JP2017039645A - 網膜疾患の予防又は治療のための医薬 - Google Patents

Abstract

【課題】視神経細胞障害以外の、網膜の障害に起因する眼科疾患を患う患者において、該疾患及びそれに随伴する症状を予防又は治療し、もって視力障害の進展の防止、予防あるいは治療を可能とするための医薬を提供する。【解決手段】シグマ受容体リガンド又はそれらの塩、好ましくは、クタメシン（１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン）を有効成分とする、視神経細胞障害以外の、網膜の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療のための医薬。【選択図】なし

Description

本発明は、視覚障害における主たる原因である網膜の障害に起因する種々の疾患を患う患者において、該疾患及びそれに随伴する症状を予防又は治療し、もって視覚障害の進展の防止、予防あるいは治療を可能とするための、シグマ受容体リガンドを有効成分とする医薬に関する。

シグマ受容体の存在は、ベンゾモルファン系の化合物が惹起する精神異常作用を説明するために、Martinらによって提唱された（例えば、非特許文献１参照）。当初、シグマ受容体はオピオイド受容体のサブタイプの一つと考えられていたが、古典的なオピオイド受容体は拮抗薬であるナロキソンによって影響されないことから、オピオイド受容体とは独立した受容体であることが確立している。

シグマ受容体には、シグマ１およびシグマ２という二つのサブタイプが知られている。シグマ１受容体遺伝子は１９９６年にHanner等によってラットからはじめてクローニングされたものであり、その全塩基配列、およびタンパクの全アミノ酸配列はすでに決定されている（例えば、非特許文献２参照）。その後、ヒトをはじめ各種哺乳動物およびトリ等の動物からも同様にシグマ１受容体遺伝子がクローニングされた。一方、シグマ２受容体遺伝子については、未だにクローニングされていない。なお、いずれのサブタイプについても、シグマ受容体の内在性のリガンドは、いまだ知られていない。

シグマ受容体は、中枢神経系および末梢組織で発現している。その生理学的な機能については、不明な点が多かったが、従来、シグマ受容体リガンドが神経系組織に作用し、種々の中枢神経疾患の治療薬となり得ることが指摘されて来た。例えば、うつ病、認知症、記憶障害等の疾患の治療薬となり得ることが報告されている。シグマ受容体の生理学的作用は、神経伝達物質に関連する作用に近いものであると考えられたが、シグマ受容体は神経細胞表面ではなく、細胞質内に存在し、シャペロン様の機能を有することが報告されるに至り、従来の抗うつ薬やアルツハイマー病治療薬のように神経伝達物質に関連した作用で効果を表すのではなく、神経細胞の障害そのものに作用することが示唆された（例えば、非特許文献３参照）。実際に、いくつかのシグマ受容体リガンドは、中枢神経保護活性を持ち、神経壊死を防ぐことが報告されている。さらに、シグマ受容体リガンドのあるものは、単なる中枢神経保護作用に留まらず、中枢神経再生を促進し、障害を受けた中枢神経組織を回復させることが明らかとなった。これは人工的に脳梗塞状態にせしめたラットにおいて、シグマ受容体リガンドが顕著な機能回復促進作用を示すことが明らかにされたことによる（例えば、特許文献１参照）。

このように、シグマ受容体は、シグマ受容体リガンドの薬理作用からみて、損傷を受けた中枢神経組織を積極的に回復させる働きに関与していると考えられているのであるが、中枢神経以外の組織におけるシグマ受容体の生理機能は未だに不明である。

ところで、眼は外部からの光を感じ、視覚として脳へ伝えるための重要な生体の器官であることはいうまでもない。眼に何らかの障害が生じると視力の低下を招くが、特に網膜は光を電気信号に変換して脳へ伝える重要な役割を担っており、網膜の異常は重大な視力障害の原因となる。

網膜は、複雑な構造をしており、組織学的に１０層に分けられ、各層には種々の視機能に関係する細胞が存在する。外部から入った光は光受容体細胞によって受容され、その信号は外顆粒層、外網状層、内顆粒層、内網状層、神経節細胞層を通って視神経線維層へ伝達される。

眼に大量の光が入って来ると、光受容体細胞が障害され、それに伴って他の網膜細胞も障害を受けることとなる。大量の光以外のストレスによっても光受容体細胞障害は惹起されるが、光受容体細胞障害および視神経細胞以外の網膜を構成する他の細胞の障害に起因する網膜疾患としては、例えば老人性黄斑変性症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜委縮症および小口病などが挙げられる。このうち、例えば、老人性黄斑変性症は、神経細胞の病気ではなく、網膜色素上皮細胞の障害によるものであり、二つの病型が知られており、萎縮型といわれる病型は黄斑部に不規則な色素沈着が認められ、滲出型といわれる病型は脈絡膜新生血管を伴う。

前記網膜疾患は光受容体細胞障害および視神経細胞以外の網膜を構成する他の細胞の障害に起因する疾患であるが、視神経の視神経細胞の直接的な障害によって生じる疾患ではない。このような、視神経細胞以外の細胞の障害に起因する網膜疾患に対しては、予防および治療薬は知られておらず、これら疾患に対する新たな医薬の登場は非常に期待されている。

一方、シグマ受容体リガンドが神経細胞に保護効果を示すことから、眼の神経に対しても効果が検討され、確かに眼組織においても神経障害に対して保護効果を示すことが報告されている（例えば、非特許文献４参照）。視神経が直接的に障害される緑内障などに対しては、シグマ受容体リガンドが治療および予防効果を示す可能性を示すことは予想される。

しかしながら、シグマ受容体リガンドが、視神経細胞以外の網膜の細胞に対する障害、例えば、大量の光照射によって生じる光受容体細胞障害に対し、どのような作用を示すかは知られていない。

国際公開パンフレットＷＯ２００７／０５３５８０

J. Pharmacol. Exp. Ther. 197, 517−532, (1976) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93, 8072−8077, (1996) Cell, 131, 596−610 (2007) Eur. J. Pharmacol., 342, 105−111 (1998)

本発明は、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する眼科疾患を患う患者において、該疾患及びそれに随伴する症状を予防又は治療し、もって視力障害の進展の防止、予防あるいは治療を可能とするための医薬を提供することを目的とする。

シグマ受容体リガンドの網膜に関連する疾患に関する研究はなされておらず、非常に興味のある課題である。本発明者は、種々のシグマ受容体リガンドについて薬理学的研究を行ったところ、従来知られている神経系への作用以外に、視神経細胞以外の網膜の細胞の障害に起因する疾患の予防又は治療剤として有用であることを見出すに至った。

従って、本発明は、シグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、視神経細胞障害以外の、網膜の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療のための医薬である。

本発明においては、シグマ受容体リガンドとしては、シグマ受容体への選択性が高いものを好適に用いることができ、例えば、下記化学構造式（１）で表されるクタメシン：すなわち１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン又はその薬理学的に許容される塩を用いることができる。

したがって、本発明の一つの態様は、クタメシンまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含有する。

本発明の医薬は、網膜の細胞の障害に関連する眼科疾患全般に広く適用できるものであり、特定の網膜障害に関連する眼科疾患に限定されるものではないが、例えば、老人性黄斑変性症（萎縮型及び滲出型を含む。）、網膜色素変性症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜委縮症および小口病である。なかでも、過度の光を眼に浴びることによって病状が悪化することが知られている、老人性黄斑変性症、網膜色素変性症に好適に適用できる。

本発明の医薬における有効成分であるシグマ受容体リガンドは、網膜の障害を誘発する実験の結果、対照群と比較して、網膜の障害の程度を顕著に低くすることができる。従って、本発明の医薬は、網膜の障害に起因する視力障害を有する患者において、視力障害の進展の防止、予防あるいは治療を可能とする。

本発明の医薬における有効成分は、シグマ受容体リガンドおよびその薬理学的に許容される塩である。シグマ受容体リガンドとしては、例えば、クタメシン、イグメシン、シラメシン、ペンタゾシン、フルボキサミン、ドネペジル等を挙げることができる。これらのうち、好ましくは、クタメシンである。

薬理学的に許容される塩としては、例えば、硫酸、塩酸、燐酸等の無機酸との塩、酢酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられ、好ましくは塩酸塩、又は、酒石酸塩である。

また、シグマ受容体リガンドは水和物の形態をとっていてもよい。

シグマ受容体リガンドの１例であるクタメシンの合成方法としては、例えば、特許第２８８３９７０号公報に記載の方法で製造することができる。

本発明の医薬の製剤化方法
本発明の医薬の投与に用いる剤型としては、例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、軟膏等を挙げることができる。これらの剤型は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤は、必要に応じて乳糖、デンプン、結晶セルロール、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、マクロゴール、シリコン樹脂等のコーティング剤、ゼラチン皮膜剤を用いて、上記有効成分を製剤化することができる。

例えば、カプセル剤の場合、有効成分の投与単位量として、例えば、０．１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、例えば粉体形態で含有させ、必要に応じて上記増量剤等を、例えば、０．１ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、５０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、配合すればよく、錠剤の場合は、有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、又は、１０ｍｇ等と、上記増量剤等を、例えば、２０〜１５０ｍｇ配合すればよく、注射剤の場合は、有効成分を、例えば、０．１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ等を配合すればよい。

また、シグマ受容体リガンドの投与に用いる他の剤型としては、点眼剤、眼軟膏を挙げることができる。点眼剤は、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて製造することができ、例えば、塩化ナトリウム、濃グリセリンなどの等張化剤；リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなどの緩衝化剤；ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの界面活性剤；クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウムなどの安定化剤；塩化ベンザルコニウム、パラベンなどの防腐剤などから必要に応じて選択して用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、通常４〜８の範囲内が好ましい。また、眼軟膏は、例えば、白色ワセリン、流動パラフィンなどの汎用される基剤を用い、通常の製剤方法として汎用されている技術を用いて調製することができる。

例えば、点眼剤の場合、有効成分の投与単位量として、例えば、１ｍｌあたり０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、配合すればよい。眼軟膏の場合は、有効成分を、例えば、１ｇあたり０．０１ｍｇ、０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、又は、１００ｍｇ等を、配合すればよい。

本発明の医薬の投与方法
本発明の医薬の投与方法としては、経口（例えば、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁剤等の剤型による投与）、非経口（例えば、注射剤や点眼剤、眼軟膏等による投与）のいずれでもよい。これらの投与方法及び剤型は、患者の症状、年齢及び治療目的等に応じて適宜選択することができる。

本発明の医薬の投与量としては、症状、年齢、剤型等により適宜選択されるが、その有効成分量として、視神経細胞障害以外の、網膜の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療に有効な量を適用することができるが、この量は当業者が臨床試験結果を参照して定めることができる。一般的には、成人の場合は、通常、１日あたり０．１〜１０００ｍｇであり、患者の症状、年齢、体重、人種及び治療目的等に応じて適宜増減することができる。これを１日１回〜数回に分けて投与する。

以下に薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

薬理試験とその結果
眼に過度の光が照射されると網膜の種々の細胞、特に網膜色素上皮細胞、光受容体細胞、アマクリン細胞などが大きな障害を受けて壊死することが知られている。実際にヒトの場合でも過度の光を眼に浴びることによって老人性黄斑変性症や網膜色素変性症などの病状が悪化する。したがって網膜の細胞に対する光障害はこれら網膜疾患の薬理学的なモデルになりうる。そこで、発明者は、ラット網膜錐体細胞株６６１Ｗ細胞を用いて、以下の方法によりクタメシンの光障害に対する効果を調べた。

薬理試験の方法
２４穴の培養プレートの１穴につき３×１０^３個の６６１Ｗ細胞を播いた。培地はＤｕｌｂｅｃｃｏ ｍｏｄｉｆｉｅｄ ＭＥＭに１％のウシ胎仔血清を加えたものを用いた。３７℃で２４時間培養した後、培地を新しいものに変換し、同時にクタメシンを加えた。クタメシンの最終濃度は、０、１、３、１０μＭのいずれかとした。１時間後から２５００ルックスの可視光を２４時間照射した。光照射終了後、すみやかに細胞をヨウ化プロピジウムで染色し、細胞の生死を判定した。

クタメシンによる６６１Ｗ細胞の保護効果は、全細胞数に対する死細胞数の割合で評価した。表１に結果を示した。表１中、値は平均±標準誤差（例数６）を示した。

表１のとおり、光照射を行わない場合、６６１Ｗ細胞にほとんど死細胞は生じないが、光照射により６６１Ｗ細胞の死細胞の割合は、１８．５％にまで増加した。光照射時にクタメシンを同時に処置すると、クタメシンが１０μＭの濃度の時、死細胞の割合が統計学的に有意に減少した。この結果はクタメシンが６６１Ｗ細胞を直接的に保護する作用を有していることを示すものである。すなわちクタメシンは、過度の光を眼に浴びることによって病状が悪化することが知られている、老人性黄斑変性症、網膜色素変性症をはじめとして、網膜を構成する細胞に生じる障害に対して、予防または治療効果を有するものと考えられる。

本発明化合物の経口剤、注射剤及び点眼剤の一般的な製剤例を以下に示す。
製剤例１
錠剤
クタメシン １ｍｇ
乳糖 ５５ｍｇ
トウモロコシデンプン ３０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
合計 １００ｍｇ

上記処方の錠剤に、コーティング剤（例えば、ヒドロキシメチルセルロース、マクロゴール、シリコーン樹脂等通常のコーティング剤）２ｍｇを用いてコーティングを施し、目的とするコーティング錠を得る（以下の処方の錠剤も同じ）。また、本明細書に記載した他の化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の錠剤を得ることができる。

製剤例２
カプセル剤
クタメシン ５ｍｇ
乳糖 １４５ｍｇ
合計 １５０ｍｇ

また、本明細書に記載した他の化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望のカプセル剤を得ることができる。

製剤例３
注射剤
クタメシン １０ｍｇ
塩化ナトリウム ０．９ｇ
水酸化ナトリウム（または塩酸） 適量
滅菌精製水 適量
合計 １０ｍｌ

また、本明細書に記載した他の化合物を使用したり添加物の量を適宜変更することにより、所望の注射剤を得ることができる。

製剤例４
点眼剤
クタメシン １００ｍｇ
グリセリン ０．４７ｇ
塩化ベンザルコニウム ０．００５ｇ
リン酸二水素ナトリウム 適量
希塩酸 適量
水酸化ナトリウム 適量
精製水 適量
合計 １００ｍｌ

また、製剤例４のクタメシンの添加量を変えることにより、濃度が０．００１％（ｗ/ｖ）、０．０１％（ｗ/ｖ）、０．０３％（ｗ/ｖ）、０．１％（ｗ/ｖ）、０．３％（ｗ/ｖ）、１％（ｗ/ｖ）の点眼剤を調整できる。また、本明細書に記載した他の化合物を使用することにより、所望の点眼剤を得ることができる。

Claims (5)

1. シグマ受容体リガンド又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、視神経細胞障害以外の、網膜の障害に起因する眼科疾患および該疾患に随伴する症状の、予防又は治療のための医薬。
2. 前記シグマ受容体リガンドが、クタメシンである請求項１に記載の医薬
3. 前記眼科疾患が、老人性黄斑変性症、網膜色素変性症、シュタルガルト病、脈絡膜硬化症、全脈絡膜委縮症及び小口病からなる群より選択される少なくとも１種である請求項１又は２に記載の医薬。
4. 前記眼科疾患が、老人性黄斑変性症である請求項３に記載の医薬。
5. 前記眼科疾患が、網膜色素変性症である請求項３に記載の医薬。