KR20110042054A

KR20110042054A - 축성 근시의 예방 또는 치료제

Info

Publication number: KR20110042054A
Application number: KR1020117000681A
Authority: KR
Inventors: 야스시 이쿠노; 다노　야스오
Original assignee: 고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸
Priority date: 2008-07-24
Filing date: 2009-07-23
Publication date: 2011-04-22
Also published as: US20110130388A1; WO2010010702A1; EP2319539A4; CN102105167A; EP2319539A1; JPWO2010010702A1

Abstract

과도 근시는, 망막 박리, 근시성 망맥락막 위축, 근시성 맥락막 신생 혈관, 녹내장, 백내장의 리스크가 증가하므로, 근시 진행 예방법의 확립이 요구된다. 그러나, 과도 근시가 원인인 것으로 여겨지는 축성 근시에 대해서는, 현재 유효한 예방 또는 치료법이 없다. 본 발명은, Rho 키나제 저해제가 안축의 연장을 억제하는 작용을 가지는 것을 발견함으로써 완성한 것이며, Rho 키나제 저해제를 유효 성분으로 하는 축성 근시의 예방 또는 치료 효과가 우수한 약제를 제공한다.

Description

축성 근시의 예방 또는 치료제{PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR AXIAL MYOPIA}

본 발명은, 축성 근시(軸性近視)의 예방 또는 치료제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은, Rho 키나제 저해제를 유효 성분으로 하는 축성 근시의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.

근시는, 각막을 통과한 광이 망막 상에서 결상하지 않고, 망막의 바로 앞에서 결상하기 때문에 상이 명확하게 맺히지 않는 상태를 말한다. 근시는 조절성 근시와 축성 근시의 2가지로 대별된다. 조절성 근시는, 장시간의 근거리 작업에 의한 조절, 즉 모양체근(毛樣體筋)의 수축 항진에 의한 수정체 굴절력의 증가가 관여하고 있는 것으로 여겨지고 있다. 통상적으로, 근거리 작업을 중지하면 모양체근은 이완하고 조절이 해제되지만, 장시간의 근거리 작업에서의 수축 상태가 고정되어 근시가 표면화되는 상태를 조절성 근시라고 한다. 한편, 축성 근시는, 안축장(각막으로부터 망막까지의 길이)이 연장되기 때문에 무한 원거리로부터의 광선이 망막의 앞에서 결상하는 것이다. 과도 근시는 안축의 연장이 원인으로 여겨지고 있고, 각종 실험에 의해, 안축의 연장은 망막과 중추신경계의 양자(兩者)가 관여하고 있는 것으로 여겨지고 있다(비특허 문헌 1 참조).

근시 진행을 예방하기 위한 시도의 하나로서 모양체근의 수축 항진에 의한 굴절성 근시의 메카니즘에 대하여 모양체근의 긴장을 개선하는 방법으로서 트로피카미드(tropicamide)[미드린M(Mydrin-M, 등록상표)]의 점안 요법이 시도되고 있지만, 그 효과는 통계학적으로 유의하지 않다(비특허 문헌 1 참조). 아트로핀은, 모양체근 이완 작용에 의한 조절의 차단, 동물 실험에서의 안축장 연장의 억제, 도파민 방출에 의한 망막 세포의 안구의 성장 저해, 정상적인 안구의 성장을 저해하는 하수체 유래의 성장 호르몬의 분비 억제와 같은 작용에 의해 근시의 진행을 억제하는 것으로 여겨지고, 통계학적으로 유의하게 근시 진행을 억제했다는 대만에서의 보고가 있지만, 접촉성 피부염, 동공 확대에 의한 눈부심, 시야 혼탁(misty vision), 자외선에 의한 망막이나 수정체에 대한 영향과 같은 단·중·장기적인 부작용이 문제로 된다(비특허 문헌 1 참조). 피렌제핀(pirenzepine)은 동물 실험 레벨에서 안축장의 연장 억제에 의한 형태각(形態覺) 차단 근시를 예방하였지만(비특허 문헌 1 참조), 미국에서 실시된 8세∼12세의 소아를 대상으로 한 2년간의 임상시험에서, 조절성 근시(수정체의 굴절)에 대해서는 유의차가 인정되었지만, 안축장에 대해서는 유의차가 인정되지 않았다(비특허 문헌 2 참조).

특허 문헌 1에는, 종양증식인자(TGF-β) 조절 물질을 유효 성분으로 하는 안축장 제어제가 개시되어 있지만, 아직도 임상적으로 사용되지 못하고 있다. 이와 같이, 동물 실험 레벨에서는 안축의 연장을 억제하는 약제가 발견되어 있지만, 현시점에 있어서 축성 근시에 유효하다고 임상적으로 증명된 약제는 없다.

Rho 키나제는, 저분자량 GTP 결합 단백질 Rho의 표적 단백질(target protein)로서 동정(同定)된 세포 내 세린(serine)/트레오닌(threonine) 산화 효소이다. Rho 키나제에는 ROCα(Rho-kinaseα, ROCK-II라고도 함) 및 ROCβ(Rho-kinaseβ, ROCK-I이라고도 함)의 2개의 이소폼(isoform)이 있으며, 양 효소는 체내에 넓게 발현하고 있지만, ROCα는 특히 뇌와 골격근에서 강하게 발현하고 있는 것으로 알려져 있다.

Rho 키나제는, 수축, 증식, 유주(migration), 유전자 발현 유도 등의 세포의 생리 기능에 깊이 관여하고 있는 것으로 밝혀지고 있고, 지금까지의 동물 모델이나 사람에 있어서의 검토에 의해, Rho 키나제가 심혈관계 질환을 중심으로 한 다양한 질환의 병태(病態)에 깊이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그러므로, Rho 키나제 저해제는, 이들 질환의 치료에 유용하다고 시사되고 있다. 구체적으로는, 혈관 평활근의 과수축에 기인한 질환[관동맥 연축(攣縮), 뇌혈관 연축, 고혈압, 폐고혈압, 돌연사 등], 동맥 경화성 질환[협심증, 심근경색, 재협착(再狹窄), 뇌경색, 고혈압성 혈관 질환, 심부전 등], 골다공증, 발기장애, 신장질환, 암, 인슐린 저항성, 기관지 천식, 녹내장 등의 치료약으로서의 가능성이 시사되고 있다(비특허 문헌 3, 특허 문헌 2 참조). 실제로, 일본에 있어서도 Rho 키나제 저해제인 파수딜(Fasudil)을 유효 성분으로 하여, 지주막하(蜘蛛膜下) 출혈 후의 뇌혈관 연축 및 이에 따른 뇌허혈 증상 개선의 효능·효과를 나타내는 점적 정맥 주사액이 의약품으로서 승인되어 임상에 사용되고 있다.

Rho 키나제 저해제는 안과 분야에 있어서도 유용한 것으로 시사되고 있으며, 예를 들면, 녹내장의 치료약으로서 임상 응용이 시도되고 있다. 특허 문헌 3에는, Rho 키나제 저해 활성을 가지는 화합물을 함유하는 녹내장 예방·치료제가 개시되어 있다. 이는, Rho 키나제 저해제가, 안압 강하 작용, 시신경유두(optic disc) 혈류 개선 작용 및 방수 유출(aqueous outflow) 촉진 작용을 가지는 것을 발견한 것에 기초한 것이다. 특허 문헌 4에는, Rho 키나제 저해제와 프로스타글라딘(prostaglandin)류와의 조합으로 이루어지는 녹내장 치료제가, 특허 문헌 5에는 Rho 키나제 저해제와 β차단제(β-blocker)와의 조합으로 이루어지는 녹내장 치료제가, 각각 개시되어 있다. 또한, 특허 문헌 6에는, Rho 키나제 저해 활성을 가지는 화합물을 함유하여 이루어지는 안정피로(asthenopia)의 예방·치료제, 및 가성 근시의 예방·치료제가 개시되어 있다. 이는, Rho 키나제 저해제가, 모양체근의 수축을 억제하여, 모양체근의 지속적인 비정상 긴장에 기인한 안정피로 및 가성 근시의 예방·치료제로서의 유용성을 발견한 것에 기초한 것이다.

그러나, 전술한 안압 강하 작용, 시신경유두 혈류 개선 작용, 방수유출 촉진 작용 및 모양체근의 수축 억제 작용이 안축장의 연장 억제를 시사하지는 않으며, 이로부터 Rho 키나제 저해제가 축성 근시의 예방 또는 치료에 유용한 것을 예측할 수 있는 것은 아니었다.

일본 특허출원 공개번호 평 9-301891호 공보 국제 공개 WO 1998/06433호 팜플렛 국제 공개 WO 2000/09162호 팜플렛 일본 특허출원 공개번호 2004-107335호 공보 일본 특허출원 공개번호 2004-182723호 공보 일본 특허출원 공개번호 2004-277432호 공보

요시노 켄이치, 초등학생의 근시 치료에 대하여, 「치료」2005년(Vol.87) 8월 임시 증간호, p1388-1392 Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K; U.S. Pirenzepine Study Group. Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2% pirenzepine ophthalmic gel in children with myopia. J AAPOS. In Press Corrected Proof, Available online 25 March(2008) 타하라 순스케·시모카와 히로아키, Rho 키나제 연구의 진전과 저해제의 장래 전망, 「YAKUGAKU ZASSHI」, 127(3), p501-514, (2007)

근시 교정은, 안경이나 각종 콘택트 렌즈, 굴절 교정 수술 기술의 진보에 의해 그 대처법의 선택 사항은 증가했지만, 근시는 주로 양안성(兩眼性)이며, 비가역적으로 진행되고, 사회적으로 활동성이 높은 연령층이 시달린다는 특징이 있으며, 근시인 것 자체가 QOL(Quality of Life)의 저하와 결부된다. 한편, 의학적으로는, 과도 근시에 따른 망막 박리, 근시성 망맥락막(網脈絡膜) 위축, 근시성 맥락막 신생 혈관, 녹내장, 백내장의 리스크가 증대하여, 보다 중증의 안질환의 합병증도 우려되므로, 진행이 현저한 초등학생의 근시나 성인이 된 후 발병하는 근시에 있어서의 근시 진행 예방법의 확립이 기대되고 있다(비특허 문헌 1 참조).

특히, 과도 근시의 원인으로 여겨지는 축성 근시에 대해서는 현시점에서 유효한 예방법이나 치료법이 없기 때문에, 축성 근시를 예방 또는 치료하는 것이 가능해지면, QOL의 향상으로 이어질 뿐만 아니라, 상기 중증의 안질환 발증의 리스크도 저감할 것으로 여겨진다. 그러므로, 축성 근시의 예방 또는 치료약으로서 임상적으로 유효한 약제의 개발이 절실히 요구되고 있다.

이에, 본 발명은, 축성 근시의 예방 또는 치료 효과가 우수한 약제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 전술한 과제를 해결하기 위해 연구를 거듭한 결과, Rho 키나제 저해제가 안축의 연장을 억제하는 작용을 가지는 것을 발견하고, 상기 작용에 의해 Rho 키나제 저해제가 축성 근시의 예방 또는 치료제의 우수한 유효 성분이 될 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은, 축성 근시의 예방 또는 치료제에 관한 것이며, 이하의 발명을 포함한다.

[1] Rho 키나제 저해제를 유효 성분으로 하는 축성 근시의 예방 또는 치료제.

[2] Rho 키나제 저해제가, (R)-(＋)-트랜스-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복시아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, 1-(1-하이드록시-5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, (S)-(＋)-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진, (S)-(＋)-4-글리실-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진, N-(4-피리딜)-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아, 및 3-(4-피리딜)-1H-인돌로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 그 염인 상기 [1]에 기재된 축성 근시의 예방 또는 치료제.

[3] 점안 투여용인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 축성 근시의 예방 또는 치료제.

[4] 유리체 내 투여용인 상기 [1] 또는 [2]에 기재된 축성 근시의 예방 또는 치료제.

본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제는, 안축장의 연장 억제 작용을 가지는 Rho 키나제 저해제를 유효 성분으로 하므로, 축성 근시의 예방 또는 치료에 매우 유용하다.

본 발명은, Rho 키나제 저해제를 유효 성분으로 하는 축성 근시의 예방 또는 치료제이다. 본 발명에서 Rho 키나제 저해제는, 저분자량 GTP 결합 단백질 Rho의 활성화에 수반하여 활성화되는 세린/트레오닌 키나제의 기능을 저해하는 화합물을 의미한다. 또한, 본 발명에서 축성 근시는, 안축장(각막으로부터 망막까지의 길이)의 연장에 의해, 각막을 통과한 광이 망막 상에서 결상되지 않고, 망막의 바로 앞에서 결상되기 때문에 상이 명확하게 맺히지 않는 상태의 근시를 의미한다.

본 발명자들은, 닭(병아리)의 시각 차단 근시 모델에 있어서, Rho 키나제 저해제를 유리체 내에 투여하면 안축장의 연장을 유의하게 억제하는 것을 발견하였다. 이 지견은, 안축장의 연장에 Rho 키나제가 관여하고 있는 것, 즉 축성 근시의 발증에 Rho 키나제가 관여하고 있는 것을 나타낸 것이며, Rho 키나제 저해제가 축성 근시의 예방 또는 치료에 매우 유용하다는 것을 처음으로 밝힌 것이다.

따라서, 본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제로서 사용되는 Rho 키나제 저해제는, Rho 키나제의 기능을 저해하는 화합물이면 되며, 특별히 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제로서 바람직하게 사용되는 Rho 키나제 저해제로서, (R)-(＋)-트랜스-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복시아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, 1-(1-하이드록시-5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, (S)-(＋)-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진, (S)-(＋)-4-글리실-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진, N-(4-피리딜)-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아, 또는 3-(4-피리딜)-1H-인돌을 예로 들 수 있다.

(R)-(＋)-트랜스-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복시아미드((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-(4-1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide)는, Y27632라고도 한다. 본 화합물은 하기 식 (I)로 표시되는 구조를 가지고, ROCK-I 및 ROCK-II의 강력한 선택적 저해제로서 알려져 있다(참고 문헌: M. Uehata, et al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature 389, 990(1997)).

1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진(1-(5-Isoquinolinesulfonyl)homopiperazine)은, 파수딜(Fasudil), 또는 HA1077이라고도 한다. 본 화합물은 하기 식 (II)로 표시되는 구조를 가지고, 지주막하 출혈 후의 뇌혈관 연축 및 이에 따른 뇌허혈 증상의 개선약의 유효 성분으로서 일본에서 승인되어 있다(참고 문헌: M. Shirotani, et al. A new type of vasodilator, HA1077, an isoquinoline derivative, inhibits proliferation of bovine vascular smooth muscle cells in culture. J. Pharmacol. Exp. Ther. 259, 738(1991)).

1-(1-하이드록시-5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진(1-(1-Hydroxy-(5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine)은, 하이드록시파수딜(Hydroxyfasudil), 또는 HA1100이라고도 한다. 본 화합물은 파수딜의 활성 대사물이며, 하기 식 (III)으로 표시되는 구조를 가진다(참고 문헌: H. Shimokawa, et al. Rho-kinase-mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm. Cardiovasc. Res. 43, 1029(1999)).

(S)-(＋)-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진((S)-(+)-2-Methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl)sulfonyl]homopiperazine)은, H1152라고도 한다. 본 화합물은 ROCK-II에 선택성이 높은 파수딜 유도체이며, 하기 식 (IV)로 표시되는 구조를 가진다(참고 문헌: M. Ikenoya, et al. Inhibition of rho-kinase-induced myristoylated alanine-rich C kinase substrate(MARCKS) phosphorylation in human neuronal cells by H-1152, a novel and specific Rho-kinase inhibitor. J. Neurochem. 81, 9(2002)).

(S)-(＋)-4-글리실-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진((S)-(+)-4-Glycyl-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl)sulfonyl]homopiperazine)은, 상기 H1152의 글리실체이며, 글리실-H1152라고도 한다. 본 화합물은 하기 식 (V)로 표시되는 구조를 가지고, H1152보다 높은 ROCK-II 선택성을 가진다(Tamura et al. Development of specific Rho-kinase inhibitors and their clinical application. Biochim. Biophys. Acta 1754, 245(2005)).

N-(4-피리딜)-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아(N-4-(Pyridyl)-N'-(2,4,6-trichlorophenyl)urea)는, 하기 식 (VI)으로 표시되는 구조를 가진다(A. Takami, et al. Design and synthesis of Rho kinase inhibitors(I). Bioorg. Med. Chem. 12, 2115(2004)).

3-(4-피리딜)-1H-인돌(3-(4-Pyridyl)-1H-indole)은, 하기 식 (VII)로 표시되는 구조를 가진다(J. C. Yarrow, et al. Screening for cell migration inhibitors via automated microscopy reveals a Rho-kinase inhibitor. Chem. Biol. 12, 385(2005)).

[화학식 1]

본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제로 바람직하게 사용되는 Rho 키나제 저해제로서 예시한 상기 화합물[상기 식 (I)∼(VII)]은, 약리학적으로 허용되는 염으로서 사용할 수도 있다. 이와 같은 염으로서는, 예를 들면, 무기염기, 유기염기 등의 염기와의 염, 무기산, 유기산, 알칼리성 또는 산성 아미노산 등의 산부가염이 있다. 무기염기로서는, 예를 들면, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속; 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토금속; 및 알루미늄, 암모늄 등이 있다. 유기염기로서는, 예를 들면, 에탄올아민 등의 1급 아민; 디에틸아민, 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등의 2급 아민; 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 트리에탄올아민 등의 3급 아민 등이 있다. 무기산으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등이 있다. 유기산으로서는, 예를 들면, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 주석산, 말레인산, 구연산, 숙신산, 말산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 있다. 알칼리성 아미노산으로서는, 예를 들면, 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등이 있다. 산성 아미노산으로서는, 예를 들면, 아스파라긴산, 글루타민산 등이 있다.

상기 식 (I)∼(VII)로 표시되는 화합물은 공지의 Rho 키나제 저해제이며, 각 화합물 또는 그 염은 시판되고 있다. 또한, 상기 각 화합물의 참고 문헌을 참조함으로써, 용이하게 제조할 수 있다.

본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제는, 예를 들면, Rho 키나제 저해제 또는 그 염과 의약상 허용되는 담체(擔體)를 혼합함으로써 제조할 수 있다. 의약상 허용되는 담체로서는, 고형 제제(製劑)에 있어서, 부형제(예를 들면, 유당, 옥수수 전분, 만니톨, 결정 셀룰로오스 등), 윤활제(예를 들면, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등), 결합제[시럽, 아라비아검(Arabic gum), 젤라틴, 트라가칸스검(Tragacanth gum), 폴리비닐피롤리돈 등], 붕해제[예를 들면, 감자 전분, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨(Croscarmellose Sodium), 키틴, 키토산 등] 등이, 또한 액상 제제에 있어서, 비수성 담체(예를 들면, 에탄올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등의 알코올류, 올리브유, 아몬드유, 참기름, 면실유, 피마자유, 옥수수유 등의 유지류, 유성 에스테르 등), 용해 보조제(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈, 시클로덱스트린, 카페인, 폴리에틸렌글리콜 등), 현탁화제(예를 들면, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산 나트륨, 폴리소르베이트80 등의 계면활성제, 하이드록시에틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 젤라틴, 소르비트 시럽 등의 친수성 고분자 등), 증점제(예를 들면, 난황 레시틴, 젤라틴, 아라비아검, 트라가칸스검, 메틸셀룰로오스, 펙틴 등), 등장화제(等張化劑)(예를 들면, 소르비톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 글루코오스, 염화 나트륨 등), 유화제(예를 들면, 레시틴, 모노올레인산 소르비탄 등), 완충제(예를 들면, 인산 완충제, 붕산 완충제, 구연산 완충제, 주석산 완충제, 아세트산 완충제 등), 무통화제(無痛化劑)(예를 들면, 벤질알코올 등) 등이 적절하게 배합된다. 또한, 필요에 따라 보존제(예를 들면, 파라옥시벤조산 에스테르류, 염화 벤잘코늄, 클로로부탄올 등), 킬레이트제(예를 들면, 에데트산 나트륨, 구연산 나트륨, 축합 인산 나트륨 등), 항산화제(예를 들면, 아질산염, 아스코르빈산, 시스테인 등), 착색제(예를 들면, 타르 색소, 감초 엑기스, 리보플라빈 등), 감미제(글루코오스, 수크로오스, 사카린 등), 착향제(예를 들면, 바닐린, 멘톨 등), 방향제(예를 들면, 회향유, 멘톨 등) 등을 통상적인 방법에 따라 첨가해도 된다. 상기 이외에, 한천, 카제인, 콜라겐 등이 의약상 허용되는 담체로서 예시된다.

본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제는, 경구적 또는 비경구적으로 투여된다. 경구 투여용 제제로서는, 예를 들면, 정제, 산제(散劑), 과립제, 캡슐제 등의 고형 제제나, 유제(乳劑), 시럽제, 현탁제 등의 액상 제제가 있다. 비경구 투여용 제제로서는, 예를 들면, 주사제, 연고제, 점안제 등이 있다. 본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제는, 효과 면에서 눈에 국소적으로 투여되는 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 눈에 국소적으로 투여되는 제제로서는, 점안제, 주사제[유리체 내 주사제, 결막 하 주사제, 테논낭하(subtenon) 주사제], 안연고제, 안과용 겔제를 예로 들 수 있다. 본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제는, 점안제 또는 유리체 내 주사제의 형태로 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 제제를 서방성 제제(sustained release agent)로 만드는 것이 바람직하다. 이는, 투여 간격을 넓혀 투여 횟수를 적게 할 수 있기 때문이다. 특히, 눈의 국소에 대한 여러 차례의 주사는 합병증의 리스크를 높이므로, 주사제에 있어서 서방성 제제를 사용하는 것이 바람직하다. 서방성 제제는, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 생체 분해성 고분자(폴리락트산 등), 천연 고분자(콜라겐, 히알루론산 등), 합성 고분자(메타아크릴산 공중합체 등) 등의 미립자에 약제를 함유시킨 서방성 제제가 있다.

주사제는, 예를 들면, Rho 키나제 저해제 또는 그 염을, 상기 보존제, 등장화제, 용해 보조제 등과 함께 주사용수에 용해함으로써 수성 주사제로서 또는 프로필렌글리콜, 올리브유, 참기름, 면실유 등에 용해하거나 또는 현탁시킴으로써 유성 주사제로서 제조할 수 있다.

수성 점안제는, 예를 들면, 정제수를 가열하여, 보존제를 용해시킨 후, 용해 보조제를 부가하고, 이어서, Rho 키나제 저해제 또는 그 염을 부가하여 완전히 용해함으로써 제조할 수 있다. 이 때, 필요에 따라 완충제, 등장화제, 킬레이트제, 증점제 등을 사용해도 된다.

수성 현탁 점안제는, 수성 점안제에 사용되는 첨가제 외에도, 전술한 현탁화제를 적절하게 선택하여 사용함으로써 제조할 수 있다. 수성 점안제 및 수성 현탁 점안제는, 점안에 통상적으로 사용되는 pH 범위 내로 조정하여 사용하는 것이 바람직하고, 통상적으로는 4∼9, 바람직하게는 5∼8이다.

비수성 점안제는, Rho 키나제 저해제 또는 그 염을 알코올류[예를 들면, 에탄올, 에틸렌글리콜, 마크로골(Macrogol), 프로필렌글리콜, 글리세린 등] 등의 수용성 용제나 유지류(예를 들면, 올리브유, 참기름, 피너츠오일, 면실유, 피마자유, 옥수수유 등) 등의 유성 용제에 용해하거나 또는 현탁시킴으로써 제조할 수 있다.

안연고제는, 예를 들면, 바셀린, 플라스티베이스(Plastibase), 유동 파라핀 등을 기제(基劑)로서 적절하게 선택하여 사용함으로써 제조할 수 있다.

안과용 겔제는, 예를 들면, 카르복시비닐폴리머, 에틸렌 무수 말레인산 폴리머, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 젤란검(Gellan Gum) 등을 기제로서 적절하게 선택하여 사용함으로써 제조할 수 있다.

본 발명의 축성 근시의 예방 또는 치료제에 있어서의 유효 성분의 양은, 제제의 0.0001∼100 중량%이며, 바람직하게는 0.001∼50 중량%이다. 투여량, 투여 횟수는, 연령, 체중, 투여 형태에 따라 상이하지만, 성인에 대하여 점안제로서 사용하는 경우에는, Rho 키나제 저해제를 0.0001∼10 w/v%, 바람직하게는 0.001∼ 1w/v% 함유하는 제제를, 하루에 수 회, 바람직하게는 1∼6 회, 1회 몇 방울, 바람직하게는 1∼3 방울 투여할 수 있고, 유리체 내 주사제로서 사용하는 경우에는, Rho 키나제 저해제를 0.0001∼10 w/w%, 바람직하게는 0.001∼1 w/w% 함유하는 제제를, 4주∼8주마다 1회 투여할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예를 예로 들어 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1: 닭 근시 모델을 사용한 안축장 억제 시험(I)]

(1) 닭 시각 차단 근시 모델

생후 6일령의 병아리(백색 레그혼)를 입수하여, 비닐 테이프를 사용하여 제작한 마스크로 한쪽 눈을 차폐했다. 차폐는 항상 오른쪽 눈에 행하고, 왼쪽 눈은 대조로 하였다. 병아리는 통상적인 사육 조건에서 사육했다.

(2) Rho 키나제 저해제

Rho 키나제 저해제로서 Y27632 2염산염[와코순약공업 제조, 상기 식 (I) 참조, 이하 「Y27632」라고 약칭하여 기재함) 및 하이드록시파수딜염산염[SIGMA사 제조, 상기 식 (III) 참조, 이하 「하이드록시파수딜」이라고 약칭하여 기재함]을 사용하였다. Y27632는 생리식염수를 사용하여 50μM로 조제(調製)했다. 하이드록시파수딜은 생리식염수를 사용하여 1mM로 조제했다. 대조로는 생리식염수를 사용하였다.

(3) 투여 방법

차폐에 의해 근시 유도중인 병아리에, Y27632 또는 하이드록시파수딜을 1주일에 1회(7일마다) 유리체강에 주사했다. 구체적으로는, 병아리를 케탈라(Ketalar, 등록상표)와 셀락타(Selactar, 등록상표)로 마취한 후, 인슐린 주사용 시린지를 사용하여 각막륜(arcus corneae)으로부터 2mm정도 외측으로 자입(刺入)했다.

Y27632 투여군에는, Y27632 50μM 용액을 50μl 유리체 내에 주입하였다. 병아리의 안구 용적은 약 1ml이므로, Y27632의 최종 안 내 농도는 약 2.5μM이 된다. Y27632 투여군의 대조군에는, 생리식염수 50μl를 유리체 내에 주입하였다.

하이드록시파수딜 투여군에는, 하이드록시파수딜 1mM 용액을 1μl 취하여, 이것을 20μl로 희석하여 유리체 내에 주입하였다. 병아리의 안구 용적은 약 1ml이므로, 하이드록시파수딜의 최종 안 내 농도는 약 1μM이 된다. 하이드록시파수딜 투여군의 대조군에는, 생리식염수 20μl를 유리체 내에 주입하였다.

(4) 안구의 계측

근시를 유도하여 4주 후에 병아리를 도살하고, 안구를 적출하여, 좌우 안구의 크기를 캘리퍼스로 측정하였다. 축성 근시의 정도를 안축 세로 방향의 길이(안축장) 및 가로 방향의 최대 직경(최대 가로 직경)으로 평가했다. 좌우의 안축장의 차이 및 최대 가로 직경의 차이를 산출하고, 이 차이를 근시 정도로 하여, 대조군에 있어서의 근시 유도의 정도와 상기 약제를 주입한 경우의 근시 유도의 정도의 차이를 비교했다.

(5) 결과

Y27632 투여군 및 대조군의 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1로부터 명백하게 알 수 있는 바와 같이, Y27632 투여군은, 대조군에 비해 안축장 및 최대 가로 직경이 유의하게 감소하였다.

[표 1]

하이드록시파수딜 투여군 및 대조군의 결과를 표 2에 나타낸다. 표 2로부터 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 하이드록시파수딜 투여군은, 대조군에 비해 안축장 및 최대 가로 직경이 유의하게 감소하였다.

[표 2]

이상과 같이, Rho 키나제 저해제가 병아리 모델에 있어서의 축성 근시의 진행을 유의하게 억제한 것으로부터, 안축의 연장에 Rho 키나제가 관여하고 있는 것이 밝혀졌다.

[실시예 2: 닭 근시 모델을 사용한 안축장 억제 시험(II)]

(1) 닭 시각 차단 근시 모델

실시예 1과 동일하게 닭 시각 차단 근시 모델을 제작하였다. 즉, 생후 6일령의 병아리(백색 레그혼)를 입수하고, 비닐 테이프를 사용하여 제작한 마스크로 한쪽 눈을 차폐했다. 차폐는 항상 오른쪽 눈에 행하고, 왼쪽 눈은 대조로 하였다. 병아리는 통상적인 사육 조건에서 사육했다.

(2) Rho 키나제 저해제

Rho 키나제 저해제로서, 하이드록시파수딜 염산염[SIGMA사 제조, 상기 식 (III) 참조, 이하 「하이드록시파수딜」이라고 약칭해서 기재함]을 사용하였다. 비에스에스플러스(BSS PLUS, 등록상표, 알콘사 제조)에 용해한 하이드록시파수딜(농도 10mM) 50μl를 생리식염수로 1000μl로 희석하여, 농도 500nmol/1000μl의 하이드록시파수딜 용액을 조제하여 사용하였다.

(3) 투여 방법

차폐에 의해 근시 유도중인 병아리에, 하이드록시파수딜을 1일 1회, 4주 동안 매일 점안했다. 구체적으로는, 인슐린 피하 투여용 침을 가진 주사통 「로우도우즈(Lo-Dose)」30G(벡톤디킨슨사 제조)를 사용하여, 상기 하이드록시파수딜 용액을 1방울(약 5μl)만큼 점안했다. 점안은 오른쪽 눈과 왼쪽 눈에 행하였다.

대조군에는, 비에스에스플러스를 주 1회(7일마다) 유리체 내에 주입하였다. 구체적으로는, 병아리의 각막륜부(귀의 상측)로부터 약 3mm의 부분에, 상기 「로우도우즈」를 사용하여, 수정체 및 강막(sclera)의 연골 조직을 피해 유리체 내에 주입하였다. 주입은 오른쪽 눈 및 왼쪽 눈에 합계 4회 행하였다.

(4) 안구의 계측

근시를 유도하여 4주 후에 병아리를 도살하고, 안구를 적출하여, 좌우 안구의 크기를 캘리퍼로 측정하였다. 축성 근시의 정도를 안축 세로 방향의 길이(안축장) 및 가로 방향의 최대 직경(최대 가로 직경)으로 평가했다. 좌우의 안축장의 차이 및 최대 가로 직경의 차이를 산출하고, 이 차이를 근시의 정도로 하고, 대조군에 있어서의 근시 유도의 정도와 하이드록시파수딜을 점안한 경우의 근시 유도의 정도의 차이를 비교했다.

(5) 결과

결과를 표 3에 나타낸다. 표 3으로부터 명백하게 알 수 있는 바와 같이, 하이드록시파수딜의 점안 투여군은, 대조군에 비해 안축장 및 최대 가로 직경이 유의하게 감소하였다.

[표 3]

[실시예 3: 제조예]

처방 1: 점안제

멸균 정제수에 Y27632 2염산염((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide 2HCl), 인산 2수소 나트륨·2수화물 및 염화 나트륨을 용해하고, 수산화 나트륨으로 pH를 7로 조정한 후, 멸균 정제수로 전체량을 100ml로 만들어 이하의 처방의 점안제를 조제했다.

100ml 중

·Y27632 2염산염 0.01g

·인산 2수소 나트륨·2수화물 0.1g

·염화 나트륨 0.9g

·수산화 나트륨 적량

·멸균 정제수 적량

그리고, 상기 처방예 1과 동일하게 하여, Y27632 2염산염을 100ml 중에 0.1g 및 0.001g 함유하는 점안제를 조제할 수 있다.

처방 2: 점안제

멸균 정제수에 하이드록시파수딜 염산염(1-(1-Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine HCl), 인산 2수소 나트륨·2수화물 및 염화 나트륨을 용해하고, 수산화 나트륨으로 pH를 7로 조정한 후, 멸균 정제수로 전체량을 100ml로 만들어 이하의 처방의 점안제를 조제했다.

100ml 중

·하이드록시파수딜염산염 0.01g

·인산 2수소 나트륨·2수화물 0.1g

·염화 나트륨 0.9g

·수산화 나트륨 적량

·멸균 정제수 적량

그리고, 상기 처방예 2와 동일하게 하여, 하이드록시파수딜 염산염을 100ml 중에 0.1g 및 0.001g 함유하는 점안제를 조제할 수 있다.

처방 3: 주사제

멸균 정제수에 Y27632 2염산염((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide 2HCl) 및 염화 나트륨을 용해하고, 멸균 정제수로 전체량을 100ml로 만들어 이하의 처방의 주사제를 조제했다.

100ml 중

·Y27632 2염산염 0.001g

·염화 나트륨 0.9g

·멸균 정제수 적량

그리고, 상기 처방예 3과 동일하게 하여, Y27632 2염산염을 100ml 중에 0.01g 및 0.0001g 함유하는 주사제를 조제할 수 있다.

처방 4: 주사제

멸균 정제수에 하이드록시파수딜 염산염(1-(1-Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine HCl) 및 염화 나트륨을 용해하고, 멸균 정제수로 전체량을 100ml로 만들어 이하의 처방의 주사제를 조제했다.

100ml 중

·하이드록시파수딜 염산염 0.001g

·염화 나트륨 0.9g

·멸균 정제수 적량

그리고, 상기 처방예 4와 동일하게 하여, 하이드록시파수딜 염산염을 100ml 중에 0.01g 및 0.0001g 함유하는 주사제를 조제할 수 있다.

그리고, 본 발명은 전술한 각 실시형태 및 실시예로 한정되지 않고, 청구항에 나타낸 범위 내에서 각종 변경이 가능하며, 상이한 실시형태에 각각 개시된 기술적 수단을 적절하게 조합하여 얻어지는 실시형태도 본 발명의 기술적 범위에 포함된다. 또한, 본 명세서 중에 기재된 학술 문헌 및 특허 문헌 모두가, 본 명세서 중에서 참고로서 원용된다.

Claims

Rho 키나제 저해제를 유효 성분으로 하는 축성 근시의 예방 또는 치료제.
제1항에 있어서,
Rho 키나제 저해제는, (R)-(＋)-트랜스-N-(4-피리딜)-4-(1-아미노에틸)-시클로헥산카르복시아미드, 1-(5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, 1-(1-하이드록시-5-이소퀴놀린설포닐)호모피페라진, (S)-(＋)-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진, (S)-(＋)-4-글리실-2-메틸-1-[(4-메틸-5-이소퀴놀리닐)설포닐]호모피페라진, N-(4-피리딜)-N'-(2,4,6-트리클로로페닐)우레아, 및 3-(4-피리딜)-1H-인돌로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물 또는 그 염인, 축성 근시의 예방 또는 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
점안 투여용인 축성 근시의 예방 또는 치료제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
유리체 내 투여용인 축성 근시의 예방 또는 치료제.