WO2015029948A1 - 網膜色素上皮の障害を原因とする網膜疾患の予防または治療剤 - Google Patents

網膜色素上皮の障害を原因とする網膜疾患の予防または治療剤 Download PDF

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林　秀美
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization.
  • Retinal pigment epithelium (hereinafter referred to as “RPE”) is located in the outermost layer of the retinal tissue, and supplements the photoreceptor cells, phagocytosis and digestion of photoreceptor outer segments, and retinal, a visual substance. It plays an extremely important role in the maintenance of vision, such as regenerating visual materials by recycling the eyesight. In addition, it forms a blood vessel-retinal barrier between the choroid and photoreceptor cells, and plays a protective function of the retina from components that permeate blood vessels.
  • the retinal pigment epithelium is damaged by atrophy, degeneration, etc.
  • various retinal diseases accompanied by visual acuity are caused.
  • degeneration / injury of the retinal pigment epithelium as a secondary disorder, triggers the formation / extension of fragile blood vessels in the retina from the choroid, which is also called choroidal neovascularization (hereinafter also referred to as “CNV”).
  • CNV choroidal neovascularization
  • the destruction also causes a decrease in visual acuity such as bleeding, exudation, and retinal detachment in the macula.
  • retinal diseases caused by the disorder of the retinal pigment epithelium there are many retinal diseases caused by the disorder of the retinal pigment epithelium, and typical examples include dry age-related macular degeneration including atrophic age-related macular degeneration (Atrophic AMD). (Dry-type AMD). Dry age-related macular degeneration is caused by a decrease in visual acuity due to damage caused by degeneration and atrophy of the retinal pigment epithelium, which is said to be caused by scar mass drusen composed of proteins and cells formed under the retinal pigment epithelium with age. It is a disease accompanied by.
  • Atrophic AMD atrophic age-related macular degeneration
  • Dry-type AMD Dry age-related macular degeneration is caused by a decrease in visual acuity due to damage caused by degeneration and atrophy of the retinal pigment epithelium, which is said to be caused by scar mass drusen composed of proteins and cells formed under the retinal pigment epithelium with age. It is a disease
  • examples of diseases caused by retinal pigment epithelial disorders include retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, all Choroidal atrophy, egg yolk macular dystrophy, small mouth disease (Oguchi's dissease), fundus white spot (fundus albipunctus), white spot ist retinitis, etc. it can.
  • CNV choroidal neovascularization
  • AMD exudative age-related macular degeneration
  • retinal pigment epithelium degeneration / disorder As an initial process, and retinal pigment epithelium degeneration / disorder is a cause of the onset of the disease.
  • Dr y-type AMD dry age-related macular degeneration
  • Patent Document 1 J. Toxicol Sci. 21: Suppl 1, 15-32 (1996)). From this, it is said that the rat retinopathy animal model by administration of sodium iodate is a pathological model of RPE disorder without CNV (Patent Document 1: Japanese Patent Application No. 2011-6406).
  • the present inventors evaluated at the molecular level what kind of disorder sodium iodate that induces a pathological model of RPE disorder disease without CNV gives to RPE.
  • sodium iodate was allowed to act on RPE cells, and the gene whose expression was increased when RPE cells were damaged was analyzed to identify the target molecule.
  • molecules related to fatty acid metabolism, arachidonic acid metabolism, and TGF- ⁇ signaling pathway, molecules related to microtubule formation, molecules related to monoamine neurotransmitters such as adrenaline and dopamine, RNA polymerase It has been found that the expression of related molecules is enhanced, the expression inhibitors of these molecules are selected as candidate drugs, and RPE cell death is selected for the selected candidate drugs using an in vitro evaluation system using sodium iodate. As a result, the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following preventive or therapeutic agent for retinal diseases caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization.
  • a retinal disease caused by a disorder of retinal pigment epithelium and not involving choroidal neovascularization comprising a drug having a protective effect against sodium iodate-induced retinal pigment epithelial cell death or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Prophylactic or therapeutic agent comprising a drug having a protective effect against sodium iodate-induced retinal pigment epithelial cell death or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the drug having a protective effect against sodium iodate-induced retinal pigment epithelial cell death is diclofenac sodium, albendazole, rifampin, flurbiprofen, methyldopa, levodopa, zafirlukast, 4- [4- (1,3- Benzodioxol-5-yl) -5- (2-pyridyl) -1H-imidazol-2-yl] benzamide, 17-allylaminogeldanamycin, dasatinib, and nitedanib, the above [ [1] The preventive or therapeutic agent according to [1].
  • the retinal diseases are atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, total choroidal atrophy, egg yolk macular dystrophy, small mouth disease, fundus
  • the prophylactic or therapeutic agent according to [1] or [2] above which is selected from the group consisting of white spot and white spot retinitis.
  • the prophylactic or therapeutic agent according to [1] or [2] wherein the retinal disease is at least one selected from the group consisting of atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease.
  • Each compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof directly affects human “retinal pigment epithelial disorder” using an evaluation system for the protective action against “retinal pigment epithelial disorder” induced by sodium iodate. Since it inhibits protection, it is expected to be a preventive or therapeutic agent for retinal pigment epithelial disorder disease that does not involve choroidal neovascularization.
  • Treating tranilast with sodium iodate increased cell viability It is a graph which shows the result of having tested the effect of rifampin using the evaluation system of the protective effect with respect to the retinal pigment epithelial disorder induced by sodium iodate. Treating rifampin simultaneously with sodium iodate increased cell viability. It is a graph which shows the result of having tested the effect of flurbiprofen using the evaluation system of the protective effect with respect to the retinal pigment epithelial disorder induced by sodium iodate. Treatment with flurbiprofen simultaneously with sodium iodate increased cell viability.
  • retinal pigment epithelial disorder means that the retinal pigment epithelium is physically damaged due to aging, genetic predisposition, etc. due to degeneration or atrophy of the retinal pigment epithelium, and / or It means that the function of the retinal pigment epithelium is reduced.
  • not accompanied by choroidal neovascularization means that blood vessels are not newly born from the choroid to the retina.
  • retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization is not caused by choroidal neovascularization caused by retinal pigment epithelial disorder, but retinal pigment epithelial disorder itself. It means a disease in which a decrease in visual acuity is recognized as a cause, or a disease in which a decrease in visual acuity may occur in the future for the same reason. In addition, night blindness is included in the visual acuity reduction here.
  • retinal disease caused by retinal pigment epithelial disorder and not accompanied by choroidal neovascularization means all diseases that meet the above definition. Specific examples include atrophic age-related macular degeneration, early age-related macular degeneration, retinitis pigmentosa, Stargardt's disease, Label's disease, choroidal sclerosis, all-choroidal atrophy, yolk-like macular dystrophy, small mouth disease, fundus white spot And white spot retinitis. Of these diseases, atrophic age-related macular degeneration and early age-related macular disease are particularly effective.
  • the “target drug” means a drug having a protective effect against sodium iodate-induced retinal pigment epithelial cell death.
  • target drugs or pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced in accordance with ordinary methods in the field of synthetic organic chemistry, or are commercially available.
  • the salt of the target drug is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt, a salt with an inorganic acid such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, Fumaric acid, maleic acid, succinic acid, citric acid, tartaric acid, adipic acid, gluconic acid, glucoheptic acid, glucuronic acid, terephthalic acid, methanesulfonic acid, lactic acid, hippuric acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, isethionic acid, lactobion Organic acids such as acid, oleic acid, pamoic acid, polygalacturonic acid, stearic acid, tannic acid, trifluoromethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, methyl sulfate,
  • the inventors of the present invention acted sodium iodate on RPE cells, analyzed the genes whose expression was increased when RPE cells were damaged, and identified target molecules.
  • molecules related to fatty acid metabolism, arachidonic acid metabolism, and TGF- ⁇ signaling pathway, molecules related to microtubule formation, molecules related to monoamine neurotransmitter receptors such as adrenaline and dopamine, RNA polymerase It was found that the expression of related molecules was enhanced, and the expression inhibitors of these molecules could be selected as candidate drugs for the target drug.
  • the subject drug of the present invention may be administered orally or parenterally to the patient, in order to prevent or treat RPE disorder without CNV, or the pharmaceutically acceptable salt thereof. it can.
  • the dosage form of the present invention include oral administration, topical administration to the eye (instillation administration, intraconjunctival sac administration, intravitreal administration, subconjunctival administration, subtenon administration, etc.), intravenous administration, and transdermal administration.
  • oral administration is particularly preferred.
  • the subject drug of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is formulated into a dosage form suitable for administration together with a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • a dosage form suitable for oral administration include capsules, fine granules, granules, powders, pills, tablets and the like.
  • dosage forms suitable for parenteral administration include injections, eye drops, eye ointments, patches, gels, and inserts. In addition, these can be prepared using the normal technique currently used widely in the said field
  • the target drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be made into a DDS (drug delivery system) preparation such as an intraocular implant preparation or a microsphere in addition to these preparations.
  • DDS drug delivery system
  • the preferred dosage form of the target drug of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a capsule, fine granule, granule, powder, pill or tablet.
  • the subject drug of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes excipients such as crystalline cellulose, lactose, glucose, D-mannitol, calcium hydrogen anhydride, starch, sucrose; carboxymethyl cellulose, Disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, starch, partially pregelatinized starch, low substituted hydroxypropylcellulose; hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, gum arabic, starch, partially pregelatinized starch, polyvinyl Binders such as pyrrolidone and polyvinyl alcohol; magnesium stearate, calcium stearate, talc, hydrous silicon dioxide, hydrogenated oil, etc.
  • excipients such as crystalline cellulose, lactose, glucose, D-mannitol, calcium hydrogen anhydride, starch, sucrose; carboxymethyl cellulose, Disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, star
  • Lubricants such as purified white sugar, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose and polyvinylpyrrolidone; flavoring agents such as citric acid, aspartame, ascorbic acid and menthol By appropriately selecting and adding, etc., it can be prepared as capsules, subtle granules, granules, powders, pills, or tablets. Can do.
  • a capsule is prepared by encapsulating a target drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof as it is or by adding the above-mentioned additive to form a granular powder, paste, suspension or liquid.
  • a target drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof as it is or by adding the above-mentioned additive to form a granular powder, paste, suspension or liquid.
  • Fine granules, granules, powders, and pills can be prepared by adding the above-mentioned additives to make the target drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof into fine granules, granules, powders, or spheres.
  • a tablet can be prepared using the indirect compression method or indirect compression method after adding the above-mentioned additives to the target drug or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the injection is selected as necessary from an isotonic agent such as sodium chloride; a buffering agent such as sodium phosphate; a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate; and a thickener such as methylcellulose.
  • an isotonic agent such as sodium chloride
  • a buffering agent such as sodium phosphate
  • a surfactant such as polyoxyethylene sorbitan monooleate
  • a thickener such as methylcellulose.
  • Eye drops include isotonic agents such as sodium chloride and concentrated glycerin; buffering agents such as sodium phosphate and sodium acetate; surface activity such as polyoxyethylene sorbitan monooleate, polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil Agents; Stabilizers such as sodium citrate and sodium edetate; Preservatives such as benzalkonium chloride and paraben can be selected and used as necessary, and pH is acceptable for ophthalmic preparations Although it may be within the range, it is usually preferably within the range of 4-8.
  • the eye ointment can be prepared using a commonly used base such as white petrolatum or liquid paraffin.
  • the intercalating agent is prepared by pulverizing and mixing a biodegradable polymer such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxyvinyl polymer, polyacrylic acid and the like together with the compound, and compressing the powder. If necessary, an excipient, a binder, a stabilizer, and a pH adjuster can be used.
  • the preparation for intraocular implant can be prepared using a biodegradable polymer, for example, a biodegradable polymer such as polylactic acid, polyglycolic acid, lactic acid / glycolic acid copolymer, and hydroxypropylcellulose.
  • the dosage of the subject drug of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be appropriately changed according to the dosage form, the severity of the patient's symptoms to be administered, age, weight, doctor's judgment, etc.
  • oral administration generally 0.01 to 10000 mg, preferably 0.1 to 5000 mg, more preferably 0.5 to 2500 mg per day can be administered to adults in one or several divided doses.
  • 0.0001 to 2000 mg can be administered to an adult once or divided into several times.
  • 0.000001 to 10% (w / v), preferably 0.00001 to 1% (w / v), more preferably 0.0001 to 0.1% ( The active ingredient concentration of w / v) can be administered once or several times a day.
  • a patch a patch containing 0.0001 to 2000 mg can be applied to an adult.
  • 0.0001 to 2000 mg is included for an adult.
  • An intraocular implant formulation can be implanted in the eye.
  • ARPE-19 cells (ATCC, Cat. No. CRL-2302) were seeded in 96 well plates at 1 ⁇ 10 4 cells / well and cultured in an incubator (setting: 37 ° C., 5% CO 2 /95% air). .
  • DMEM / F12 containing 10% fetal bovine serum was used.
  • the culture solution was removed and replaced with a culture solution containing 2.5-7.5 mM sodium iodate and the target drug.
  • the target drug was dissolved in DMSO and added to the culture solution so as to be 0.1% (v / v).
  • a base administration group a culture solution containing 0.1% DMSO was used.
  • the medium was removed after culturing for 24 hours in an incubator, and a medium diluted with Alamar Blue reagent (Invitrogen) 10-fold was added at 150 ⁇ l / well. After culturing at 37 ° C. for 2 hours, the fluorescence intensity at 590 nm was measured using Infinite M200 (TECAN). The cells were not seeded, and the wells to which only the measurement solution was added were used as blanks and subtracted from all the measured values. The cell viability of each well was calculated with the average value of the group without sodium iodate administered as 100%.
  • Example 1 As shown in FIGS. 1-8, respectively, diclofenac sodium, albendazole, tranilast, rifampin, flurbiprofen, methyldopa, and methydopa , And treatment with zafirlukast at the same time as sodium iodate increased cell viability. That is, it was determined that diclofenac sodium, albendazole, tranilast, rifampin, flurbiprofen, methyldopa, levodopa, and zafirlukast have a protective effect against RPE cell death.
  • SB431542 which is an inhibitor of the TGF- ⁇ receptor, suppressed cell death due to RPE cell damage induced by sodium iodate, and resulted in an increase in cell survival rate. . That is, a result was obtained that the inhibitor SB431542 of the TGF- ⁇ receptor has a protective effect against RPE cell death induced by sodium iodate.
  • this also shows protection against RPE cell death for compounds acting on TGF- ⁇ receptors such as LY2109761, D4476, LY2157299, LY364947, SB525334, SD208, Pirfenidone (S-7701), SB-505124, and GW788388. It can be judged that it has an effect.
  • SB-431542 4- [4- (1,3-Benzodioxol-5-yl) -5- (2-pyridyl) -1H-imidazol-2-yl] benzamide
  • Pirfenidone (S-7701) 5-methyl-1-phenyl-2-pyridone
  • Hsp90 inhibitor 17-allylaminogeldanamycin (17-AAG) suppresses cell death due to RPE cell damage induced by sodium iodate, The result that the survival rate increased was obtained. That is, it was determined that the Hsp90 inhibitor 17-AAG has a protective effect against RPE cell death induced by sodium iodate.
  • Example 4 The tyrosine kinase inhibitors Dasatinib and Nintedanib, as shown in FIGS. 11 and 12, respectively, inhibit cell death due to sodium iodate-induced RPE cell damage, A result of increased cell viability was obtained. That is, the results showed that tyrosine kinase inhibitors dasatinib and nintedanib have a protective effect against RPE cell death induced by sodium iodate.
  • the compounds acting on tyrosine kinases are imatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib, sunitinib, getininib, ertinib Can also be judged to have a protective effect against RPE cell death.
  • the agent of the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for RPE disorder without accompanying choroidal neovascularization (CNV).
  • CNV choroidal neovascularization

Abstract

　本発明は、ヨウ素酸ナトリウム誘発網膜色素上皮（ＲＰＥ）細胞死に対する保護効果を有する薬剤を含有する、ＲＰＥの障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤を提供する。

Description

網膜色素上皮の障害を原因とする網膜疾患の予防または治療剤
　本発明は、網膜色素上皮障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の治療薬または予防薬に関する。
　網膜色素上皮(Ｒｅｔｉｎａｌ ｐｉｇｍｅｎｔ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ; 以下、「ＲＰＥ」ともいう。）は、網膜組織の最外層に位置し、視細胞への栄養補給や視細胞外節の貪食と消化、ならびに視物質であるレチナールのリサイクルに関与し視物質を再生する等、視覚の維持において極めて重要な役割を果たしている。また、脈絡膜と視細胞の間にあって血管-網膜関門を形成し、血管を透過する成分からの網膜の防御機能を果たしている。
　このため、網膜色素上皮が萎縮、変性などにより障害されると、視力低下を伴う種々の網膜疾患が引き起こされる。更に、網膜色素上皮の変性・障害は、二次的な障害として、脈絡膜血管新生(以下ＣＮＶともいう。: ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ)といわれる脈絡膜から網膜における脆弱血管の新生/伸展の引き金となり、この脆弱血管が、破壊する事により黄斑部における出血、滲出、網膜剥離など視力低下を生じる要因ともなっている。
　この網膜色素上皮の障害を原因とする網膜疾患は、多数存在し、代表的な例として、萎縮型加齢黄斑変性（ａｔｒｏｐｈｉｃ ａｇｅ－ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ : ａｔｒｏｐｈｉｃ ＡＭＤ）を含む、ドライ型加齢黄斑変性(Ｄｒｙ－ｔｙｐｅ ＡＭD)が挙げられる。ドライ型加齢黄斑変性は、加齢に伴い網膜色素上皮組織下に形成される蛋白質や細胞で構成される瘢痕塊ドルーゼンに起因するといわれる網膜色素上皮の変性・萎縮による障害により、生じる視力低下を伴う疾患である。同様に網膜色素上皮の障害による疾患の例としては、網膜色素変性症（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｉｇｍｅｎｔｏｓａ）、シュタルガルト病（Ｓｔａｒｇａｒｄｔ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、レーベル病（Ｌｅｂｅｒ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、脈絡膜硬化症（ｃｈｏｒｏｉｄａｌ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ）、全脈絡膜萎縮症（ｃｈｏｒｉｏｄｅｒｅｍｉａ）、卵黄状黄斑ジストロフィ（ｖｉｔｅｌｌｉｆｏｒｍ ｍａｃｕｌａｒ ｄｙｓｔｒｏｐｈｙ）、小口病（Ｏｇｕｃｈｉ’ｓ ｄｉｓｅａｓｅ）、眼底白点症（ｆｕｎｄｕｓ ａｌｂｉｐｕｎｃｔａｔｕｓ）、白点状網膜炎（ｒｅｔｉｎｉｔｉｓ ｐｕｎｃｔａｔａ ａｌｂｅｓｃｅｎｓ）等を挙げることができる。
　一方、網膜色素上皮の障害により脈絡膜血管新生(ＣＮＶ)が生じる事を要因とする疾患の例としては、滲出型加齢黄斑変性（ｅｘｕｄａｔｉｖｅ ＡＭＤ）が挙げられる。滲出型加齢黄斑変性においては、ＣＮＶにより形成される脆弱血管が破壊し、血液や体液が網膜組織に浸潤し、最終的に視細胞に障害が起こる事により視力低下が生じる疾患である。
　これらの視力障害に基づく上記の疾患は、いずれも初期過程として網膜色素上皮の変性・障害を起因とするものであり、網膜色素上皮における変性・障害が疾患の発症の要因となっている。
　これら網膜色素上皮細胞の変性・障害に起因する疾患の中で、最も患者数の多い疾患が、加齢黄斑変性症であり、米国における罹患者数は、１，３００万人に達しており、既に欧米では、老人性失明の第一位となっている。
　この加齢黄斑変性症の中で、約９０％の大半を占めるのがドライ型加齢黄斑変性(Ｄｒ
ｙ－ｔｙｐｅ ＡＭＤ)である。しかし、このドライ型加齢黄斑変性症は、多数の患者が存在するにも係わらず、その発症機序が未だ不明であり、これに対する有効な治療薬は現状では皆無である。また、更に、より重篤な滲出型加齢黄斑変性も、このドライ型加齢黄斑変性から、進行するといわれており、このドライ型加齢黄斑変性に対する治療薬の開発は、特に強く求められている。
　ヨウ素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ　ｉｏｄａｔｅ）は経口または静脈内投与によりＲＰＥ細胞特異的な障害を惹起し、神経網膜の機能の低下、すなわち網膜の光に対する反応性の低下を導くことが報告されている（非特許文献１：Ｊ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｓｃｉ．
 ２１：Ｓｕｐｐｌ １， １５－３２（１９９６））。また、このことから、ヨウ素酸ナトリウムの投与によるラット網膜障害動物モデルはＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の病態モデルであるといわれている（特許文献１：特願２０１１－６４０６）。
　このため、ヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞の障害に対する防御作用を評価する事により、薬剤のＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患に対する治療または予防効果を判定する事が可能である。
特開２０１１－６４０６
Ｊ． Ｔｏｘｉｃｏｌ． Ｓｃｉ． ２１：Ｓｕｐｐｌ １， １５－３２（１９９６）
　上記のような状況下、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を治療または予防しうる新たな薬剤を探索することが求められている。
　本発明者らは、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患の病態モデルを誘起するヨウ素酸ナトリウムがＲＰＥに対し、どのような障害を与えるのかについて分子レベルでの評価をおこなった。
　具体的には、ヨウ素酸ナトリウムをＲＰＥ細胞に作用させ、ＲＰＥ細胞障害時に発現亢進する遺伝子の解析を実施し、標的となっている分子の同定をおこなった。その結果、脂肪酸代謝経路、アラキドン酸代謝経路、およびTGF-βシグナル経路の中から選ばれる経路の関連分子、微小管形成関連分子群、アドレナリン、ドーパミン等モノアミン神経伝達物質受容体関連分子、RNAポリメラーゼ関連分子の発現が亢進している事が判明し、これらの分子の発現阻害剤を候補薬剤として選択し、選択した候補薬剤について、ヨウ素酸ナトリウムを使ったインビトロの評価系を用い、ＲＰＥ細胞死に対する保護効果を確認し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、以下の、網膜色素上皮障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤を提供する。
［１］ヨウ素酸ナトリウム誘発網膜色素上皮細胞死に対する保護効果を有する薬剤またはその医薬的に許容される塩を含有する、網膜色素上皮の障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤。
［２］上記ヨウ素酸ナトリウム誘発網膜色素上皮細胞死に対する保護効果を有する薬剤が、ジクロフェナクナトリウム、アルベンダゾール、リファンピン、フルルビプロフェン、メチルドパ、レボドパ、ザフィルルカスト、4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド、１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ダサチニブ、およびニテダニブからなる群から選択される、上記［１］に記載の予防または治療剤。
［３］上記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、および白点状網膜炎からなる群から選択される、上記［１］または［２］に記載の予防または治療剤。
［４］上記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である上記［１］または［２］に記載の予防または治療剤。
［５］投与経路が経口投与である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の予防または治療剤。
［６］剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、上記［１］～［４］のいずれかに記載の予防または治療剤。
　本発明の各化合物またはその医薬的に許容される塩は、ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される「網膜色素上皮障害」に対する防御作用の評価系を用いて、ヒト「網膜色素上皮障害」を直接的に保護阻害することから、「脈絡膜血管新生を伴わない」網膜色素上皮障害疾患の予防または治療剤となることが期待される。
ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、ジクロフェナクナトリウムの作用効果を試験した結果を示すグラフである。ジクロフェナクナトリウムをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、アルベンダゾールの作用効果を試験した結果を示すグラフである。アルベンダゾールをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、トラニラストの作用効果を試験した結果を示すグラフである。トラニラストをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、リファンピンの作用効果を試験した結果を示すグラフである。リファンピンをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、フルルビプロフェンの作用効果を試験した結果を示すグラフである。フルルビプロフェンをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、メチルドパの作用効果を試験した結果を示すグラフである。メチルドパをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、レボドパの作用効果を試験した結果を示すグラフである。レボドパをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、ザフィルルカストの作用効果を試験した結果を示すグラフである。ザフィルルカストをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミドの作用効果を試験した結果を示すグラフである。4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミドをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、１７－アリルアミノゲルダナマイシンの作用効果を試験した結果を示すグラフである。１７－アリルアミノゲルダナマイシンをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、ダサチニブの作用効果を試験した結果を示すグラフである。ダサチニブをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。 ヨウ素酸ナトリウムにより誘発される網膜色素上皮障害に対する防御作用の評価系を用いて、ニテダニブの作用効果を試験した結果を示すグラフである。ニテダニブをヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。
　本明細書中、「網膜色素上皮障害」とは、加齢、遺伝的素因などを原因とする網膜色素上皮の変性、萎縮などにより網膜色素上皮が物理的に障害されること、および／または、網膜色素上皮の機能が低下することを意味する。
　本明細書中、「脈絡膜血管新生を伴わない」とは、脈絡膜から網膜に血管が新生していないことを意味する。
　本明細書中、「網膜色素上皮障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患」とは、網膜色素上皮障害により生じた脈絡膜血管新生に起因するのではなく、網膜色素上皮障害そのものを原因として視力低下が認められる疾患、または同様の理由により将来的に視力低下が生じる可能性がある疾患を意味する。なお、ここでいう視力低下には夜盲が含まれるものとする。
　本明細書中、「網膜色素上皮障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患」とは、上述した定義に合致する全ての疾患を意味する。具体例としては、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、白点状網膜炎などを挙げることができる。なお、これらの疾患のうち、特に有効であるのは、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症である。
　本明細書中、「対象薬剤」とは、ヨウ素酸ナトリウム誘発網膜色素上皮細胞死に対する保護効果を有する薬剤を意味する。
　これらの対象薬剤またはその医薬的に許容される塩は、有機合成化学の分野における通常の方法に従って製造でき、あるいは、市販されている。
　対象薬剤の塩としては、医薬的に許容される塩であれば特に制限はなく、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、グルコン酸、グルコヘプト酸、グルクロン酸、テレフタル酸、メタンスルホン酸、乳酸、馬尿酸、１，２－エタンジスルホン酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸、オレイン酸、パモ酸、ポリガラクツロン酸、ステアリ
ン酸、タンニン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、硫酸ラウリルエステル、硫酸メチル、ナフタレンスルホン酸、スルホサリチル酸などの有機酸との塩、臭化メチル、ヨウ化メチルなどとの四級アンモニウム塩、臭素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオンなどのハロゲンイオンとの塩、リチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、鉄、亜鉛などとの金属塩、アンモニアとの塩、トリエチレンジアミン、２－アミノエタノール、２，２－イミノビス（エタノール）、１－デオキシ－１－（メチルアミノ）－２－Ｄ－ソルビトール、２－アミノ－２－（ヒドロキシメチル）－１，３－プロパンジオール、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ビス（フェニルメチル）－１，２－エタンジアミンなどの有機アミンとの塩などが挙げられる。また、対象薬剤としては水和物または溶媒和物の形態をとっていてもよい。
　本発明者らは、ヨウ素酸ナトリウムをＲＰＥ細胞に作用させ、ＲＰＥ細胞障害時に発現亢進する遺伝子の解析を実施し、標的となっている分子の同定をおこなった。その結果、脂肪酸代謝経路、アラキドン酸代謝経路、およびTGF-βシグナル経路の中から選ばれる経路の関連分子、微小管形成関連分子群、アドレナリン、ドーパミン等モノアミン神経伝達物質受容体関連分子、RNAポリメラーゼ関連分子の発現が亢進している事が判明し、これら分子の発現阻害剤を対象薬剤の候補薬剤として選択することができた。
　次いで、選択したこれらの候補薬剤のＲＰＥ細胞死に対する保護効果を、ヨウ素酸ナトリウムを使ったインビトロの評価系を用いて確認した。その結果、後述の実施例に記載されるような、具体的な対象薬剤を得た。
　これらの対象薬剤についてのインビトロ評価系での結果は、生体内においても同様の結果を生じることが、例えば、特開２０１１－６４０６、Ｊ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ｓｃｉ．２１：Ｓｕｐｐｌ　１，１５－３２（１９９６）等に示される技術常識から合理的に予測される。
　したがって、本発明の対象薬剤は、ＣＮＶを伴わないＲＰＥ障害疾患を予防または治療するため、対象薬剤またはその医薬的に許容される塩を患者に対して経口的または非経口的に投与することができる。本発明の投与形態としては、経口投与、眼への局所投与（点眼投与、結膜嚢内投与、硝子体内投与、結膜下投与、テノン嚢下投与など）、静脈内投与、経皮投与などが挙げられるが、経口投与が特に好ましい。
　本発明の対象薬剤またはその医薬的に許容される塩は、必要に応じて医薬的に許容され得る添加剤と共に、投与に適した剤型に製剤化される。経口投与に適した剤型としては、例えば、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤、錠剤などが挙げられる。また、非経口投与に適した剤型としては、例えば、注射剤、点眼剤、眼軟膏、貼布剤、ゲル、挿入剤などが挙げられる。なお、これらは当該分野で汎用されている通常の技術を用いて調製することができる。さらに、対象薬剤またはその医薬的に許容される塩は、これらの製剤の他に眼内インプラント用製剤やマイクロスフェアーなどのＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）化された製剤にすることもできる。
　本発明の対象薬剤またはその医薬的に許容される塩の好ましい剤型は、カプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である。
　例えば、本発明の対象薬剤またはその医薬的に許容される塩は、結晶セルロース、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、無水酸水素カルシウム、デンプン、ショ糖などの賦形剤（ｄｉｌｕｅｎｔｓ）；カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、デンプン、部分アルファー化
デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなどの崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）；ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、デンプン、部分アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの結合剤（ｂｉｎｄｅｒｓ）；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、含水二酸化ケイ素、硬化油などの滑沢剤（ｌｕｂｕｒｉｃａｎｔｓ）；精製白糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどのコーティング剤（ｃｏａｔｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）；クエン酸、アスパルテーム、アスコルビン酸、メントールなどの矯味剤（ｆｌａｖｏｒｉｎｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）などを適宜選択して添加することで、カプセル剤（ｃａｐｓｕｌｅｓ）、細粒剤（ｓｕｂｔｌｅ ｇｒａｎｕｌｅｓ）、顆粒剤（ｇｒａｎｕｌｅｓ）、散剤（ｐｏｗｄｅｒ）、丸剤（ｐｉｌｌｓ）または錠剤（ｔａｂｌｅｔｓ）として調製することができる。
　すなわち、カプセル剤は、対象薬剤またはその医薬的に許容される塩をそのまま、または上記添加物を加えて顆粒状粉末状、ペースト状、懸濁状または液状とした上で、カプセル封入することで調製することができる。
　細粒剤、顆粒剤、散剤および丸剤は、上記添加物を加えて対象薬剤またはその医薬的に許容される塩を細粒状、粒状、粉末状または球状とすることで調製することができる。また、錠剤は、対象薬剤またはその医薬的に許容される塩に上記添加物を加えた上で、間接圧縮法（ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）または間接圧縮法（ｉｎｄｉｒｅｃｔ ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ）を用いて調製することができる。
　注射剤は、塩化ナトリウムなどの等張化剤；リン酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレートなどの界面活性剤；メチルセルロースなどの増粘剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。
　点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができ、ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４～８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、調製することができる。
　挿入剤は、生体分解性ポリマー、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸などの生体分解性ポリマーを本化合物とともに粉砕混合し、この粉末を圧縮成型することにより、調製することができ、必要に応じて、賦形剤、結合剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を用いることができる。眼内インプラント用製剤は、生体分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸・グリコール酸共重合体、ヒドロキシプロピルセルロースなどの生体分解性ポリマーを用い、調製することができる。
　本発明の対象薬剤またはその医薬的に許容される塩の投与量は、剤型、投与すべき患者の症状の軽重、年令、体重、医師の判断などに応じて適宜変えることができるが、経口投与の場合、一般には、成人に対し１日あたり０．０１～１００００ｍｇ、好ましくは０．１～５０００ｍｇ、より好ましくは０．５～２５００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができ、注射剤の場合、一般には、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを１回または数回に分けて投与することができる。また、点眼剤または挿入剤の場合には、０．０００００１～１０％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００００１～１％（ｗ／ｖ）、より
好ましくは０．０００１～０．１％（ｗ／ｖ）の有効成分濃度のものを１日１回または数回投与することができる。さらに、貼布剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇを含有する貼布剤を貼布することができ、眼内インプラント用製剤の場合は、成人に対し０．０００１～２０００ｍｇ含有する眼内インプラント用製剤を眼内にインプラントすることができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない
［候補薬剤の評価試験］
　ヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞の障害による細胞死に対する薬剤の防御作用評価系を用いて、候補薬剤について、「網膜色素上皮障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患」に対する治療または予防効果の判定をおこなった。
（実験方法）
　ＡＲＰＥ－１９細胞（ＡＴＣＣ、Ｃａｔ．Ｎｏ．ＣＲＬ－２３０２）を１×１０4個／ウェルで９６ウェルプレートに播種し、インキュベーター（設定：３７℃、５％ＣＯ2／９５％空気）で培養した。培養液は、１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ／Ｆ１２を用いた。播種５日後に培養液を除去し、２．５～７．５ｍＭヨウ素酸ナトリウムおよび対象薬剤を含有する培養液に交換した。なお、対象薬剤はＤＭＳＯに溶解し、培養液に０．１％（ｖ／ｖ）になるように添加した。基剤投与群として、０．１％ＤＭＳＯ含有培養液を用いた。培地交換後、インキュベーターで２４時間培養した後に培地を取り除き、アラマーブルー試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を１０倍に希釈した培地を１５０μｌ／ｗｅｌｌで加えた。３７℃で２時間培養後、Ｉｎｆｉｎｉｔｅ　Ｍ２００（ＴＥＣＡＮ）を用いて５９０ｎｍにおける蛍光強度を測定した。なお、細胞を播種せず、測定溶液のみを添加したウェルをブランクとして、全ての測定値から差し引いた。ヨウ素酸ナトリウム無投与群の平均値を１００％として、各ウェルの細胞生存率を計算した。
［実施例１］
　図１～８にそれぞれ示すように、ジクロフェナクナトリウム（Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ　Ｓｏｄｉｕｍ）、アルベンダゾール（Ａｌｂｅｎｄａｚｏｌｅ）、トラニラスト（Ｔｒａｎｉｌａｓｔ）、リファンピン（Ｒｉｆａｍｐｉｎ）、フルルビプロフェン（Ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、メチルドパ（Ｍｅｔｈｙｌｄｏｐａ）、レボドパ（Ｌｅｖｏｄｏｐａ）、およびザフィルルカスト（Ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）をヨウ素酸ナトリウムと同時に処置することによって、細胞生存率が上昇した。すなわち、ジクロフェナクナトリウム、アルベンダゾール、トラニラスト、リファンピン、フルルビプロフェン、メチルドパ、レボドパ、およびザフィルルカストがＲＰＥ細胞死に対する保護効果を有していると判断された。
［実施例２］
　また、ＴＧＦ－β受容体の阻害剤であるＳＢ４３１５４２が、図９に示すように、ヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞の障害による細胞死を抑制し、細胞生存率が上昇する結果を得た。すなわち、ＴＧＦ－β受容体の阻害剤ＳＢ４３１５４２がヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞死に対する保護効果を有している結果を得た。
　また、このことは、ＬＹ２１０９７６１、Ｄ４４７６、ＬＹ２１５７２９９、ＬＹ３６４９４７、ＳＢ５２５３３４、ＳＤ２０８、Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ(Ｓ－７７０１)、ＳＢ－５０５１２４、ＧＷ７８８３８８等のＴＧＦ－β受容体に作用する化合物についても同様にＲＰＥ細胞死に対する保護効果を有すると判断できる。
　なお、上記各化合物の略称は、以下の化合物を意味する。
　ＳＢ‐４３１５４２
4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド
　ＬＹ２１０９７６１
4-(2-((4-(2-(ピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾル-3-イル)キノリン-7-イル)オキシ)エチル)モルホリン
　Ｄ４４７６
4-[4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-6-イル)-5-(2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-2-yl]ベンズアミド
　ＬＹ２１５７２９９
4-(2-(6-メチルピリジン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ [1,2-b] ピラゾール-3-yl)キノリン-6-カルボアミド
　ＬＹ３６４９４７
4-[3-(2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-キノリン
　ＳＢ５２５３３４
6-[2-(1,1-ジメチルエチル)-5-(6-メチル-l-2-ピリジニル)-1H-イミダゾール-4-イル]キノキサリン
　ＳＤ２０８
2-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-[(4-ピリジル)アミノ]プテリジン
　Ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ（Ｓ－７７０１）
5-メチル-1-フェニル-2-ピリドン
　ＳＢ－５０５１２４
2-(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-2-(tert-ブチル)-1H-イミダゾール-5-イル)-6-メチルピリジン
　ＧＷ７８８３８８
4-[4-[3-(2-ピリジニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-ピリジニル]-N-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-ベンズアミド
［実施例３］
　Ｈｓｐ９０阻害剤である１７－アリルアミノゲルダナマイシン（１７－ａｌｌｙｌａｍｉｎｏｇｅｌｄａｎａｍｙｃｉｎ（１７－ＡＡＧ））が、図１０に示すように、ヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞の障害による細胞死を抑制し、細胞生存率が上昇する結果を得た。すなわち、Ｈｓｐ９０阻害剤１７－ＡＡＧがヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞死に対する保護効果を有していると判断された。
　このことから、ＨＳＰ９０に作用する以下の薬剤についても、同様にＲＰＥ細胞死に対する保護効果を有すると判断できる。
　６－（ピペラジン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（３－アミノピロリジン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（４－アミノピペリジン－１－イルスルホニル）イソキノリン、５－ブロモ－６－（１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）－８－フルオロイソキノリン、６－｛（１Ｓ，４Ｓ）－２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルスルホニル｝イソキノリン、（Ｒ，Ｚ）－６－（２－メチル－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，４－ジアゾシン－１（８Ｈ）－イルスルホニル）イソキノリン、６－（モルホリン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－｛３－（Ｎ－メチルアミノ）ピロリジン－１－イルスルホニル｝イソキノリン、（Ｓ）－６－｛３－（Ｎ－ブチルアミノ）ピロリジン－１－イルスルホニル｝イソキノリン、（Ｓ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（２－メチルピペラジン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－５－ブロモ－６－（２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（３－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－エチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－エチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（２，２－ジメチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－５－ブロモ－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）－７－フルオロイソキノリン、（Ｓ）－６－（２－フルオロメチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（２－フルオロメチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾナン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－５－ブロモ－６－（２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（６－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（７－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾナン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（２Ｒ，７Ｒ）－６－（２，７－ジメチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（２Ｓ, ７Ｒ）－６－（２, ７－ジメチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（８－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－メチル－１，５－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）－５－ニトロイソキノリン、（２Ｒ, ６Ｒ）－６－（２, ６－ジメチルピペラジン－1－イルスルホニル）イソキノリン、（２Ｓ, ７Ｓ）－６－（２, ７－ジメチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（２－メチル－１，５－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（５－メチル－１，４, ７－オキサジアゾナン－４－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（２－メチル－１，４，７－トリアゾナン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（４－グリシル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（４－グリシル－２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（４－グリシル－２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－６－（４－サルコシル－２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－５－メチル－６－（２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニ
ル）イソキノリン、（Ｓ）－１－（２－アミノエチルチオ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－１－（２－アミノエチルチオ）－６－（７－メチル－１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｒ）－１－（２－アミノエチルチオ）－６－（２－メチル－１，４－ジアゾカン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン－１（２Ｈ）－オン、１－アミノ－６－（１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、１－ニトリル－６－（１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（２－（４－アミノブチル）－１，４－ジアゼピン－１－イルスルホニル）イソキノリン、６－（４－メトキシカルボニルピペリジン－１－イルスルホニル）イソキノリン、（Ｓ）－６－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イルスルホニル）イソキノリン、５－フェニル－６－（１，４－ジアゼパン－１－イルスルホニル）イソキノリン。
［実施例４］
　チロシンキナーゼ（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ）阻害剤であるダサチニブ（Ｄａｓａｔｉｎｉｂ）およびニンテダニブ（Ｎｉｎｔｅｄａｎｉｂ）が、図１１および図１２にそれぞれ示すように、ヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞の障害による細胞死を抑制し、細胞生存率が上昇する結果を得た。すなわち、チロシンキナーゼ阻害剤であるダサチニブおよびニンテダニブがヨウ素酸ナトリウムにより誘発されるＲＰＥ細胞死に対する保護効果を有している結果を得た。
　同様に、チロシンキナーゼ対して作用する化合物であるイマチニブ（Ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ニロチニブ（Ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）、ボスチニブ（Ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）、ポナチニブ（Ｐｏｎａｔｉｎｉｂ）、スニチニブ（Ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）のようなについても同様にＲＰＥ細胞死に対する保護効果を有すると判断できる。
　本発明の薬剤は、脈絡膜血管新生（ＣＮＶ）を伴わないＲＰＥ障害疾患の予防または治療剤として有用である。

Claims (6)

  1. 　ヨウ素酸ナトリウム誘発網膜色素上皮細胞死に対する保護効果を有する薬剤またはその医薬的に許容される塩を含有する、網膜色素上皮の障害を原因とし、かつ脈絡膜血管新生を伴わない網膜疾患の予防または治療剤。
  2. 　前記ヨウ素酸ナトリウム誘発網膜色素上皮細胞死に対する保護効果を有する薬剤が、ジクロフェナクナトリウム、アルベンダゾール、リファンピン、フルルビプロフェン、メチルドパ、レボドパ、ザフィルルカスト、4-[4-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-5-(2-ピリジル)-1H-イミダゾール-2-イル]ベンズアミド、１７－アリルアミノゲルダナマイシン、ダサチニブ、およびニテダニブからなる群から選択される、請求項１に記載の予防または治療剤。
  3. 　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性、初期加齢黄斑症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、レーベル病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜萎縮症、卵黄状黄斑ジストロフィ、小口病、眼底白点症、および白点状網膜炎からなる群から選択される、請求項１または２に記載の予防または治療剤。
  4. 　前記網膜疾患が、萎縮型加齢黄斑変性および初期加齢黄斑症からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１または２に記載の予防または治療剤。
  5. 　投与経路が経口投与である、請求項１～４のいずれかに記載の予防または治療剤。
  6. 　剤型がカプセル剤、細粒剤、顆粒剤、散剤、丸剤または錠剤である、請求項１～４のいずれかに記載の予防または治療剤。
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