CN102574799B - 用于制备药物活性化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
根据本发明,提供了用于制备式(1)的化合物新的方法以及在那些方法中所使用的关键中间体的新的合成途径。
Description
技术领域
本发明涉及获得化合物丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯-苯基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟-苯基}-酰胺(式1)的合成途径。
背景技术
式(1)的化合物的合成已经之前描述于WO 2007002433和WO2007002325中。
然而,已知的合成途径并非能够容易地适用于工业规模的用途。
发明内容
本发明提供新的和改善的式(1)的化合物的合成途径,所述合成途径使用特别适合于在工业规模下实施的反应条件。特别地,根据本发明的方法有效地使用了原料,避免形成大量不希望的副产物,提供了高的产量和好的产品收率并且可以在大规模生产中安全地实施。所述方法也更为廉价,并且由于有效地使用了原料,比现有技术中公开的方法更加环境友好。
在本发明的另一个实施方案中存在经鉴定的具体化合物(如下面所述的化合物(A)和(B)),其为本发明的合成方法的副产物。通过脱保护(即在式(1)的化合物的合成的最后步骤期间从化合物(A)断裂2,6-二氯苯甲酰胺)获得的痕量的化合物(B)通常在终产物(式(1))中发现,其为药学上可接受的杂质并且通过HPLC鉴定最大量为0.30%,但通常为约0.02%至约0.15%,条件是所述式(1)的化合物已经根据本发明的方法来合成。因此,尽管杂质/痕量的式(B)将不会影响任何潜在的、未来的包含式(1)的化合物的药物或药物制剂的药理学或毒理学分布,然而它们可作为指纹(fingerprint)以检测本发明的方法是否已经被用于制备式(1)的化合物。所述方法因此将会允许清楚的鉴定本发明的方法是否已经被用于式(1)的化合物的制备。
因此,在本发明的另一个实施方案中提供了用于检测是否已经使用了根据本发明的方法的分析方法,其特征在于所述分析方法检测在式(1)的化合物的药物制剂中的式(B)的化合物。
具体实施方式
根据本发明,提供了用于制备式(1)的化合物的方法,
其特征在于式(5)的化合物
在4-氯苯基硼酸(5a,方案1)和钯催化剂的存在下反应以得到式(6)的化合物
使用氨来断裂所述式(6)的化合物中的2,6-二氯苯甲酰胺基团以得到式(1)的化合物。
本申请所使用的术语“钯催化剂”表示任何适合的钯(Pd)催化剂,优选二(三苯基膦)二氯化钯(II)((PPh3)2PdCl2)和Pd/炭。优选地,就式(5)的化合物而言(PPh3)2PdCl2的量为约0.0025当量。
式(5)的化合物可以根据有机化学领域的技术人员已知的方法获得。在根据本发明的一个特别优选的实施方案中,式(5)的化合物是通过以下方法获得的:式(2)的化合物
在适合的活化剂(例如,草酰氯((COCl)2))的存在下反应,随后加入5-溴-7-氮杂吲哚(式3)和适合的偶联剂(例如,三氯化铝)以得到式(4)的化合物
所述式(4)的化合物在合适的条件下在2,6-二氯苯甲酰氯的存在下进一步反应以得到式(5)的化合物。
在根据本发明的另一个特别优选的实施方案中,提供了用于制备式(1)的化合物的方法,其中
a)式(2)的化合物
在适合的溶剂(例如,二氯甲烷(CH2Cl2))中在适合的活化剂(例如,由草酰氯((COCl)2)和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)原位制备的Vilsmeier盐)的存在下反应,随后加入5-溴-7-氮杂吲哚(式3)和适合的活化剂(例如,三氯化铝)以得到式(4)的化合物
b)所述式(4)的化合物与2,6-二氯苯甲酰氯在适合的碱(例如三正丙基胺(n-Pr3N))和适合的催化剂(例如N,N-二甲氨基吡啶(DMAP))的存在下进一步反应以得到式(5)的化合物
c)所述式(5)的化合物在4-氯苯基硼酸和适合的钯催化剂(例如,(PPh3)2PdCl2)的存在下进一步反应以得到式(6)的化合物
d)所述式(6)的化合物最后与氨(NH3)或伯胺或仲胺(例如二甲胺)在用极性非质子溶剂如DMA稀释的醇(甲醇或乙醇)溶液中反应以得到式(1)的化合物。
在根据本发明的一个优选的实施方案中,上述的反应步骤c)在包含非极性非质子溶剂(诸如茴香醚或甲苯)和碳酸钠或碳酸钾(Na2CO3,K2CO3)水溶液的2相反应混合物中进行。
化合物(4)、(5)和(6)是新的并且形成了本发明各个另外的实施方案。
根据本发明的方法可以根据下面的反应方案(方案1)来概述,其中除非在它处明确声明,所有的缩写和表达具有有机化学领域的技术人员公知的含义。所有的反应配合剂(partners)和助剂(如即催化剂、溶剂)是可商购的。
根据本发明,在步骤a)的条件下的第一个反应为式(2)的羧酸的酰氯的形成。该反应可以使用式(2)的化合物在适合的介质(例如,包含催化剂量的DMF的二氯甲烷(CH2Cl2))中的混悬液进行,向其中缓慢加入草酰氯((COCl)2)于CH2Cl2中的溶液。所述加入典型地在室温(RT)进行,并将反应混合物进一步在RT搅拌直到反应完成(约6h)。下一个反应为弗瑞德-克莱福特-酰化(Friedel-Crafts-Acylation)。将新制得的酰氯溶液加入至中冷却的(T=-12至5℃,优选0-5℃)AlCl3和5-溴-7-氮杂吲哚(3)于CH2Cl2中的混悬液中。由于放热反应释放的热量,反应混合物被加热至RT并将其搅拌约8h以完成反应。后处理和分离过程包括将反应混合物倒入冰水中,随后进行萃取性后处理和将式(4)的化合物从THF/二氯甲烷/庚烷中结晶。式(4)的化合物可以进一步通过洗涤(即用庚烷)纯化。
反应步骤b)始于式(4)的化合物于适合的非质子溶剂(例如,甲苯)中的混悬液的制备。接着,在RT加入二甲氨基吡啶(DMAP)、三正丙基胺和2,6-二氯苯甲酰氯。将反应混合物搅拌约60分钟。在反应完成之后,用水进行后处理。接着将甲苯缓慢地从有机溶液中蒸发,导致式(5)的化合物的结晶,其可以最终被分离和进一步通过用例如冷却的甲苯进行额外的洗涤来纯化。
反应步骤c)为Pd-催化的式(5)的化合物与4-氯苯基硼酸(5a)的Suzuki-偶联反应。该反应始于4-氯苯基硼酸(5a)和式(5)的化合物于非质子溶剂(诸如茴香醚)中的混悬液的制备,向其中加入Na2CO3水溶液。将反应混合物缓慢加热至约85℃的温度。在加热期间,在RT和约70℃之间的温度加入Pd-催化剂。可以使用任何适合的Pd-催化剂,其中二(三苯基膦)二氯化钯(II)((PPh3)2PdCl2)是特别优选的。将反应混合物在约85℃的温度搅拌约120分钟以完成反应。将该热的2相反应混合物过滤以除去潜在性析出的Pd。在用水后处理之后,将有机(茴香醚)相通过蒸发浓缩,用甲醇稀释并冷却至约0℃以引发式(6)的化合物的结晶。将析出物分离,用冷却的甲醇洗涤几次并接着真空干燥。如果需要的话,式(6)的化合物可以进一步通过从甲苯中重结晶来纯化.
反应步骤d)为除去2,6-二氯苯甲酰胺保护基。该反应通过在RT在式(6)的化合物于DMA/甲醇(约1∶1-2∶1)中的混悬液/溶液中加入约3-7当量的饱和氨溶液(NH3于甲醇中的溶液)进行。将反应混合物在约55℃搅拌,直到保护基被完整地断裂(约10h)。所得溶液用甲醇稀释并且接着通过减压共沸蒸馏除去氨。残余物用甲醇稀释并冷却至RT以引发式(1)的化合物的结晶,其可以之后通过过滤从反应混合物中分离。式(1)的化合物可以进一步通过用例如甲醇洗涤纯化.
根据本发明的方法可能导致式(A)和(B)的副产物的形成。
特别地,式(A)的化合物可以在式(5)的化合物与4-氯苯基硼酸(步骤c,方案1)的反应期间形成。式(B)的化合物为在如上面定义的反应步骤d)(参见方案1)期间获得的式(A)的脱保护形式。这些化合物,特别是式(B)的化合物,在组合物中可以以按重量计约0.02%至约0.15%的量被检测出来,所述组合物在根据本发明的方法(以及甚至包括本领域的技术人员已知的常规纯化方法)完成之后另外包含按重量计>99%的式(1)的化合物。因此,当根据本发明的方法获得时,痕量的式(B)的化合物在包含式(1)的化合物的药物制剂中甚至可以是可检测的。这些化合物,特别地式(B)的化合物,可以用作用于本发明的方法的特征性指纹。式(A)和(B)的化合物显示下面的NMR信号:
化合物A:
1H-NMR(500MHz,d6-DMSO):δ0.99(t,J=7.5Hz,3H),1.72-1.82(m,2H),3.15-3.21(m,2H),7.37(t,J=9.0Hz,1H),7.52-7.58(m,2H),7.65-7.74(m,4H),7.76-7.85(m,4H),7.87-7.92(m,2H),8.58(br.s,1H),8.82(d,J=2.5Hz,1H),8.90(br.s,1H),9.85(br.s,1H)。
化合物B:
1H-NMR(600MHz,d6-DMSO):δ0.97(t,J=7.5Hz,3H),1.70-1.80(m,2H),3.10-3.15(m,2H),7.29(t,J=8.7Hz,1H),7.54-7.63(m,3H),7.78-7.82(m,2H),7.83-7.90(m,4H),8.25(s,1H),8.70(br.s,1H),8.79(d,J=1.8Hz,1H),9.78(br.s,1H),13.02(br.s,1H)。
因此,作为根据本发明的进一步实施方案,提供了这样的式(A)和(B)的化合物。
仍在另一个实施方案中,本发明提供了用于检测是否已经使用了根据本发明的方法的分析方法,其特征在于主要包括使用本申请公开的合成方法制备的式(1)的化合物的任何商业上的药物制剂中通常存在可检测水平的本申请公开的式(A)和/或(B)的化合物。优选地,该分析方法用于检测式(B)的化合物。可以应用有机化学家已知的任何适合的分析方法,诸如例如IR-光谱,NMR-光谱,质谱(MS)或高效液相色谱(HPLC)。更优选地,该分析方法是基于高效液相色谱(HPLC),其可以任选地与第二种分析方法诸如例如MS(HPLC-MS)结合。
式(1)的化合物显示出作为活性药物成分的潜质(尤其是描述于WO2007002433和WO 2007002325中)。因此,在本发明的进一步实施方案中,提供了包括式(1)的化合物和至少可检测量的式(B)的化合物的药物制剂。更具体地,提供了包括以按重量计大于99%的量的式(1)的化合物和以按重量计约0.01%至约0.15%的量的式(B)的化合物的组合物。所述组合物可以进一步用药学上可接受的辅料处理以得到任何种类的药物制剂(尤其是描述于WO 2007002433和WO 2007002325中)。
根据本发明的方法(即参见方案1)中所使用的原料、溶剂、催化剂和助剂是可商购的。然而,当在大工业规模上生产时,仍然存在以良好质量和高收率获得大量的原料的需要。
因此,根据本发明,还提供了制备在其5位上被卤代的氮杂吲哚衍生物(特别是5-溴-7-氮杂吲哚((3),CAS 183208-35-7)和5-氯-7-氮杂吲哚(CAS866546-07-8))的改善的方法。5-溴-7-氮杂吲哚在上述根据方案1的方法中为有用的原料。
因此,在根据本发明的进一步实施方案中,提供了用于制备化合物(I)的方法,
其特征在于
aa)式(II)的化合物
与式(III)的化合物在催化剂碘化亚铜(I)和碱的存在下反应,
以得到式(IV)的化合物
bb)所述式(IV)的化合物在碱金属氢氧化物水溶液的存在下在50-90℃和减压条件下进一步反应以得到式(V)的化合物
cc)所述式(V)的化合物在碱金属氢氧化物水溶液或强碱的存在下反应以得到式(I)的化合物;
其中
R1和R2独立地选自C1-C4烷基,并且
X为-Br或-Cl。
在根据本发明的一个特别优选的实施方案中,进行上述方法aa)至cc)(其中X为-Br),导致生成化合物Ia、IIa、Iva、Va。化合物3和Ia因此是相同的并且均为5-溴-7-氮杂吲哚。
在根据本发明的另一个特别优选的实施方案中,进行上述方法aa)至cc)(其中X为-Cl),导致生成化合物Ib、IIb、IVb、Vb。
仍在根据本发明的另一个优选的实施方案中,R1和R2均为甲基。
上述的式(I)的化合物的合成为连续的过程。在步骤aa)至cc)中描述的每个反应之后,使用用水的后处理过程并且任选分离所形成的中间体产物。在可替换的方案中,几乎同时实施反应步骤bb)和cc)也是可能的。这意味着化合物(V)向化合物(I)的转化在化合物(V)刚形成时并且在获得化合物(V)(步骤bb))的反应结束前就开始了。因此,两个反应步骤bb)和cc)可以在相同的反应条件下进行。因此,根据该可替换的方法,在其进一步生成化合物(I)的反应之前不需要对化合物(V)进行后处理。
因此,仍在另一个实施方案中,提供了直接从式(IV)获得式(I)的化合物的方法,所述方法不需要在式(V)的化合物的阶段使用用水的后处理。这可以通过在约75至约85℃同时施加约350毫巴的压力的条件下向式(IV)的化合物中加入溶解于水和N-甲基吡咯烷酮(NMP)的大约1∶1(w/w)的混合物中的5-10当量的氢氧化钠水溶液,随后在约75至约85℃搅拌并在减压(<400毫巴)条件下持续15-20小时来实现。在整个反应时间期间,蒸馏过的丙酮/水不断地被所水代替。反应的终止可以通过在15-20小时后从反应混合物中提取样品并且用HPLC分析所述样品来监测。用于该反应的特定方法公开于实施例7b中。
本申请所使用的术语“C1-C4烷基”表示直链或支链饱和烃,诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、叔丁基,其中甲基是特别优选的。
本申请所使用的术语“碱金属氢氧化物”表示氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾,其中氢氧化锂和氢氧化钠是特别优选的。
本申请所使用的术语“减压”表示<500毫巴,优选<400毫巴。
本申请步骤aa)中所使用的术语“催化剂”表示通常在该类型的Sonogashira反应中使用的任何Pd(II)-或Pd(0)-催化剂。这样的催化剂的实例为Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3,其中二(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)是特别优选的。
本申请步骤aa)中所使用的术语“碱”表示弱碱,例如N-甲基吗啉或三烷基胺,其中三乙胺是特别优选的。
本申请步骤cc)中所使用的术语“强碱”表示碱金属醇化物,优选叔丁醇钾。
在根据本发明的一个特别优选的实施方案中,上述的反应步骤aa)在二(三苯基膦)二氯化钯(II)、碘化亚铜(I)和三乙胺的存在下进行,反应步骤bb)用氢氧化锂或氢氧化钠水溶液进行并且反应步骤cc)在叔丁醇钾或氢氧化钠水溶液的存在下进行。丙酮的消除(步骤bb)和随后的步骤cc)的环形成优选在N-甲基吡咯烷酮中或在N-甲基吡咯烷酮和水的混合物(作为溶剂)中进行。
根据反应步骤aa)至cc)的方法优选根据实施例7a)或b)中给出的具体条件和参数进行。因此,根据实施例7a)或b)的各自的具体方法为根据本发明另一个优选的实施方案。
式(II)的化合物可以例如通过碘化相应的5-卤代的2-氨基-吡啶来获得。在本领域的技术人员已知的许多碘化条件中,碘和高碘酸混合物被证明尤其适合于上面提到的转化。
上面的通过式(IV)的化合物的合成途径是新的、可替换的用于制备在其它方面公知的式(I)的化合物,特别是5-溴-7-氮杂吲哚(3或Ia)的方法。该方法的特别优势是式(IV)的中间体化合物的使用,所述化合物可以被容易地纯化和从反应混合物中分离。此外,化合物(IV)的使用避免了在环化后对环境有害的Si副产物的释放(如果使用相应的三甲基甲硅烷基-乙炔基衍生物则将会形成所述副产物,这对于该类型的反应(Sonogashira反应)而言通常是已知的(尤其是描述于WO 2009/016460和US 2006/0183758中))。
因此,式(IV)的化合物在上述获得5-卤代的7-氮杂吲哚(I)的合成中是有价值的并且是新的中间体。因此,仍在另一个实施方案中,本发明提供了这样的式(IV)的化合物。
本发明现在由下面所附的工作实施例来说明。在一些实施例中,使用术语“过程控制(In-process control)”。该术语表示在方法进行中从反应混合物中提取样品,并且所述样品通过本领域的技术人员已知的标准技术分析(优选通过HPLC)以检测原料向产物转化的程度。
实施例
实施例1(步骤a))
根据方案1)的酰氯的形成(步骤a)1)
将
55.8g磺酰胺酸(Sulfonamide Acid)(2)置于在氮气气氛下保存的干燥的第一反应容器中,向其中加入
280mL二氯甲烷。然后将
619μLDMF加入至所得混悬液中并将所得混合物在18-22℃之间的温度保存。然后,将
25.4g 草酰氯溶解于
66mL二氯甲烷中,并将该溶液在大约30分钟的时间内缓慢加入至上述的混悬液中,借此所述混悬液的温度仍旧保持在18-22℃之间。在所述加入期间可以观察到CO2和CO的形成。然后将反应混合物进一步搅拌约4-6小时并且进一步保持在18-22℃之间的温度直到混悬液几乎完全转变成溶液且不再可以观察到气体的形成。
弗瑞德-克莱福特-酰化
平行于上述酰氯的形成,准备了第二反应容器,其中
106.7g三氯化铝与
266mL二氯甲烷混合以得到混悬液,然后将所述混悬液冷却至约-12-2℃。并行地,将
39.4g5-溴-7-氮杂吲哚于
66mL二氯甲烷中的混悬液制备于在氮气气氛下的干燥的第三反应容器中。在大约30分钟的期间内并在-12-2℃之间的温度将所述溴氮杂吲哚混悬液加入至所述三氯化铝混悬液中。在大约30分钟的期间内将所得混悬液立刻通过加入根据上述方法获得的酰氯溶液以进一步反应,借此利用在加入所述酰氯溶液之后观察到的自发的热释放使反应混合物温热至约20-25℃。在加入酰氯溶液之后,在大约8-10小时的期间内将反应混合物进一步搅拌;借此将混合物在20-25℃之间的温度保存。在此期间观察到分成两相。同时,准备第四反应容器,所述容器包含
400ml水,所述水被冷却至0-5℃之间的温度。将根据前述步骤获得的两相反应混合物在大约30分钟的期间内缓慢加入至所述冷却的水中(至所述第四反应容器中),借此所得混合物在0-20℃之间的温度保存。这导致放热反应的发生以及式(4)的化合物从所得双相反应混合物中的析出物。
通过减压蒸馏从非均质混合物中大范围除去二氯甲烷。然后,将式(4)的化合物的水混悬液用二氯甲烷和THF稀释。
通过加热反应混合物至约50℃获得澄清的二相混合物。在相分离之后,在约50℃将有机相用400ml半饱和盐水洗涤两次。在约50℃将有机相减压浓缩至约400ml的体积,借此式(4)的化合物开始结晶。在约50℃在约30min内加入
600ml庚烷。将所得混悬液历时约3-5h冷却至约0℃。在约0℃额外搅拌至少一个小时以完成结晶之后,将混悬液过滤并将湿析出物用
120mL正庚烷洗涤两次。将湿产物在真空条件下并在50-60℃之间的温度干燥。
收率:85g(=90%)浅米色,结晶状氮杂吲哚(4)。
实施例2(步骤b))
化合物(5)的形成
将
45.8g根据实施例1获得的化合物(4)混悬于
600ml甲苯中。在60-80℃之间的温度和在450-400毫巴的减压条件下除去混悬液中所含的水。随后,新加入
200ml甲苯并将混悬液冷却至20-25℃。然后,加入
1.22g二甲氨基吡啶于
20ml甲苯中的溶液(在加入
15.8g三正丙基胺之前)。随后,在大约15分钟期间内通过滴液漏斗缓慢加入
22.0g2,6-二氯苯甲酰氯,同时将混合物保持在20和25℃之间。将反应混合物在20-25℃之间的温度搅拌约1-2小时,借此混合物的颜色转变成棕色。
将通过上述最后的步骤获得的棕色的反应混合物用
275ml水并接着用
29.6g盐酸(37%)稀释。将所得两相混合物加热至65-70℃。在约10分钟之后使两相分离。将甲苯相在65和70℃之间的温度洗涤,首先用
300ml包含10%碳酸氢钠的水溶液,然后用
300ml水洗涤。将有机(甲苯)相通过在55和60℃之间的温度并且在减压(200-80毫巴)条件下蒸发浓缩成约200ml的体积。在该过程中,粗产物(5)因结晶而析出。然后将所得混悬液缓慢冷却(在约5h之内)至-5-0℃并在该温度进一步搅拌1h。通过过滤将粗产物分离,用
30ml甲苯(0℃)洗涤两次,并接着在50-55℃和26-13毫巴干燥。
收率:57(90%)式(5)的化合物。
实施例3(步骤c))
化合物(6)的形成,Suzuki-偶联
将
23.16g4-氯苯基硼酸(5a)与
85.00g根据实施例2在氮气气氛下在干燥的第一反应容器中获得的化合物(5)混合,并向所得混悬液中进一步加入
395ml茴香醚。
将混悬液保持在室温(20-25℃)并与
57.08g碳酸钠于
337ml水中的溶液混合。然后将反应混合物加热至70+/-2℃的温度。在该温度,将
0.236g二(三苯基膦)二氯化钯(II)和
110ml茴香醚置于反应混合物中,接着将反应混合物缓慢(在约60分钟内)加热至80-88℃之间的温度(外部加热温度不超过110℃)并搅拌约2h。反应将近结束时,获得澄清的两相反应混合物(具有深红色上层(有机)相)的形成。
在反应完成之后,将反应混合物冷却至60-80℃并通过滤器转移至第二反应容器中。将第一反应容器和滤器用
110ml温热的茴香醚(所述茴香醚被加入至第二反应容器中)洗涤。将所得两相分离并将有机相在60-80℃,首先用
375ml0.1N包含10%(w/w)硫酸钠的硫酸,并接着用
375ml水洗涤。在最后的萃取期间观察到两相的逆转。有机相现在为较低的相。为了获得完全的相分离,在至少70℃的温度进行最后的萃取。将所得橙黄色溶液减压浓缩至约225mL(+/-10%),同时溶液的温度保持在60-80℃之间。随后,将所得混悬液冷却至约60℃。然后,在约30分钟的期间内不断加入
628ml甲醇。随后,将混悬液缓慢(在约4小时内)冷却至0℃(+/-2℃),并在该温度另行搅拌3小时,直到出现式(6)的产物的完全结晶。将混悬液通过过滤分离,并将湿固体残余物用112ml冷甲醇洗涤两次。
将湿的氯苯基苯甲酰胺(6)在旋转式蒸发器中并在70-80℃之间的水浴温度减压干燥。
收率:74-76g(82-85%)几乎无色,结晶状氯苯基苯甲酰胺(6)。该产物可以任选从甲苯中重结晶以进一步纯化。
1H-NMR (400MHz,CDCl3):δppm 1.09(t,J=7.5Hz,3H),1.86-1.99(m,2H),3.10-3.19(m,2H),6.53(s,1H),7.11(dt,J=8.6,1.5Hz,1H),7.39-7.49(m,5H),7.50-7.59(m,2H),7.79(td,J=9.0,5.6Hz,1H),8.32(br.s,1H),8.43(br.s,1H),8.84(d,J=2.3Hz,1H)。
实施例4(步骤d))
化合物(1)的形成
将
70.0g氯苯基苯甲酰胺(6)、
175ml DMA和
88ml甲醇在氮气气氛下置于干燥的反应容器中。
将所得混悬液保持在20-25℃,并与
48.0g氨于甲醇(15%)中的溶液混合。然后将高压釜关闭并将反应混合物加热至50-55℃,这导致澄清的溶液的形成。保持温度,同时搅拌反应混合物约10-20小时。
随后,将澄清溶液转移至双夹套(jacket)的反应容器中,并进一步用
254ml甲醇稀释。然后将反应混合物在减压条件下和在最大60℃的夹套温度(600-500毫巴)浓缩至其原始体积。随后,在约20-30分钟的期间内缓慢地新加入
508ml甲醇,借此反应混合物的温度保持在45-55℃之间。将所得混悬液缓慢冷却(在约2小时内)至20℃(±3℃)并在通过过滤分离固体反应产物(1)之前接着进一步搅拌至少1小时。将滤饼用
120mL甲醇洗涤两次。将湿产物在旋转式蒸发器中减压干燥并采取50-60℃的水浴温度。
收率:49g(95%)白色、结晶状式(1)的化合物。
1H-NMR(600MHz,CDCl3):δppm 1.07(t,J=7.5Hz,3H),1.84-1.98(m,2H),3.07-3.17(m,2H),6.41(s,1H),7.06(dt,J=8.6Hz,1.5Hz,1H),7.46-7.51(m,2H),7.60-7.64(m,2H),7.70(td,J=9.0,5.5Hz,1H),7.73(d,J=2.7Hz,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),8.88(d,J=1.9Hz,1H),9.55(br.s,1H)。
纯度:≥99%(m/m,HPLC);钯含量≤5ppm;化合物(B):约0.1%
实施例5
2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(IIa)的制备
在1000mL双夹套反应器(在氮气气氛下)中,将
38.28碘混悬于
21g乙酸和
62g乙腈中。在20-40℃向该棕色混合物中加入
14.6g96%硫酸。该加入是强烈放热的。将滴液漏斗用
20g水漂洗。将所得混合物用90℃的夹套温度加热。当混合物的温度为70℃时,将混合物用
45.20g高碘酸(50%水溶液)处理3-6分钟。该加入是吸热的。将漏斗用
10g水漂洗。然后在65-75℃将溶液用前面制备的
58.00g2-氨基-5-溴吡啶于
67g乙腈和
31.5g乙酸中的溶液处理5-10分钟。将滴液漏斗用
15g乙腈漂洗。将所得溶液加热至77-82℃并在轻微回流的条件下(大约90℃的夹套温度)搅拌3-4小时。进行过程控制(建议的目标值:<2.0%原料)。转化完成之后,将混合物立刻冷却并在60-70℃用
66g亚硫酸氢钠(38-40%水溶液)滴加处理。加入之后,将混合物立刻在60-70℃用
360g水稀释30-60分钟。然后在60-70℃将混合物用大约
~202g28%的氢氧化钠处理50-90分钟以调节pH至7.3-7.6。当到达所需的pH时,将混悬液在60-70℃搅拌30-60分钟。将混悬液在2-5小时内冷却至20-25℃然后在该温度搅拌2-5小时。将晶体过滤掉并分两部分用
270g水和
23g乙腈的混合物洗涤。将湿晶体(大约120g)在40-50℃/<30毫巴干燥直到恒重。
收率:90.5g微棕色的晶体,测定为95.0%(m/m)。这相应于86%的校正收率。
实施例6
a)4-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的制备。
在23-30℃将2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(10.0g,33.5mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(117mg,0.17mmol)、碘化亚铜(I)(79mg,0.41mmol)和三乙胺(6.1mL,43.5mmol)于二氯甲烷(40mL)中的混悬液用1,1-二甲基-2-丙炔-1-醇(3.70g,44mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液处理1-2小时并将所得混合物在25℃搅拌3小时。将混合物用二氯甲烷(20mL)稀释并用水(2×50mL)洗涤。然后将有机相用1M HCl(80mL)处理。将各层分离并将有机层用1MHCl(20mL)萃取。将包含水层的合并的产物用二氯甲烷(2×10mL)洗涤。通过滴加氢氧化钠溶液(28%水溶液,18g)将水层的pH调至pH 7-9。将所得混悬液在20℃搅拌2小时,然后将晶体过滤掉并用水(2×20mL)洗涤。将湿晶体在50℃/<30毫巴干燥,得到6.99g(82%)4-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇,为熔化的块状物,具有99.5%的纯度(HPLC,面积%)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.63(s,6H);4.0(br.,3H);7.59(d,J=2.4,1H);8.03(d,J=2.4,1H)。
b)可替换的4-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的制备。
在1000mL双夹套反应器(在氮气气氛下)中将
84.0g2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(96.4%(m/m))混悬于
900g二氯甲烷中。将混悬液加热至回流(45℃夹套温度)并在轻微回流状态下搅拌15-45分钟。将略浑的溶液冷却至30-35℃然后精密过滤(使用添加有Decalite Speedex的Zeta plus滤板)。将第一反应器和输送管用
130g二氯甲烷(预加热至30-35℃)漂洗。将澄清的滤液浓缩至
260-300mL的残余体积。将所得混悬液在约30℃用
600mg二(三苯基膦)二氯化钯(II)、
400mg碘化亚铜(I)和
38.0三乙胺处理。将使用过的接收器用
10g二氯甲烷漂洗。将棕色的混悬液在30-34℃用
32.0g2-甲基-3-丁-2-醇于
120g二氯甲烷中的溶液处理1-2小时。将滴液漏斗用
15g二氯甲烷漂洗。将混合物在30-34℃搅拌10小时。进行过程控制。转化完成之后,将混合物在30-34℃用
240g二氯甲烷和
200g水稀释并在28-34℃用
100g氢氧化铵溶液(25%水溶液)处理10-20分钟。将二相溶液(约
950mL)在28-34℃搅拌15-30分钟,然后使各层分离15-30分钟。将有机层分离并将水层在28-34℃用
80g二氯甲烷萃取。将合并的有机层在30-34℃用
100g水稀释然后在28-34℃用
50g氢氧化铵溶液(25%水溶液)处理10-20分钟。将二相溶液在
28-34℃搅拌15-30分钟然后使各层分离15-30分钟。将有机层分离然后在28-34℃用
100g水洗涤。将有机层在减压状态下并且在34℃的最大温度浓缩至550-600mL的体积。将有机层在25-32℃用
400g水稀释并且在25-32℃用
45g盐酸(37%水溶液)处理15-30分钟。将二相溶液(980mL)在25-32℃搅拌15-30分钟,然后使各层分离30-60分钟。将各层分离并将有机层用
225g水稀释,然后在25-32℃用
25g盐酸(37%水溶液)处理15-30分钟。将包含水层的合并的产物在25-32℃用
100g二氯甲烷洗涤。然后在减压状态下并且在32℃的最大内部温度用水共沸从水层中除去二氯甲烷。在蒸馏结束时,调节550-600mL的体积。将所得水溶液精密过滤(使用Zeta plus滤板)。将第一反应器和输送管用
40g水漂洗。然后将澄清溶液在22-30℃用大约
54g氢氧化钠(28%水溶液)处理60-120分钟,直到pH被调节至pH7.5-9.5。这促使产物析出。在分配(dosing)之后,将所得混悬液在20-25℃搅拌4-16小时。将晶体过滤掉并分两部分用
300g水洗涤。将湿晶体(约73g)在40-50℃和<30毫巴干燥直到恒重。
收率:65.04g(93%)黄色晶体,具有98.6%(m/m)的含量。该中间体可以任选地从异丙醇/水中重结晶以进一步纯化。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 1.61(s,6H);2.3(br.,1H);4.9(br.,2H);7.57(d,J=2.4,1H);8.01(d,J=2.4,1H)。
实施例7
a)从分离的2-氨基-5-溴-3-碘吡啶制备5-溴-7-氮杂吲哚(3或Ia)
将2-氨基-5-溴-3-碘吡啶(5.0g,16.7mmol)、二(三苯基膦)二氯化钯(II)(43mg,0.061mmol)、碘化亚铜(I)(29.4mg,0.15mmol)和三乙胺(2.21g,21.8mmol)于二氯甲烷(20mL)中的混悬液在23-30℃用1,1-二甲基-2-丙炔-1-醇(1.85g,21.7mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液处理1-2小时并将所得混合物在25℃搅拌4小时。将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释并用水(2×25mL)洗涤。然后将有机相用1M HCl(40mL)处理。将各层分离并将有机层用1MHCl(15mL)萃取。将包含水层的合并的产物用二氯甲烷(2×8mL)洗涤。通过滴加氢氧化钠溶液(28%水溶液)将水层的pH调至pH 7-9。将所得混悬液在20℃搅拌过夜,然后将晶体过滤掉并用水(2×5mL)洗涤。将湿晶体溶解于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中并在60℃和50-100毫巴用氢氧化锂水溶液(2.4M,32mL)处理2小时。将所得混合物加热至75℃并且在该温度和减压(50-100毫巴)条件下搅拌15-20小时。然后加入甲苯(20mL)和水(20mL)并分离各层。将水层用甲苯(3×25mL)萃取。将合并的有机层用水(3×10mL)洗涤然后浓缩至干。将残余物溶解于N-甲基吡咯烷酮(50mL)中并在60℃用叔丁醇钾(3.52g,30.7mmol)处理。在60℃搅拌3小时之后,将混合物冷却至环境温度并用甲苯(40mL)和水(40mL)稀释。将水层分离并用甲苯(3×50mL)反萃取。将合并的甲苯层用水(3×10mL)洗涤然后浓缩至干。将残余物溶解于甲苯和正庚烷(20mL)的热混合物中。在4-6小时内将澄清溶液冷却至-5℃,于是析出晶体。将混悬液在-5℃搅拌2-4小时。将晶体过滤掉,用庚烷洗涤并在45℃/<30毫巴干燥过夜,得到5-溴-7-氮杂吲哚(2.05g,62%收率),为微黄色晶体,具有99.6%的纯度(HPLC,面积%)。
b)从分离的4-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇制备5-溴-7-氮杂吲哚。
向1000mL双夹套反应器(在氮气气氛下)中加入
80.0g4-(2-氨基-5-溴-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇、
320mLN-甲基吡咯烷酮和
330mL水。将混合物加热至75-80℃并应用约350毫巴的真空。然后将溶液在75-80℃用
181mL氢氧化钠(28%水溶液)处理30-45分钟。将滴液漏斗用
5mL水漂洗并将混合物在78-81℃搅拌15-20小时。在搅拌期间,需要调节夹套温度和真空以使得内部温度为78-81℃并确保馏出物轻微稳定地流动。当反应器中的体积已经达到大约800mL时,不断地加入水以在剩余的反应时间里保持体积不变。进行过程控制。转化完成之后,将反应混合物浓缩至大约700mL的体积,然后冷却至50-55℃。将混合物在该温度用
200mL甲苯处理。将二相混合物(约900mL)在50-55℃搅拌15-30分钟,然后使各层分离15-30分钟。将水层分离然后在50-55℃用3×140mL,总共
420mL甲苯萃取。将合并的甲苯层在50-55℃用2x100mL,总共
200mL水洗涤。将甲苯层在45-55℃减压浓缩直到获得450-500mL的残余体积。将残余物在50-55℃用
225g乙酸乙酯处理并将所得溶液在50-55℃用3×150mL,总共
450mL水洗涤。用甲苯在减压条件下在45-55℃从有机层中共沸馏出水和乙酸乙酯。在蒸馏结束时,调节至600-700mL的体积。将混合物加热至90-95℃并搅拌直到获得澄清的溶液。将溶液用
2.0g活性炭(Norit SX)处理并将所得混合物在90-95℃搅拌15-30分钟。通过在90-95℃热过滤除去活性炭。第一反应器,过滤器和输送管用3×100mL,总共
300mL甲苯洗涤。将滤液减压浓缩至大约400mL的体积。将所得混悬液加热至90-100℃以获得澄清的溶液。在7-10小时内将溶液冷却至-5-10℃并将所得混悬液在该温度另行搅拌3-5小时。将晶体过滤掉并用
120mL甲苯(预冷却至<0℃)分两部分洗涤。将湿晶体在55-65℃/<30毫巴干燥直到恒重。
收率:46.5g(75%)微黄色晶体,经测定为100.1%(m/m)。
实施例8
5-氯-7-氮杂吲哚(Ib)的制备
步骤1:2-氨基-5-氯-3-碘吡啶(IIb)的合成
在1000mL 双夹套反应器中在氮气气氛下将
38.28g碘混悬于
21g乙酸和
62g腈中。在20-40℃向该棕色混合物中加入
14.6g硫酸96%。该加入是强烈放热的。将滴液漏斗用
20g水漂洗。将所得混合物加热,夹套温度为90℃。当混合物的温度为70℃时,将混合物用
45.20g高碘酸(50%水溶液)处理3-6分钟。该加入是吸热的。将该漏斗用
10g水漂洗。然后将溶液在65-75℃用前面制备的
43.1g2-氨基-5-氯吡啶于
67g腈和
31.5g酸中的溶液处理5-10分钟。将滴液漏斗用
15g腈漂洗。将所得溶液加热至77-82℃并在轻微回流的条件下搅拌4小时(大约90℃的夹套温度)。然后混合物冷却至60-65℃并用
66g亚硫酸氢钠(39%水溶液)处理。加入后,将混合物在60-70℃用
360g水稀释10-20分钟。然后将混合物用
162mL28%氢氧化钠处理以调节pH至pH 7.4并将所得混悬液在
50℃搅拌30-60分钟。在2小时内将混悬液冷却至20-25℃然后在该温度搅拌过夜。将晶体过滤掉并用
270水和
23g腈的混合物分两部分洗涤。将湿晶体(大约110g)在40-50℃/<30毫巴干燥,得到72.5g(85%)微棕色的晶体,具有94.8%(面积)的纯度。
步骤2:4-(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇的合成
在1000mL双夹套反应器中将
38.0g2-氨基-5-氯-3-碘吡啶混悬于
120mL二氯甲烷中。将混悬液在约30℃用
0.60g二(三苯基膦)二氯化钯(II)、
0.41碘化亚铜(I)和
27.5mL三乙胺处理。将用过的接收器用
10g二氯甲烷漂洗。在30-34℃将棕色的混悬液用
16.8g2-甲基-3-丁-2-醇于
60mL二氯甲烷中的溶液处理1-2小时。将滴液漏斗用
5mL二氯甲烷漂洗。将混合物在30-34℃搅拌3小时然后用
100mL二氯甲烷和
150mL氢氧化铵溶液(10%水溶液)在30-34℃处理。将二相溶液在30-34℃搅拌10-20分钟,然后使各层分离15-45分钟。将有机层分离并将水层在30-34℃用
40mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层在28-34℃先后用
150mL氢氧化铵溶液(10%水溶液)和
150mL水洗涤。然后将有机层在25-32℃用
300mL盐酸(1.0M水溶液)处理。在25-32℃将二相溶液搅拌20-30分钟,然后使各层分离30-60分钟。将有机层分离并在25-32℃用
100mL盐酸(1.0M水溶液)萃取。将包含水层的合并的产物在25-32℃用
100mL二氯甲烷洗涤。然后用水在减压条件下和在30℃的最大内部温度从水层中共沸除去二氯甲烷。然后将水溶液在22-30℃用大约
32mL氢氧化钠(28%水溶液)处理60-120分钟直到pH被调节至pH9。这促使产物析出。在分配之后,将所得混悬液在20-25℃搅拌过夜。将晶体过滤掉并分两部分用总共
150g水洗涤。将湿晶体(40.2g)在40-50℃和<30毫巴干燥直到恒重,得到29.2g(92%)微棕色的晶体,具有98.7%(面积)的纯度。
步骤3:5-氯-7-氮杂吲哚(Ib)的合成
向500mL双夹套反应器(在氮气气氛下)中加入
25.0g 4-(2-氨基-5-氯-吡啶-3-基)-2-甲基-丁-3-炔-2-醇、
120mL N-甲基吡咯烷酮和
130mL水。将混合物加热至75-80℃(约95℃的夹套温度)并应用约350毫巴的真空。然后在75-80℃将溶液用
85mL氢氧化钠(28%水溶液)处理30-45分钟。将滴液漏斗用
5mL水漂洗并将混合物在78-81℃搅拌过夜。在搅拌期间,需要调节夹套温度和真空以确保馏出物轻微稳定地流动。在典型的实验室实验中,在2小时内大约馏出50mL水/丙酮。在反应期间,不断地加入水以保持体积维持在大约270mL。转化完成之后,将反应混合物冷却至50-55℃。将混合物在该温度用60mL甲苯处理。将二相混合物在50-55℃搅拌15-30分钟,然后使各层分离15-30分钟。将水层分离,然后在50-55℃用3×50mL,总共
150mL甲苯萃取。将合并的甲苯层在50-55℃用5x40mL,总共
200mL水洗涤。将甲苯层浓缩至干。残余物(17.3g)从
90mL甲苯中结晶,得到13.0g(71%)氯-7-氮杂吲哚(Ib),为微黄色晶体,具有96.7%(面积)的纯度。
Claims (4)
1.用于制备式(1)的化合物的方法,
其特征在于式(5)的化合物
在4-氯苯基硼酸和钯催化剂(PPh3)2PdCl2的存在下反应得到式(6)的化合物,所述反应在包含选自茴香醚或甲苯的非极性非质子溶剂和碳酸钠或碳酸钾水溶液的二相反应混合物中进行,
使用氨来断裂所述式(6)的化合物中的2,6-二氯苯甲酰胺基团得到式(1)的化合物。
2.权利要求1的方法,其中式(5)的化合物是通过以下方法获得的:式(2)的化合物
在草酰氯的存在下反应,随后加入5-溴-7-氮杂吲哚和三氯化铝得到式(4)的化合物
所述式(4)的化合物在2,6-二氯苯甲酰氯的存在下进一步反应得到权利要求1所述的式(5)的化合物。
3.权利要求1或2的方法,其中
a)式(2)的化合物
在二氯甲烷中在N,N-二甲基甲酰胺和草酰氯的存在下反应,随后加入5-溴-7-氮杂吲哚和三氯化铝得到式(4)的化合物
b)所述式(4)的化合物在二甲氨基吡啶、三正丙基胺和2,6-二氯苯甲酰氯的存在下进一步反应得到式(5)的化合物
c)所述式(5)的化合物在4-氯苯基硼酸和钯催化剂(PPh3)2PdCl2的存在下进一步反应得到式(6)的化合物
和作为副产物的式(A)的化合物
d)所述式(6)的化合物最后与氨在用DMA或DMF稀释的甲醇或乙醇溶液中反应得到作为主要产物的权利要求1所述的式(1)的化合物,以及作为副产物的式(B)的化合物
4.权利要求3的方法,其特征在于相对于式(1)的化合物的量,式(B)的化合物以按重量计0.02%至0.15%的量存在。
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