ES2247822T3 - Medicamentos preventivos/curativos para glaucoma. - Google Patents

Medicamentos preventivos/curativos para glaucoma.

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ES2247822T3
ES2247822T3 ES99937073T ES99937073T ES2247822T3 ES 2247822 T3 ES2247822 T3 ES 2247822T3 ES 99937073 T ES99937073 T ES 99937073T ES 99937073 T ES99937073 T ES 99937073T ES 2247822 T3 ES2247822 T3 ES 2247822T3
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glaucoma
alkyl
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Mitsuyoshi Azuma
Yukuo Yoshida
Mitsunori Waki
Masayoshi c/o Welfide Corporation UEHATA
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Senju Pharmaceutical Co Ltd
Mitsubishi Pharma Corp
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Abstract

Uso de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de glucaoma, en donde el compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho es un compuesto amídico de la fórmula siguiente (I¿) en donde Ra¿ es un grupo de la fórmula (Ver fórmula) en donde R¿ es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente sobre el anillo, R1 es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente sobre el anillo, o R¿ y R1 en combinación forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido, R2 es hidrógeno o alquilo.

Description

Medicamentos preventivos/curativos para glaucoma.
La presente invención se refiere a un medicamento para la profilaxis y tratamiento del glaucoma. Más específicamente, la presente invención se refiere a un medicamento para la profilaxis y tratamiento del glaucoma, que comprende un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho como un ingrediente activo.
Antecedentes de la técnica
El glaucoma está causado por una presión interna anormalmente alta del globo ocular, en donde la presión anormalmente alta hace que el ojo se vuelva opaco o daña el ojo, lo que sucesivamente debilita la vista poco a poco, posiblemente hasta la ceguera. Normalmente, un humor acuoso circula continuamente en el globo ocular y mantiene una presión intraocular constante (10 - 20 mmHg). La presión se mantiene por la circulación de la sangre y linfocitos, la elasticidad de la pared del globo ocular, la actuación de los nervios de control y similares. Una anormalidad en cualquiera de ellos da por resultado un aumento de la presión intraocular, lo que puede evolucionar a glaucoma.
Se han usado diversos fármacos para la profilaxis y tratamiento del glaucoma con el fin de evitar que la presión intraocular aumente o de disminuir una presión intraocular que subió. Los colirios conocidos para la terapia del glaucoma incluyen agonistas simpáticos tales como epinefrina, dipivefrina y similares. Sin embargo, debido a la acción midriática, estos colirios aumentan el cierre del ángulo cuando se administran para tratar el glaucoma de ángulo estrecho, y pueden causar no solamente una subida aguda de la presión intraocular, sino también hipertensión y depósito de pigmentación. Además, los agonistas parasimpáticos tales como pilocarpina y similares causan efectos secundarios, tales como campo visual oscuro debido a miosis y ojo congestionado, quiste del iris, sinequia posterior, catarata, desprendimiento de retina y similares, después del uso a largo plazo. Además, se han usado extensamente bloqueantes de \beta-adrenalina tales como timolol, pindolol y similares, porque bajan la presión intraocular inhibiendo la producción de humor acuoso sin actuar sobre las pupilas. Sin embargo, su uso está limitado, porque se ha descrito que los bloqueantes de \beta-adrenalina causan efectos secundarios tales como sensación local de ojo seco, blefaritis alérgica, queratitis superficial y similares, así como efectos secundarios sistémicos tales como bradicardia, fallo cardíaco, ataque asmático y similares. Estos efectos secundarios impiden la aplicación de los bloqueantes a pacientes que padecen de tales síntomas. Una indicación reciente de un efecto, que promueve salida de humor acuoso, de bloqueantes de \alpha1-adrenalina sugiere también el posible uso de hidrocloruro de bunazosina y similares como un nuevo agente terapéutico del glaucoma (Ikuo Azuma, Folia Ophthalmol. Jpn., 42, 710-714 1991). Sin embargo, los bloqueantes de \alpha1-adrenalina están asociados inevitablemente con inyección conjuntival y miosis debido a su acción vasodilatadora.
Mientras tanto se ha descrito que un compuesto que tiene un actividad inhibidora de quinasas Rho muestra un efecto hipotensor sobre diversos animales modelo de hipertensión (Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997). Se ha confirmado que la quinasa Rho está presente en células epiteliales corneales (Nirmala SundarRaj, et al., IOVS, 39(7) 1266-1272, 1998). Sin embargo, no se sabe si está presente quinasa Rho en otros tejidos oftálmicos.
El uso farmacéutico del compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho se describe en los documentos WO98/06433, y, como un uso en el área oftálmica, se enseña que es útil para retinopatía. Sin embargo, el documento WO98/06433 no describe su utilidad frente al glaucoma o descripción sugestiva del efecto.
Como un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho se ha descrito un compuesto de fórmula (I') a mencionar después (WO/98/06433). Se sabe ya que el compuesto de fórmula (I') es útil como un agente para la profilaxis y tratamiento de desórdenes de órganos circulatorios tales como arteria coronaria, cerebral, renal, periférica y similares (por ejemplo, un agente terapéutico de hipertensión, un agente terapéutico de angina de pecho, un agente terapéutico de desorden de circulación renal y periférica, un agente supresor de contracción cerebrovascular y similares), que es potente y duradero, y también como un agente terapéutico del asma (JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 y WO95/28387). El documento JP-A-8198876 describe sal monohidrato de ácido trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-guanidinometil-ciclohexanocarboxamida-1-metanosulfónico como un agente terapéutico del glaucoma.
Sin embargo, estos compuestos de la fórmula (I') no se describen que son útiles para el glaucoma, y no hay descripción sugestiva alguna de tal utilidad.
Descripción de la invención
La presente invención trata de resolver los problemas mencionados anteriormente y proporciona un medicamento nuevo para la profilaxis y tratamiento del glaucoma, que es superior en un efecto profiláctico y terapéutico sobe el glaucoma.
Los presentes inventores han dirigido estudios intensos y han encontrado que un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho tiene también una acción reductora de la presión intraocular, una acción que mejora el flujo sanguíneo del punto ciego y una acción que promueve salida de humor acuoso, y que es útil para la profilaxis y tratamiento de diversos tipos de glaucoma, lo que dio por resultado la terminación de la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención proporciona lo siguiente.
(1) Uso de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento del glaucoma, en donde el compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho es un compuesto amídico de la fórmula siguiente (I')
(I')Ra'--- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{Rb}}
--- Rc
en donde
Ra' es un grupo de la fórmula
1
en donde
R'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente sobre el anillo,
R^{1}
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente sobre el anillo, o R' y R^{1} en combinación forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
R^{2}
es hidrógeno o alquilo,
A
es un grupo de la fórmula
(e)--- (CH_{2})_{l}(
\melm{\delm{\para}{R ^{11} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
)_{m}(CH_{2})_{n} ---
\quad
en donde R^{10} y R^{11} son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R^{10} y R^{11} muestran un grupo que forma cicloalquilo en combinación y l, m y n son cada uno 0 o un número entero 1-3,
Rb
es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un aminoalquilo o un mono- o dialquilaminoalquilo; y
Rc
es un heterociclo sustituido opcionalmente que contiene nitrógeno,
un isómero suyo y/o una sal suya de adición ácida aceptable farmacéuticamente.
(2) El uso de (1), en donde el compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho es (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano, (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida, y/o una sal suya de adición ácida aceptable farmacéuticamente.
(3) El uso de (1) o (2), en donde la sal de adición ácida aceptable farmacéuticamente es una sal, en la que el ácido es ejemplificado por un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico o un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido salicílico.
(4) El uso de (1) a (3), en donde la sal de adición ácida es una sal de adición de ácido clorhídrico.
\newpage
(5) El uso de (1), en donde el medicamento para la profilaxis y tratamiento del glaucoma es para administración en un sitio local del ojo.
(6) El uso de (5), en donde el agente para la profilaxis y tratamiento del glaucoma está en la forma de un colirio.
Breve descripción de los dibujos
La Figura 1 es una gráfica que muestra el efecto del colirio del Ejemplo 1 sobre la presión intraocular normal, en la que la ordenada muestra la presión intraocular, la abscisa muestra el tiempo tras la instilación, \medbullet muestra el ojo instilado con el colirio del Ejemplo 1 y \medcirc muestra el ojo control (n=6, * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001).
La Figura 2 es una gráfica que muestra el efecto del colirio del Ejemplo 1 sobre la cinética de flujo sanguíneo en el punto ciego, en la que la ordenada muestra el flujo relativo sanguíneo en el punto ciego, la abscisa muestra el tiempo tras la instilación, \medbullet muestra el ojo instilado con el colirio del Ejemplo 1 y \medcirc muestra el ojo control (n=6, * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001).
La Figura 3 es una gráfica que muestra el efecto del Compuesto A sobre la contracción del músculo ciliar por carbacol, en donde la ordenada muestra el grado de contracción del músculo ciliar, la abscisa muestra la concentración de carbacol, \medcirc muestra el control, \medbullet muestra la adición de Compuesto A 1x10^{-5} M, \blacksquare muestra la adición de Compuesto A 3x10^{-6} M y \ding{115} muestra la adición de Compuesto A 1x10^{-6} M.
La Figura 4 es una gráfica que muestra el efecto del colirio del Ejemplo 2 [compuesto A al 0,1%] (a) sobre la presión intraocular normal, en donde la ordenada muestra la presión intraocular, la abscisa muestra el tiempo tras la instilación, \medbullet muestra el ojo instilado con el colirio y \medcirc muestra el ojo control (n=6, * p<0,05, ** p<0,01, prueba t de Student).
La Figura 5 es una gráfica que muestra el efecto del colirio del Ejemplo 3 [compuesto A al 0,03%] (a) y Ejemplo 4 [compuesto B al 0,03%] (b) sobre la presión intraocular normal, en la que la ordenada muestra la presión intraocular, la abscisa muestra el tiempo tras la instilación, \medbullet muestra el ojo instilado con el colirio y \medcirc muestra el ojo control (n=6, * p<0,05, prueba t de Student).
La Figura 7 es una gráfica que muestra el efecto del colirio del Ejemplo 2 [compuesto A al 0,1%] (a) sobre la cinética de flujo sanguíneo en el punto ciego, en la que la ordenada muestra el flujo relativo sanguíneo en el punto ciego, la abscisa muestra el tiempo tras la instilación, \medbullet muestra el ojo instilado con el colirio y \medcirc muestra el ojo control (n=6, * p<0,05, ** p<0,01, *** p<0,001, prueba t en parejas).
Descripción detallada de la invención
En la presente invención, el glaucoma está ejemplificado por glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de presión normal, glaucoma de hipersecreción, hipertensión ocular, glaucoma agudo de cierre angular, glaucoma crónico de cierre angular, síndrome del iris plateau, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma esteroideo, glaucoma capsular, glaucoma pigmentario, glaucoma secundario asociado con amiloidosis, glaucoma neovascular, glaucoma maligno.
En la presente invención, quinasa Rho significa serina/treonina quinasa activada junto con la activación de Rho. Por ejemplo, ROK\alpha (ROCKII:Leung, T. et al, J. Biol. Chem., 270, 29051-29054, 1995), p160 ROCK (ROK\beta, ROCK-I:Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) y otras proteínas que tienen una actividad serina/treonina quinasa están ejemplificadas.
El compuesto usado como un ingrediente activo en la presente invención tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho. Esos compuestos son de la fórmula (I'). En la presente invención, un compuesto de la fórmula (I') que tiene una clase de actividad inhibidora de quinasas Rho se puede usar solo o, cuando es necesario, se pueden usar varias clases de los compuestos.
En la presente especificación, cada símbolo de las fórmulas (I') se define como sigue:
Alquilo en R' y R^{1} es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 10 átomos de carbono, que está ejemplificado por metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, con preferencia dada a alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono.
Cicloalquilo en R' y R^{1}tiene 3 a 7 átomos de carbono y está ejemplificado por ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo.
Cicloalquilalquilo en R' y R^{1} es aquél en el que el resto cicloalquilo es el cicloalquilo mencionado anteriormente que tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, pentilo, hexilo), que está ejemplificado por ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmetilo, ciclopropiletilo, ciclpentiletilo, ciclohexiletilo, cicloheptiletilo, ciclopropilpropilo, ciclopentilpropilo, ciclohexilpropilo, cicloheptilpropilo, ciclopropilbutilo, ciclopentilbutilo, ciclohexilbutilo, cicloheptilbutilo, ciclopropilhexilo, ciclopentilhexilo, ciclohexilhexilo, cicloheptilhexilo.
Aralquilo en R' y R1 es aquél en el que el resto alquilo es alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono y está ejemplificado por fenilalquilo tal como bencilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, 3-fenilpropilo, 4-fenilbutilo.
El sustituyente del cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo y aralquilo opcionalmente sustituidos en el anillo en R' y R^{1} es halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, fluor y yodo), alquilo (el mismo alquilo en R' y R^{1}), alcoxi (alcoxi lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, tal como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, hexiloxi), aralquilo (el mismo aralquilo en R' y R^{1}) o haloalquilo (alquilo en R' y R^{1} que está sustituido con 1-5 halógenos, y está ejemplificado por fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo), nitro, amino, ciano, azida.
El grupo formado por R' y R^{1} en combinación conjunta con el átomo de nitrógeno adyacente, que forma un heterociclo que opcionalmente tiene, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido es preferentemente un anillo de 5 o 6 miembros y su anillo enlazado. Sus ejemplos incluyen 1-pirrolidinilo, piperidino, 1-piperazinilo, morfolino, tiomorfolino, 1-imidazolilo, 2,3-dihidrotiazol-3-ilo. El sustituyente del átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido está ejemplificado por alquilo, aralquilo, haloalquilo. Como se usan aquí, alquilo, aralquilo y haloalquilo son como se han definido para R' y R^{1}.
Alquilo en R^{2}es como se ha definido para R' y R^{1}.
Hidroxialquilo en R^{10} y R^{11} es alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con 1 a 3 hidroxilos, que está ejemplificado por hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxietilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo. Alquilo en R^{10} y R^{11} es como se ha definido para R' y R^{1}; haloalquilo y alcoxicarbonilo en R^{10} y R^{11} son como se han definido para R' y R^{1}; aralquilo en R^{10} y R^{11}es como se ha definido para R' y R^{1}; y cicloalquilo formado por R^{10} y R^{11} en combinación es el mismo que cicloalquilo en R' y R^{1}.
Alquilo en Rb es como se ha definido para R' y R^{1}.
Aralquilo en Rb es como se ha definido para R' y R^{1}.
Aminoalquilo en Rb es un alquilo lineal o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono que está sustituido con amino, que está ejemplificado por aminometilo, 2-aminoetilo, 1-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 5-aminopentilo, y 6-aminohexilo.
Mono- o dialquilaminoalquilo en Rb es aminoalquilo mono- o disustituido con alquilo que tiene 1 a 4 átomos de carbono, que está ejemplificado por metilaminometilo, dimetilaminometilo, etilaminometilo, dietilaminometilo, propilaminometilo, dipropilaminometilo, butilaminometilo, dibutilaminometilo, 2-dimetilaminoetilo, y 2-dietilaminoetilo.
El heterociclo cuando es un solo anillo que contiene nitrógeno en Rc es piridina, pirimidina, piridazina, triazina, pirazol, triazol, y cuando es un anillo condensado está ejemplificado por pirrolopiridina (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirrolo[3,4-b]piridina), pirazolopiridina (por ejemplo, 1H-pirazolo[3,4-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, imidazopiridina (por ejemplo, 1H-imidazo[4,5-b]piridina), pirrolopirimidina (por ejemplo, 1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina, 1H-pirrolo[3,4-d]pirimidina), pirazolopirimidina (por ejemplo, 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina, pirazolo[1,5-a]pirimidina, 1H-pirazolo[4,3-d]pirimidina), imidazopirimidina (por ejemplo, imidazo[1,2-a]pirimidina, 1H-imidazo[4,5-d]pirimidina), pirrolotriazina (por ejemplo, pirrolo[1,2-a]-1,3,5-triazina, pirrolo[2,1-f]-1,2,4-triazina), pirazolotriazina (por ejemplo, pirazolo[1,5-a]-1,3,5-triazina), triazolopiridina (por ejemplo, 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridina), triazolopirimidina (por ejemplo, 1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidina, 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidina, 1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidina), cinolina, quinazolina, quinolina, piridopiridazina (por ejemplo, pirido[2,3-c]piridazina), piridopirazina (por ejemplo, pirido[2,3-b]pirazina), piridopirimidina (por ejemplo, pirido[2,3-d]pirimidina, pirido[3,2-d]pirimidina), pirimidopirimidina (por ejemplo, pirimido[4,5-d]pirimidina, pirimido[5,4-d]pirimidina), pirazinopirimidina (por ejemplo, pirazino[2,3-d]pirimidina), naftiridina (por ejemplo, 1,8-naftiridina), tetrazolopirimidina (por ejemplo, tetrazolo[1,5-a]pirimidina), tienopiridina (por ejemplo, tieno[2,3-b]piridina), tienopirimidina (por ejemplo, tieno[2,3-d]pirimidina), tiazolopiridina (por ejemplo, tiazolo[4,5-b]piridina, tiazolo[5,4-b]piridina), tiazolopirimidina (por ejemplo, tiazolo[4,5-d]pirimidina, tiazolo[5,4-d]pirimidina), oxazolopiridina (por ejemplo, oxazolo[4,5-b]piridina, oxazolo[5,4-b]piridina), oxazolopirimidina (por ejemplo, oxazolo[4,5-d]pirimidina, oxazolo[5,4-d]pirimidina), furopiridina (por ejemplo, furo[2,3-b]piridina, furo[3,2-b]piridina), furopirimidina (por ejemplo, furo[2,3-d]pirimidina, furo[3,2-d]pirimidina), 2,3-dihidropirrolopiridina (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina), 2,3-dihidropirrolopirimidina (por ejemplo, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 2,3-dihidro-1H-pirrolo[3,2-d]pirimidina), 5,6,7,8-tetrahidropirido[2,3-d]pirimidina, 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidroquinolina. Cuando los anillos forman un anillo aromático hidrogenado el átomo de carbono del anillo puede ser carbonilo e incluye, por ejemplo, 2,3-dihidro-2-oxopirrolopiridina, 2,3-dihidro-2,3-dioxopirrolopiridina, 7,8-dihidro-7-oxo-1,8-naftiridina, 5,6,7,8-tetrahidro-7-oxo-1,8-naftiridina, con preferencia dada a piridina y pirrolopiridina.
Estos anillos pueden estar sustituidos con un sustituyente tal como halógeno, alquilo, alcoxi, aralquilo, haloalquilo, nitro, amino, alquilamino, ciano, formilo, acilo, aminoalquilo, mono- o dialquilaminoalquilo, azida, carboxi, alcoxicarbonilo, carbamoilo, alquilcarbamoilo, alcoxialquilo (por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo), hidrazino opcionalmente sustituido.
Como se usa aquí, el sustituyente del hidrazino opcionalmente sustituido incluye alquilo, aralquilo, nitro, ciano, en donde alquilo y aralquilo son como se han definido para R' y R^{1} y está ejemplificado por metilhidrazino, etilhidrazino, bencilhidrazino.
El compuesto de la fórmula (I') está ejemplificado por los compuestos siguientes.
(60) trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano
(61) trans-4-aminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(62) trans-formamidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(63) trans-4-dimetilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(64) N-benciliden-trans-(4-piridilcarbamoil)ciclohexilmetilamina
(65) trans-4-bencilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(66) trans-4-isopropilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(67) trans-4-nicotinoilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(68) trans-4-ciclohexilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(69) trans-4-benciloxicarboxamida-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(70) trans-4-amino-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(71) trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(72) trans-4-aminometil-cis-2-metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(73) Ácido (+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-ciclohexanocarboxílico
(74) (+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(75) (-)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(76) (+)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(77) (-)-trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(78) (-)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(79) (+)-trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(80) (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(81) (-)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(82) trans-4-(4-clorobenzoil)aminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(83) trans-4-aminometil-1-(2-piridilcarbamoil)ciclohexano
(84) trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(2-piridilcarbamoil)ciclohexano
(85) trans-4-metilaminometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(86) trans-4-(N-bencil-N-metilamino)metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(87) trans-4-aminometil-1-(3-piridilcarbamoil)ciclohexano
(88) trans-4-aminometil-1-[(3-hidroxi-2-piridil)carbamoil]ciclohexano
(89) trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(3-piridilcarbamoil)ciclohexano
(90) trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-[(3-benciloxi-2-piridil)carbamoil]ciclohexano
(91) trans-4-ftalimidometil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(92) trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(3-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(93) trans-4-aminometil-1-(3-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(94) 4-(trans-4-benciloxicarboxamidometilciclohexilcarbonil)amino-2,6-dimetilpiridina-N-óxido
(95) 4-(trans-4-aminometilciclohexilcarbonil)amino-2,6-dimetilpiridina-N-óxido
(96) trans-4-aminometil-1-(2-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(97) trans-4-(1-benciloxicarboxamidoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(98) trans-4-(1-amino-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(99) trans-4-(2-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(100) trans-4-(2-amino-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(101) trans-4-(1-aminopropil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(102) trans-4-aminometil-trans-1-metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(103) trans-4-bencilaminometil-cis-2-metil-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(104) trans-4-(1-benciloxicarboxamida-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(105) trans-4-benciloxicarboxamidometil-1-(N-metil-4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(106) trans-4-(1-acetamida-1-metiletil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano
(107) trans-N-(6-amino-4-pirimidil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(108) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(109) (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(110) trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(111) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(112) (+)-trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(113) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(114) (+)-trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(115) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(116) (+)-trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(117) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(118) trans-N-(4-pirimidinil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(119) trans-N-(3-amino-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(120) trans-N-(7H-imidazo[4,5-d]pirimidin-6-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(121) trans-N-(3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(122) trans-N-(1-bencil-1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(123) trans-N-(1H-5-pirazolil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(124) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(125) trans-N-(4-piridazinil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(126) trans-N-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(127) trans-N-(2-amino-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(128) trans-N-(tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(129) trans-N-(5-metil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(130) trans-N-(3-ciano-5-metilpirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(131) trans-N-(1H-pirazolo[3,4-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(132) trans-N-(2-(1-pirrolidinil)-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(133) trans-N-(2,6-diamino-4-pirimidil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(134) (+)-trans-N-(7-metil-1,8-naftiridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(135) trans-N-(1-benciloximetilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(136) (+)-trans-N-(1-metilpirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
(137) trans-N-bencil-N-(2-bencilamino-4-piridil)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(138) trans-N-(2-azida-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(139) trans-N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(140) trans-N-(2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-amino-1-metiletil)ciclohexanocarboxamida
(141-1) trans-N-(2-carboxi-4-piridil)-4-aminometilciclohexanocarboxamida
(141-2) (R)-(+)-trans-N-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida
Son preferidos los compuestos (80), (109), (110), (112), (115).
El compuesto de la fórmula (I') que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho puede ser una sal de adición ácida aceptable farmacéuticamente, en donde el ácido está ejemplificado por ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido salicílico. Un compuesto que tiene un grupo carboxilo se puede convertir en una sal con un metal tal como sodio, potasio, calcio, magnesio, aluminio, una sal con un aminoácido tal como lisina. Además, están incluidos en la presente invención monohidrato, dihidrato, 1/2 hidrato, 1/3 hidrato, 1/4 hidrato, 2/3 hidrato, 3/2 hidrato, 6/5 hidrato y similares.
El compuesto de la fórmula (I') se puede sintetizar por un método descrito en, por ejemplo, el documento JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, WO95/28387, WO98/06433.
Cuando el compuesto mencionado anteriormente que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho tiene un isómero óptico, sus isómeros racemato o cis-trans, pueden usarse todos ellos en la presente invención. Estos isómeros se pueden aislar por un método convencional o se pueden producir usando materiales de partida de los isómeros.
Un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho de la fórmula (I'), un isómero del mismo y/o una sal de adición del mismo aceptable farmacéuticamente tienen una acción reductora de la presión intraocular, una acción que mejora el flujo sanguíneo del punto ciego y una acción que favorece salida de humor acuoso en mamíferos que incluyen el ser humano, vaca, caballo, perro, ratón, rata. Por tanto, se pueden usar como un agente para la profilaxis y tratamiento de diversos tipos de glaucoma, tal como glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de presión normal, glaucoma de hipersecreción, hipertensión ocular, glaucoma agudo de cierre angular, glaucoma crónico de cierre angular, síndrome del iris plateau, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma esteroideo, glaucoma capsular, glaucoma pigmentario, glaucoma secundario asociado con amiloidosis, glaucoma neovascular, glaucoma maligno.
El agente para la profilaxis y tratamiento de glaucoma de la presente invención se administra oral o parenteralmente. La forma de dosificación puede ser, por ejemplo, preparación oral tal como comprimido, cápsula, jarabe, o preparación parenteral tal como inyección líquida (por ejemplo, disolución, emulsión, suspensión), agente externo [por ejemplo, pomada (en particular pomada ocular), colirio]. Por consideración de la influencia y efecto sobre otros sistemas circulatorios, es preferible la forma de dosificación de administración en el sitio local del ojo. Es preferible la forma de dosificación de colirio o pomada ocular.
Se puede preparar una preparación que tiene la forma de dosificación mencionada anteriormente mezclando el compuesto de la invención con un aditivo necesario para formular una preparación, tal como vehículo típico, excipiente, ligante, estabilizante, y por el método convencional siguiente. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (I') que tiene actividad inhibidora de quinasas Rho se mezcla con un vehículo aceptable farmacéuticamente (por ejemplo, excipiente, ligante, disgregante, correctivo, corregidor, emulsificante, diluyente, solubilizante) para dar una composición farmacéutica o una preparación farmacéutica en la forma de comprimido, píldora, polvo, gránulo, cápsula, pastilla, jarabe, líquido, emulsión, suspensión, inyección (por ejemplo, líquido, suspensión), supositorio, inhalante, absorbente percutáneo, colirio, pomada ocular en la forma adecuada para preparación oral o parenteral.
Cuando se prepara una preparación sólida, se usan aditivos tales como sacarosa, lactosa, azúcar de celulosa, D-manitol, maltitol, dextrano, almidones, agar, arginatos, quitinas, quitosanos, pectinas, goma tragacanto, goma arábiga, gelatinas, colágenos, caseína, albúmina, fosfato cálcico, sorbitol, glicina, carboximetilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerol, poli(etilenglicol), bicarbonato sódico, estearato magnésico, talco. Se pueden aplicar comprimidos con un revestimiento típico, cuando sea necesario, para dar comprimidos revestidos de azúcar, comprimidos entéricos, comprimidos revestidos de película, comprimidos bicapa y comprimidos multicapa.
Cuando se prepara una preparación semisólida, se usan grasas y aceites animales y vegetales (por ejemplo, aceite de oliva, aceite de maiz, aceite de ricino), grasas y aceites minerales (por ejemplo, vaselina, vaselina blanca, parafina sólida), cera (por ejemplo, aceite jojoba, cera carnauba, cera de abeja), ésteres de ácidos grasos parcial o completamente sintetizados con glicerol (por ejemplo, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico). Los ejemplos de productos de éstos disponibles comercialmente incluyen Witepsol (fabricado por Dynamitnovel Ltd.), Farmazol (NOF Corporation).
Cuando se prepara una preparación líquida, se usa un aditivo, tal como cloruro sódico, glucosa, sorbitol, glicerol, aceite de oliva, propilenglicol, alcohol etílico.
La preparación líquida puede ser, por ejemplo, inyección, colirio.
Cuando se prepara una inyección, se usa una disolución acuosa estéril tal como disolución salina fisiológica, disolución isotónica, aceite (por ejemplo, aceite de sésamo y aceite de soja). Cuando es necesario, se puede usar al mismo tiempo un agente estabilizador de suspensiones tal como carboximetilcelulosa sódica, tensioactivo no iónico, solubilizante (por ejemplo, benzoato de bencilo y alcohol bencílico).
Además, cuando se prepara un colirio, se usa un líquido o disolución acuosos, que en particular es una disolución acuosa inyectable estéril. El colirio puede contener apropiadamente diversos aditivos tales como tampón, estabilizante, agente humectante, emulsificante, agente de suspensiones, tensioactivo, agente de isotonicidad, agente conservante y espesante.
El tampón puede ser, por ejemplo, tampón fosfato, tampón borato, tampón citrato, tampón tartrato, tampón acetato, aminoácido.
El estabilizante puede ser, por ejemplo, edetato sódico, ácido cítrico.
El agente humectante puede ser, por ejemplo, glicerol.
El agente emulsificante puede ser, por ejemplo, poli(vinilpirrolidona).
El agente de suspensiones puede ser, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa.
El tensioactivo puede ser, por ejemplo, polisorbato 80, aceite de ricino hidrogenado con poli(oxietileno).
El agente de isotonicidad puede ser, por ejemplo, sacáridos tales como sorbitol, glucosa, manitol, alcoholes polihidroxílicos tales como glicerol, propilenglicol, sales tales como cloruro sódico.
El agente conservante puede ser, por ejemplo, sal de amonio cuaternario tal como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, p-hidroxibenzoato tal como p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de etilo, alcohol bencílico, alcohol fenetílico, ácido sórbico y sus sales, timerosal, clorobutanol.
El espesante puede ser, por ejemplo, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa, sus sales.
Cuando se usa como un colirio, el pH se ajusta, en general, preferentemente a alrededor de 4-9, preferentemente alrededor de 6-8,5.
Cuando la preparación es una pomada ocular, se selecciona apropiadamente y se usa para la producción una base de pomada (por ejemplo, vaselina, lanolina, plastibase), un agente de conservación (por ejemplo, cloruro de benzalconio, p-hidroxibenzoato, clorobutanol).
El medicamento para la profilaxis y tratamiento de glaucoma de la presente invención contiene un ingrediente activo en una proporción de 0,0001-100% en peso, convenientemente 0,001-50% en peso, de la preparación. Aunque la dosis y frecuencia de administración varían dependiendo del síntoma, edad, peso corporal y forma de administración, cuando se usa como un colirio para un adulto se administran varias veces al día, preferentemente 1-6 veces al día, varias gotas, preferentemente 1-3 gotas, cada vez, de una preparación que contiene un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho en una proporción de 0,0001-10% en peso, preferentemente 0,001-1% en peso. Cuando se usa como una pomada ocular, se puede aplicar varias veces al día, preferentemente 1-6 veces al día, una preparación que contiene este compuesto en una proporción de 0,0001-10% en peso, preferentemente 0,001-1% en peso.
Ejemplos
La presente invención se explica con detalle por referencia a ejemplos y ejemplos experimentales.
Ejemplo 1 Colirio 1
Se disolvió en agua destilada para inyección (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)-ciclohexano 2HCl 1H_{2}O (de aquí en adelante Compuesto A), que es un compuesto que tiene actividad inhibidora de quinasas Rho. El pH se ajustó a 7 con hidróxido sódico y se preparó un colirio que tiene la composición siguiente:
Compuesto A 0,5 g
Dihidrógenofosfato sódico 2 hidrato 0,1 g
Cloruro sódico 0,9 g
Agua destilada para inyección cantidad apropiada
Cantidad Total 100 ml
Ejemplo 2 Colirio 2
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se preparó un colirio que contenía Compuesto A en una concentración de 0,1%.
Ejemplo 3 Colirio 3
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se preparó un colirio que contenía Compuesto A en una concentración de 0,03%.
Ejemplo 4 Colirio 4
De la misma manera que en el Ejemplo 1 se preparó un colirio que contenía (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida 2HCl 6/5H_{2}O (de aquí en adelante Compuesto B), que es un compuesto que tiene actividad inhibidora de quinasas Rho, en una concentración de 0,03%.
Ejemplo 5 Comprimidos
Se mezcló el Compuesto A, lactosa, almidón de maiz y celulosa cristalina, se amasaron con disolución de pasta de poli(vinilpirrolidona) K30 y se pasaron a través de un tamiz de 20 mallas para granulación. Tras secar a 50ºC durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de un tamiz de 24 mallas y se añadió talco y estearato de magnesio. Usando un troquel de 7 mm \phi se prepararon comprimidos que pesaban 120 mg por comprimido.
\newpage
Compuesto A 10,0 mg
Lactosa 50,0 mg
Almidón de maiz 20,0 mg
Celulosa cristalina 29,7 mg
Poli(vinilpirrolidona) K30 5,0 mg
Talco 5,0 mg
Estearato magnésico 0,3 mg
120,0 mg
Ejemplo 6 de formulación
Cápsulas
Se mezcló el Compuesto A, lactosa y almidón de maiz, se amasaron con disolución de pasta de poli(vinilpirrolidona) K30 y se pasaron a través de un tamiz de 20 mallas para granulación. Tras secar a 50ºC durante 2 horas, los gránulos se pasaron a través de un tamiz de 24 mallas y se añadió talco y estearato magnésico. La mezcla se envasó en cápsulas duras (No. 4) para dar cápsulas que pesaban 120 mg.
Compuesto A 10,0 mg
Lactosa 70,0 mg
Almidón de maiz 35,0 mg
Poli(vinilpirrolidona) K30 2,0 mg
Talco 2,7 mg
Estearato magnésico 0,3 mg
120,0 mg
Ejemplo Experimental 1
Efecto sobre la presión intraocular normal de conejo colorado Método del experimento
Se usaron conejos colorados machos holandeses (peso corporal alrededor de 2 kg). Los conejos se colocaron en una caja guardadora durante 3-5 horas al día para aclimatación desde una semana anterior a la prueba. Los conejos que mostraron presión intraocular estable medida por un tonómetro [neumatonógrafo (fabricado por Alcon Lab. Inc.)] se seleccionaron y usaron para la prueba. Tras la medida del valor inicial de la presión intraocular, el colirio (50 \mul) del Ejemplo 1 se instiló en un ojo, y una base, que era el colirio del Ejemplo 1 excepto el Compuesto A, se instiló en el otro ojo de la misma manera y se tomó como el ojo control. La presión intraocular se midió con el tiempo a los 30, 60, 90 y 120 min tras la instilación y a partir de entonces en intervalos de 60 min hasta que la presión intraocular volvió al valor inicial, y se examinó la duración del efecto.
Resultado del experimento
El efecto del colirio del Ejemplo 1 sobre la presión intraocular normal se muestra en la Fig. 1. Cuando se comparó con el ojo control a 60 min tras la instilación, se observó la máxima acción reductora significativa de la presión intraocular de 5 mm Hg. Durante 180 min tras la instilación, se encontró una significativa acción reductora de la presión intraocular en comparación con el ojo control. A 360 min después de la instilación, la presión intraocular era casi la misma que en el ojo control y volvía al valor inicial.
Ejemplo Experimental 2
Efecto sobre el flujo sanguíneo del punto ciego normal de conejo colorado Método del experimento
Se usaron conejos colorados machos holandeses (peso corporal alrededor de 2 kg). El colirio (50 \mul) del Ejemplo 1 se instiló en un ojo, y una base, que fue el colirio del Ejemplo 1 excepto el Compuesto A, se instiló en el otro ojo de la misma manera y se tomó como el ojo control. Usando un analizador láser de microcirculación de speckles (pintas), se midió el flujo sanguíneo del punto ciego a 30, 60, 90 y 120 min tras la instilación y a partir de entonces en intervalos de 60 min hasta 300 min después de la instilación.
Resultado del experimento
El efecto del colirio del Ejemplo 1 sobre la cinética de flujo sanguíneo del punto ciego se muestra en la Fig. 2. Cuando se comparó con el ojo control, se encontró una acción aumentadora en 11% del flujo sanguíneo a 30 min tras la instilación, y se encontró una acción significativa aumentadora en 15% del flujo sanguíneo a 60 min tras la instilación. El flujo sanguíneo aumentó en mayor grado (18%) a 120 min tras la instilación. A partir de entonces el efecto decreció gradualmente, pero se observó una acción significativa aumentadora del flujo sanguíneo durante 180 min tras la instilación en comparación con el ojo control.
Ejemplo Experimental 3
Efecto sobre la contracción por carbacol de músculo ciliar extraído de conejo blanco Método del experimento
Se realizó la eutanasia a conejos blancos machos japoneses (peso corporal alrededor de 2 kg) por administración intravenosa de un exceso de pentobarbital sódico. Se extrajo el globo ocular inmediatamente después y preservó en una disolución de Krebs (NaCl: 112 mM, KCl: 5,9 mM, CaCl_{2}2H_{2}O: 2,0 mM, MgCl_{2} 6H_{2}O: 1,2 mM, NaH_{2}PO_{4} 2H_{2}O: 1,2 mM, NaHCO_{3}: 25 mM, glucosa: 11,5 mM). El cuerpo ciliar separado del globo ocular se suspendió en un baño Magnus lleno con disolución de Krebs y se equilibró bajo una tensión de reposo de 20-30 mg. Los cambios en la tensión de la preparación se midieron con un transductor y se registraron sobre un registrador de pluma por la vía de un amplificador. Como fármaco de contracción se usó carbacol, y se estudió la acción inhibidora sobre la respuesta, dependiente de la dosis, de la contracción fásica. El fármaco de prueba fue (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano 2HCl 1H_{2}O (Compuesto A), que se añadió al baño Magnus 5 min antes de la adición de carbacol.
Resultado del experimento
El efecto del Compuesto A sobre la contracción de carbacol se muestra en la Fig. 3. El músculo ciliar mostró una contracción dependiente de la dosis por carbacol 10^{-4}- 3x10^{-4} M y el Compuesto A mostró antagonismo no competitivo frente a la contracción por carbacol. El valor de IC_{50} del Compuesto A frente a la contracción por carbacol fue 2,8x10^{-6} M.
La contracción y relajación del músculo ciliar juegan un papel importante en la salida de humor acuoso. Por la relajación del músculo ciliar se puede inhibir la salida de humor acuoso por la vía de la red trabecular, pero se promueve esa vía uveoescleral (Takeshi Yoshitomi, Neuroophthalmol. Jpn., 15(1), 76-81, 1998). Se considera que la relajación del músculo ciliar que promueve salida de humor acuoso da por resultado reducción de la presión intraocular.
En general, se dice que 1/1000 de colirio se transfiere a la cámara anterior (Kouji Honda: Practical Ophthalmology, Guide of ophthalmic drug, Bunkodo Co. Ltd., Tokio, 387-392, 1994). Cuando se instilan 50 \mul del Compuesto A al 0,5%, se calcula que 1/1000 del mismo a transferir a la cámara anterior es 1,5x10^{-5}. Por tanto, se considera que estos resultados de prueba muestran la concentración suficientemente eficaz in vivo también.
Ejemplo Experimental 4
Efecto sobre la presión intraocular normal de conejos blancos Fármaco de prueba
Compuesto A (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano 2HCl 1H_{2}O
Compuesto B (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida 2HCl 6/5H_{2}O
En este experimento se usó colirio al 0,1% y colirio al 0,03% que contenía Compuesto A (preparado cada uno en el Ejemplo 2 y Ejemplo 3), colirio al 0,03% que contenía Compuesto B.
Método del experimento
Se usaron conejos blancos japoneses (peso corporal alrededor de 2 kg) comprados de Japan Laboratory Animals, INC. Estos animales se criaron en una cámara de cría con temperatura fija de 23\pm3ºC, humedad de 55\pm10% y se alimentaron con la cantidad limitada de 100 g por día de alimento sólido (Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K.K.). Se les permitió acceso libre a agua corriente. Los conejos se colocaron en una caja guardadora durante 5 hr por día para aclimatación desde 2 días antes de la prueba. Los conejos que mostraron presión intraocular estable medida por un tonómetro [neumatonógrafo (fabricado por Alcaon Lab. Inc.)] se seleccionaron y usaron para la prueba. Tras la medida del valor inicial de la presión intraocular, se instilaron diversos colirios (20 \mul) en un ojo, y una base, que fue uno de diversos colirios excepto el fármaco de prueba, en el otro ojo de la misma manera y se tomó como el ojo control. La presión intraocular se midió con el tiempo a 30, 60, 90, 120, 150 y 180 min tras la instilación y a partir de entonces a intervalos de una hora hasta que la presión intraocular volvió al valor inicial, y se examinó la duración del efecto.
Resultado del experimento
Los efectos de colirios que contienen cada fármaco de prueba a una concentración de 0,1% sobre la presión intraocular normal se muestran en la Fig. 4 (Ejemplo 2). Los efectos de colirios que contienen cada fármaco de prueba a una concentración de 0,03% sobre la presión intraocular normal se muestran en la Fig. 5 (Ejemplos 3, 4). En cada caso se encontró un efecto significativo reductor de la presión intraocular. En particular, el Compuesto A (Ejemplos, 2, 3) mostró un efecto reductor de la presión intraocular en las primeras etapas tras la instilación.
Ejemplo Experimental 5
Efecto sobre el flujo sanguíneo del punto ciego normal de conejos blancos Fármaco de prueba
Compuesto A (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano 2HCl 1H_{2}O
En este experimento se usó colirio al 0,1% que contenía Compuesto A (preparado en el Ejemplo 2).
Método del experimento
Se usaron conejos blancos japoneses (peso corporal alrededor de 2 kg) comprados de Japan Laboratory Animals, INC. Estos animales se criaron en una cámara de cría con temperatura fija de 23\pm3ºC, humedad de 55\pm10% y se alimentaron con la cantidad limitada de 100 g por día de un alimento sólido (Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo, K.K.). Se les permitió libre acceso a agua corriente. Se administró cada fármaco de prueba de la misma manera que en el Ejemplo 4. Usando analizador láser de microcirculación de pintas, se midió el flujo sanguíneo del punto ciego a 30, 60,
90, 120, 150 y 180 min tras la instilación y a partir de entonces a intervalos de una hora hasta 300 min tras la instilación.
Resultado del experimento
Los resultados se muestran en la Fig. 7. En cada caso se observó una acción significativa aumentadora de flujo sanguíneo desde el min 30 tras la instilación. En particular, cuando se instiló Compuesto A (Ejemplo 2) el efecto fue de duración más larga.
De la consideración de los resultados del Ejemplo Experimental 2, esta acción aumentadora de flujo sanguíneo del punto ciego se consideró que es atribuible a vasodilatación causada por desfosforilación de cadena ligera de miosina de músculo liso vascular debida a la activación de miosina fosfatasa por un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho (Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997) y al aumento concomitante de la presión de perfusión oftálmica (presión sanguínea - presión intraocular).
Ejemplo Experimental 6
Desorden oftálmico causado por instilación 8 veces al día a conejos blancos Fármaco de prueba
Compuesto A (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano 2HCl 1H_{2}O
El fármaco de prueba, Compuesto A, se disolvió en la base siguiente a una concentración de 0,125, 0,25, 0,5 y 1,0% y se ajustó a pH 7 para usar en este experimento.
Formulación de base
Dihidrógenofosfato sódico 2 hidrato 0,1 g
Cloruro sódico 0,9 g
Hidróxido sódico cantidad apropiada
Agua destilada para inyección cantidad apropiada
Cantidad total 100 ml
Método del experimento
Se usaron conejos blancos japoneses (peso corporal alrededor de 2 kg) comprados de Japan Laboratory Animals, INC. Estos animales se criaron en una cámara de cría con temperatura fija de 23\pm3ºC, humedad 55\pm10% y se alimentaron con la cantidad limitada de 100 g al día de un alimento sólido (Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K.K.). Se les permitió acceso libre a agua corriente. Instilación: Usando una micropipeta, se instiló cada fármaco de prueba (100 \mul) en el ojo derecho de cada animal 8 veces a intervalos de una hora. En el ojo izquierdo se instiló una base de la misma manera. Observación: el segmento anterior del ojo se observó macroscópicamente antes de la instilación y 30 min tras las administraciones 2ª, 4ª, 6ª y 8ª, de acuerdo con los criterios macroscópicos para lesiones oculares como se muestra en la Tabla 1 (Naruyuki Fukui, Fumihiko Ikemoto, Gendaino Rinshou 4, 277-289, 1970). Además, se observó mancha de tinción corneal antes de la instilación y tras la administración 8ª.
Los resultados de la observación macroscópica del segmento anterior del ojo tras la administración de Compuesto A se muestran en la Tabla 2.
TABLA 1 Criterios macroscópicos para lesiones oculares en conejos
100
TABLA 2 Puntuación de lesiones oculares en conejos administrados con Compuesto A (media de tres ojos)
101
De acuerdo con la observación de mancha de tinción corneal, la administración de Compuesto A a cualquier concentración no condujo a anormalidades.
Aplicación industrial
En el medicamento para la profilaxis y tratamiento de glaucoma de la presente invención, como un compuesto de la fórmula (I') que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho muestra un efecto reductor de la presión intraocular, un efecto que mejora el flujo sanguíneo del punto ciego y un efecto que promociona salida de humor acuoso, el medicamento es útil para la profilaxis y tratamiento de diversos tipos de glaucoma, tales como glaucoma primario de ángulo abierto, glaucoma de presión normal, glaucoma de hipersecreción, hipertensión ocular, glaucoma agudo de cierre angular, glaucoma crónico de cierre angular, síndrome del iris plateau, glaucoma de mecanismo combinado, glaucoma esteroideo, glaucoma capsular, glaucoma pigmentario, glaucoma secundario asociado con amiloidosis, glaucoma neovascular, glaucoma maligno.
Considerando que el compuesto de la fórmula (I') que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho inhibe la contracción del músculo ciliar, es útil como un agente para la profilaxis y tratamiento de astenopia y pseudomiopía y similares causadas por tensión anormal prolongada del músculo ciliar.

Claims (6)

1. Uso de un compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y tratamiento de glucaoma, en donde el compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho es un compuesto amídico de la fórmula siguiente (I')
(I')Ra' --- 
\uelm{C}{\uelm{\dpara}{O}}
--- 
\uelm{N}{\uelm{\para}{Rb}}
--- Rc
en donde
Ra' es un grupo de la fórmula
2
en donde
R'
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente sobre el anillo,
R^{1}
es hidrógeno, alquilo, o cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o aralquilo, que opcionalmente tiene un sustituyente sobre el anillo, o R' y R^{1} en combinación forman, conjuntamente con el átomo de nitrógeno adyacente, un grupo que forma un heterociclo que tiene opcionalmente, en el anillo, átomo de oxígeno, átomo de azufre o átomo de nitrógeno opcionalmente sustituido,
R^{2}
es hidrógeno o alquilo,
A
es un grupo de la fórmula
(e)--- (CH_{2})_{l}(
\melm{\delm{\para}{R ^{11} }}{C}{\uelm{\para}{R ^{10} }}
)_{m}(CH_{2})_{n} ---
\quad
en donde R^{10} y R^{11} son los mismos o diferentes y cada uno es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, aralquilo, hidroxialquilo, carboxi o alcoxicarbonilo, o R^{10} y R^{11} muestran un grupo que forma cicloalquilo en combinación y l, m y n son cada uno 0 o un número entero 1-3,
Rb
es un hidrógeno, un alquilo, un aralquilo, un aminoalquilo o un mono- o dialquilaminoalquilo; y
Rc
es un heterociclo sustituido opcionalmente que contiene nitrógeno,
un isómero suyo y/o una sal suya de adición ácida aceptable farmacéuticamente.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto que tiene una actividad inhibidora de quinasas Rho es (+)-trans-4-(1-aminoetil)-1-(4-piridilcarbamoil)ciclohexano, (+)-trans-N-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-4-(1-aminoetil)ciclohexanocarboxamida, y/o una sal suya de adición ácida aceptable farmacéuticamente.
3. El uso de la reivindicación 1 o 2, en donde la sal de adición ácida aceptable farmacéuticamente es una sal, en donde el ácido está ejemplificado por un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, y ácido sulfúrico o un ácido orgánico tal como ácido metanosulfónico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido mandélico, ácido cítrico, ácido tartárico, y ácido salicílico.
4. El uso de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de adición ácida es una sal de adición de ácido clorhídrico.
5. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento para la profilaxis y tratamiento de glaucoma es para administración en un sitio local del ojo.
6. El uso de la reivindicación 5, en donde el medicamento para la profilaxis y tratamiento de glaucoma está en la forma de un colirio.
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