JPWO2010010702A1 - 軸性近視の予防または治療剤 - Google Patents
軸性近視の予防または治療剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JPWO2010010702A1 JPWO2010010702A1 JP2010521606A JP2010521606A JPWO2010010702A1 JP WO2010010702 A1 JPWO2010010702 A1 JP WO2010010702A1 JP 2010521606 A JP2010521606 A JP 2010521606A JP 2010521606 A JP2010521606 A JP 2010521606A JP WO2010010702 A1 JPWO2010010702 A1 JP WO2010010702A1
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- myopia
- rho kinase
- axial
- kinase inhibitor
- therapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000004329 axial myopia Effects 0.000 title claims abstract description 39
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 31
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims description 25
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 title claims description 15
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 38
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZAVGJDAFCZAWSZ-UHFFFAOYSA-N hydroxyfasudil Chemical compound C1=CC=C2C(O)=NC=CC2=C1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 ZAVGJDAFCZAWSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 claims description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- -1 4-methyl-5-isoquinolinyl Chemical group 0.000 claims description 13
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- AWDORCFLUJZUQS-ZDUSSCGKSA-N (S)-2-methyl-1-(4-methylisoquinoline-5-sulfonyl)-1,4-diazepane Chemical compound C[C@H]1CNCCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(C)=C12 AWDORCFLUJZUQS-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 9
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical compound C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N Y-27632 Chemical compound C1C[C@@H]([C@H](N)C)CC[C@@H]1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-IJLUTSLNSA-N 0.000 claims description 4
- GBOKNHVRVRMECW-UHFFFAOYSA-N 1-pyridin-4-yl-3-(2,4,6-trichlorophenyl)urea Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC1=CC=NC=C1 GBOKNHVRVRMECW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004379 myopia Effects 0.000 abstract description 36
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 5
- 230000004515 progressive myopia Effects 0.000 abstract description 5
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 abstract description 2
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 abstract description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 230000004323 axial length Effects 0.000 description 19
- IYOZTVGMEWJPKR-VOMCLLRMSA-N 4-[(1R)-1-aminoethyl]-N-pyridin-4-yl-1-cyclohexanecarboxamide Chemical compound C1CC([C@H](N)C)CCC1C(=O)NC1=CC=NC=C1 IYOZTVGMEWJPKR-VOMCLLRMSA-N 0.000 description 17
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 108010041788 rho-Associated Kinases Proteins 0.000 description 15
- 102000000568 rho-Associated Kinases Human genes 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 9
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 9
- XWWFOUVDVJGNNG-UHFFFAOYSA-N 5-(1,4-diazepan-1-ylsulfonyl)-2h-isoquinolin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(=O)NC=CC2=C1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 XWWFOUVDVJGNNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 7
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 5
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100039314 Rho-associated protein kinase 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710088493 Rho-associated protein kinase 2 Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 102100027609 Rho-related GTP-binding protein RhoD Human genes 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002350 accommodative effect Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 208000001286 intracranial vasospasm Diseases 0.000 description 3
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 3
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 3
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 3
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015695 Myristoylated Alanine-Rich C Kinase Substrate Human genes 0.000 description 2
- 108010063737 Myristoylated Alanine-Rich C Kinase Substrate Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039313 Rho-associated protein kinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710088411 Rho-associated protein kinase 1 Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001742 aqueous humor Anatomy 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 2
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 2
- BJVWCKXHSNBHGB-UHFFFAOYSA-L disodium;chloride;hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+].[Na+].[Cl-] BJVWCKXHSNBHGB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N pirenzepine Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(=O)N1C2=NC=CC=C2NC(=O)C2=CC=CC=C21 RMHMFHUVIITRHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004633 pirenzepine Drugs 0.000 description 2
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000004436 pseudomyopia Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-fluorophenyl)methyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CN1CCNCC1 OOSZCNKVJAVHJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]icosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC(CO)N(CCO)CCO YGZFYDFBHIDIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[O-]C(=O)C[NH+](CC([O-])=O)CC[NH+](CC([O-])=O)CC([O-])=O OVBJJZOQPCKUOR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKMGFAUKPAOMG-AWEZNQCLSA-N Glycyl-H-1152 Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CN)CCCN1S(=O)(=O)C1=CC=CC2=CN=CC(C)=C12 CMKMGFAUKPAOMG-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 description 1
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N Tropicamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C(=O)N(CC)CC1=CC=NC=C1 BGDKAVGWHJFAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000010485 coping Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N ethene;furan-2,5-dione Chemical compound C=C.O=C1OC(=O)C=C1 YYXLGGIKSIZHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 239000010643 fennel seed oil Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004402 high myopia Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000002789 length control Methods 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 210000001232 limbus corneae Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 229940037361 midrin Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036640 muscle relaxation Effects 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100655 ophthalmic gel Drugs 0.000 description 1
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004331 refractive myopia Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940074545 sodium dihydrogen phosphate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960004791 tropicamide Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
- A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
強度近視は、網膜剥離、近視性網脈絡膜委縮、近視性脈絡膜新生血管、緑内障、白内障のリスクが増すことから、近視進行予防法の確立が期待される。しかし、強度近視の原因であると考えられる軸性近視については、現在有効な予防または治療法がない。本発明は、Rhoキナーゼ阻害剤が眼軸の延長を抑制する作用を有することを見出したことにより完成したものであり、Rhoキナーゼ阻害剤を有効成分とする軸性近視の予防または治療効果に優れた薬剤を提供する。
Description
本発明は、軸性近視の予防または治療剤に関するものである。より詳細には、本発明は、Rhoキナーゼ阻害剤を有効成分とする軸性近視の予防または治療剤に関するものである。
近視は、角膜を通過した光が網膜上で結像せず、網膜の手前で結像するために明確に像を捕らえることができない状態をいう。近視は調節性近視と軸性近視の2つに大別される。調節性近視は、長時間の近業による調節、すなわち毛様体筋の収縮亢進による水晶体屈折力の増加が関与しているといわれている。通常、近業を中止すれば毛様体筋は弛緩し調節が解除されるが、長時間の近用作業での収縮状態が固定し近視が顕在化する状態を調節性近視という。一方、軸性近視は、眼軸長(角膜から網膜までの長さ)が延長するため無限遠からの光線が網膜の前で結像するものである。強度近視は眼軸の延長が原因といわれており、各種実験により、眼軸の延長は網膜と中枢神経系の両者が関与していると考えられている(非特許文献1参照)。
近視進行の予防の試みのひとつとして、毛様体筋の収縮亢進による屈折性近視のメカニズムに対して毛様体筋の緊張を改善する方法として、トロピカミド(ミドリンM(登録商標))の点眼療法が試みられているが、その効果は統計学的に有意なものではない(非特許文献1参照)。アトロピンは、その毛様体筋弛緩作用による調節の遮断、動物実験での眼軸長延長の抑制、ドパミン放出による網膜細胞の眼球の成長阻害、正常な眼球の成長を阻害する下垂体由来の成長ホルモンの分泌抑制、といった作用により近視の進行を抑制すると考えられ、統計学的に有意に近視進行を抑制したという台湾での報告があるが、接触性皮膚炎、散瞳による羞明、霧視、紫外線による網膜や水晶体への影響といった短中長期的な副作用が問題となる(非特許文献1参照)。ピレンゼピンは動物実験レベルで眼軸長の延長抑制による形態覚遮断近視を予防したが(非特許文献1参照)、米国で実施された8歳〜12歳の小児を対象とした2年間の臨床試験において、調節性近視(水晶体の屈折)については有意差が認められたが、眼軸長については有意差が認められなかった(非特許文献2参照)。
特許文献1には、トランスフォーミング増殖因子TGF−β調節物質を有効成分とする眼軸長制御剤が開示されているが、未だ臨床使用には至っていない。このように、動物実験レベルでは眼軸の延長を抑制する薬剤が見出されているものの、現時点において軸性近視に有効であることが臨床的に証明された薬剤はない。
Rhoキナーゼは、低分子量GTP結合タンパク質Rhoの標的タンパク質として同定された細胞内セリン/スレオニン酸化酵素である。RhoキナーゼにはROCα(Rho−kinaseα、ROCK−IIとも称する)およびROCβ(Rho−kinaseβ、ROCK−Iとも称する)の2つのアイソフォームがあり、両酵素は体内に広く発現しているが、ROCαは特に脳と骨格筋に強く発現していることが知られている。
Rhoキナーゼは、収縮、増殖、遊走、遺伝子発現誘導などの細胞の生理機能に深く関与していることが明らかとなっており、今日までの動物モデルやヒトにおける検討により、Rhoキナーゼが心血管系疾患を中心とした様々な疾患の病態に深く関与していることが知られている。そのため、Rhoキナーゼ阻害剤は、これらの疾患の治療に有用であることが示唆されている。具体的には、血管平滑筋の過収縮に起因する疾患(冠動脈攣縮、脳血管攣縮、高血圧、肺高血圧、突然死など)、動脈硬化性疾患(狭心症、心筋梗塞、再狭窄、脳梗塞、高血圧性血管疾患、心不全など)、骨粗しょう症、勃起障害、腎疾患、癌、インスリン抵抗性、気管支喘息、緑内障などの治療薬としての可能性が示唆されている(非特許文献3、特許文献2参照)。現に、我が国においてもRhoキナーゼ阻害剤であるファスジルを有効成分とするくも膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状の改善を効能・効果とする点滴静注液が医薬品として承認され、臨床使用されている。
Rhoキナーゼは、収縮、増殖、遊走、遺伝子発現誘導などの細胞の生理機能に深く関与していることが明らかとなっており、今日までの動物モデルやヒトにおける検討により、Rhoキナーゼが心血管系疾患を中心とした様々な疾患の病態に深く関与していることが知られている。そのため、Rhoキナーゼ阻害剤は、これらの疾患の治療に有用であることが示唆されている。具体的には、血管平滑筋の過収縮に起因する疾患(冠動脈攣縮、脳血管攣縮、高血圧、肺高血圧、突然死など)、動脈硬化性疾患(狭心症、心筋梗塞、再狭窄、脳梗塞、高血圧性血管疾患、心不全など)、骨粗しょう症、勃起障害、腎疾患、癌、インスリン抵抗性、気管支喘息、緑内障などの治療薬としての可能性が示唆されている(非特許文献3、特許文献2参照)。現に、我が国においてもRhoキナーゼ阻害剤であるファスジルを有効成分とするくも膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状の改善を効能・効果とする点滴静注液が医薬品として承認され、臨床使用されている。
Rhoキナーゼ阻害剤は眼科分野においても有用であることが示唆されており、例えば、緑内障の治療薬として臨床応用が試みられている。特許文献3には、Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる緑内障予防・治療剤が開示されている。これは、Rhoキナーゼ阻害剤が、眼圧降下作用、視神経乳頭血流改善作用および房水流出促進作用を有することを見出したことに基づくものである。特許文献4には、Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類との組み合わせからなる緑内障治療剤が、特許文献5にはRhoキナーゼ阻害剤とβ遮断薬との組み合わせからなる緑内障治療剤が、それぞれ開示されている。また、特許文献6には、Rhoキナーゼ阻害活性を有する化合物を含有してなる眼精疲労の予防・治療剤、および、仮性近視の予防・治療剤が開示されている。これは、Rhoキナーゼ阻害剤が、毛様体筋の収縮を抑制し、毛様体筋の持続的異常緊張を原因とする眼精疲労および仮性近視の予防・治療剤としての有用性を見出したことに基づくものである。
しかしながら、上記の眼圧降下作用、視神経乳頭血流改善作用、房水流出促進作用および毛様体筋の収縮抑制作用は、いずれも眼軸長の延長抑制を示唆するものではなく、Rhoキナーゼ阻害剤が軸性近視の予防または治療に有用であることを予測できるものではなかった。
吉野健一、学童児の近視治療について、「治療」2005年(Vol.87)8月臨時増刊号、p1388-1392
Siatkowski RM, Cotter SA, Crockett RS, Miller JM, Novack GD, Zadnik K; U.S. Pirenzepine Study Group. Two-year multicenter, randomized, double-masked, placebo-controlled, parallel safety and efficacy study of 2%pirenzepineophthalmicgelinchildrenwithmyopia. J AAPOS. In Press Corrected Proof, Available online 25 March 2008
田原俊介・下川宏明、Rhoキナーゼ研究の進展と阻害剤の将来展望、「YAKUGAKU ZASSHI」, 127(3), p501-514, (2007)
近視矯正は、眼鏡や各種コンタクトレンズ、屈折矯正手術の進歩によりその対処法の選択肢は増えたが、近視は主に両眼性で、非可逆的に進行し、社会的に活動性の高い年齢層が冒されるという特徴から、近視であること自体がQOLの低下につながる。一方、医学的には、強度近視に伴う網膜剥離、近視性網脈絡膜委縮、近視性脈絡膜新生血管、緑内障、白内障のリスクが増すことで、より重篤な眼疾患の合併も懸念されることから、進行が著しい学童期の近視や成人になってから発症する近視における近視進行予防法の確立が期待されている(非特許文献1参照)。
特に、強度近視の原因であると考えられる軸性近視については、現時点で有効な予防方法や治療法がないため、軸性近視を予防または治療することが可能となれば、QOLの向上につながるのみならず、上記の重篤な眼疾患発症のリスクも低減すると考えられる。それゆえ、軸性近視の予防または治療薬として臨床的に有効な薬剤の開発が強く望まれている。
そこで、本発明は、軸性近視の予防または治療効果に優れた薬剤を提供することを目的とする。
特に、強度近視の原因であると考えられる軸性近視については、現時点で有効な予防方法や治療法がないため、軸性近視を予防または治療することが可能となれば、QOLの向上につながるのみならず、上記の重篤な眼疾患発症のリスクも低減すると考えられる。それゆえ、軸性近視の予防または治療薬として臨床的に有効な薬剤の開発が強く望まれている。
そこで、本発明は、軸性近視の予防または治療効果に優れた薬剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、Rhoキナーゼ阻害剤が眼軸の延長を抑制する作用を有することを見出し、当該作用によりRhoキナーゼ阻害剤が軸性近視の予防または治療剤の優れた有効成分となり得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、軸性近視の予防または治療剤に関し、以下の発明を包含する。
[1]Rhoキナーゼ阻害剤を有効成分とする軸性近視の予防または治療剤。
[2]Rhoキナーゼ阻害剤が、(R)−(+)−トランス-N−(4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)−シクロヘキサンカルボキシアミド、1−(5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、1−(1−ヒドロキシ−5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、(S)−(+)−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、(S)−(+)−4−グリシル−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、N−(4−ピリジル)−N’−(2,4,6−トリクロロフェニル)ウレア、および、3−(4−ピリジル)−1H−インドールからなる群より選択された化合物またはその塩である前記[1]に記載の軸性近視の予防または治療剤。
[3]点眼投与用である前記[1]または[2]に記載の軸性近視の予防または治療剤。
[4]硝子体内投与用である前記[1]または[2]に記載の軸性近視の予防または治療剤。
すなわち、本発明は、軸性近視の予防または治療剤に関し、以下の発明を包含する。
[1]Rhoキナーゼ阻害剤を有効成分とする軸性近視の予防または治療剤。
[2]Rhoキナーゼ阻害剤が、(R)−(+)−トランス-N−(4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)−シクロヘキサンカルボキシアミド、1−(5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、1−(1−ヒドロキシ−5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、(S)−(+)−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、(S)−(+)−4−グリシル−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、N−(4−ピリジル)−N’−(2,4,6−トリクロロフェニル)ウレア、および、3−(4−ピリジル)−1H−インドールからなる群より選択された化合物またはその塩である前記[1]に記載の軸性近視の予防または治療剤。
[3]点眼投与用である前記[1]または[2]に記載の軸性近視の予防または治療剤。
[4]硝子体内投与用である前記[1]または[2]に記載の軸性近視の予防または治療剤。
本発明の軸性近視の予防または治療剤は、眼軸長の延長抑制作用を有するRhoキナーゼ阻害剤を有効成分とするので、軸性近視の予防または治療に極めて有用である。
本発明は、Rhoキナーゼ阻害剤を有効成分とする軸性近視の予防または治療剤である。本発明においてRhoキナーゼ阻害剤とは、低分子量GTP結合タンパク質Rhoの活性化に伴い活性化されるセリン/スレオニンキナーゼの機能を阻害する化合物を意味する。また、本発明において軸性近視とは、眼軸長(角膜から網膜までの長さ)の延長により、角膜を通過した光が網膜上で結像せず、網膜の手前で結像するために明確に像を捕らえることができない状態の近視を意味する。
本発明者らは、ニワトリ(ヒヨコ)の視覚遮断近視モデルにおいて、Rhoキナーゼ阻害剤を硝子体内に投与すると眼軸長の延長を有意に抑制することを見出した。この知見は、眼軸長の延長にRhoキナーゼが関与していること、すなわち軸性近視の発症にRhoキナーゼが関与していることを示すものであり、Rhoキナーゼ阻害剤が軸性近視の予防または治療に極めて有用であることを初めて明らかにしたものである。
したがって、本発明の軸性近視の予防または治療剤に用いられるRhoキナーゼ阻害剤は、Rhoキナーゼの機能を阻害する化合物であればよく、特に限定されるものではない。本発明の軸性近視の予防または治療剤に好適に用いられるRhoキナーゼ阻害剤として、(R)−(+)−トランス-N−(4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)−シクロヘキサンカルボキシアミド、1−(5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、1−(1−ヒドロキシ−5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、(S)−(+)−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、(S)−(+)−4−グリシル−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、N−(4−ピリジル)−N’−(2,4,6−トリクロロフェニル)ウレア、または、3−(4−ピリジル)−1H−インドールが挙げられる。
(R)−(+)−トランス-N−(4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)−シクロヘキサンカルボキシアミド((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide)は、Y27632とも称される。本化合物は下記式(I)で表される構造を有し、強力なROCK−IおよびROCK−IIの選択的阻害剤として知られている(参考文献:M. Uehata, et al. Calcium sensitization of smooth muscle mediated by a Rho-associated protein kinase in hypertension. Nature 389, 990 (1997))。
1−(5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン(1-(5-Isoquinolinesulfonyl)homopiperazine)は、ファスジル(Fasudil)、またはHA1077とも称される。本化合物は下記式(II)で表される構造を有し、くも膜下出血後の脳血管攣縮およびこれに伴う脳虚血症状の改善薬の有効成分として、我が国で承認されている(参考文献:M. Shirotani, et al. A new type of vasodilator, HA1077, an isoquinoline derivative, inhibits proliferation of bovine vascular smooth muscle cells in culture. J. Pharmacol. Exp. Ther. 259, 738 (1991) )。
1−(1−ヒドロキシ−5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン(1-(1-Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine)は、ヒドロキシファスジル(Hydroxyfasudil)、またはHA1100とも称される。本化合物はファスジルの活性代謝物であり、下記式(III)で表される構造を有する(参考文献:H. Shimokawa, et al. Rho-kinase-mediated pathway induces enhanced myosin light chain phosphorylations in a swine model of coronary artery spasm. Cardiovasc. Res. 43, 1029 (1999))。
(S)−(+)−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン((S)-(+)-2-Methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl)sulfonyl]homopiperazine)は、H1152とも称される。本化合物はROCK−IIに選択性の高いファスジル誘導体であり、下記式(IV)で表される構造を有する(参考文献:M. Ikenoya, et al. Inhibition of rho-kinase-induced myristoylated alanine-rich C kinase substrate (MARCKS) phosphorylation in human neuronal cells by H-1152, a novel and specific Rho-kinase inhibitor. J. Neurochem. 81, 9 (2002))。
(S)−(+)−4−グリシル−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン((S)-(+)-4-Glycyl-2-methyl-1-[(4-methyl-5-isoquinolinyl)sulfonyl]homopiperazine)は、上記H1152のグリシル体であり、グリシル−H1152とも称される。本化合物は下記式(V)で表される構造を有し、H1152より高いROCK−II選択性を有する(Tamura et al. Development of specific Rho-kinase inhibitors and their clinical application. Biochim.Biophys.Acta 1754, 245 (2005))。
N−(4−ピリジル)−N’−(2,4,6−トリクロロフェニル)ウレア(N-(4-Pyridyl)-N’-(2,4,6-trichlorophenyl)urea)は、下記式(VI)で表される構造を有する(A. Takami, et al. Design and synthesis of Rho kinase inhibitors (I). Bioorg. Med. Chem. 12, 2115 (2004))。
3−(4−ピリジル)−1H−インドール(3-(4-Pyridyl)-1H-indole)は、下記式(VII)で表される構造を有する(J.C. Yarrow, et al. Screening for cell migration inhibitors via automated microscopy reveals a Rho-kinase inhibitor. Chem. Biol. 12, 385 (2005))。
本発明の軸性近視の予防または治療剤に好適に用いられるRhoキナーゼ阻害剤として例示した上記化合物(上記式(I)〜(VII))は、薬理学的に許容される塩として用いることもできる。このような塩としては、例えば無機塩基、有機塩基等の塩基との塩、無機酸、有機酸、塩基性または酸性アミノ酸等の酸付加塩が挙げられる。無機塩基としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属;カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属;ならびにアルミニウム、アンモニウム等が挙げられる。有機塩基としては、例えばエタノールアミン等の第一級アミン;ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン等の第二級アミン;トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、トリエタノールアミン等の第三級アミン等が挙げられる。無機酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙げられる。有機酸としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸等が挙げられる。塩基性アミノ酸としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等が挙げられる。酸性アミノ酸としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等が挙げられる。
上記式(I)〜(VII)で表される化合物は公知のRhoキナーゼ阻害剤であり、各化合物またはその塩は市販されている。また、上記各化合物の参考文献を参照することにより、容易に製造することができる。
本発明の軸性近視の予防または治療剤は、例えば、Rhoキナーゼ阻害剤またはその塩と医薬上許容される担体とを混合することにより製造することができる。医薬上許容される担体としては、固形製剤において、賦形剤(例えば、乳糖、トウモロコシ澱粉、マンニトール、結晶セルロース等)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等)、結合剤(シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、トラガカントガム、ポリビニルピロリドン等)、崩壊剤(例えば、馬鈴薯澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、キチン、キトサン等)などが、また液状製剤において、非水性ビヒクル(例えば、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等のアルコール類、オリーブ油、アーモンド油、ゴマ油、綿実油、ヒマシ油、トウモロコシ油等の油脂類、油性エステルなど)、溶解補助剤(例えば、ポリビニルピロリドン、シクロデキストリン、カフェイン、ポリエチレングリコール等)、懸濁化剤(例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80等の界面活性剤、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、ソルビットシロップ等の親水性高分子など)、増粘剤(例えば、卵黄レシチン、ゼラチン、アラビアゴム、トラガカントガム、メチルセルロース、ペクチン等)、等張化剤(例えば、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、グルコース、塩化ナトリウム等)、乳化剤(例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン等)、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酒石酸緩衝剤、酢酸緩衝剤等)、無痛化剤(例えば、ベンジルアルコール等)などが適宜配合される。また、必要に応じて保存剤(例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール等)、キレート剤(例えば、エデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、縮合リン酸ナトリウム等)、抗酸化剤(例えば、亜硝酸塩、アスコルビン酸、システイン等)、着色剤(例えば、タール色素、カンゾウエキス、リボフラビン等)、甘味剤(グルコース、シュークロース、サッカリン等)、着香剤(例えば、バニリン、メントール等)、芳香剤(例えば、ウイキョウ油、メントール等)などを常法に従って添加してもよい。上記以外に、寒天、カゼイン、コラーゲン等が医薬上許容される担体として例示される。
本発明の軸性近視の予防または治療剤は、経口的または非経口的に投与される。経口投与用の製剤としては、例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の固形製剤や、乳剤、シロップ剤、懸濁剤等の液状製剤が挙げられる。非経口投与用の製剤としては、例えば注射剤、軟膏剤、点眼剤等が挙げられる。本発明の軸性近視の予防または治療剤は、効果の点から眼局所投与用の形態で用いることが好ましい。眼局所投与用の製剤としては、点眼剤、注射剤(硝子体内注射剤、結膜下注射剤、テノンのう下注射剤)、眼軟膏剤、眼科用ゲル剤が挙げられる。本発明の軸性近視の予防または治療剤は、点眼剤または硝子体内注射剤の形態で用いることが好ましい。また、これらの製剤を徐放剤とすることが好ましい。投与間隔を空けることが可能となり投与回数を少なくできるからである。特に、眼局所への頻回の注射は合併症のリスクを高めるので、注射剤において徐放剤を用いることが好ましい。徐放剤は、公知の方法により製造することができる。具体的には、例えば生体分解性高分子(ポリ乳酸など)、天然高分子(コラーゲン、ヒアルロン酸など)、合成高分子(メタアクリル酸コポリマーなど)などの微粒子に薬剤を含有させた徐放剤が挙げられる。
注射剤は、例えばRhoキナーゼ阻害剤またはその塩を、前記した保存剤、等張化剤、溶解補助剤等とともに注射用水に溶解させることにより水性注射剤として、あるいはプロピレングリコール,オリーブ油,ゴマ油,綿実油等に溶解あるいは懸濁させることにより油性注射剤として製造することができる。
水性点眼剤は、例えば精製水を加熱し、保存剤を溶解した後、溶解補助剤を加え、次いでRhoキナーゼ阻害剤またはその塩を加えて完全に溶解させることにより製造することができる。この際、必要により緩衝剤、等張化剤、キレート剤、増粘剤等を用いてもよい。
水性懸濁点眼剤は、水性点眼剤に用いられる添加剤の他に、さらに前記した懸濁化剤を適宜選択して用いることにより製造することができる。水性点眼剤および水性懸濁点眼剤は、点眼に通常使用されるpH範囲内に調整して用いることが好ましく、通常4〜9、好ましくは5〜8である。
非水性点眼剤は、Rhoキナーゼ阻害剤またはその塩をアルコール類(例えばエタノール、エチレングリコール、マクロゴール、プロピレングリコール、グリセリン等)等の水溶性溶剤や油脂類(例えばオリーブ油、ゴマ油、ラッカセイ油、綿実油、ヒマシ油、トウモロコシ油等)等の油性溶剤に溶解あるいは懸濁させることにより製造することができる。
眼軟膏剤は、例えばワセリン、プラスチベース、流動パラフィン等を基剤として適宜選択して用いることにより製造することができる。
眼科用ゲル剤は、例えばカルボキシビニルポリマー、エチレン無水マレイン酸ポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ゲランゴム等を基剤として適宜選択して用いることにより製造することができる。
本発明の軸性近視の予防または治療剤における有効成分の量は、製剤の0.0001〜100重量%であり、好ましくは0.001〜50重量%である。投与量、投与回数は、年齢、体重、投与形態により異なるが、成人に対し点眼剤として使用する場合には、Rhoキナーゼ阻害剤を0.0001〜10w/v%、好ましくは0.001〜1w/v%含有する製剤を、1日あたり数回、好ましくは1〜6回、1回数滴、好ましくは1〜3滴投与することができ、硝子体内注射剤として使用する場合には、Rhoキナーゼ阻害剤を0.0001〜10w/w%、好ましくは0.001〜1w/w%含有する製剤を、4週〜8週ごとに1回投与することができる。
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
〔実施例1:ニワトリ近視モデルを用いた眼軸長抑制試験(I)〕
(1)ニワトリ視覚遮断近視モデル
生後6日齢のヒヨコ(白色レグホン)を入手し、ビニールテープを用いて作製したマスクで片眼を遮蔽した。遮蔽は常に右眼に行い、左眼は対照とした。ヒヨコは通常の飼育条件で飼育した。
(1)ニワトリ視覚遮断近視モデル
生後6日齢のヒヨコ(白色レグホン)を入手し、ビニールテープを用いて作製したマスクで片眼を遮蔽した。遮蔽は常に右眼に行い、左眼は対照とした。ヒヨコは通常の飼育条件で飼育した。
(2)Rhoキナーゼ阻害剤
Rhoキナーゼ阻害剤として、Y27632二塩酸塩(和光純薬工業製、上記式(I)参照、以下「Y27632」と略記する)およびヒドロキシファスジル塩酸塩(SIGMA社製、上記式(III)参照、以下「ヒドロキシファスジル」と略記する)を使用した。Y27632は生理食塩水を用いて50μMに調製した。ヒドロキシファスジルは生理食塩水を用いて1mMに調製した。対照には生理食塩水を使用した。
Rhoキナーゼ阻害剤として、Y27632二塩酸塩(和光純薬工業製、上記式(I)参照、以下「Y27632」と略記する)およびヒドロキシファスジル塩酸塩(SIGMA社製、上記式(III)参照、以下「ヒドロキシファスジル」と略記する)を使用した。Y27632は生理食塩水を用いて50μMに調製した。ヒドロキシファスジルは生理食塩水を用いて1mMに調製した。対照には生理食塩水を使用した。
(3)投与方法
遮蔽によって近視誘導中のヒヨコに、Y27632またはヒドロキシファスジルを週に1回(7日ごとに)硝子体腔に注射した。具体的には、ヒヨコをケタラール(登録商標)とセラクタール(登録商標)で麻酔した後、インスリン注射用シリンジを用いて角膜輪から2mm程度外側に刺入した。
Y27632投与群には、Y27632の50μM溶液を50μl硝子体内に注入した。ヒヨコの眼球容積は約1mlであるため、Y27632の最終眼内濃度は約2.5μMになる。Y27632投与群の対照群には、生理食塩水を50μl硝子体内に注入した。
ヒドロキシファスジル投与群には、ヒドロキシファスジルの1mM溶液を1μl取り、これを20μlに希釈して硝子体内に注入した。ヒヨコの眼球容積は約1mlであるため、ヒドロキシファスジルの最終眼内濃度は約1μMになる。ヒドロキシファスジル投与群の対照群には、生理食塩水を20μl硝子体内に注入した。
遮蔽によって近視誘導中のヒヨコに、Y27632またはヒドロキシファスジルを週に1回(7日ごとに)硝子体腔に注射した。具体的には、ヒヨコをケタラール(登録商標)とセラクタール(登録商標)で麻酔した後、インスリン注射用シリンジを用いて角膜輪から2mm程度外側に刺入した。
Y27632投与群には、Y27632の50μM溶液を50μl硝子体内に注入した。ヒヨコの眼球容積は約1mlであるため、Y27632の最終眼内濃度は約2.5μMになる。Y27632投与群の対照群には、生理食塩水を50μl硝子体内に注入した。
ヒドロキシファスジル投与群には、ヒドロキシファスジルの1mM溶液を1μl取り、これを20μlに希釈して硝子体内に注入した。ヒヨコの眼球容積は約1mlであるため、ヒドロキシファスジルの最終眼内濃度は約1μMになる。ヒドロキシファスジル投与群の対照群には、生理食塩水を20μl硝子体内に注入した。
(4)眼球の計測
近視を誘導して4週間後にヒヨコを屠殺、眼球を摘出して、左右眼球の大きさをキャリパで測定した。軸性近視の程度を眼軸縦方向の長さ(眼軸長)および横方向の最大直径(最大横径)で評価した。左右の眼軸長差および最大横径差を算出し、その差を近視の程度とし、対照群における近視誘導の程度と上記薬剤を注入した場合の近視誘導の程度の差を比較した。
近視を誘導して4週間後にヒヨコを屠殺、眼球を摘出して、左右眼球の大きさをキャリパで測定した。軸性近視の程度を眼軸縦方向の長さ(眼軸長)および横方向の最大直径(最大横径)で評価した。左右の眼軸長差および最大横径差を算出し、その差を近視の程度とし、対照群における近視誘導の程度と上記薬剤を注入した場合の近視誘導の程度の差を比較した。
(5)結果
Y27632投与群および対照群の結果を表1に示した。表1から明らかなように、Y27632投与群は、対照群と比較して有意に眼軸長および最大横径を減少させた。
Y27632投与群および対照群の結果を表1に示した。表1から明らかなように、Y27632投与群は、対照群と比較して有意に眼軸長および最大横径を減少させた。
ヒドロキシファスジル投与群および対照群の結果を表2に示した。表2から明らかなように、ヒドロキシファスジル投与群は、対照群と比較して有意に眼軸長および最大横径を減少させた。
以上のように、Rhoキナーゼ阻害剤がヒヨコモデルにおける軸性近視の進行を有意に抑制したことから、眼軸の延長にRhoキナーゼが関与していることが明らかとなった。
〔実施例2:ニワトリ近視モデルを用いた眼軸長抑制試験(II)〕
(1)ニワトリ視覚遮断近視モデル
実施例1と同様にニワトリ視覚遮断近視モデルを作製した。すなわち、生後6日齢のヒヨコ(白色レグホン)を入手し、ビニールテープを用いて作製したマスクで片眼を遮蔽した。遮蔽は常に右眼に行い、左眼は対照とした。ヒヨコは通常の飼育条件で飼育した。
(1)ニワトリ視覚遮断近視モデル
実施例1と同様にニワトリ視覚遮断近視モデルを作製した。すなわち、生後6日齢のヒヨコ(白色レグホン)を入手し、ビニールテープを用いて作製したマスクで片眼を遮蔽した。遮蔽は常に右眼に行い、左眼は対照とした。ヒヨコは通常の飼育条件で飼育した。
(2)Rhoキナーゼ阻害剤
Rhoキナーゼ阻害剤として、ヒドロキシファスジル塩酸塩(SIGMA社製、上記式(III)参照、以下「ヒドロキシファスジル」と略記する)を使用した。ビーエスエスプラス(登録商標、アルコン社製)に溶解させたヒドロキシファスジル(濃度10mM)の50μlを生理食塩水で1000μlに希釈し、濃度500nmol/1000μlのヒドロキシファスジル溶液を調製して使用した。
Rhoキナーゼ阻害剤として、ヒドロキシファスジル塩酸塩(SIGMA社製、上記式(III)参照、以下「ヒドロキシファスジル」と略記する)を使用した。ビーエスエスプラス(登録商標、アルコン社製)に溶解させたヒドロキシファスジル(濃度10mM)の50μlを生理食塩水で1000μlに希釈し、濃度500nmol/1000μlのヒドロキシファスジル溶液を調製して使用した。
(3)投与方法
遮蔽によって近視誘導中のヒヨコに、ヒドロキシファスジルを1日1回、4週間毎日点眼した。具体的には、インスリン皮下投与用針付注射筒「ロードーズ」30G(ベクトン・ディッキンソン社製)を用いて、上記ヒドロキシファスジル溶液を1滴(約5μl)点眼した。点眼は右眼および左眼に行った。
対照群には、ビーエスエスプラスを週に1回(7日ごとに)硝子体内に注入した。具体的には、ヒヨコの角膜輪部(上耳側)から約3mmのところに、上記「ロードーズ」を用い、水晶体および強膜の軟骨組織を避けて硝子体内に注入した。注入は右眼および左眼に合計4回行った。
遮蔽によって近視誘導中のヒヨコに、ヒドロキシファスジルを1日1回、4週間毎日点眼した。具体的には、インスリン皮下投与用針付注射筒「ロードーズ」30G(ベクトン・ディッキンソン社製)を用いて、上記ヒドロキシファスジル溶液を1滴(約5μl)点眼した。点眼は右眼および左眼に行った。
対照群には、ビーエスエスプラスを週に1回(7日ごとに)硝子体内に注入した。具体的には、ヒヨコの角膜輪部(上耳側)から約3mmのところに、上記「ロードーズ」を用い、水晶体および強膜の軟骨組織を避けて硝子体内に注入した。注入は右眼および左眼に合計4回行った。
(4)眼球の計測
近視を誘導して4週間後にヒヨコを屠殺、眼球を摘出して、左右眼球の大きさをキャリパで測定した。軸性近視の程度を眼軸縦方向の長さ(眼軸長)および横方向の最大直径(最大横径)で評価した。左右の眼軸長差および最大横径差を算出し、その差を近視の程度とし、対照群における近視誘導の程度とヒドロキシファスジルを点眼した場合の近視誘導の程度の差を比較した。
近視を誘導して4週間後にヒヨコを屠殺、眼球を摘出して、左右眼球の大きさをキャリパで測定した。軸性近視の程度を眼軸縦方向の長さ(眼軸長)および横方向の最大直径(最大横径)で評価した。左右の眼軸長差および最大横径差を算出し、その差を近視の程度とし、対照群における近視誘導の程度とヒドロキシファスジルを点眼した場合の近視誘導の程度の差を比較した。
(5)結果
結果を表3に示した。表3から明らかなように、ヒドロキシファスジルの点眼投与群は、対照群と比較して有意に眼軸長および最大横径を減少させた。
結果を表3に示した。表3から明らかなように、ヒドロキシファスジルの点眼投与群は、対照群と比較して有意に眼軸長および最大横径を減少させた。
〔実施例3:製造例〕
処方1:点眼剤
滅菌精製水にY27632二塩酸塩((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide 2HCl)、リン酸2水素ナトリウム・2水和物および塩化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウムでpHを7に調整した後、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の点眼剤を調製した。
100ml中
・Y27632二塩酸塩 0.01g
・リン酸2水素ナトリウム・2水和物 0.1g
・塩化ナトリウム 0.9g
・水酸化ナトリウム 適量
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例1と同様にして、Y27632二塩酸塩を100ml中に0.1gおよび0.001g含有する点眼剤を調製することができる。
処方1:点眼剤
滅菌精製水にY27632二塩酸塩((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide 2HCl)、リン酸2水素ナトリウム・2水和物および塩化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウムでpHを7に調整した後、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の点眼剤を調製した。
100ml中
・Y27632二塩酸塩 0.01g
・リン酸2水素ナトリウム・2水和物 0.1g
・塩化ナトリウム 0.9g
・水酸化ナトリウム 適量
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例1と同様にして、Y27632二塩酸塩を100ml中に0.1gおよび0.001g含有する点眼剤を調製することができる。
処方2:点眼剤
滅菌精製水にヒドロキシファスジル塩酸塩(1-(1-Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine HCl)、リン酸2水素ナトリウム・2水和物および塩化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウムでpHを7に調整した後、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の点眼剤を調製した。
100ml中
・ヒドロキシファスジル塩酸塩 0.01g
・リン酸2水素ナトリウム・2水和物 0.1g
・塩化ナトリウム 0.9g
・水酸化ナトリウム 適量
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例2と同様にして、ヒドロキシファスジル塩酸塩を100ml中に0.1gおよび0.001g含有する点眼剤を調製することができる。
滅菌精製水にヒドロキシファスジル塩酸塩(1-(1-Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine HCl)、リン酸2水素ナトリウム・2水和物および塩化ナトリウムを溶解し、水酸化ナトリウムでpHを7に調整した後、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の点眼剤を調製した。
100ml中
・ヒドロキシファスジル塩酸塩 0.01g
・リン酸2水素ナトリウム・2水和物 0.1g
・塩化ナトリウム 0.9g
・水酸化ナトリウム 適量
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例2と同様にして、ヒドロキシファスジル塩酸塩を100ml中に0.1gおよび0.001g含有する点眼剤を調製することができる。
処方3:注射剤
菌精製水にY27632二塩酸塩((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide 2HCl)および塩化ナトリウムを溶解し、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の注射剤を調製した。
100ml中
・Y27632二塩酸塩 0.001g
・塩化ナトリウム 0.9g
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例3と同様にして、Y27632二塩酸塩を100ml中に0.01gおよび0.0001g含有する注射剤を調製することができる。
菌精製水にY27632二塩酸塩((R)-(+)-trans-N-(4-Pyridyl)-4-(1-aminoethyl)-cyclohexanecarboxamide 2HCl)および塩化ナトリウムを溶解し、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の注射剤を調製した。
100ml中
・Y27632二塩酸塩 0.001g
・塩化ナトリウム 0.9g
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例3と同様にして、Y27632二塩酸塩を100ml中に0.01gおよび0.0001g含有する注射剤を調製することができる。
処方4:注射剤
菌精製水にヒドロキシファスジル塩酸塩(1-(1-Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine HCl)および塩化ナトリウムを溶解し、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の注射剤を調製した。
100ml中
・ヒドロキシファスジル塩酸塩 0.001g
・塩化ナトリウム 0.9g
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例4と同様にして、ヒドロキシファスジル塩酸塩を100ml中に0.01gおよび0.0001g含有する注射剤を調製することができる。
菌精製水にヒドロキシファスジル塩酸塩(1-(1-Hydroxy-5-isoquinolinesulfonyl)homopiperazine HCl)および塩化ナトリウムを溶解し、滅菌精製水で全量を100mlとして、以下の処方の注射剤を調製した。
100ml中
・ヒドロキシファスジル塩酸塩 0.001g
・塩化ナトリウム 0.9g
・滅菌精製水 適量
なお、上記処方例4と同様にして、ヒドロキシファスジル塩酸塩を100ml中に0.01gおよび0.0001g含有する注射剤を調製することができる。
なお本発明は上述した各実施形態および実施例に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能であり、異なる実施形態にそれぞれ開示された技術的手段を適宜組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。また、本明細書中に記載された学術文献および特許文献の全てが、本明細書中において参考として援用される。
Claims (4)
- Rhoキナーゼ阻害剤を有効成分とする軸性近視の予防または治療剤。
- Rhoキナーゼ阻害剤が、(R)−(+)−トランス-N−(4−ピリジル)−4−(1−アミノエチル)−シクロヘキサンカルボキシアミド、1−(5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、1−(1−ヒドロキシ−5−イソキノリンスルフォニル)ホモピペラジン、(S)−(+)−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、(S)−(+)−4−グリシル−2−メチル−1−[(4−メチル−5−イソキノリニル)スルフォニル]ホモピペラジン、N−(4−ピリジル)−N’−(2,4,6−トリクロロフェニル)ウレア、および、3−(4−ピリジル)−1H−インドールからなる群より選択された化合物またはその塩である請求項1に記載の軸性近視の予防または治療剤。
- 点眼投与用である請求項1または2に記載の軸性近視の予防または治療剤。
- 硝子体内投与用である請求項1または2に記載の軸性近視の予防または治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008190673 | 2008-07-24 | ||
JP2008190673 | 2008-07-24 | ||
PCT/JP2009/003455 WO2010010702A1 (ja) | 2008-07-24 | 2009-07-23 | 軸性近視の予防または治療剤 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010010702A1 true JPWO2010010702A1 (ja) | 2012-01-05 |
Family
ID=41570171
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010521606A Pending JPWO2010010702A1 (ja) | 2008-07-24 | 2009-07-23 | 軸性近視の予防または治療剤 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20110130388A1 (ja) |
EP (1) | EP2319539A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2010010702A1 (ja) |
KR (1) | KR20110042054A (ja) |
CN (1) | CN102105167A (ja) |
WO (1) | WO2010010702A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011149012A1 (ja) * | 2010-05-27 | 2011-12-01 | 参天製薬株式会社 | イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤、網脈絡膜変性疾患の予防または治療方法、イソキノリンスルホニル誘導体またはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用 |
RU2635185C2 (ru) * | 2013-12-17 | 2017-11-09 | Иван Дмитриевич Захаров | Фармацевтический препарат для профилактики и лечения прогрессирующей близорукости |
US9844556B2 (en) | 2015-03-25 | 2017-12-19 | Megumi Honjo | Preventive/therapeutic method and preventive/therapeutic agent for complications after cataract surgery |
JP6784407B2 (ja) * | 2015-04-24 | 2020-11-11 | 学校法人慶應義塾 | 近視予防剤及び近視進行抑制剤 |
KR102680012B1 (ko) * | 2017-03-06 | 2024-06-28 | 가부시키가이샤 쓰보타 라보 | 근시 예방 또는 억제제, 마우스 근시 유도 모델의 제작 방법, 및 근시 예방 또는 억제 의약 스크리닝 방법 |
ES2927542T3 (es) * | 2017-07-19 | 2022-11-08 | China Resources Pharmaceutical Holdings Company Ltd | Derivado de isoquinolinilsulfonilo y uso del mismo |
CN110215519A (zh) * | 2019-07-12 | 2019-09-10 | 温州医科大学附属眼视光医院 | 药物修饰型人工晶状体及其制备方法和应用 |
CN113633760A (zh) * | 2020-04-27 | 2021-11-12 | 北京大学第一医院 | 转谷氨酰胺酶在抑制或延缓近视药物中的应用 |
JP6917103B1 (ja) | 2021-05-17 | 2021-08-11 | 株式会社坪田ラボ | 近視抑制用点眼剤 |
WO2024030617A2 (en) * | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Emory University | Compositions and methods for improving cartilage formation |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000009162A1 (fr) * | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome |
WO2002083175A1 (fr) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents ameliorant la fonction visuelle |
WO2005118582A1 (ja) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | アミド化合物を含有する角膜知覚回復剤 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09301891A (ja) | 1996-03-15 | 1997-11-25 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 眼軸長制御剤、近視または遠視の予防および治療剤 |
ATE359822T1 (de) | 1996-08-12 | 2007-05-15 | Mitsubishi Pharma Corp | Medikamente enthaltend rho-kinase inhibitoren |
JP4482726B2 (ja) | 2002-08-29 | 2010-06-16 | 参天製薬株式会社 | Rhoキナーゼ阻害剤とプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 |
AU2003280812A1 (en) | 2002-11-18 | 2004-06-15 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | REMEDY FOR GLAUCOMA COMPRISING Rho KINASE INHIBITOR AND Beta-BLOCKER |
-
2009
- 2009-07-23 EP EP09800218A patent/EP2319539A4/en not_active Withdrawn
- 2009-07-23 US US13/002,848 patent/US20110130388A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-23 CN CN2009801289552A patent/CN102105167A/zh active Pending
- 2009-07-23 JP JP2010521606A patent/JPWO2010010702A1/ja active Pending
- 2009-07-23 WO PCT/JP2009/003455 patent/WO2010010702A1/ja active Application Filing
- 2009-07-23 KR KR1020117000681A patent/KR20110042054A/ko not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000009162A1 (fr) * | 1998-08-17 | 2000-02-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicaments preventifs/curatifs pour le glaucome |
JP2004277432A (ja) * | 1998-08-17 | 2004-10-07 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 眼精疲労ならびに仮性近視の予防・治療剤 |
WO2002083175A1 (fr) * | 2001-04-11 | 2002-10-24 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Agents ameliorant la fonction visuelle |
WO2005118582A1 (ja) * | 2004-06-03 | 2005-12-15 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | アミド化合物を含有する角膜知覚回復剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2319539A1 (en) | 2011-05-11 |
WO2010010702A1 (ja) | 2010-01-28 |
US20110130388A1 (en) | 2011-06-02 |
KR20110042054A (ko) | 2011-04-22 |
EP2319539A4 (en) | 2012-03-28 |
CN102105167A (zh) | 2011-06-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPWO2010010702A1 (ja) | 軸性近視の予防または治療剤 | |
RU2470635C2 (ru) | Профилактическое или терапевтическое средство, применяемое при заболеваниях заднего отдела глаза | |
WO2014174747A1 (ja) | 眼底疾患治療剤 | |
EP3318280A1 (en) | Depot preparation containing citric acid ester | |
JP2005104862A (ja) | 加齢黄斑変性治療剤 | |
WO2015029948A1 (ja) | 網膜色素上皮の障害を原因とする網膜疾患の予防または治療剤 | |
JP5363123B2 (ja) | 網膜神経又は視神経の保護剤 | |
JP6407145B2 (ja) | 網脈絡膜障害の抑制剤 | |
JP2024041947A (ja) | 眼圧下降増強剤 | |
ES2354223T3 (es) | Derivados de amidina para uso en la prevención o el tratamiento de glaucoma. | |
WO2011149012A1 (ja) | イソキノリンスルホニル誘導体を有効成分として含有する網脈絡膜変性疾患の予防または治療剤、網脈絡膜変性疾患の予防または治療方法、イソキノリンスルホニル誘導体またはその医薬的に許容される塩、ならびにその使用 | |
WO2019131901A1 (ja) | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤 | |
WO2003004058A1 (en) | OPTIC NERVE PROTECTING AGENTS CONTAINING α1 RECEPTOR BLOCKER AS THE ACTIVE INGREDIENT | |
JPWO2002000260A1 (ja) | 視神経疾患等治療剤 | |
JP2005047909A (ja) | ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤 | |
JP2011144111A (ja) | 軸性近視の予防または治療剤 | |
WO2006098292A1 (ja) | 眼疾患治療剤 | |
JP2004331502A (ja) | 視神経細胞保護剤 | |
US11623917B2 (en) | Multi-tyrosine kinase inhibitors derivatives and methods of use | |
JPWO2005053678A1 (ja) | 虚血性神経障害治療又は予防剤 | |
JP2023042650A (ja) | 眼科用剤 | |
JP2014193854A (ja) | テトラヒドロピラニルアミノシクロペンチルカルボニルテトラヒドロピリドピリジン誘導体を有効成分として含有する後眼部疾患の予防または治療剤 | |
JPWO2002051431A1 (ja) | 網膜虚血に基づく疾患の治療および/または予防剤 | |
CA2817505C (en) | Pharmaceutical formulation having neuroprotective activity | |
JP2003081874A (ja) | α1受容体遮断薬を有効成分とする視神経保護剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120711 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140107 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140513 |