4-(2-아미노-5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-부트-3-인-2-올, 320mL의 N-메틸피롤리돈 및 330mL의 물을 충전시켰다. 혼합물을 75 내지 80℃로 가열하고, 약 350mbar의 진공을 적용하였다. 그 후에, 75 내지 80℃에서 30 내지 45분 이내로 상기 용액을 181mL의 수산화 나트륨(물 중의 28%)으로 처리하였다. 적하 깔때기를 5mL 물로 헹구고, 78 내지 81℃에서 15 내지 20시간 동안 혼합물을 교반하였다. 교반 중에, 자켓 온도 및 진공을 조절하여 내부 온도를 78 내지 81℃로 맞추고, 약간의 일정한 증류액 흐름을 확보해야 한다. 반응기 내의 부피가 약 800mL에 도달할 때에, 물을 계속 첨가하여 남은 반응시간 동안 일정한 부피를 유지하였다. 공정내 제어를 수행하였다. 완전 전환 시에, 반응 혼합물을 약 700mL로 농축시킨 후에, 50 내지 55℃로 냉각하였다. 이 온도에서 혼합물을 200mL의 톨루엔으로 처리하였다. 50 내지 55℃에서 15 내지 30분 동안 2상 혼합물(약 900mL)을 교반한 후에, 상기 층을 15 내지 30분 동안 분리하였다. 수성층을 분리한 후에, 50 내지 55℃에서 3×140mL, 총 420mL의 톨루엔으로 추출하였다. 50 내지 55℃에서 합친 톨루엔층을 2x100mL, 총 200mL의 물로 세척하였다. 45 내지 55℃에서 감압 하에 450 내지 500mL의 잔류 부피를 수득할 때까지, 톨루엔층을 농축하였다. 50 내지 55℃에서 잔류물을 225g의 에틸 아세테이트로 처리하고, 50 내지 55℃에서 생성 용액을 3×150mL, 총 450mL의 물로 세척하였다. 45 내지 55℃에서 감압 하에 유기층으로부터의 물 및 에틸 아세테이트를 톨루엔으로 공비적으로 증류하였다. 증류의 마지막 단계에서, 부피를 600 내지 700mL로 조절하였다. 혼합물을 90 내지 95℃로 가열하고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하였다. 용액을 2.0g의 활성화된 챠콜(노리트(Norit) SX)로 처리하고, 15 내지 30분 동안 90 내지 95℃에서 생성 혼합물을 교반하였다. 90 내지 95℃에서 열 여과로 챠콜을 제거하였다. 제 1 반응기, 필터 및 수송 파이프를 3×100mL, 총 300mL의 톨루엔으로 세척하였다. 감압 하에 여액을 약 400mL의 부피로 농축하였다. 생성 현탁액을 90 내지 100℃로 가열하여 투명한 용액을 수득하였다. 7 내지 10시간 이내로 용액을 -5 내지 -10℃로 냉각시키고, 이 온도에서 추가 3 내지 5시간 동안 생성 현탁액을 교반하였다. 결정을 여과하고, 두 분획에 120mL의 톨루엔으로 세척하였다(0℃ 미만으로 예비-냉각함). 일정한 중량에 이를 때까지, 55 내지 65℃/30mbar 미만에서 습윤한 결정을 건조시켰다.
수율: 100.1%(m/m)의 어세이 값을 갖는 46.5g(75%)의 연황색 결정.
실시예 8
5- 클로로 -7- 아자인돌(Ib)의 제조
단계 1: 2-아미노-5-클로로-3-아이오도피리딘(IIb)의 합성
Figure 112012017298105-pct00022
1000mL의 더블-자켓형 반응기 질소 분위기 하에, 38.28g의 요오드를 21g의 아세트산 및 62g의 아세토니트릴에 현탁시켰다. 20 내지 40℃에서 갈색 혼합물에 96%의 황산 14.6g을 첨가하였다. 상기 첨가는 강한 발열성이다. 적하 깔때기를 20g의 물로 헹구었다. 생성 혼합물을 90℃의 자켓 온도로 가열하였다. 혼합물의 온도가 70℃가 될 때, 3 내지 6분 이내로 혼합물을 45.20g 과요오드 산(물 중의 50%)로 처리하였다. 상기 첨가는 흡열성이다. 깔때기를 10g의 물로 헹구었다. 그 후에, 65 내지 75℃에서 5 내지 10분 이내로 용액을 이전에 제조된 67g의 아세토니트릴 및 31.5g 아세트산 중의 43.1g의 2-아미노-5-클로로피리딘 용액으로 처리하였다. 적하 깔때기를 15g의 아세토니트릴로 헹구었다. 생성 용액을 77 내지 82℃로 가열하고, 약간 환류 조건하에서 4시간(약 90℃의 자켓 온도)동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 60 내지 65℃로 냉각하고, 66g 나트륨 하이드로겐 설파이트(물 중의 39%)로 처리하였다. 첨가 후에, 60 내지 70℃에서 10 내지 20분 이내로 혼합물을 360g의 물로 희석하였다. 그 후에, 혼합물을 28%의 수산화 나트륨 162mL로 처리하여 pH를 7.4로 조절하고, 50℃에서 30 내지 60분 동안 생성 현탁액을 교반하였다. 2시간 이내로 현탁액을 20 내지 25℃로 냉각한 후에, 이 온도로 밤새 교반하였다. 결정을 여과하고, 두 분획에 270g의 물 및 23g의 아세토니트릴의 혼합물로 세척하였다. 40 내지 50℃/30mbar 미만에서 습윤한 결정(약 110g)을 건조시켜, 72.5g(85%)의 연갈색 결정을 94.8%(면적)의 순도로 수득하였다.
단계 2: 4-(2-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-부트-3-인-2-올의 합성
Figure 112012017298105-pct00023
1000mL의 더블-자켓형 반응기에, 38.0g의 2-아미노-5-클로로-3-아이오도피리딘을 120mL의 다이클로로메탄에 현탁시켰다. 약 30℃에서 현탁액을 0.60g의 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)-다이클로라이드, 0.41g의 구리(I)-요오드화물 및 27.5mL의 트라이에틸아민으로 처리하였다. 사용된 수용기를 10g의 다이클로로메탄으로 헹구었다. 30 내지 34℃에서 1 내지 2시간 이내로 갈색 현탁액을 60mL의 다이클로로메탄 중의 16.8g의 2-메틸-3-부틴-2-올의 용액으로 처리하였다. 적하 깔때기를 5mL의 다이클로로메탄으로 헹구었다. 3시간 동안 30 내지 34℃에서 혼합물을 교반한 후에, 30 내지 34℃에서 100mL의 다이클로로메탄 및 150mL의 암모늄 하이드록사이드 용액(물 중의 10%)으로 처리하였다. 10 내지 20분 동안 30 내지 34℃에서 2상 용액을 교반한 후에, 15 내지 45분 동안 상기 층을 분리하였다. 유기층을 분리하고, 30 내지 34℃에서 수성층을 40mL의 다이클로로메탄으로 추출하였다. 28 내지 34℃에서 합친 유기층을 150mL의 암모늄 하이드록사이드 용액(물 중의 10%) 및 150mL의 물로 세척하였다. 그 후에, 25 내지 32℃에서 유기층을 300mL의 염산(물 중의 1.0M)으로 처리하였다. 20 내지 30분 동안 25 내지 32℃에서 2상 용액을 교반한 후에, 30 내지 60분 동안 상기 층을 분리하였다. 유기층을 분리하고, 25 내지 32℃에서 100mL의 염산(물 중의 1.0M)으로 추출하였다. 25 내지 32℃에서 수성층을 함유한 합친 생성물을 100mL의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 그 후에, 감압 하에 30℃의 최대 내부 온도에서 수성층으로부터의 다이클로로메탄을 물로 공비적으로 제거하였다. 그 후에, 22 내지 30℃에서 60 내지 120분 이내로 pH가 9로 조절될 때까지, 수성 용액을 약 32mL의 수산화 나트륨(물 중의 28%)으로 처리하였다. 이는 생성물이 침전되는 것을 강제한다. 주입 후에, 20 내지 25℃에서 밤새 생성 현탁액을 교반하였다. 결정을 여과하고, 두 분획에 총 150g의 물로 세척하였다. 일정한 중량을 얻을 때까지, 40 내지 50℃ 및 30mbar 미만에서 습윤한 결정(40.2g)을 건조시켜, 29.2g(92%)의 연갈색의 결정을 98.7%(면적)의 순도로 수득하였다.
단계 3: 5-클로로-7-아자인돌(Ib)의 합성
Figure 112012017298105-pct00024
500mL의 더블-자켓형 반응기(질소 분위기 하에)에 25.0g의 4-(2-아미노-5-클로로-피리딘-3-일)-2-메틸-부트-3-인-2-올, 120mL의 N-메틸피롤리돈 및 130mL의 물을 충전시켰다. 혼합물을 75 내지 80℃(약 95℃의 자켓 온도)으로 가열하고, 약 350mbar의 진공을 적용하였다. 그 후에, 75 내지 80℃에서 30 내지 45분 이내로 용액을 85mL의 수산화 나트륨(물 중의 28%)으로 처리하였다. 적하 깔때기를 5mL의 물로 헹구고, 혼합물을 78 내지 81℃에서 밤새 교반하였다. 교반하는 중에, 자켓 온도 및 진공을 조절하여 약간의 일정한 증류액 흐름을 확보해야 한다. 전형적 실험실 실험에서, 약 50mL의 물/아세톤을 2시간에 증류시켰다. 반응 중에, 물을 계속적으로 첨가하여, 약 270mL의 일정한 부피를 유지하였다. 완전 전환 시에, 반응 혼합물을 50 내지 55℃로 냉각하였다. 이 온도에서 혼합물을 60mL의 톨루엔으로 처리하였다. 50 내지 55℃에서 15 내지 30분 동안 2상 혼합물을 교반한 후에, 15 내지 30분 동안 상기 층을 분리하였다. 수성층을 분리한 후에, 50 내지 55℃에서 3×50 mL, 총 150mL의 톨루엔으로 추출하였다. 50 내지 55℃에서 합친 톨루엔층을 5×40 mL, 총 200mL의 물로 세척하였다. 톨루엔층을 건조할 정도로 농축시켰다. 잔류물(17.3g)을 90mL의 톨루엔으로부터 결정화하여, 13.0g(71%)의 5-클로로-7-아자인돌(Ib)을 96.7%(면적)의 순도를 갖는 연황색 결정으로서 수득하였다.

Claims (16)

  1. 4-클로로페닐보론산 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜, 하기 화학식 6의 화합물을 수득하고,
    상기 화학식 6의 화합물의 2,6-다이클로로벤즈아마이드기를 절단하여 하기 화학식 1의 화합물을 수득하는
    것을 특징으로 하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법.
    [화학식 5]
    Figure 112013101909918-pct00025

    [화학식 6]
    Figure 112013101909918-pct00026

    [화학식 1]
    Figure 112013101909918-pct00027
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 5의 화합물이
    옥살일클로라이드((COCl)2)의 존재 하에 하기 화학식 2의 화합물을 반응시킨 후 5-브로모-7-아자인돌 및 알루미늄 트라이클로라이드를 첨가하여, 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고,
    2,6-다이클로로벤조일클로라이드의 존재 하에 상기 화학식 4의 화합물을 추가로 반응시켜 제 1 항에 따른 상기 화학식 5의 화합물을 수득함
    에 의해 수득되는, 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112012017298105-pct00028

    [화학식 4]
    Figure 112012017298105-pct00029
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    a) 하기 화학식 2의 화합물을 N,N-다이메틸포름아마이드(DMF) 및 옥살일클로라이드((COCl)2)의 존재 하에 메틸렌클로라이드(CH2Cl2) 중에서 반응시킨 후 5-브로모-7-아자인돌(화학식 3) 및 알루미늄 트라이클로라이드를 첨가하여 하기 화학식 4의 화합물을 수득하고;
    b) 화학식 4의 화합물을 다이메틸아미노피리딘(DMAP), n-트라이프로필아민(n-Pr3N) 및 2,6-다이클로로벤조일클로라이드의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 수득하고;
    c) 화학식 5의 화합물을 4-클로로페닐보론산 및 팔라듐 촉매의 존재 하에 추가로 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물 및 부산물로서 하기 화학식 A의 화합물을 수득하고;
    d) 마지막으로, 화학식 6의 화합물을 극성 비양성자성 용매로 희석된 메탄올 또는 에탄올 용액 중의 암모니아(NH3)와 반응시켜, 주 생성물로서의 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물 및 부산물로서의 하기 화학식 B의 화합물을 수득하는, 제조 방법.
    [화학식 2]
    Figure 112014050953720-pct00030

    [화학식 4]
    Figure 112014050953720-pct00031

    [화학식 5]
    Figure 112014050953720-pct00032

    [화학식 6]
    Figure 112014050953720-pct00033

    [화학식 A]
    Figure 112014050953720-pct00042

    [화학식 B]
    Figure 112014050953720-pct00043
  4. 하기 화학식 A의 화합물.
    [화학식 A]
    Figure 112012017298105-pct00034
  5. 하기 화학식 B의 화합물.
    [화학식 B]
    Figure 112012017298105-pct00035
  6. 제 1 항에 따른 화학식 1의 화합물과 제 5 항에 따른 화학식 B의 화합물을 함유하는 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 화학식 B의 화합물이, 상기 화학식 1의 화합물의 양에 대하여 0.02 내지 0.15 중량%로 존재하는 것을 특징으로 하는, 조성물.
  8. 제 1 항에 따른 제조 방법이 화학식 1의 화합물의 제조에 사용되었는지 검출하기 위한 분석 방법으로서,
    활성 성분으로서 화학식 1의 화합물을 함유하는 약제로부터의 샘플을 수득하고,
    상기 샘플이 제 5 항에 따른 화학식 B의 화합물을 함유하는지를 검출하기 위한 적합한 분석 방법을 적용하는
    것을 포함하고, 이때 임의의 양의 화학식 B의 화합물의 존재가 제 1 항에 따른 제조 방법이 사용되었다는 것을 나타내는, 분석 방법.
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