KR20100016270A - 비맥각계의 선택적 ｄ2 수용체 작용제를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제 - Google Patents

비맥각계의 선택적 ｄ2 수용체 작용제를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제 Download PDF

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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 후안부 질환의 새로운 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제인 프라미펙솔 또는 그의 염은, 맥락막, 망막과 같은 후안부 조직에 있어서, 우수한 혈관 신생 저해 작용, 시세포 장애 억제 작용 및 혈관 투과성 항진 억제 작용을 발휘하기 때문에, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반 부종 등의 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Description

비맥각계의 선택적 Ｄ2 수용체 작용제를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제{PROPHYLACTIC OR THERAPEUTIC AGENT FOR POSTERIOR OCULAR DISEASE COMPRISING NON-ERGOT SELECTIVE D2 RECEPTOR AGONIST AS ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은, 선택적 D2 수용체 작용제(agonist)를 유효 성분으로서 함유하는 후안부(後眼部) 질환의 예방 또는 치료제로서, 이 작용제가 비맥각계 작용제인, 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
도파민 수용체는, 도파민과 특이적으로 결합하여 그 작용 발현에 작용하는 수용체로서, 뇌의 도파민 뉴런 부위에 분포되어 있다. 도파민 수용체는, 주로 아데닐산 시클라아제로의 연관 형태로부터 2개의 수용체 서브패밀리로 분류되어 있다. 즉, 흥분성 G 단백질(Gs)을 통해 아데닐산 시클라아제에 촉진적으로 연관되어 있는 D1 수용체 서브패밀리(D1 수용체, D5 수용체)와, 억제성 G 단백질(Gi)을 통해 아데닐산 시클라아제에 억제적으로 작용하고, 포스파티딜이노시톨 대사, 아라키돈산 유리에 촉진적으로 연관되거나 또는 칼륨 채널 혹은 칼슘 채널을 연관시키는 D2 수용체 서브패밀리(D2 수용체, D3 수용체, D4 수용체)이다.
선택적 D2 수용체 작용제는, D2 수용체 서브패밀리에 선택적으로 결합하여 그 작용 발현에 작용하는 화합물이다. 이 작용제는, 도파민 전구물질인 레보도파(L-도파)와 마찬가지로, 파킨슨병의 치료에 이용되고 있고, 몇 가지 점에서 레보도파보다 유용한 것이 보고되어 있다. 예컨대, 이 작용제는 효소적 변환이 약물 활성에 필요하게 되지 않기 때문에, 흑질 선조체 뉴런의 기능적 능력에 의존하지 않는 것, 작용 지속 시간이 종종 레보도파보다 길고, 운동 상태의 용량 의존성의 변동에 대한 처치에 종종 유용한 것이 보고되어 있다. 또한, 선택적 D2 수용체 작용제는 작용의 점에서 선택적이며, 뇌전체의 도파민 수용체의 모든 타입에 활성을 나타내는 레보도파와 달리, 이 작용제는 도파민 수용체의 다른 서브타입에 대하여 상대적인 선택성을 나타낸다. 예컨대, 프라미펙솔 등은 D2 수용체 서브패밀리에 선택적 활성을 가지며, D1 수용체 서브패밀리에는 거의 작용하지 않는다. 또한, 프라미펙솔은 파킨슨병 치료약으로서 시판되고 있다.
한편, 도파민이 혈관 신생이나 혈관 투과성 항진에 관여하는 것을 시사하는 보고로서, 비특허 문헌 1 내지 비특허 문헌 3이 있다. 비특허 문헌 1에서는, MOT(마우스 난소 종양)를 복강 내에 투여한 동물 모델(마우스)을 이용하여 도파민의 혈관 투과성 항진이나 혈관 신생에 미치는 영향을 검토하고 있다. 본 문헌에서는, 도파민이 VEGF를 통한 혈관 투과성 항진 및 혈관 신생을 억제한 것, 또한, 도파민이 D2 수용체를 통해 VEGFR2의 엔도사이토시스를 촉진하고, VEGF의 수용체 결합 및 VEGFR2 인산화를 억제한 것이 보고되어 있다. 비특허 문헌 2에는 인간 및 래트 위암 조직에 있어서, 도파민 및 티로신 수산화 효소가 확인되지 않은 것 및 도파민이 종양 혈관 내피 세포에 있어서의 VEGFR2 인산화를 저해함으로써 종양 혈관 신생을 억제한 것이 보고되어 있다. 비특허 문헌 3에는, 말초 도파민 신경 절제 마우스에 있어서, VEGF를 통한 혈관 신생의 증가, 미소 혈관 투과성 항진에 의한 악성 종양의 증식이 보고되어 있다.
또한, 프라미펙솔은, 전술한 바와 같이, 선택적 D2 수용체 작용제이며, 파킨슨병 치료약으로서 시판되고 있다. 프라미펙솔에 관한 다른 보고로서, 특허 문헌 1, 특허 문헌 2가 있다. 특허 문헌 1에는 프라미펙솔이 기재되어 있고, 이 화합물이 파킨슨병이나 중추신경계 신경 정신 질환에 유용한 것이 기재되어 있다. 특허 문헌 2에는 프라미펙솔의 녹내장 치료 용도가 시사되어 있다.
그러나, 프라미펙솔로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제에 관한 보고로서, 맥락막이나 망막과 같은 후안부 조직에 있어서, 혈관 신생 저해 작용, 시세포 장애 억제 작용 또는 혈관 투과성 항진 억제 작용을 검토한 보고는 없다. 또한, 이 작용제의 후안부 질환에 대한 약리 작용을 검토한 보고는 없고, 특히, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등에 대한 예방, 개선 효과에 대해서 검토한 보고는 없다.
가령(加齡) 황반 변성은, 가령에 따라 황반부의 망막 조직에 장애가 생겨 시력 장애를 초래하는 것을 특징으로 하는 질환으로서, 실명에 이르는 경우도 있다, 고령자의 시력 장애의 원인의 하나이다. 가령 황반 변성은 3가지의 주요한 병의 형태로 분류할 수 있다. 즉, 이것은, (1) 드루젠의 형성과 색소 침착 또는 색소 탈락을 특징으로 하는 초기 가령 황반 변성(가령 황반 변성의 전구 병변이라고 여겨지는 경우도 있음), (2) 황반부의 망막 색소 상피 세포의 위축 변성 및 망막 색소 상피 세포의 위축 변성에 속발하는 망막 시세포의 위축 변성을 본 형태로 하는 위축형 가령 황반 변성 및 (3) 황반부의 망막하에 맥락막 유래의 신생 혈관이 발육하여 출혈이나 세포의 삼출(渗出)을 초래하는 삼출형 가령 황반 변성으로 분류할 수 있다.
특허 문헌 1 : 국제 공개 제91/01136호 팜플렛
특허 문헌 2 : 일본 특허 공고 평성 제5-72907호 공보
비특허 문헌 1 : Nature Med., 7, 569-574(2001)
비특허 문헌 2 : Cancer Res., 64, 5551-5555(2004)
비특허 문헌 3 : Clinical Cancer Research, 10, 4349-4356(2004)
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
따라서, 선택적 D2 수용체 작용제 중에서도 비맥각계 작용제에 관하여, 새로운 의약 용도를 탐색하는 것은 흥미로운 과제이다.
위축형 가령 황반 변성의 치료법에 대해서 다양한 연구가 행해지고 있지만, 임상상 유효하다고 할 수 있는 치료법은 아직 확립되고 있지 않다. 또한, 삼출형 가령 황반 변성의 치료법에 대해서도 다양한 연구가 행해지고 있지만, 저하된 시력을 완전히 회복하는 유효한 치료법은 발견되고 있지 않다. 따라서, 저분자 화합물로서 저비용으로 경구 투여될 가능성이 있는 가령 황반 변성의 치료약, 특히, 위축형 가령 황반 변성에 유효한 치료약을 발견하는 것은 임상상 매우 중대한 의미를 갖는다.
또한, 당뇨병 망막증 및 당뇨병 황반 부종의 치료법의 검토도 정력적으로 행해지고 있지만, 임상상 유효성이 높은 치료약은 발견되고 있지 않아 이들 질환의 치료약을 발견하는 것은 매우 의의 깊다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명의 발명자들은 선택적 D2 수용체 작용제로서, 비맥각계인 이 작용제의 새로운 의약 용도를 탐색하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 이 작용제인 프라미펙솔이, 맥락막이나 망막과 같은 후안부 조직에 있어서, 우수한 혈관 신생 저해 작용, 시세포 장애 억제 작용 및 혈관 투과성 항진 억제 작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명에 이르렀다. 한편, 선택적 D2 수용체 작용제로서, 맥각계 작용제인 브로모크립틴 및 비선택적 도파민 수용체 작용제인 도파민에 대해서도 혈관 신생 저해 작용의 평가를 행하였지만, 이들 화합물로서는, 맥락막이나 망막에 있어서 혈관 신생 저해 작용은 거의 또는 전혀 확인되지 않았다. 마찬가지로, 브로모크립틴에 대해서 시세포 장애 억제 작용의 평가를 행하였지만, 브로모크립틴은 시세포 장애 억제 작용을 나타내지 않았다. 즉, 이 결과는, 프라미펙솔로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제가, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제 및 비선택적 도파민 수용체 작용제에 비하여 훨씬 높은 약리학적인 효과를 나타내고, 비맥각계 D2 수용체 작용제의 우수한 유용성을 뒷받침하는 것이었다.
또한, 프라미펙솔, 브로모크립틴 및 도파민의 3가지 화합물은 도파민 수용체 서브타입의 친화성에 차이를 갖지만, 모두 도파민 수용체 작용제이며, 이들 3가지 화합물은 약리학적으로 동일한 작용을 갖는다. 그러나, 전술한 바와 같이, 맥락막이나 망막에 있어서 혈관 신생 저해 작용이 확인된 것은 프라미펙솔뿐이며, 브로모크립틴 및 도파민에서는 거의 또는 전혀 확인되지 않았다. 또한, 프라미펙솔과 브로모크립틴의 시세포 장애 억제 작용을 비교하면, 프라미펙솔에만 현저한 시세포 장애 억제 작용이 확인되고, 브로모크립틴에는 시세포 장애 억제 작용은 거의 또는 전혀 확인되지 않았다. 특히, 프라미펙솔 및 브로모크립틴은 모두 선택적인 D2 수용체 작용제인 데, 맥락막이나 망막에 있어서의 혈관 신생 저해 작용 및 시세포 장애 억제 작용에 있어서, 이들 2가지 화합물이 그 약리학적인 효과에 명확한 차이를 갖는 것은 놀랄만한 결과이다.
즉, 본 발명은, 선택적 D2 수용체 작용제로서, 이 작용제가 비맥각계 작용제(이하, 이들을 총칭하여 「본 화합물」이라고 함)를 유효 성분으로서 함유하는 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 중심성 장액성 맥락 망막증, 중심성 삼출성 맥락 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생 혈관 황반증, 망막 동맥류, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애, 허혈성 시신경 장애 등의 후안부 질환의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
본 화합물에 있어서의 「염」이란, 의약으로서 허용되는 염이라면 특별히 제한은 없고, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산 등의 무기산과의 염, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 시트르산, 타르타르산, 아디프산, 글루콘산, 글루코헵토산, 글루쿠론산, 테레프탈산, 메탄술폰산, 젖산, 마뇨산, 1,2-에탄디술폰산, 이세티온산, 락토비온산, 올레산, 파모산, 폴리갈락투론산, 스테아르산, 타닌산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 황산라우릴에스테르, 황산메틸, 나프탈렌술폰산, 술포살리실산 등의 유기산과의 염 등을 들 수 있다.
본 화합물에 기하 이성체 또는 광학 이성체가 존재하는 경우는, 이들 이성체도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한, 본 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태를 취하고 있어도 좋다.
본 발명에 있어서의 「선택적 D2 수용체 작용제」란, D2 수용체 서브패밀리(D2 수용체, D3 수용체 또는 D4 수용체)에 결합하는 작동약 또는 작용약으로서, 또한, D2 수용체 서브패밀리와의 친화성이 D1 수용체 서브패밀리(D1 수용체 또는 D5 수용체)와의 친화성보다 높은 작동약 또는 작용약을 말한다. 또한, 「맥각계 작용제」란, 그 화학 구조 중에 맥각 알칼로이드 골격을 갖는 작용제를 말하며, 「비맥각계 작용제」란, 그 화학 구조 중에 맥각 알칼로이드 골격을 포함하지 않는 작용제를 말한다. 또한, 맥각 알칼로이드란, 주로 호밀에 기생하는 맥각균의 균핵에 포함되는 인돌알칼로이드를 말한다.
본 화합물에 있어서의 바람직한 예로서, 프라미펙솔, 아포모르핀, 피리베딜, 퀴나골라이드, 타리펙솔, 로티고틴 또는 이들의 염을 들 수 있다.
본 화합물에 있어서의 보다 바람직한 예로서, 프라미펙솔 또는 그의 염을 들 수 있다.
본 화합물에 있어서의 가장 바람직한 예로서는, 하기 화학 구조식으로 표시되는 프라미펙솔 염산염을 들 수 있다.
Figure 112009068108668-PCT00001
본 발명에 있어서 후안부 질환이란, 유리체, 망막, 맥락막, 강막(强膜) 또는 시신경에서의 질환을 말하며, 예컨대, 가령 황반 변성(초기 가령 황반 변성에서의 드루젠 형성, 위축형 가령 황반 변성, 삼출형 가령 황반 변성), 당뇨병 망막증(단순 당뇨병 망막증, 증식전 당뇨병 망막증, 증식 당뇨병 망막증), 당뇨병 황반 부종, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색 증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 중심성 장액성 맥락 망막증, 중심성 삼출성 맥락 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생 혈관 황반증, 망막 동맥류, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애, 허혈성 시신경 장애와 같은 안질환을 들 수 있다. 바람직하게는, 가령 황반 변성(특히, 삼출형 가령 황반 변성 및/또는 위축형 가령 황반 변성), 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종과 같은 안질환을 들 수 있다. 또한, 맥락막, 망막과 같은 후안부 조직에 있어서, 혈관 신생을 저해하는 것, 혈관 투과성 항진을 억제하는 것이, 전술한 질환의 치료에 유용한 것은 공지 문헌(일안회지, 103, 923-947(1999), 신도설임상안과강좌 제5권 「망막 유리체 질환」 초판, 타노야스오 감수, 메디칼뷰사, pp.184-189 및 232-237, (2000))으로부터 밝혀졌다. 또한, 시세포 장애를 억제하는 것이, 전술한 질환 중에서도 가령 황반 변성증 등에 유용한 것은 공지 문헌(황반 질환 텍스트 & 아틀라스 제1판, 우야마 마사노부 외 지음, 의학서원, pp 43-45)으로부터 밝혀졌다.
본 화합물은, 필요에 따라, 의약으로서 허용되는 첨가제를 첨가하여 단독 제제 또는 배합 제제로서 범용되고 있는 기술을 이용하여 제제화할 수 있다.
본 화합물은, 전술한 안질환의 예방 또는 치료에 사용하는 경우, 환자에 대하여 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있고, 투여 형태로서는, 경구 투여, 눈에의 국소 투여(점안 투여, 결막낭내 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 테논낭하 투여 등), 정맥내 투여, 경피 투여 등을 들 수 있고, 필요에 따라, 제약학적으로 허용될 수 있는 첨가제와 함께 투여에 알맞은 제형으로 제제화된다. 경구 투여에 알맞은 제형으로는, 예컨대, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등을 들 수 있고, 비경구 투여에 알맞은 제형으로는, 예컨대, 주사제, 점안제, 안연고, 첩포제, 겔, 삽입제 등을 들 수 있다. 이들은 그 분야에서 범용되고 있는 통상의 기술을 이용하여 조제할 수 있다. 또한, 본 화합물은 이들 제제 이외에 안내(眼內) 임플란트용 제제나 마이크로스피어 등의 DDS(약물 전달 시스템; Drug Delivery System)화된 제제로 할 수도 있다.
예컨대, 정제는, 젖당, 포도당, D-만니톨, 무수 인산수소칼슘, 전분, 자당 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포비돈, 전분, 부분 α화 전분, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등의 붕괴제; 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 전분, 부분 α화 전분, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등의 결합제; 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 탈크, 함수(含水) 이산화규소, 경화유 등의 활택제; 정제 백당, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 등의 코팅제; 시트르산, 아스파탐, 아스코르브산, 멘톨 등의 교미제 등을 적절하게 선택하여 이용해서 조제할 수 있다.
주사제는, 염화나트륨 등의 등장화제; 인산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트 등의 계면활성제; 메틸셀룰로오스 등의 증점제 등으로부터 필요에 따라 선택하여 이용해서 조제할 수 있다.
점안제는, 염화나트륨, 농축 글리세린 등의 등장화제; 인산나트륨, 아세트산나트륨 등의 완충화제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트, 스테아르산폴리옥 실 40, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 등의 계면활성제; 시트르산나트륨, 에데트산나트륨 등의 안정화제; 염화벤잘코늄, 파라벤 등의 방부제 등으로부터 필요에 따라 선택하여 이용하여 조제할 수 있고, pH는 안과 제제에 허용되는 범위 내에 있으면 좋지만, 통상 4∼8의 범위 내가 바람직하다. 또한, 안연고는 백색 바셀린, 유동 파라핀 등의 범용되는 기제를 이용하여 조제할 수 있다.
삽입제는, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 폴리머, 폴리아크릴산 등의 생체 분해성 폴리머를 본 화합물과 함께 분쇄 혼합하고, 이 분말을 압축 성형함으로써, 조제할 수 있으며, 필요에 따라, 부형제, 결합제, 안정화제, pH 조정제를 이용할 수 있다. 안내 임플란트용 제제는, 생체 분해성 폴리머, 예컨대 폴리젖산, 폴리글리콜산, 젖산·글리콜산 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 생체 분해성 폴리머를 이용하여 조제할 수 있다.
본 발명은, 환자에게 프라미펙솔 또는 그의 염의 약학상 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어진 후안부 질환의 예방 또는 치료 방법에도 관한 것이다.
본 화합물의 투여량은, 제형, 투여해야 할 환자의 증상의 경중, 연령, 체중, 의사의 판단 등에 따라 적절하게 변경할 수 있지만, 경구 투여의 경우, 일반적으로는, 성인에 대하여 1일당 0.01 ㎎∼5000 ㎎, 바람직하게는 0.1 ㎎∼2500 ㎎, 보다 바람직하게는 0.5 ㎎∼1000 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있고, 주사제의 경우, 일반적으로는, 성인에 대하여 0.0001 ㎎∼2000 ㎎을 1회 또는 수회에 나누어 투여할 수 있다. 또한, 점안제 또는 삽입제의 경우에는, 0.000001∼10%(w/v), 바람직하게는 0.00001∼1%(w/v), 보다 바람직하게는 0.0001∼0.1%(w/v)의 유효 성분 농도인 것을 1일 1회 또는 수회 투여할 수 있다. 또한, 첩포제의 경우는, 성인에 대하여 0.0001 ㎎∼2000 ㎎을 함유하는 첩포제를 첩포할 수 있고, 안내 임플란트용 제제의 경우는, 성인에 대하여 0.0001 ㎎∼2000 ㎎ 함유하는 안내 임플란트용 제제를 안내에 임플란트할 수 있다.
발명의 효과
후술하는 시험을 실시한 결과, 약리 시험에 있어서, 본 화합물인 프라미펙솔 염산염(이하, 「화합물 A」라고 함)이, 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서 맥락막 혈관 신생을 현저히 저해하는 것을 나타내었다. 즉, 화합물 A 등으로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제가 가령 황반 변성, 특히 삼출형 가령 황반 변성 등의 혈관 신생을 수반한 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
한편, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제인 메실산브로모크립틴(이하, 「화합물 B」라고도 함) 및 비선택적 도파민 수용체 작용제인 염산도파민(이하, 「화합물 C」라고도 함)에 대해서도 동일한 시험을 행하였지만, 이들 화합물에서는, 맥락막에 있어서 혈관 신생 저해 작용은 거의 또는 전혀 확인되지 않았다. 즉, 이 결과는, 화합물 A로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제가, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제 및 비선택적 도파민 수용체 작용제에 비하여 훨씬 높은 혈관 신생 저해 작용을 나타내고, 비맥각계 D2 수용체 작용제의 우수한 유용성을 뒷받침하는 것이었다.
또한, 후술하는 약리 시험에 있어서, 화합물 A가 마우스 광장애 모델에 있어서의 시세포 장애를 현저히 억제하는 것을 나타내었다. 즉, 화합물 A로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제가 가령 황반 변성, 특히 위축형 가령 황반 변성 등의 시세포 장애를 수반하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
이것에 대하여, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제인 화합물 B에 대해서도 동일한 시험을 행하였지만, 시세포 장애에 대한 억제 효과는 거의 또는 전혀 확인되지 않았다. 즉, 이 결과는, 화합물 A로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제가, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제에 비하여 훨씬 강한 시세포 장애 억제 작용을 나타내고, 비맥각계 D2 수용체 작용제의 우수한 유용성을 뒷받침하는 것이었다.
또한, 후술하는 약리 시험에 있어서, 화합물 A가, 트롬빈 유발 래트 혈관 투과성 항진 모델에 있어서의 망막 혈관 투과성 항진을 현저히 억제하는 것을 나타내었다. 즉, 화합물 A로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제가, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 망막 혈관 장애가 관여하는 후안부 질환에 대하여 현저한 예방 또는 개선 효과를 갖는 것을 나타내었다.
발명을 실시하기 위한 최적의 형태
이하에, 약리 시험 및 제제예의 결과를 나타내지만, 이들 예는 본 발명을 보다 잘 이해하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
[약리 시험 1]
레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델을 이용하여 본 화합물, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제 및 비선택적 도파민 수용체 작용제의 유용성을 평가하였다.
(크립톤 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델의 제작 방법)
래트에게 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ㎖/㎏을 근육 내에 투여하여 전신마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동(散瞳)시킨 후, 크립톤 레이저 광응고 장치에 의해 광응고를 행하였다. 광응고는 안저(眼底) 후국부(後局部)에 있어서, 굵은 망막 혈관을 피하여 초점을 망막 심층에 맞추어 1눈에 대해 8지점 산재형으로 실시하였다(응고 조건: 스폿 사이즈 100 ㎛, 출력 100 mW, 응고 시간 0.1초). 광응고 후, 안저 촬영을 행하여 레이저 조사 부위를 확인하였다.
(약물 투여 방법)
화합물 A를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 0.06 ㎎/㎖ 또는 0.2 ㎎/㎖가 되도록 용해하고, 이들 농도의 화합물 A 용액을 조제하였다. 0.3 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏의 용량으로 이들 농도의 화합물 A 용액 을 광응고 수술 날로부터 수술 날을 포함하여 7일간 1일 1회 경구 투여하였다. 화합물 B도 마찬가지로 경구 투여하였다. 즉, 화합물 B를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 0.06 ㎎/㎖ 또는 0.2 ㎎/㎖가 되도록 용해하고, 이들 농도의 화합물 B 용액을 조제하였다. 0.3 ㎎/㎏ 또는 1 ㎎/㎏의 용량으로 이들 농도의 화합물 B 용액을 광응고 수술 날로부터 수술 날을 포함하여 7일간 1일 1회 경구 투여하였다. 한편, 화합물 C는 PBS(인산 완충액)에 100 ㎎/㎖가 되도록 용해하고, 100 ㎎/㎏의 용량으로 화합물 C 용액을 광응고 수술 날로부터 수술 날을 포함하여 7일간 1일 1회 복강내에 투여하였다. 또한, 기제 투여군에는 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액 또는 PBS를 마찬가지로 투여하였다.
(평가 방법)
광응고 후 7일째, 래트에게 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ㎖/㎏을 근육 내에 투여하여 전신마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시킨 후, 10% 플루오레세인 용액 0.1 ㎖를 미정맥(尾靜脈)으로부터 주입하여 형광 안저 조영을 행하였다. 형광 안저 조영으로, 형광 노출이 확인되지 않은 스폿을 음성(혈관 신생 없음), 형광 노출이 확인된 스폿을 양성(혈관 신생 있음)으로 판단하였다. 또한, 약간의 형광 노출이 확인되는 광응고 부위는, 그것이 2지점 존재했을 때에 양성(혈관 신생 있음)으로 판정하였다. 그 후, 식 1에 따라, 레이저 조사 8지점의 스폿에 대한 양성 스폿수로부터 맥락막 혈관신생 발생률(%)을 산출하고, 식 2에 따라, 평가 약물의 억제율(%)을 산출하였다. 화합물 A∼C의 결과를 표 1에 나타낸다. 또한, 각 투 여군의 예수는 7 내지 8이다.
맥락막 혈관 신생 발생률(%)=(양성 스폿수/전 광응고 부위수)×100
억제율(%)=(A0-AX)/A0×100
A0: 기제 투여군의 맥락막 혈관 신생 발생률
AX: 약물 투여군의 맥락막 혈관 신생 발생률
Figure 112009068108668-PCT00002
(고찰)
표 1로부터 밝혀진 바와 같이, 화합물 A가, 레이저 유발 래트 맥락막 혈관 신생 모델에 있어서 맥락막 혈관 신생을 저해하는 것을 나타내었다. 한편, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제인 화합물 B 및 비선택적 도파민 수용체 작용제인 화합물 C에서는, 맥락막에 있어서 혈관 신생 저해 작용은 거의 또는 전혀 확인되지 않았다. 화합물 A∼C의 화합물 모두 D2 수용체를 활성화시키는 작용을 갖는 데 대하여, 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제인 화합물 A만이 맥락막에서 높은 혈관 신생 저해 작용을 나타낸 것은 놀랄만한 결과이다.
이상의 결과로부터, 화합물 A로 대표되는 본 화합물이, 맥락막에 있어서 우수한 혈관신생 저해작용을 가지며, 가령 황반 변성, 특히, 삼출형 가령 황반 변성 등의 혈관 신생이 관여하는 후안부 질환에 대하여 현저한 예방 또는 개선 효과를 갖는 것을 나타내었다.
[약리 시험 2]
마우스 광장애 모델을 이용하여 본 화합물 및 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제의 유용성을 평가하였다. 또한, 마우스 광장애 모델은 광조사에 의해, 주로 시세포 및 망막 색소 상피 세포층에 장애를 유발시킨 모델 동물로서, 주로 망막 변성(예컨대, 가령 황반 변성, 특히 위축형 가령 황반 변성이나, 망막 색소 변성증)의 모델 동물로서 범용되고 있다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005; 46: 979-987).
(마우스 광장애 모델의 제작 방법)
마우스에게 0.5%(W/V) 트로피키미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시킨 후, 광장애 장치(사카미 의과 기기)에 의해 마우스에게 광조사(조사 조건: 조도 5000 Lux, 조사 시간 2시간)를 행함으로써 광장애를 유발시켰다.
(약물 투여 방법)
화합물 A를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 0.006, 0.02, 0.06 또는 0.2 ㎎/㎖가 되도록 용해하여 약물 A 용액을 조제하였다. 0.03, 0.1, 0.3 또는 1 ㎎/㎏의 용량으로 화합물 A 용액을 광조사 1시간 전에 1회 경구 투여하였다. 또한, 화합물 B도 마찬가지로 경구 투여하였다. 즉, 화합물 B를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액에 0.02 또는 0.2 ㎎/㎖가 되도록 용해하여 화합물 B 용액을 조제하였다. 0.1 또는 1 ㎎/㎏의 용량으로 화합물 B 용액을 광조사 1시간 전에 1회 경구 투여하였다. 또한, 기제 투여군에는 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액을 마찬가지로 투여하였다.
(평가 방법)
광조사 1일 후, 마우스에게 5%(W/V) 염산케타민 주사액, 2% 염산자일라진 주사액 및 생리식염액의 혼합액(7:1:8) 2 ㎖/㎏을 근육 내에 투여하여 전신마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시킨 후, 포터블 ERG & VEP LE-3000(가부시키가이샤 토메 코퍼레이션)을 이용하여 Electroretinogram(ERG; 망막 전위도)을 측정하고(측정 조건: 자극 휘도 3000 cd/㎡, 자극 시간 10 msec, 배경 광휘도 0 cd/㎡), 얻어진 파형으로부터 a파 및 b파의 진폭을 산출하였다. 그 후, 식 3 및 식 4에 따라 광조사가 야기하는 a파 및 b파의 진폭 감소(시세포 장애)에 대한 평가 약물의 억제율(%)을 산출하였다. 화합물 A 및 화합물 B의 결과를 표 2에 나타낸다. 또한, 각 투여군의 예수는 1군당 6 내지 8이며, 그 평균값을 억제율 산출에 이용하였다.
a파 시세포 장애 억제율(%)=(AAZ-AAY)/(AAX-AAY)×100
AAX: 정상군(무처치)의 a파 진폭
AAY: 광조사+기제 투여군의 a파 진폭
AAZ: 광조사+약물 투여군의 a파 진폭
b파 시세포 장애 억제율(%)=(ABZ-ABY)/(ABX-ABY)×100
ABX: 정상군(무처치)의 b파 진폭
ABY: 광조사+기제 투여군의 b파 진폭
ABZ: 광조사+약물 투여군의 b파 진폭
Figure 112009068108668-PCT00003
(고찰)
표 2로부터 밝혀진 바와 같이, 화합물 A가, 마우스 광장애 모델에 있어서의 시세포 장애를 현저히 억제하는 것이 표시되었다. 한편, 맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제인 화합물 B에서는, 시세포 장애에 대한 억제 효과는 거의 또는 전혀 확인되지 않았다. 화합물 A 및 B의 화합물 모두 D2 수용체를 활성화시키는 작용을 갖는 데 대하여, 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제인 화합물 A만이 높은 시세포 장애 억제 작용을 나타낸 것은 놀랄만한 결과이다.
이상의 결과로부터, 화합물 A로 대표되는 비맥각계의 선택적 D2 수용체 작용제가, 시세포 장애에 있어서 우수한 보호 효과를 가지며, 가령 황반 변성, 특히 위축형 가령 황반 변성이나 망막 색소 변성증 등의 시세포 장애가 관여하는 후안부 질환에 대하여 현저한 예방 또는 개선 효과를 갖는 것을 나타내었다.
[약리 시험 3]
트롬빈 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델을 이용하여 본 화합물의 유용성을 평가하였다. 또한, 트롬빈은, 유리체내 투여에 의해 망막 혈관에서 혈전 형성을 유발하는 것이 보고되어 있고(일안회지 1989; 93:978-985), 망막 혈관 장애(혈관 폐색)를 수반하는 병태(예컨대, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 정맥 폐색증, 망막 동맥 폐색증 등)의 모델로서 범용되고 있다.
(트롬빈 유발 래트 망막 혈관 투과성 항진 모델의 제작 방법)
래트에게 5%(W/V) 염산케타민 주사액 및 2% 염산자일라진 주사액의 혼합액(7:1) 1 ㎖/㎏을 근육 내에 투여하여 전신마취하고, 0.5%(W/V) 트로피카미드-0.5% 염산페닐에프린 점안액을 점안하여 산동시켰다. 그 후, 수정체 및 망막을 손상시키지 않도록 33G 바늘을 이용하여 유리체내에 트롬빈(600 U/㎖)을 5 ㎕ 주입하였다. 정상군의 래트에게는 트롬빈 대신에 PBS(인산 완충액)를 투여하였다.
(약물 투여 방법)
화합물 A를 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액(메틸셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 조제)에 0.2 ㎎/㎖가 되도록 용해하여 화합물 A 용액을 조제하였다. 1 ㎎/㎏의 용량으로 화합물 A 용액을 트롬빈 유리체내 투여 직전 및 20시간 후에 경구 투여하였다. 또한, 기제 투여군에는 1%(W/V) 메틸셀룰로오스액을 마찬가지로 투여하였다.
(평가 방법)
트롬빈 유리체내 투여의 24시간 후에, 래트를 방혈 치사시킨 후, 래트의 안구를 혈액이 혼입되지 않도록 적출하였다. 안구 적출 후, 시신경 유두 부근에 수술용 메스를 이용하여 작게 절개하여 신속하게 유리체를 채취하였다. 채취한 유리체를 정제수로 적절하게 희석하여 Bradford법에 의해 단백 농도를 측정하였다. 이와 같이 측정한 유리체 단백 농도를 망막 혈관 투과성의 지표로 하였다. 그 후, 식 5에 따라 트롬빈이 일으키는 망막 혈관 투과성 항진에 대한 평가 약물의 억제율(%)을 산출하였다. 화합물 A의 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, 각 투여군의 예수는 1군당 7 내지 8이며, 그 평균값을 억제율 산출에 이용하였다.
망막 혈관 투과성 억제율(%)=(PY-PZ)/(PY-PX)×100
PX: 정상군(무처치)의 유리체내 단백 농도
PY: 트롬빈 유리체내 투여+기제 투여군의 유리체내 단백 농도
PZ: 트롬빈 유리체내 투여+약물 투여군의 유리체내 단백 농도
Figure 112009068108668-PCT00004
이상의 결과로부터, 화합물 A가, 망막 혈관 투과성 항진에 대하여 우수한 억제 효과를 가지며, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종 등의 망막 혈관 장애가 관여하는 후안부 질환에 대하여 현저한 예방 또는 개선 효과를 갖는 것이 표시되었다.
[제제예]
제제예를 들어 본 발명의 약제를 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 제제예에만 한정되는 것은 아니다.
처방예 1 점안제
100 ㎖ 중
화합물 A 10 ㎎
염화나트륨 900 ㎎
폴리소르베이트 80 적량
인산수소이나트륨 적량
인산이수소나트륨 적량
멸균 정제수 적량
멸균 정제수에 화합물 A 및 그 이외의 상기 성분을 첨가하고, 이들을 충분히 혼합하여 점안액을 조제한다. 화합물 A의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(w/v), 0.1%(w/v), 0.5%(w/v), 1%(w/v)인 점안제를 조제할 수 있다.
처방예 2 안연고
100 g 중
화합물 A 0.3 g
유동 파라핀 10.0 g
백색 바셀린 적량
균일하게 용융한 백색 바셀린 및 유동 파라핀에, 화합물 A를 첨가하고, 이들을 충분히 혼합한 후에 서서히 냉각시킴으로써 안연고를 조제한다. 화합물 A의 첨가량을 변경함으로써, 농도가 0.05%(w/v), 0.1%(w/v), 0.5%(w/v), 1%(w/w)인 안연고를 조제할 수 있다.
처방예 3 정제
100 ㎎ 중
화합물 A 1 ㎎
젖당 66.4 ㎎
옥수수 전분 20 ㎎
카르복시메틸셀룰로오스칼슘 6 ㎎
히드록시프로필셀룰로오스 6 ㎎
스테아르산마그네슘 0.6 ㎎
화합물 A, 젖당을 혼합기 속에서 혼합하고, 그 혼합물에 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 및 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하여 조립하고, 얻어진 과립을 건조시킨 후 정립하여 그 정립 과립에 스테아르산마그네슘을 첨가하여 혼합하고, 타정기로 타정한다. 또한, 화합물 A의 첨가량을 변경함으로써, 100 ㎎ 중의 함유량이 0.1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎의 정제를 조제할 수 있다.
처방예 4 주사제
10 ㎖ 중
화합물 A 10 ㎎
염화나트륨 90 ㎎
폴리소르베이트 80 적량
멸균 정제수 적량
화합물 A 및 염화나트륨을 멸균 정제수에 용해하여 주사제를 조제한다. 화합물 A의 첨가량을 변경함으로써, 10 ㎖ 중의 함유량이 0.1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎의 주사제를 조제할 수 있다.
프라미펙솔 또는 그의 염은, 맥락막, 망막과 같은 후안부 조직에 있어서, 우수한 혈관 신생 저해 작용, 시세포 장애 억제 작용 및 혈관 투과성 항진 억제 작용을 발휘하기 때문에, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반 부종 등의 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서 유용하다.

Claims (14)

  1. 선택적 D2 수용체 작용제를 유효 성분으로서 함유하는 후안부 질환의 예방 또는 치료제로서, 이 작용제가 프라미펙솔 또는 그의 염인 후안부 질환의 예방 또는 치료제.
  2. 제1항에 있어서, 후안부 질환이 유리체, 망막, 맥락막, 강막 또는 시신경에 있어서의 질환인 것인 예방 또는 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 후안부 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 중심성 장액성 맥락 망막증, 중심성 삼출성 맥락 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생 혈관 황반증, 망막 동맥류, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애 또는 허혈성 시신경 장애인 것인 예방 또는 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 후안부 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반 부종인 것인 예방 또는 치료제.
  5. 제4항에 있어서, 가령 황반 변성이 삼출형 가령 황반 변성 또는 위축형 가령 황반 변성인 것인 예방 또는 치료제.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 투여 형태가 점안 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 또는 경구 투여인 것인 예방 또는 치료제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제형이 점안제, 안연고, 삽입제, 첩포제, 주사제, 정제, 세립제 또는 캡슐제인 것인 예방 또는 치료제.
  8. 환자에게 프라미펙솔 또는 그의 염의 약학상 유효한 양을 투여하는 것으로 이루어지는 후안부 질환의 예방 또는 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서, 후안부 질환이 유리체, 망막, 맥락막, 강막 또는 시신경에 있어서의 질환인 것인 예방 또는 치료 방법.
  10. 제8항에 있어서, 후안부 질환이, 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증, 당뇨병 황반 부종, 망막 색소 변성증, 증식성 유리체 망막증, 망막 동맥 폐색증, 망막 정맥 폐색증, 포도막염, 레베르병, 미숙아 망막증, 망막 박리, 망막 색소 상피 박리, 중 심성 장액성 맥락 망막증, 중심성 삼출성 맥락 망막증, 폴립형 맥락막 혈관증, 다발성 맥락막염, 신생 혈관 황반증, 망막 동맥류, 이들 질환에 기인하는 시신경 장애, 녹내장에 기인하는 시신경 장애 또는 허혈성 시신경 장애인 것인 예방 또는 치료 방법.
  11. 제8항에 있어서, 후안부 질환이 가령 황반 변성, 당뇨병 망막증 또는 당뇨병 황반 부종인 것인 예방 또는 치료 방법.
  12. 제11항에 있어서, 가령 황반 변성이 삼출형 가령 황반 변성 또는 위축형 가령 황반 변성인 것인 예방 또는 치료 방법.
  13. 환자에게 프라미펙솔 또는 그의 염의 약학상 유효한 양을 점안 투여, 유리체내 투여, 결막하 투여, 결막낭내 투여, 테논낭하 투여 또는 경구 투여하는 것으로 이루지는 후안부 질환의 예방 또는 치료 방법.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재한 후안부 질환의 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 프라미펙솔 또는 그의 염의 용도.
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