KR100616466B1 - 녹내장 예방/치료제 - Google Patents

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와키미츠노리
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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물을 함유하는 녹내장 예방 및 치료제, 특히 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물로서 하기 일반식 (I)의 화합물을 함유하는 녹내장 예방 및 치료제를 제공한다:
Figure 112000007443833-pct00080
상기 식에서, 각 기호는 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 녹내장 예방 및 치료제는 신규한 녹내장 예방 및 치료제이며, 안압 강하작용, 시신경 유두 혈류 개선작용 및 방수 유출 촉진작용을 갖는다.

Description

녹내장 예방/치료제{Preventives/remedies for glaucoma}
본 발명은 녹내장 예방 및 치료제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 활성성분으로서 Rho 키나제(kinase) 억제활성을 갖는 화합물을 함유하는 녹내장 예방 및 치료용 제제에 관한 것이다.
녹내장은 안구의 내압이 비정상적으로 매우 높아져 눈이 흐려지거나 손상되어 시력이 서서히 약해지고, 마침내 실명되는 병이다. 통상, 안구내는 안방수가 끊임없이 순환하여 일정한 안압(10 내지 20 mmHg)을 유지한다. 안압은 혈액이나 림프구의 순환, 안구벽의 탄력, 조절 신경의 활동 등에 의해 유지된다. 이들중 어느 것에 변조가 일어나면 안압이 높아져 녹내장으로 발전될 수 있다.
녹내장을 예방 및 치료하기 위해 안압의 상승을 저지하거나, 상승한 안압을 강하시킬 목적으로 다양한 약제가 사용되고 있다. 녹내장 치료용으로 알려진 점안제로는, 예를 들어 에피네프린, 디피베프린 등과 같은 교감신경 작동제가 포함된다. 그러나, 이들 점안제를 협우각 녹내장에 투여하는 경우에는, 산동 작용으로 인해 우각 폐색이 강해지고, 급성 안압상승을 일으킬 수 있을 뿐만 아니라, 혈압상승이나 색소침착을 일으킬 수 있다. 또한, 필로카르핀 등과 같은 부교감 신경 작동제는 축동에 의한 시야의 암흑감 및 안충혈 외에, 장기 사용후 홍채낭종, 홍채유착, 백내장, 망막박리 등과 같은 부작용을 일으키게 된다. 또한, 티몰롤, 핀돌롤 등과 같은 β-아드레날린 차단제가 동공에 작용함이 없이 방수생산을 억제함으로써 안압을 강하시키기 때문에 널리 사용되고 있다. 그러나, 이들은 β-아드레날린 차단제가 안국소 건조감, 알레르기성 안검염, 표층 각막염 등과 같은 부작용 뿐만 아니라 서맥, 심부전, 천식발작 등과 같은 전신적인 부작용을 일으키는 것으로 보고되었기 때문에 사용이 제한적이다. 이러한 부작용은 상기 증상을 갖는 환자에게 차단제를 사용치 못하도록 한다. 최근, α1-아드레날린 차단제에 방수 유출 촉진효과가 있는 것으로 제안되었으며, 이는 부나조신 하이드로클로라이드 등이 녹내장의 새로운 치료제로서 가능성이 있음을 시사한다(참조: Ikuo Azuma, Folia Ophthalmol. Jpn., 42, 710-714, 1991). 그러나, α1-아드레날린 차단제도 그의 혈관 확장 작용에 의한 결막충혈이나 축동이 일어나는 것을 피할 수는 없다.
한편, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물은 각종 고혈압 모델 동물에게서 혈압저하 작용을 나타내는 것으로 보고되었다(참조: Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994, 1997). Rho 키나제는 각막 상피세포에 존재하는 것으로 확인되었다(참조: Nirmala SundarRaj. et al., IOVS, 39(7)1266-1272, 1998). 그러나, 그밖의 다른 안조직에 Rho 키나제가 존재하는지의 여부는 알려지지 않았다.
Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물의 약제학적 용도가 WO 제 98/06433 호에 개시되어 있으며, 안과영역에서의 용도로서 망막증에 유용한 것으로 기재되어 있다. 그러나, WO 제 98/06433 호에는 녹내장에 대한 유용성이나 효과를 시사하는 설명이 기재되지 않았다.
Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물로서, 이후 일반식 (I)로 언급되는 화합 물이 보고되었다(WO 제 98/06433 호). 일반식 (I)의 화합물은 관, 뇌, 신장, 말초동맥 등과 같은 순환기관 질환의 강력하고 지속적인 예방 및 치료제(고혈압 치료제, 협심증 치료제, 신장 및 말초순환장해 치료제, 뇌혈관 연축(攣縮) 억제제 등)로서, 또한 천식치료제로서 유용한 것으로 공지되어 있다(참조: JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-4-273821, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080 및 WO95/28387).
그러나, 이들 일반식 (I)의 화합물의 녹내장에 대한 유용성이 기재되지 않았으며, 그의 유용성을 시사하는 설명도 없다.
본 발명은 상기 언급된 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 녹내장의 예방 및 치료효과에 뛰어난 신규한 녹내장 예방 및 치료제를 제공한다.
본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 또한 안압 강하작용, 시신경 유두혈류 개선작용 및 방수유출 촉진작용을 가지며, 각종 녹내장의 예방 및 치료에 유용한 것을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 (1) 내지 (25)를 제공한다.
(1) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물을 함유하는 녹내장 예방 및 치료제.
(2) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1)의 녹내장 예방 및 치료제:
Figure 112000007443833-pct00001
상기 식에서,
Ra 는 하기 일반식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹을 나타내며:
Figure 112000007443833-pct00002
Figure 112000007443833-pct00003
Figure 112000007443833-pct00004
상기 일반식 (a) 및 (b)에서,
R 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬, 또는 하기 일반식 (d)의 그룹을 나타내며:
Figure 112000007443833-pct00005
여기에서,
R6 은 수소, 알킬 또는 일반식 -NR8R9(여기에서, R8 및 R9 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬 또는 페닐이다)이고,
R7 은 수소, 알킬, 아르알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나,
R6 및 R7 은 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원 자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나,
R 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일 또는 아지드를 나타내고,
A 는 하기 일반식 (e)의 그룹을 나타내며:
Figure 112000007443833-pct00006
여기에서,
R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고,
l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
일반식 (c)에서,
L 은 수소, 알킬, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일알킬, 프탈이미도알킬, 아미디노 또는 하기 일반식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹을 나타내고:
Figure 112000007443833-pct00007
Figure 112000007443833-pct00008
Figure 112000007443833-pct00009
Figure 112000007443833-pct00010
여기에서,
B 는 수소, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 아르알킬옥시, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 알카노일옥시알킬, 알콕시카보닐알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜을 나타내며,
Q1 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르알킬옥시 또는 티에닐메틸을 나타내고,
W 는 알킬렌을 나타내며,
Q2 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르알킬옥시를 나타내고,
X 는 알킬렌을 나타내며,
Q3 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일을 나타내고,
Y 는 단일결합, 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타내며,
일반식 (c)에서,
파선은 단일결합 또는 이중결합을 나타내고,
R5 는 수소, 하이드록시, 알콕시, 알콕시카보닐옥시, 알카노일옥시 또는 아르알킬옥시카보닐옥시를 나타내며,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내고,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(3) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1) 또는 (2)의 녹내장 예방 및 치료제:
Figure 112000007443833-pct00011
상기 식에서,
Ra' 는 하기 일반식 (a') 또는 (b')의 그룹을 나타내며:
Figure 112000007443833-pct00012
Figure 112000007443833-pct00013
여기에서,
R' 는 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내고,
R1 은 수소, 알킬, 또는 임의로 환상에 치환체를 가지는 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 또는 아르알킬을 나타내거나,
R' 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내고,
R2 는 수소 또는 알킬을 나타내며,
R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 아르알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 아실아미노, 하이드록시, 알콕시, 아르알킬옥시, 시아노, 아실, 머캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일 또는 아지드를 나타내며,
A 는 하기 일반식 (e)의 그룹을 나타내고:
Figure 112000007443833-pct00014
여기에서,
R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 알킬, 할로알킬, 아르알킬, 하이드록시알킬, 카복시 또는 알콕시카보닐을 나타내거나, R10 및 R11 은 함께, 사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내며,
l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내고,
Rb 는 수소, 알킬, 아르알킬, 아미노알킬, 또는 모노- 또는 디알킬아미노알킬을 나타내며,
Rc 는 임의로 치환된 질소 함유 헤테로사이클을 나타낸다.
(4) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (1)의 녹내장 예방 및 치료제.
(5) 눈의 국소에 투여되는 상기 (1)의 녹내장 예방 및 치료제.
(6) 점안제 형태인 상기 (5)의 녹내장 예방 및 치료제.
(7) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 녹내장 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(8) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (7)의 녹내장 예방 및 치료용 약제학적 조성물:
Figure 112000007443833-pct00015
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(9) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (7) 또는 (8)의 녹내장 예방 및 치료용 약제학적 조성물:
Figure 112000007443833-pct00016
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(10) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (7)의 녹내장 예방 및 치료제용 약제학적 조성물.
(11) 눈의 국소에 투여되는 상기 (7)의 녹내장 예방 및 치료용 약제학적 조 성물.
(12) 점안제 형태인 상기 (11)의 녹내장 예방 및 치료용 약제학적 조성물.
(13) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물의 유효량을 환자에게 투여하여 녹내장을 예방 및 치료하는 방법.
(14) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (13)의 녹내장을 예방 및 치료하는 방법:
Figure 112000007443833-pct00017
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(15) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (13) 또는 (14)의 녹내장을 예방 및 치료하는 방법:
Figure 112000007443833-pct00018
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(16) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (13)의 녹내장을 예방 및 치료하는 방법.
(17) 환자의 눈에 국소 투여되는 상기 (13)의 녹내장을 예방 및 치료하는 방법.
(18) 환자에게 점안 투여되는 상기 (17)의 녹내장을 예방 및 치료하는 방법.
(19) 녹내장 예방 및 치료제를 제조하기 위한 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물의 용도.
(20) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (19)의 용도:
Figure 112000007443833-pct00019
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(21) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (19) 또는 (20)의 용도:
Figure 112000007443833-pct00020
상기 식에서, 각 기호는 상기 정의된 바와 같다.
(22) Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4- (1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 및/또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 상기 (19)의 용도.
(23) 녹내장 예방 및 치료제가 안국소 투여용인 상기 (19)의 용도.
(24) 녹내장 예방 및 치료제가 점안제 형태인 상기 (23)의 용도.
(25) 상기 (7) 내지 (12) 중의 어느 하나의 녹내장 예방 및 치료용 약제학적 조성물 및 이 약제학적 조성물은 녹내장 예방 및 치료용으로 사용될 수 있거나 사용되어야만 한다는 문구를 포함하는 상업용 팩키지.
도 1은 실시예 1의 점안제가 정상 안압에 미치는 영향을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 안압을 나타내고, 횡축은 점안후의 시간을 나타낸다. ●는 실시예 1의 점안제를 점안한 눈을 나타내고, ○는 대조안을 나타낸다(n=6, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.00l)
도 2는 실시예 1의 점안제가 시신경 유두 혈류 동태에 미치는 영향을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 상대적 시신경 유두 혈류량을 나타내고, 횡축은 점안후의 시간을 나타낸다. ●는 실시예 1의 점안제를 점안한 눈을 나타내고, ○는 대조안을 나타낸다(n=6, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001)
도 3은 카바콜에 의한 모양체근 수축에 화합물 A가 미치는 영향을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 모양체근의 수축률을 나타내고, 횡축은 카바콜의 농도를 나타낸다. ○는 대조군을 나타내고, ●은 1×10-5 M의 화합물 A를 첨가한 경 우를 나타내며, ■는 3×10-6 M의 화합물 A를 첨가한 경우를 나타내고, ▲은 1×10-6 M의 화합물 A를 첨가한 경우를 나타낸다.
도 4는 실시예 2[0.1% 화합물 A] (a) 및 실시예 5[0.1% 화합물 C] (b)의 점안제가 정상 안압에 미치는 영향을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 안압을 나타내고, 횡축은 점안후의 시간을 나타낸다. ●는 점안제를 점안한 눈을 나타내고, ○는 대조안을 나타낸다(n=6, * p<0.05, ** p<0.01 Student's t-test).
도 5는 실시예 3[0.03% 화합물 A] (a) 및 실시예 4[0.03% 화합물 B] (b)의 점안제가 정상 안압에 미치는 영향을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 안압을 나타내고, 횡축은 점안후의 시간을 나타낸다. ●는 점안제를 점안한 눈을 나타내고, ○는 대조안을 나타낸다(n=6, * p<0.05 Student's t-test).
도 6은 실시예 6[0.03% 화합물 C] (a) 및 실시예 7[0.03% 화합물 D] (b)의 점안제가 정상 안압에 미치는 영향을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 안압을 나타내고, 횡축은 점안후의 시간을 나타낸다. ●는 점안제를 점안한 눈을 나타내고, ○는 대조안을 나타낸다(n=6, * p<0.05, ** p<0.01, *** p<0.001 Student's t-test).
도 7은 실시예 2[0.1% 화합물 A] (a) 및 실시예 5[0.1% 화합물 C] (b)의 점안제가 시신경 유두 혈류 동태에 미치는 영향을 나타내는 그래프이며, 여기에서 종축은 상대적 시신경 유두 혈류량을 나타내고, 횡축은 점안후의 시간을 나타낸다. ●는 점안제를 점안한 눈을 나타내고, ○는 대조안을 나타낸다(n=6, * p<0.05, ** p <0.01, *** p<0.001 paired t-test).
본 발명에서, 녹내장으로는 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 과분비 녹내장, 안내압 항진, 급성 우각 폐색성 녹내장, 만성 우각 폐색성 녹내장, 플라토 이리스 증후군, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체낭 녹내장, 색소성 녹내장, 아밀로이드증 수반 속발 녹내장, 혈관신생 녹내장, 악성 녹내장이 예시될 수 있다.
본 발명에서, Rho 키나제란 Rho의 활성화에 따라 활성화되는 세린/스레오닌키나제를 의미한다. 예를 들어, ROKα(ROCKII: Leung, T. et al, J. Bio1. Chem., 270, 29051-29054, 1995), p 160 ROCK(ROKβ, ROCK-I: Ishizaki, T. et al, The EMBO J., 15(8), 1885-1893, 1996) 및 세린/스레오닌 키나제 활성을 갖는 그밖의 다른 단백질이 예시된다.
본 발명에서 활성 성분으로 사용되는 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물로는 Rho 키나제 억제활성을 갖는 것이면 어떠한 것이라도 가능하다. 예를 들면, 일반식 (I)의 화합물이 예시된다. 그중에서, 일반식 (I')의 화합물이 보다 바람직하게 사용된다. 본 발명에서, 1 종의 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 단독으로 사용될 수 있거나, 필요에 따라 수종의 화합물이 사용될 수 있다.
본 명세서에서, 일반식 (I) 및 (I')의 각 기호는 다음과 같이 정의된다.
R, R' 및 R1 에서의 알킬은 1 내지 10 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실 등이며, 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬이 바람직하다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬은 3 내지 7 개의 탄소원자를 가지며, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬알킬은 사이클로알킬 부위가 3 내지 7 개의 탄소원자를 갖는 상기 언급된 사이클로알킬이며 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등)인 것이며, 예를 들어 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 사이클로프로필에틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실에틸, 사이클로헵틸에틸, 사이클로프로필프로필, 사이클로펜틸프로필, 사이클로헥실프로필, 사이클로헵틸프로필, 사이클로프로필부틸, 사이클로펜틸부틸, 사이클로헥실부틸, 사이클로헵틸부틸, 사이클로프로필헥실, 사이클로펜틸헥실, 사이클로헥실헥실, 사이클로헵틸헥실 등이 있다.
R, R' 및 R1 에서의 아르알킬은 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 예를 들어 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸 등과 같은 페닐알킬이 있다.
R, R' 및 R1 의 환상에서 임의로 치환된 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 페닐 및 아르알킬의 치환체는 할로겐(예: 염소, 브롬, 불소 및 요오드), 알킬(R, R' 및 R1 에서의 알킬과 동일), 알콕시(메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡 시, 이소부톡시, sec-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시), 아르알킬(R, R' 및 R1 에서의 아르알킬과 동일) 또는 할로알킬(1 내지 5 개의 할로겐에 의해 치환된 R, R' 및 R1 에서의 알킬로서 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필 등이 예시된다), 니트로, 아미노, 시아노, 아지드 등이다.
인접한 질소원자와 함께 R 및 R1 또는 R' 및 R1 이 결합하여 형성된 그룹은 임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하며, 바람직하게는 5 또는 6-원 환 및 그의 결합환이다. 이들의 예로 1-피롤리디닐, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1-이미다졸릴, 2,3-디하이드로티아졸-3-일 등이 포함된다. 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬 및 할로알킬 등이 예시된다. 여기에 사용된 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R2 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 할로겐, 알킬, 알콕시 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에 정의된 바와 같다.
R3 및 R4 에서의 아실은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일(예: 아세 틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일 등), 벤조일 또는 알카노일 부위가 2 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일(예: 페닐아세틸, 페닐프로피오닐, 페닐부티릴 등)이다.
R3 및 R4 에서의 알킬아미노는 알킬 부위가 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 갖는 알킬아미노이다. 이들의 예로 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, sec-부틸아미노, t-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등이 포함된다.
R3 및 R4 에서의 아실아미노는 아실 부위가 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일이고, 벤질 또는 알카노일 부위가 2 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 페닐알카노일 등인 것이며, 이들로는 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 발레릴아미노, 피발로일아미노, 벤조일아미노, 페닐아세틸아미노, 페닐프로피오닐아미노, 페닐부티릴아미노 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬인 것이며, 이들로 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, sec-부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬옥시는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시, 1-페닐에틸옥시, 2-페닐에틸옥시, 3-페닐프로필 옥시, 4-페닐부틸옥시 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 아르알킬티오는 알킬 부위가 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬인 것이며, 이들로 벤질티오, 1-페닐에틸티오, 2-페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알콕시카보닐은 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, sec-부톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등이 예시된다.
R3 및 R4 에서의 알킬카바모일은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 일 또는 이치환된 카바모일이며, 이들로 메틸카바모일, 디메틸카바모일, 에틸카바모일, 디에틸카바모일, 프로필카바모일, 디프로필카바모일, 부틸카바모일, 디부틸카바모일 등이 예시된다.
R5 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R5 에서의 알콕시카보닐옥시는 알콕시 부위가 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시인 것이며, 이들로 메톡시카보닐옥시, 에톡시카보닐옥시, 프로폭시카보닐옥시, 이소프로폭시카보닐옥시, 부톡시카보닐옥시, 이소부톡시카보닐옥시, sec-부톡시카보닐옥시, t-부톡시카보닐옥시, 펜틸옥시카보닐옥시, 헥실옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 알카노일옥시는 알카노일 부위가 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 알카노일인 것이며, 이들로 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등이 예시된다.
R5 에서의 아르알킬옥시카보닐옥시는 아르알킬 부위가 C1-C4-알킬을 갖는 아르알킬인 것이며, 이들로 벤질옥시카보닐옥시, 1-페닐에틸옥시카보닐옥시, 2-페닐에틸옥시카보닐옥시, 3-페닐프로필옥시카보닐옥시, 4-페닐부틸옥시카보닐옥시 등이 예시된다.
R6 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R8 및 R9 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R8 및 R9 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R7 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고, R7 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
임의로 환에 산소원자, 황원자 또는 임의로 치환된 질소원자를 가지는 헤테로사이클을 형성하는 R6 및 R7 에 의해 함께 형성된 그룹은 이미다졸-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 이미다졸린-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리딘-2-일, 3,4,5,6-테트라하이드로피리미딘-2-일, 1,3-옥사졸린-2-일, 1,3-티아졸린-2-일 또는 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬, 니트로, 아미노, 페닐, 아르알킬 등과 같은 치환체를 갖는 임의로 치환된 벤조이미다졸-2-일, 벤조티아졸-2-일, 벤족사졸-2-일 등이다. 여기에서, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
상기 언급된 임의로 치환된 질소원자의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 할로알킬 등이 예시된다. 여기에서, 알킬, 아르알킬 및 할로알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
R10 및 R11 에서의 하이드록시알킬은 1 내지 3 개의 하이드록시에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 이들로 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸, 3-하이드록시프로필, 4-하이드록시부틸 등이 예시된다. R10 및 R11 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R10 및 R11 에서의 할로알킬 및 알콕시카보닐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같으며; R10 및 R11 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고; R10 및 R 11 에 의해 함께 형성된 사이클로알킬은 R, R' 및 R1 에서의 사이클로알킬과 동일하다.
L 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
L 에서의 아미노알킬은 아미노에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 이들로 아미노메틸, 2-아미노에틸, 1-아미노에틸, 3-아미노프 로필, 4-아미노부틸, 5-아미노펜틸, 6-아미노헥실 등이 예시된다.
L 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 1 내지 4 개의 탄소원자를 갖는 알킬에 의해 일 또는 이치환된 아미노알킬이며, 이들로 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 에틸아미노메틸, 디에틸아미노메틸, 프로필아미노메틸, 디프로필아미노메틸, 부틸아미노메틸, 디부틸아미노메틸, 2-디메틸아미노에틸, 2-디에틸아미노에틸 등이 예시된다.
L 에서의 카바모일알킬은 카바모일에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이며, 이들로 카바모일메틸, 2-카바모일에틸, 1-카바모일에틸, 3-카바모일프로필, 4-카바모일부틸, 5-카바모일펜틸, 6-아미노헥실 등이 예시된다.
L 에서의 프탈이미도알킬은 프탈이미드에 의해 치환된 탄소원자수 1 내지 6 의 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 이들로 프탈이미도메틸, 2-프탈이미도에틸, 1-프탈이미도에틸, 3-프탈이미도프로필, 4-프탈이미도부틸, 5-프탈이미도펜틸, 6-프탈이미도헥실 등이 예시된다.
B 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아르알콕시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 하이드록시알킬은 R10 및 R11 에서 정의한 바와 같다.
B 에서의 알카노일옥시알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬이 탄소원자수 2 내지 6 의 알카노일 부위를 갖는 알카노일옥시에 의해 치환된 것이며, 이들로는 아세틸옥시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 아세틸옥시에틸, 프로피오닐옥시에틸, 부티릴옥시에틸, 발레릴옥시에틸, 피발로일옥시에틸 등이 예시된다.
B 에서의 알콕시카보닐알킬은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬이 탄소원자수 1 내지 6 의 알콕시 부위를 갖는 알콕시카보닐에 의해 치환된 것이며, 이들로 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 프로폭시카보닐메틸, 이소프로폭시카보닐메틸, 부톡시카보닐메틸, 이소부톡시카보닐메틸, sec-부톡시카보닐메틸, t-부톡시카보닐메틸, 펜틸옥시카보닐메틸, 헥실옥시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, 프로폭시카보닐에틸, 이소프로폭시카보닐에틸, 부톡시카보닐에틸, 이소부톡시카보닐에틸, sec-부톡시카보닐에틸, t-부톡시카보닐에틸, 펜틸옥시카보닐에틸, 헥실옥시카보닐에틸 등이 예시된다.
Q1, Q2 및 Q3 에서의 할로겐은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Q1 및 Q2 에서의 아르알킬옥시는 R3 및 R4 에서 정의한 바와 같다.
Q3 에서의 알콕시는 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
W, X 및 Y 에서의 알킬렌은 1 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬렌이며, 이들로 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌 등이 예시된다.
Y 에서의 알케닐렌은 2 내지 6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알케닐렌이며, 이들로 비닐렌, 프로페닐렌, 부테닐렌, 펜테닐렌 등이 예시된다.
Rb 에서의 알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rb 에서의 모노- 또는 디알킬아미노알킬은 L 에서 정의한 바와 같다.
Rc 에서의 질소를 갖는 단일환이 피리딘, 피리미딘, 피리다진, 트리아진, 피라졸, 트리아졸 등이고 축합환인 경우 헤테로사이클로는 피롤로피리딘(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-피롤로[3,2-b]피리딘, 1H-피롤로[3,4-b]피리딘 등), 피라졸로피리딘(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딘, 1H-피라졸로[4,3-b]피리딘 등), 이미다조피리딘(예: 1H-이미다조[4,5-b]피리딘 등), 피롤로피리미딘(예: 1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,2-d]피리미딘, 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘 등), 피라졸로피리미딘(예: 1H-피롤로[3,4-d]피리미딘, 피라졸로[1,5-a]피리미딘, 1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘 등), 이미다조피리미딘(예: 이미다조[1,2-a]피리미딘, 1H-이미다조[4,5 -d]피리미딘 등), 피롤로트리아진(예: 피롤로[1,2-a]-1,3,5-트리아진, 피롤로[2,1-f]-1,2,4-트리아진), 피라졸로트리아진(예: 피라졸로[1,5-a]-1,3,5-트리아진 등), 트리아졸로피리딘(예: 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘 등), 트리아졸로피리미딘 (예: 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘, 1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘 등), 시놀린, 퀴나졸린, 퀴놀린, 피리도피리다진 (예: 피리도[2,3-c]피리다진 등), 피리도피라진(예: 피리도[2,3-b]피라진 등), 피리도피리미딘(예: 피리도[2,3-d]피리미딘, 피리도[3,2-d]피리미딘 등), 피리미도피리미딘(예: 피리미도[4,5-d]피리미딘, 피리미도[5,4-d]피리미딘 등), 피라지노피리미딘(예: 피라지노[2,3-d]피리미딘 등), 나프티리딘(예: 1,8-나프티리딘 등), 테트라졸로피리미딘(예: 테트라졸로[1,5-a]피리미딘 등), 티에노피리딘(예: 티에노 [2,3-b]피리딘 등), 티에노피리미딘(예: 티에노[2,3-d]피리미딘 등), 티아졸로피리딘(예: 티아졸로[4,5-b]피리딘, 티아졸로[5,4-b]피리딘 등), 티아졸로피리미딘(예: 티아졸로[4,5-d]피리미딘, 티아졸로[5,4-d]피리미딘 등), 옥사졸로피리딘(예: 옥사졸로[4,5-b]피리딘, 옥사졸로[5,4-b]피리딘 등), 옥사졸로피리미딘(예: 옥사졸로 [4,5-d]피리미딘, 옥사졸로[5,4-d]피리미딘 등), 퓨로피리딘(예: 퓨로[2,3-b]피리딘, 퓨로[3,2-b]피리딘 등), 퓨로피리미딘(예: 퓨로[2,3-d]피리미딘, 퓨로[3,2-d]피리미딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-b]피리딘 등), 2,3-디하이드로피롤로피리미딘(예: 2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-d]피리미딘, 2,3-디하이드로-1H-피롤로[3,2-d]피리미딘 등), 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴놀린 등이 예시된다. 이들 환이 수소화된 방향족 환을 형성하는 경우, 환중의 탄소원자는 카보닐일 수 있고, 예 를 들어 2,3-디하이드로-2-옥소피롤로피리딘, 2,3-디하이드로-2,3-디옥소피롤로피리딘, 7,8-디하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘, 5,6,7,8-테트라하이드로-7-옥소-1,8-나프티리딘 등이 포함되며, 피리딘 및 피롤로피리딘이 바람직하다.
이들 환은 할로겐, 알킬, 알콕시, 아르알킬, 할로알킬, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬, 아지드, 카복시, 알콕시카보닐, 카바모일, 알킬카바모일, 알콕시알킬(예: 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필 등), 임의로 치환된 히드라지노 등과 같은 치환체에 의해 치환될 수 있다.
여기에서, 임의로 치환된 히드라지노의 치환체로는 알킬, 아르알킬, 니트로, 시아노 등이 포함되며, 이때 알킬 및 아르알킬은 R, R' 및 R1 에서 정의한 바와 같고, 임의로 치환된 히드라지노의 예로 메틸히드라지노, 에틸히드라지노, 벤질히드라지노 등이 예시된다.
일반식 (I)[일반식 (I')의 화합물 포함]로는 하기 화합물들이 예시된다:
(1) 4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(2) 1-벤질옥시카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(3) 1-벤조일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(4) 1-프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(5) 1-[3-(2-(2-티에닐메틸)페녹시)-2-하이드록시프로필]-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(6) 4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(7) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(8) 3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(9) 1-벤질-3-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(10) 1-(2-(4-벤질옥시페녹시)에틸)-4-(N-(2-피리딜)-N-벤질카바모일)피리딘,
(11) 1-포르밀-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(12) 4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(13) 1-이소프로필-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(14) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(15) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(16) 1-벤질-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(17) 1-(2-페닐에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(18) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(19) 1-(2-(4-메톡시페닐)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(20) 1-(2-(4-클로로페닐)에틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(21) 1-디페닐메틸-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(22) 1-[2-(4-(5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일)페닐)에틸]-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(23) 1-(4-(4,5-디하이드로-2-푸릴)페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(24) 1-(2-니트로페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(25) 1-(2-아미노페닐)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(26) 1-니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(27) 1-이소니코티노일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(28) 1-(3,4,5-트리메톡시벤조일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(29) 1-아세틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(30) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(31) 1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(32) 1-(1-(4-하이드록시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(33) 1-(1-(4-벤질옥시벤조일)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(34) 1-(2-(4-하이드록시페녹시)에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(35) 1-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(36) 1-(1-메틸-2-(4-하이드록시페닐)-2-하이드록시에틸)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(37) 1-신나밀-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(38) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(39) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(3-피리딜카바모일)피페리딘,
(40) 1-(2-하이드록시-3-페녹시프로필)-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(41) 1-(2-페닐에틸)-4-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(42) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-피리딜카바모일)피페리딘,
(43) 1-(3-클로로페닐)카바모일-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(44) 4-[N-(2-피리딜)-N-(2-(N,N-디메틸아미노)에틸)카바모일]피페리딘,
(45) 1-메틸-4-(4-피리딜카바모일)-1,2,5,6-테트라하이드로피리딘,
(46) 1-니코티노일-3-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(47) 1-[2-(4-플루오로벤조일)에틸]-4-(4-피리딜카바모일)-피페리딘,
(48) 1-(6-클로로-2-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-3-카보닐-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(49) 1-(4-니트로벤질)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(50) 1-헥실-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(51) 1-벤질옥시카보닐-4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(52) 4-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(53) 1-(2-클로로니코티노일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(54) 3-(2-클로로-4-피리딜카바모일)피페리딘,
(55) 1-(4-프탈이미도부틸)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(56) 1-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시신나모일)-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(57) 1-카바모일메틸-4-(4-피리딜카바모일)피페리딘,
(58) 1-벤질옥시카보닐-4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(59) 4-(5-니트로-2-피리딜카바모일)피페리딘,
(60) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(61) 트랜스-4-아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(62) 트랜스-4-포름아미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(63) 트랜스-4-디메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(64) N-벤질리덴-트랜스-(4-피리딜카바모일)사이클로헥실메틸아민,
(65) 트랜스-4-벤질아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(66) 트랜스-4-이소프로필아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(67) 트랜스-4-니코티노일아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(68) 트랜스-4-사이클로헥실아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(69) 트랜스-4-벤질옥시카복사미드-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(70) 트랜스-4-아미노-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(71) 트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(72) 트랜스-4-아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(73) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-사이클로헥산카복실산,
(74) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(75) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(76) (+)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(77) (-)-트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(78) (-)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(79) (+)-트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(80) (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(81) (-)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(82) 트랜스-4-(4-클로로벤조일)아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(83) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(84) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(2-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(85) 트랜스-4-메틸아미노메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(86) 트랜스-4-(N-벤질-N-메틸아미노)메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(87) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(88) 트랜스-4-아미노메틸-1-[(3-하이드록시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(89) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(90) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-[(3-벤질옥시-2-피리딜)카바모일]사이클로헥산,
(91) 트랜스-4-프탈이미도메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(92) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(93) 트랜스-4-아미노메틸-1-(3-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(94) 4-(트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(95) 4-(트랜스-4-아미노메틸사이클로헥실카보닐)아미노-2,6-디메틸피리딘-N-옥사이드,
(96) 트랜스-4-아미노메틸-1-(2-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(97) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미도에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(98) 트랜스-4-(1-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(99) 트랜스-4-(2-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(100) 트랜스-4-(2-아미노-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(101) 트랜스-4-(1-아미노프로필)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(102) 트랜스-4-아미노메틸-트랜스-1-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(103) 트랜스-4-벤질아미노메틸-시스-2-메틸-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(104) 트랜스-4-(1-벤질옥시카복사미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(105) 트랜스-4-벤질옥시카복사미도메틸-1-(N-메틸-4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(106) 트랜스-4-(1-아세트아미드-1-메틸에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산,
(107) 트랜스-N-(6-아미노-4-피리미딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(108) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(109) (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(110) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(111) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(112) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(113) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(114) (+)-트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(115) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(116) (+)-트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(117) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-일)-4-(1-아미노1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(118) 트랜스-N-(4-피리미디닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(119) 트랜스-N-(3-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(120) 트랜스-N-(7H-이미다조[4,5-d]피리미딘-6-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(121) 트랜스-N-(3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(122) 트랜스-N-(1-벤질-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(123) 트랜스-N-(1H-5-피라졸릴)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(124) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(125) 트랜스-N-(4-피리다지닐)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(126) 트랜스-N-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(127) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(128) 트랜스-N-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(129) 트랜스-N-(5-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(130) 트랜스-N-(3-시아노-5-메틸피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(131) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]-피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(132) 트랜스-N-(2-(1-피롤리디닐)-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(133) 트랜스-N-(2,6-디아미노-4-피리미딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(134) (+)-트랜스-N-(7-메틸-1,8-나프티리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(135) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(136) (+)-트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(137) 트랜스-N-벤질-N-(2-벤질아미노-4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사 이클로헥산카복사미드,
(138) 트랜스-N-(2-아지드-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(139) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(140) 트랜스-N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)사이클로헥산카복사미드,
(141-1) 트랜스-N-(2-카복시-4-피리딜)-4-아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(141-2) (R)-(+)-트랜스-N-(3-브로모-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드,
(142) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(143) 트랜스-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(144) 트랜스-N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(145) 트랜스-N-(1-메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(146) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(147) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(148) 트랜스-N-(2-아미노-4-피리딜)-4-구아니디노메틸사이클로헥산카복사미드,
(149) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-이미다졸린-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(150) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-벤질구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(151) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-페닐구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(152) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-프로필구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(153) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(3-옥틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(154) 트랜스-N-(1-벤질옥시메틸피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(2-벤질-3-에틸구아니디노메틸)사이클로헥산카복사미드,
(155) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(이미다졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(156) 트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(티아졸-2-일)아미노메틸사이클로헥산카복사미드,
(157) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(158) N-(4-피리딜)-4-(1-아미노-1-메틸에틸)벤즈아미드,
(159) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-벤질옥시벤즈아미드,
(160) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-에톡시벤즈아미드,
(161) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(162) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-3-아미노-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(163) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-클로로벤즈아미드,
(164) N-(4-피리딜)-3-아미노메틸벤즈아미드,
(165) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(166) (R)-(+)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(167) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
(168) N-(4-피리딜)-4-구아니디노메틸벤즈아미드,
(169) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-플루오로벤즈아미드,
(170) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸벤즈아미드,
(171) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-2-하이드록시벤즈아미드,
(172) N-(4-피리딜)-4-(2-아미노에틸)벤즈아미드,
(173) N-(4-피리딜)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(174) N-(4-피리딜)-3-아미노-4-아미노메틸벤즈아미드,
(175) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(176) (S)-(-)-N-(4-피리딜)-2-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(177) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-클로로벤즈아미드,
(178) (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-(3-프로필구아니디노)에틸)벤즈아미드,
(179) (R)-(-)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(180) (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤즈아미드,
(181) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-에톡시벤즈아미드,
(182) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드,
(183) (R)-(+)-N-(3-요오도-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-아지드벤즈아미드,
(184) (R)-(-)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-3-하이드록시벤즈아미드,
(185) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(186) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(187) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-2-니트로벤 즈아미드,
(188) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-구아니디노벤즈아미드,
(189) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)-3-니트로벤즈아미드,
(190) (R)-N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-구아니디노에틸)벤즈아미드,
(191) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노-2-하이드록시에틸)벤즈아미드,
(192) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-아미노메틸-3-니트로벤즈아미드,
(193) N-(1H-피라졸로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(194) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(195) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-아미노아세틸-4-피페리딘카복사미드,
(196) N-(1-메톡시메틸-1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(197) N-(2,3-디하이드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-피페리딘카복사미드,
(198) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(199) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-아미디노-4-피페리딘카복사미드,
(200) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드,
(201) N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-1-벤질-4-피페리딘카복사미드,
(202) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(2-페닐에틸)-4-피페리딘카복사미드,
(203) N-(1H-피라졸로[3,4-b]피리딘-4-일)-1-(3-페닐프로필)-4-피페리딘카복사미드.
화합물 (80), (109), (110), (112), (115), (142), (143), (144), (145), (153), (157), (163), (165), (166) 및 (179)가 바람직하다.
Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물은 약제학적으로 허용되는 산부가염일 수 있으며, 이때 산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 등과 같은 무기산, 및 메탄설폰산, 푸마르산, 말레인산, 만델린산, 시트르산, 타르타르산, 살리실산 등과 같은 유기산이 예시된다. 카복실 그룹을 갖는 화합물은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 등과 같은 금속과의 염, 리신 등과 같은 아미노산과의 염으로 전환시킬 수 있다. 또한, 모노하이드레이트, 디하이드레이트, 1/2 하이드레이트, 1/3 하이드레이트, 1/4 하이드레이트, 2/3 하이드레이트, 3/2 하이드레이트, 6/5 하이드레이트 등이 본 발명에 포함된다.
일반식 (I)의 화합물은 예를 들어 JP-A-62-89679, JP-A-3-218356, JP-A-5-194401, JP-A-6-41080, WO95/28387, WO98/06433 등에 기술된 방법으로 합성될 수 있다.
상기 언급된 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 광학 이성체, 그의 라세메이트 또는 시스-트랜스 이성체를 갖는 경우, 이들은 모두 본 발명에 사용될 수 있다. 이들 이성체는 통상적인 방법으로 분리할 수 있거나, 이성체의 출발물질을 사용하여 제조할 수 있다.
Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물, 특히 일반식 (I)의 화합물, 그의 이성체 및/또는 약제학적으로 허용되는 산부가염은 인간, 소, 말, 개, 마우스, 랫트 등을 포함한 포유동물에게서 안압 강하작용, 시신경 유두 혈류 개선작용 및 방수 유출 촉진작용을 갖는다. 따라서, 이들은 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 과분비 녹내장, 안내압 항진, 급성 우각 폐색성 녹내장, 만성 우각 폐색성 녹내장, 플라토 이리스 증후군, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체낭 녹내장, 색소성 녹내장, 아밀로이드증 수반 속발 녹내장, 혈관신생 녹내장, 악성 녹내장과 같은 각종 형태의 녹내장 예방 및 치료용 제제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 녹내장 예방 및 치료용 제제는 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 복용형은 예를 들어, 정제, 캅셀제, 시럽 등과 같은 경구용 제제, 또는 액형 주사제(예: 용액제, 유제, 현탁제 등), 외용제[예: 연고(특히 안연고), 점안제 등] 등과 같은 비경구용 제제일 수 있다. 다른 순환계에 대한 영향 및 작용을 고려하여, 안국소 투여용 복용형이 바람직하다. 점안제 또는 안연고가 특히 바람직하다.
상기 언급된 복용형을 갖는 제제는 본 발명의 화합물을 제제를 제형화시키기 위해 필요한 첨가제, 예를 들어 전형적인 담체, 부형제, 결합제, 안정화제 등과 혼합하여 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체(예: 부형제, 결합제, 붕해제, 교정제, 교미제(corrigent), 유화제, 희석제, 가용화제 등)와 혼합하여 약제학적 조성물 또는 약제학적 제제를 경구 또는 비경구 제제용으로 적합한 정제, 환제, 산제, 과립제, 캅셀제, 트로키제, 시럽제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제(예: 액제, 현탁제 등), 좌제, 흡입제, 경피 흡수제, 점안제, 안연고 등의 형태로 수득한다.
고형 제제를 제조하는 경우, 수크로스, 락토스, 셀룰로스 당, D-만니톨, 말티톨, 덱스트란, 전분, 아가, 아르기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아라비아 고무, 젤라틴, 콜라겐, 카제인, 알부민, 인산칼슘, 소르비톨, 글리신, 카복시메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 글리세롤, 폴리에틸렌글리콜, 탄산수소나트륨, 마그네슘 스테아레이트, 활석 등과 같은 첨가제가 사용될 수 있다. 정제를, 필요에 따라 전형적으로 코팅하여 당의정, 장용피정, 필름-코팅정, 이상 정제 및 다상 정제를 수득할 수 있다.
반고형 제제를 제조하는 경우, 동물 및 식물성 지방 및 오일(예: 올리브유, 옥수수유, 피마자유 등), 미네랄 지방 및 오일(예: 바셀린, 백색 바셀린, 고형 파라핀 등), 왁스(예: 호호바유, 카바우바 왁스, 비즈왁스 등), 부분 또는 완전 합성 글리세롤 지방산 에스테르(예: 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 등) 등이 사용된다. 상업적으로 구입가능한 이들 제품의 예로 Whitepsol(Dynamitnovel Ltd. 제 품), Farmazol(NoF Corporation) 등이 포함된다.
액형 제제를 제조하는 경우, 염화나트륨, 글루코스, 소르비톨, 글리세롤, 올리브유, 프로필렌 글리콜, 에틸 알콜 등과 같은 첨가제가 사용된다.
액형 제제는 예를 들어 주사제, 점안제 등일 수 있다.
주사제를 제조하는 경우, 생리 식염수, 등장액, 오일(예: 참깨유 및 대두유) 등과 같은 멸균 수용액이 사용된다. 필요에 따라, 소듐 카복시메틸셀룰로스, 비이온성 계면활성제, 가용화제(예: 벤질 벤조에이트 및 벤질 알콜) 등과 같은 적합한 현탁제가 함께 사용될 수 있다.
또한, 점안제를 제조하는 경우, 수성 액체 또는 수용액, 특히 멸균 주사용 수용액이 사용된다. 점안제는 적합하게는 완충액, 안정화제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 계면활성제, 등장제, 방부제 및 농조화제와 같은 각종 첨가제를 함유할 수 있다.
완충액은 예를 들어 포스페이트 완충액, 보레이트 완충액, 시트레이트 완충액, 타르트레이트 완충액, 아세테이트 완충액, 아미노산 등일 수 있다.
안정화제는 예를 들어 소듐 에데테이트, 시트르산 등일 수 있다.
습윤제는 예를 들어 글리세롤 등일 수 있다.
유화제는 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 등일 수 있다.
현탁제는 예를 들어 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스 등일 수 있다.
계면활성제는 예를 들어 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등일 수 있다.
등장제는 예를 들어 소르비톨, 글루코스, 만니톨 등과 같은 사카라이드, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 등과 같은 다가 알콜, 염화나트륨 등과 같은 염 등일 수 있다.
방부제는 예를 들어 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드 등과 같은 사급 암모늄염, 메틸 p-하이드록시벤조에이트, 에틸 p-하이드록시벤조에이트 등과 같은 p-하이드록시벤조에이트, 벤질 알콜, 펜에틸 알콜, 소르브산 및 그의 염, 티메로살, 클로로부탄올 등일 수 있다.
농조화제는 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 그의 염 등일 수 있다.
점안제로 사용되는 경우, pH 는 바람직하게는 일반적으로 약 4 내지 9, 바람직하게는 약 6 내지 8.5 로 조정된다.
제제가 안연고인 경우, 연고 기제(예: 페트롤라튬, 라놀린, 플라스티베이스 등), 방부제(예: 벤잘코늄 클로라이드, p-하이드록시벤조에이트, 클로로부탄올 등) 등을 적절히 선택하여 제조에 사용한다.
본 발명의 녹내장 예방 및 치료용 제제는 활성성분을 제제에 대해 0.0001 내지 100 중량%, 적합하게는 0.001 내지 50 중량%의 비율로 함유한다. 복용량 및 투여 횟수는 증상, 연령, 체중 및 투여형태에 따라 달라지며, 성인에게 점안제로 사용되는 경우, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물을 0.0001 내지 10 w/v%, 바람직하게는 0.001 내지 1 w/v%의 비율로 함유하는 제제를 1 일 수회, 바람직하게는 1 일 1 내지 6 회로 수적씩, 바람직하게는 1 내지 3 방울씩 투여한다. 안연고로 사용되는 경우, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물을 0.0001 내지 10 w/w%, 바람직하게는 0.001 내지 1 w/w%의 비율로 함유하는 제제를 1 일 수회, 바람직하게는 1 일 1 내지 6 회 적용할 수 있다.
실시예
본 발명이 이후 실시예 및 실험예로 더욱 상세히 설명되지만, 본 발명이 이들에 의해 어떤 방식으로든 제한되지는 않는다.
실시예 1 : 점안제 1
Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물인 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl 1H2O (이후 화합물 A로 언급) 를 주사용 증류수에 용해시켰다. 수산화나트륨을 사용하여 pH 를 7 로 조정하고, 하기 조성을 갖는 점안제를 제조하였다:
화합물 A 0.5 g
인산이수소나트륨 2 하이드레이트 0.1 g
염화나트륨 0.9 g
주사용 증류수 적당량
총량 100 ㎖
실시예 2 : 점안제 2
실시예 1과 동일한 방법으로, 화합물 A를 0.1%의 농도로 함유하는 점안제를 제조하였다.
실시예 3 : 점안제 3
실시예 1과 동일한 방법으로, 화합물 A를 0.03%의 농도로 함유하는 점안제를 제조하였다.
실시예 4 : 점안제 4
실시예 1과 동일한 방법으로, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물인 (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드 2HCl 6/5H2O (이후 화합물 B로 언급)를 0.03%의 농도로 함유하는 점안제를 제조하였다.
실시예 5 : 점안제 5
실시예 1과 동일한 방법으로, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물인 (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2HCl (이후 화합물 C로 언급)를 0.1%의 농도로 함유하는 점안제를 제조하였다.
실시예 6 : 점안제 6
실시예 5와 동일한 방법으로, 화합물 C를 0.03%의 농도로 함유하는 점안제를 제조하였다.
실시예 7 : 점안제 7
실시예 1과 동일한 방법으로, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물인 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2HCl 1H2O (이후 화합물 D로 언급)를 0.03%의 농도로 함유하는 점안제를 제조하였다.
실시예 8 : 정제
화합물 A, 락토스, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로스를 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩한 다음에 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. Ø7 ㎜ 펀치를 사용하여 정제당 120 ㎎의 정제를 제조하였다.
화합물 A 10.0 ㎎
락토스 50.0 ㎎
옥수수 전분 20.0 ㎎
결정성 셀룰로스 29.7 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 5.0 ㎎
활석 5.0 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
제형 실시예 9 : 캅셀제
화합물 A, 락토스 및 옥수수 전분을 혼합하고, 폴리비닐피롤리돈 K30 페이스트 용액과 니딩한 다음에 20-메쉬 체에 통과시켜 과립화하였다. 50 ℃에서 2 시간동안 건조시킨 후, 과립을 24-메쉬 체에 통과시키고, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 첨가하였다. 혼합물을 경질 캅셀(No.4)에 충전하여 120 ㎎의 캅셀제를 수득하였다.
화합물 A 10.0 ㎎
락토스 70.0 ㎎
옥수수 전분 35.0 ㎎
폴리비닐피롤리돈 K30 2.0 ㎎
활석 2.7 ㎎
마그네슘 스테아레이트 0.3 ㎎
120.0 ㎎
실험예 1: 유색토끼의 정상 안압에 대한 영향
실험방법
체중 약 2 kg의 네덜란드산 웅성 유색토끼를 사용하였다. 시험 1 주전부터 토끼를 1 일 3 내지 5 시간동안 고정 박스에 넣어 순화시켰다. 그후, 안압계[뉴마토노그라프(Alcon Lab. Inc. 제품)]로 측정하여 안압이 안정한 토끼를 선정하여 시험에 사용하였다. 안압의 초기값을 측정한 후, 한쪽 눈에 실시예 1의 점안제를 50 ㎕ 점안하고, 다른 눈에는 실시예 1의 점안제로부터 화합물 A를 제외한 기제를 동일한 방법으로 점안하여 대조안으로 하였다. 점안후 30, 60, 90 및 120 분째에, 그 후에는 60 분 간격으로 안압이 초기값으로 되돌아갈때까지 안압을 측정하여 작용 기간을 조사하였다.
실험결과
실시예 1의 점안제가 정상안압에 미치는 영향을 도 1에 나타내었다. 점안 60 분후 대조안과 비교하였더니 5 mmHg의 최대 유의적인 안압 강하 작용이 관찰되었다. 점안후 180 분동안 대조안과 비교하여 유의적인 안압 강하 작용이 확인되었다. 점안 360 분후에는 안압이 대조안과 거의 비슷하였으며 초기값으로 되돌아갔다.
실험예 2: 유색토끼의 정상안 시신경 유두 혈류량에 대한 영향
실험방법
체중 약 2 kg의 네덜란드산 웅성 유색토끼를 사용하였다. 한쪽 눈에는 실시예 1의 점안제를 50 ㎕ 점안하고, 다른쪽 눈에는 실시예 1의 점안제로부터 화합물 A를 제외한 기제를 동일한 방법으로 점안하여 대조안으로 하였다. 레이저 스펙클 미소순환 분석기(laser speckle microcirculation analyzer)를 이용하여 점안 후 30, 60, 90 및 120 분째, 그 후에는 60 분 간격으로 점안후 300 분까지 시신경 유두의 혈류량을 측정하였다.
실험결과
실시예 1의 점안제가 시신경 유두 혈류 동태에 미치는 영향을 도 2에 나타내었다. 대조안과 비교하여 점안 30 분후 11%의 혈류 증가작용이 관찰되었고, 점안 60 분후에는 15%의 유의적인 혈류 증가작용이 관찰되었다. 점안 120 분후 혈류가 가장 많이(18%) 증가하였다. 그 후, 효과가 서서히 감소하였지만, 점안 180 분후까지 대조안에 비해 유의적인 혈류 증가작용이 관찰되었다.
실험예 3: 백색토끼의 적출 모양체근의 카바콜 수축에 대한 영향
실험방법
체중 약 2 kg의 일본산 웅성 백색토끼에게 과량의 펜토바비탈 소듐을 정맥내 투여하여 안락사시켰다. 그 후, 안구를 신속히 적출하고 크렙스액(NaCl: 112 mM, KCl: 5.9 mM, CaC12 2H2O: 2.0 mM, MgCl2 6H2O: l.2 mM, NaH 2PO4 2H2O: 1.2 mM, NaHCO3: 25 mM, 글루코스: 11.5 mM)에 보존하였다. 안구로부터 분리한 모양체를 크렙스액을 채운 마그누스욕에 현수시키고, 20 내지 30 mg의 정지 장력하에서 평형화시켰다. 샘플의 장력변화를 트랜스듀서(transducer)로 측정하고, 증폭기를 통하여 펜 레코더(pen recorder)상에 기록하였다. 카바콜을 수축약제로 사용하여 상동성 수축의 용량 의존 반응에 대한 억제작용을 조사하였다. (+)-트랜스-4-(1- 아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl 1H2O(화합물 A) 시험약제를 카바콜 첨가 5 분전에 마그누스욕에 첨가하였다.
실험결과
카바콜 수축에 대한 화합물 A의 영향을 도 3에 나타내었다. 모양체근은 3×10-6 내지 3×10-4 M 카바콜에 의해 용량 의존적으로 수축하였고, 화합물 A는 카바콜 수축에 대하여 비경쟁적인 길항성을 나타내었다. 카바콜 수축에 대한 화합물 A의 IC50 은 2.8×10-6 M 이었다.
모양체근의 수축 및 이완은 방수 유출에 중요한 역할을 한다. 모양체근의 이완에 의해 섬유주대를 통한 방수 유출량이 억제될 수 있지만, 포도막을 통한 방수유출은 촉진될 수 있다(참조: Takeshi Yoshitomi, Neuro-ophthalmol. Jpn., 15(1), 76-81, 1998). 방수 유출을 촉진하는 모양체근의 이완은 안압 저하의 결과인 것으로 여겨진다.
일반적으로, 점안액의 1/1000이 전방내로 이동된다고 한다(참조: Kouji Honda: Practical Ophthalmology, Guide of ophthalmic drug, Bunkodo Co. Ltd., Tokyo, 387-392, 1994). 0.5% 화합물 A를 50 ㎕ 점안하는 경우, 전방내로 이동하는 그의 1/1000 은 1.5×10-5 인 것으로 계산된다. 따라서, 본 실험결과는 생체내에서도 충분히 작용하는 농도라고 생각된다.
실험예 4: 백색토끼의 정상안압에 대한 영향
시험약제
화합물 A - (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl 1H2O
화합물 B - (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드 2HC1 6/5H2O
화합물 C - (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2HCl
화합물 D - (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2HCl 1H2O
본 실험에서는, 화합물 A의 0.1% 점안제 및 0.03% 점안제(각각 실시예 2 및 실시예 3 에서 제조), 화합물 B의 0.03% 점안제(실시예 4에서 제조), 화합물 C의 0.1% 점안제 및 0.03% 점안제(각각 실시예 5 및 실시예 6 에서 제조) 및 화합물 D의 0.03% 점안제(실시예 7 에서 제조)를 사용하였다.
실험방법
일본 과학자재 동물연구소로부터 구입한 체중 약 2 kg의 일본산 백색토끼를 사용하였다. 이들 동물을 온도 23±3℃, 습도 55±10%로 설정된 사육실에서 고형사료(Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K.K.)을 1 일 100 g씩 제한 급식시키면서 사육하였다. 수도물을 자유롭게 섭취시켰다. 시험 이틀전까지 토끼를 1 일 5 시간동안 고정 박스에 넣어 순화시켰다. 그후, 안압계[뉴마트노그라프(Alcon Lab. Inc. 제품)]로 측정하여 안압이 안정한 토끼를 선정하여 시험에 사용하였다. 안압의 초기값을 측정한 후, 한쪽 눈에 각종 점안제를 20 ㎕씩 점안하고, 다른 눈에는 각 점안제로부터 시험약제를 제외한 기제를 동일한 방법으로 점안하여 대조안으로 하였다. 점안후 30, 60, 90, l20, 150 및 180 분째, 그 후에는 1 시간 간격으로 안압이 초기값으로 되돌아갈때까지 안압을 측정하여 작용시간을 조사하였다.
실험결과
각 시험약제를 0.1%의 농도로 함유하는 점안제가 정상안압에 미치는 영향을 도 4(실시예 2, 5)에 나타내었다. 각 시험약제를 0.03% 농도로 함유하는 점안제가 정상안압에 미치는 영향을 도 5(실시예 3, 4) 및 도 6(실시예 6, 7)에 나타내었다. 모두 유의적인 안압 강하작용이 확인되었다. 특히, 화합물 A(실시예 2, 3)에서는 점안후 빠른 시기에 안압 강하작용이 확인되었으며, 화합물 D(실시예 7)는 현저하고 지속적인 안압 강하작용을 나타내었다.
실험예 5: 백색토끼의 정상안 시신경 유두 혈류량에 대한 영향
시험약제
화합물 A - (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl 1H2O
화합물 C - (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2HCl
본 실험에서는, 화합물 A의 0.1% 점안제(실시예 2 에서 제조) 및 화합물 C의 0.1% 점안제(실시예 5 에서 제조)를 사용하였다.
실험방법
일본 과학자재 동물연구소로부터 구입한 체중 약 2 kg의 일본산 백색토끼를 사용하였다. 이들 동물을 온도 23±3℃, 습도 55±10%로 설정된 사육실에서 고형사료(Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K.K.)를 1 일 100g씩 제한 급식시키면서 사육하였다. 수도물을 자유롭게 섭취시켰다. 실시예 4와 동일한 방법으로 각 시험약제를 투여하였다. 레이저 스펙클 미소순환 분석기를 이용하여 점안후 30, 60, 90, 120, 150 및 180 분째, 그 후에는 1 시간 간격으로 점안후 300 분까지 시신경 유두의 혈류량을 측정하였다.
실험결과
결과를 도 7에 나타내었다. 모두 점안 30 분후부터 유의적인 혈류 증가작용이 관찰되었다. 특히, 화합물 A(실시예 2)를 점안한 경우, 효과가 보다 지속적이었다.
실험예 2의 결과를 고려하여 볼 때, 시신경 유두의 혈류 증가작용은 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물에 의해 미오신 포스파타제가 활성화(Masayoshi Uehata, et al., Nature 389, 990-994,1997)되어 혈관 평활근 미오신 경쇄가 탈인산화됨으로써 혈관이 확장되고, 그에 따라 안관 유압(혈압-안압)이 증가된 때문인 것으로 생각된다.
실험예 6: 백색토끼에게 1 일 8 회 점안에 의한 안장해 시험
시험약제
화합물 A - (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산 2HCl 1H2O
화합물 C - (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 2HCl
시험약제인 화합물 A 및 화합물 C를 각각 하기 나타낸 기제에 0.125, 0.25, 0.5 및 1.0%의 농도로 용해시키고, pH 7로 조정하여 본 실험에 사용하였다.
기제 조성
인산이수소나트륨 2 하이드레이트 0.1 g
염화나트륨 0.9g
수산화나트륨 적당량
주사용 증류수 적당량
총량 100 ㎖
실험방법
일본 과학자재 동물연구소로부터 구입한 체중 약 2 kg의 일본산 백색토끼를 사용하였다. 이들 동물을 온도 23±3℃, 습도 55±10%로 설정된 사육실에서 고형사료(Labo R Stock, Nihon-Nosan Kogyo K.K.)를 1 일 100 g씩 제한급식시키면서 사육하였다. 수도물을 자유롭게 섭취시켰다.
점안: 마이크로피펫을 이용하여 각 동물의 오른쪽 눈에 각 시험약제(100 ㎕)를 1 시간 간격으로 8 회 점안투여하였다. 왼쪽 눈에는 기제를 동일하게 점안투여하였다.
관찰: 점안전 및 2, 4, 6 및 8 회째 투여하고 30 분후에 표 1에 나타내는 안 장해 판정기준(Naruyuki Fukui, Fumihiko Ikemoto, Gendai no Rinshou 4, 277-289, 1970)에 따라 전안부를 육안관찰하였다. 또한, 점안전 및 8 회째 투여후 각막 염색 얼룩을 관찰하였다.
화합물 A 투여시의 전안부를 육안관찰한 결과를 표 2에 나타내고, 화합물 C 투여시의 전안부를 육안관찰한 결과를 표 3에 나타내었다.
표 1: 토끼의 눈 장해에 대한 육안적 판정 기준
Figure 112000007443833-pct00021
표 2
Figure 112000007443833-pct00022
표 3
Figure 112000007443833-pct00023
각막 염색 얼룩의 관찰결과에 따라, 화합물 A는 어떤 농도로 투여하여도 이상이 없었다. 이에 반해, 화합물 C를 투여한 경우에는, 0.25% 점안시 양쪽눈에서 이상이 관찰되었고, 0.5% 및 1.0% 점안시 양쪽 눈 모두에서 각막상피에 이상을 일으켰다. 그러나, 0.125% 점안시에는 특별한 이상이 없었다.
본 발명의 녹내장 예방 및 치료제는 Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 안압 강하작용, 시신경 유두 혈류 개선작용 및 방수 유출 촉진작용을 나타내기 때문에 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 과분비 녹내장, 안내압 항진, 급성 우각 폐색성 녹내장, 만성 우각 폐색성 녹내장, 플라토 이리스 증후군, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체낭 녹내장, 색소성 녹내장, 아밀로이드증 수반 속발 녹내장, 혈관신생 녹내장, 악성 녹내장과 같은 각종 형태의 녹내장을 예방 및 치료하는데 유용하다.
더욱이, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 모양체근의 수축을 억제함으로써, 모양체근의 지속적인 이상 긴장을 원인으로 하는 눈의 피로 및 가성근시 등의 예방 및 치료제로서도 유용하다.
본 출원은 일본에서 출원된 특허출원 제 247762/1998 호 및 제 122960/1999 호를 기초로 하며, 이들의 내용은 모두 본 명세서에 포함된다.

Claims (43)

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  26. Rho 키나제 억제활성을 갖는 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 녹내장 예방 및 치료제:
    Figure 112006014820599-pct00092
    상기 식에서,
    Ra' 는 하기 일반식 (a') 또는 (b')의 그룹이며:
    Figure 112006014820599-pct00093
    Figure 112006014820599-pct00094
    여기에서,
    R' 는 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬이고,
    R1 은 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬이거나,
    R' 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 환에 산소원자, 황원자, 또는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬 및 할로C1-10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 질소원자를 가질 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클 형성 그룹을 형성하며,
    R2 는 수소 또는 C1-10알킬이고,
    R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 아실아미노(여기에서, 아실 부위는 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 하이드록시, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬옥시, 시아노, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 머캅토, C1-6알킬티오, 아르C1-4알킬티오, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일 또는 아지드이며,
    A 는 하기 일반식 (e)의 그룹이고:
    Figure 112006014820599-pct00095
    여기에서,
    R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 할로C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시 또는 C1-6알콕시카보닐이거나, R10 및 R11 은 함께, C3-7사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고,
    l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
    Rb 는 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬이고,
    Rc 는 질소를 함유하고, 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬, 아지드, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일, C1-6알콕시C1-6알킬 및 히드라지노(여기에서, 히드라지노는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이다.
  27. 삭제
  28. 제 26 항에 있어서, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 녹내장 예방 및 치료제.
  29. 제 26 항에 있어서, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 녹내장 예방 및 치료제.
  30. 제 26 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산부가염이 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레인산, 만델린산, 시트르산, 타르타르산 및 살리실산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 산의 염인 녹내장 예방 및 치료제.
  31. 제 26 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산부가염이 염산 부가염인 녹내장 예방 및 치료제.
  32. 제 26 항 또는 제 28 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서, 눈의 국소에 투여되는 녹내장 예방 및 치료제.
  33. 제 32 항에 있어서, 점안제 형태인 녹내장 예방 및 치료제.
  34. Rho 키나제 억제활성을 갖는 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 눈의 피로 예방 및 치료제:
    Figure 112006014820599-pct00096
    상기 식에서,
    Ra 는 하기 일반식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹이며:
    Figure 112006014820599-pct00097
    Figure 112006014820599-pct00098
    Figure 112006014820599-pct00099
    상기 일반식 (a) 및 (b)에서,
    R 은 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬, 또는 하기 일반식 (d)의 그룹이며:
    Figure 112006014820599-pct00100
    여기에서,
    R6 은 수소, C1-10알킬 또는 일반식 -NR8R9(여기에서, R8 및 R9 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬 또는 페닐이다)이고,
    R7 은 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나,
    R6 및 R7 은 함께, 환에 산소원자, 황원자, 또는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬 및 할로C1-10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 질소원자를 가질 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
    R1 은 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬이거나,
    R 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 환에 산소원자, 황원자, 또는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬 및 할로C1-10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 질소원자를 가질 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클 형성 그룹을 형성하고,
    R2 는 수소 또는 C1-10알킬이고,
    R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 아실아미노(여기에서, 아실 부위는 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 하이드록시, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬옥시, 시아노, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 머캅토, C1-6알킬티오, 아르C1-4알킬티오, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일 또는 아지드이며,
    A 는 하기 일반식 (e)의 그룹이고:
    Figure 112006014820599-pct00101
    여기에서,
    R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 할로C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시 또는 C1-6알콕시카보닐이거나, R10 및 R11 은 함께, C3-7사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고,
    l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
    일반식 (c)에서,
    L 은 수소, C1-10알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일C1-6알킬, 프탈이미도C1-6알킬, 아미디노 또는 하기 일반식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹이고:
    Figure 112006014820599-pct00102
    Figure 112006014820599-pct00103
    Figure 112006014820599-pct00104
    Figure 112006014820599-pct00105
    여기에서,
    B 는 수소, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 아르C1-4알킬옥시, 아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C2-6알카노일옥시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜이고,
    Q1 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르C1-4알킬옥시 또는 티에닐메틸이며,
    W 는 C1-6알킬렌이고,
    Q2 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르C1-4알킬옥시이며,
    X 는 C1-6알킬렌이고,
    Q3 은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일이며,
    Y 는 단일결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고,
    일반식 (c)에서,
    파선은 단일결합 또는 이중결합이고,
    R5 는 수소, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐옥시, C2-6알카노일옥시 또는 아르C1-4알킬옥시카보닐옥시이며,
    Rb 는 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬이고,
    Rc 는 질소를 함유하고, 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬, 아지드, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일, C1-6알콕시C1-6알킬 및 히드라지노(여기에서, 히드라지노는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이다.
  35. Rho 키나제 억제활성을 갖는 하기 일반식 (I)의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염을 함유하는 가성근시 예방 및 치료제:
    Figure 112006014820599-pct00106
    상기 식에서,
    Ra 는 하기 일반식 (a), (b) 또는 (c)의 그룹이며:
    Figure 112006014820599-pct00107
    Figure 112006014820599-pct00108
    Figure 112006014820599-pct00109
    상기 일반식 (a) 및 (b)에서,
    R 은 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬, 또는 하기 일반식 (d)의 그룹이며:
    Figure 112006014820599-pct00110
    여기에서,
    R6 은 수소, C1-10알킬 또는 일반식 -NR8R9(여기에서, R8 및 R9 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬 또는 페닐이다)이고,
    R7 은 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 페닐, 니트로 또는 시아노이거나,
    R6 및 R7 은 함께, 환에 산소원자, 황원자, 또는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬 및 할로C1-10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 질소원자를 가질 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클 형성 그룹을 나타내며,
    R1 은 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬이거나,
    R 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 환에 산소원자, 황원자, 또는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬 및 할로C1-10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 질소원자를 가질 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클 형성 그룹을 형성하고,
    R2 는 수소 또는 C1-10알킬이고,
    R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 아실아미노(여기에서, 아실 부위는 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 하이드록시, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬옥시, 시아노, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 머캅토, C1-6알킬티오, 아르C1-4알킬티오, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일 또는 아지드이며,
    A 는 하기 일반식 (e)의 그룹이고:
    Figure 112006014820599-pct00111
    여기에서,
    R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 할로C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시 또는 C1-6알콕시카보닐이거나, R10 및 R11 은 함께, C3-7사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고,
    l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수를 나타내며,
    일반식 (c)에서,
    L 은 수소, C1-10알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬, 테트라하이드로푸르푸릴, 카바모일C1-6알킬, 프탈이미도C1-6알킬, 아미디노 또는 하기 일반식 (f), (g), (h) 또는 (i)의 그룹이고:
    Figure 112006014820599-pct00112
    Figure 112006014820599-pct00113
    Figure 112006014820599-pct00114
    Figure 112006014820599-pct00115
    여기에서,
    B 는 수소, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 아르C1-4알킬옥시, 아미노C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C2-6알카노일옥시C1-6알킬, C1-6알콕시카보닐C1-6알킬, α-아미노벤질, 푸릴, 피리딜, 페닐, 페닐아미노, 스티릴 또는 이미다조피리딜이고,
    Q1 은 수소, 할로겐, 하이드록시, 아르C1-4알킬옥시 또는 티에닐메틸이며,
    W 는 C1-6알킬렌이고,
    Q2 는 수소, 할로겐, 하이드록시 또는 아르C1-4알킬옥시이며,
    X 는 C1-6알킬렌이고,
    Q3 은 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-6알콕시, 니트로, 아미노, 2,3-디하이드로푸릴 또는 5-메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피리다진-6-일이며,
    Y 는 단일결합, C1-6알킬렌 또는 C2-6알케닐렌이고,
    일반식 (c)에서,
    파선은 단일결합 또는 이중결합이고,
    R5 는 수소, 하이드록시, C1-6알콕시, C1-6알콕시카보닐옥시, C2-6알카노일옥시 또는 아르C1-4알킬옥시카보닐옥시이며,
    Rb 는 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬이고,
    Rc 는 질소를 함유하고, 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬, 아지드, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일, C1-6알콕시C1-6알킬 및 히드라지노(여기에서, 히드라지노는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이다.
  36. 삭제
  37. 제 34 항 또는 35 항에 있어서, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 하기 일반식 (I')의 아미드 화합물, 그의 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 산부가염인 제제:
    Figure 112006014820599-pct00116
    상기 식에서,
    Ra' 는 하기 일반식 (a') 또는 (b')의 그룹이며:
    Figure 112006014820599-pct00117
    Figure 112006014820599-pct00118
    R' 는 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬이고,
    R1 은 수소, C1-10알킬, 또는 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, 시아노 및 아지드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 환을 가지는 C3-7사이클로알킬, C3-7사이클로알킬C1-6알킬, 페닐 또는 아르C1-4알킬이거나,
    R' 및 R1 은 결합하여 인접한 질소원자와 함께, 환에 산소원자, 황원자, 또는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬 및 할로C1-10알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 질소원자를 가질 수 있는 5 또는 6-원 헤테로사이클 형성 그룹을 형성하며,
    R2 는 수소 또는 C1-10알킬이고,
    R3 및 R4 는 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 할로겐, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 아실아미노(여기에서, 아실 부위는 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 하이드록시, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬옥시, 시아노, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 머캅토, C1-6알킬티오, 아르C1-4알킬티오, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일 또는 아지드이며,
    A 는 하기 일반식 (e)의 그룹이고:
    Figure 112006014820599-pct00119
    여기에서,
    R10 및 R11 은 동일하거나 상이하고 각각 수소, C1-10알킬, 할로C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시 또는 C1-6알콕시카보닐이거나, R10 및 R11 은 함께, C3-7사이클로알킬을 형성하는 그룹을 나타내고,
    l, m 및 n 은 각각 0 또는 1 내지 3의 정수이며,
    Rb 는 수소, C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 아미노C1-6알킬, 또는 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬이고,
    Rc 는 질소를 함유하고, 할로겐, C1-10알킬, C1-6알콕시, 아르C1-4알킬, 할로C1-10알킬, 니트로, 아미노, C1-6알킬아미노, 시아노, 포르밀, 아실(여기에서, 아실은 C2-6알카노일, 벤조일 및 페닐C2-4알카노일로 이루어진 그룹 중에서 선택된다), 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디C1-4알킬아미노C1-6알킬, 아지드, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 카바모일, C1-4알킬카바모일, C1-6알콕시C1-6알킬 및 히드라지노(여기에서, 히드라지노는 C1-10알킬, 아르C1-4알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된 치환체로 치환되거나 비치환된 5 또는 6-원 헤테로사이클이다.
  38. 제 34 항 또는 35 항에 있어서, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (+)-트랜스-4-(1-아미노에틸)-1-(4-피리딜카바모일)사이클로헥산, (+)-트랜스-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)사이클로헥산카복사미드, (R)-(+)-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드, (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 제제.
  39. 제 34 항 또는 35 항에 있어서, Rho 키나제 억제활성을 갖는 화합물이 (R)-(+)-N-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-4-(1-아미노에틸)벤즈아미드 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 제제.
  40. 제 34 항 또는 35 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산부가염이 염산, 브롬화수소산, 황산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말레인산, 만델린산, 시트르산, 타르타르산 및 살리실산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 산의 염인 제제.
  41. 제 34 항 또는 35 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산부가염이 염산 부가염인 제제.
  42. 제 34 항 또는 35 항에 있어서, 눈의 국소에 투여되는 제제.
  43. 제 41 항에 있어서, 점안제 형태인 제제.
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