CZ2003497A3 - �@Aminoalkylcyklohexanová sloučenina a její použití - Google Patents

�@Aminoalkylcyklohexanová sloučenina a její použití Download PDF

Info

Publication number
CZ2003497A3
CZ2003497A3 CZ2003497A CZ2003497A CZ2003497A3 CZ 2003497 A3 CZ2003497 A3 CZ 2003497A3 CZ 2003497 A CZ2003497 A CZ 2003497A CZ 2003497 A CZ2003497 A CZ 2003497A CZ 2003497 A3 CZ2003497 A3 CZ 2003497A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
trans
compound
methyl
aminoalkylcyclohexane
Prior art date
Application number
CZ2003497A
Other languages
English (en)
Inventor
Parsonsáchristopherágrahamáraphael
Danyszáwojciech
Goldámarkus
Kalvinsháivars
Kaussávalerjans
Jirgensonsáaigars
Original Assignee
Merzápharmaágmbhá@Áco@Ákgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merzápharmaágmbhá@Áco@Ákgaa filed Critical Merzápharmaágmbhá@Áco@Ákgaa
Publication of CZ2003497A3 publication Critical patent/CZ2003497A3/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Nové použití 1-amino-alkylcyklohexanů.
Dosavadní stav techniky
Dosavadní stav techniky je představován naším předchozím USP 6034134 ze 7. března 2000 a naší publikované přihlášky WO 99/01416, PCT/EP98/04026 a Parsons et al. Neuropharmacology
38, 85-108 (1999), kde jsou uvedeny sloučeniny aktivní sloučeniny použité podle předkládaného vynálezu, a jsou uvedeny jako antagonisté NMDA receptorů a antikovulzíva.
Popis vynálezu
Předkládaný vynález je namířen na nové použití 1-aminoalkylcyklohexanových sloučenin vybraných ze skupiny obsahujících sloučeniny definované vzorcem
kde R* je - (CH2) n~ (CR6R7) m-NR6R9 kde n+m =0, 1 nebo 2 kde R1 až' R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyl (1-6C), a kde R6 a R9 každý reprezentuje vodík nebo nižší alkyl (1-6C), nebo spolu reprezentují nižší alkylen .-(CH2)x-, kde x je 2 až 5 zahrnujíce enantiomery, optické izomery, hydráty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, stejně tak jako farmaceutické přípravky, a přípravu a použití takových sloučenin a přípravků jako antagonistů · 5HT3 a neuronálního nikotinového receptoru a neuroprotektivních látek pro léčbu žijících živočichů pro zmírnění stavů odpovídajících n'a tuto léčbu.
Představitelé těchto sloučenin jsou následující:
MRZ 2/579: 1-Amino -1,3,3,5,5 -pentametylcyklohexan, HCl 601: 1-Amino -1- propyl -3,3,5,5 -tetrametylcyklohexan, HCl 607: 1-Amino -1,3,3,5 (trans) -tetrametylcyklohexan (axiální aminoskupina, HCl
615: 1-Amino -1,3,5,5 -tetrametyl -3- etylcyklohexan (směs diastereomerů), HCl
616: 1-Amino -1,3,5- trimetylcyklohexan (směs diastereomerů), HCl
617: 1-Amino -1,3- dimetyl -3- propylcyklohexan (směs diastereomerů), HCl
618: 1-Amino -1,3 (trans), 5(trans) -trimetyl -3- (cis)propylcyklohexan, HCl
620: 1-Amino -1,3- dimetyl -3- etylcyklohexan, HCl
621: 1-Amino -1,3,3- trimetylcyklohexan, HCl
625: 1-Amino -1,3 (trans)- dimetylcyklohexan, HCl
627: 1-Amino -1- metyl -3 (trans)- propylcyklohexan, HCl 629: 1-Amino -1- metyl -3 (trans)- etylcyklohexan, HCl 632: 1-Amino -1,3,3- trimetyl -5 (cis)- etylcyklohexan, HCl 633: 1-Amino -1,3,3- trimetyl -5 (trans)- etylcyklohexan, HCl 640: N-metyl -1- Amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan, HCl 641: 1-Amino -1- metylcyklohexan, HCl
642: Ν,Ν-dimetyl -1- Amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan, HCl . H2O
705: N-(1,3,3,5,5- pentametylcyklohexyl) pyrolidon, HCl 680: 1- Amino -1,3 (trans), 5 (trans) -trimetylcyklohexan, HCl 681: 1- Amino -1,3 (cis), 5 (cis) -trimetylcyklohexan, HCl .
H20
682: 1- Amino - (IR, 5S) trans -5- etyl 1,3,3 trimetylcyklohexan, HCl ·
·
• 4 · ·· ··
683: 1- Amino - (1S, 5S) cis -5- etyl 1,3,3 trimetylcyklohexan, HCl . H2O,
1- Amino -1,5,5- trimetyl -3 (cis) -izopropyl-cyklohexan, HCl, 1- Amino -1,5,5- trimetyl -3 (trans) -izopropyl-cyklohexan, HCl,
1- Amino -1- metyl -3 (cis) -etyl-cyklohexan, HCl,
1- Amino -1- metyl -3 (cis) -metyl-cyklohexan, HCl,
1- Amino -5,5- dietyl -1,3,3- trimetyl-cyklohexan, HCl, a také 1- Amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan,
1- Amino -1,5,5-* trimetyl -3,3- dietylcyklohexan,
1- Amino -1- etyl -3,3,5,5- tetrametylcyklohexan,
N-etyl -1- amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan,
N- (1,3,5- trimetylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin,
N- [1,3(trans), 5 (trans) trimetylcyklohexyl] pyrolidin nebo piperidin,
N- [1,3(cis), 5 (cis) trimetylcyklohexyl] pyrolidin nebo piperidin,
N- (1,3,3,5- tetrametylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin,
N- (1,3,3,5,5- pentametylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin, N- (1,3,5,5- tetrametyl -3- etylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin,
N- (1,5,5- trimetyl -3,3- dietylcyklohexyl) piperidin,
N- (1,3,3- trimetyl -cis-5- etylcyklohexyl) pyrolidin nebo pyrolidin nebo piperidin,
N- [(1S,5S) cis -5- etyl -1,3,3- trimetylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin,
N- (1,3,3- trimetyl -trans-5- etylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin,
N- [(1R,5S) trans -5- etyl- 1,3,3- trimetylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin,
N- (1-etyl -3,3,5,5- tetrametylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin, a • ·
I • · · · • · · • · • ♦ » · 1
N- (1-propyl -3,3,5/5- tetrametylcyklohexyl) pyrolidin nebo piperidin, a optické izomery, enantiomery a hydrochlorid, hydrobromid, hydrochloridový hydrát nebo další farmaceuticky přijatelné soli .jakékoli z předcházejících sloučenin.
Obzvláště zajímavé jsou sloučeniny definované předchozím vzorcem, kde alespoň R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl a ty sloučeniny, kde R1 až R5 jsou metyl, ty sloučeniny, kde x je 4 nebo 5 a obzvláště sloučenina N-(1, 3,3, 5, 5pentametylcyklohexyl) pyrolidin a optické izomery, enantiomery, hydráty a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
V našem USP 6034134 ze 7. března 2000 jsme uvedli sloučeniny definované předcházejícím vzorcem, jejich farmaceutické přípravky a jejich použití jako antagonistů NMDA receptorů a antikonvulzív. Nyní bylo zjištěno, že sloučeniny definované předcházejícím vzorcem a jejich optické izomery, enantiomery, hydráty a jejich farmaceuticky přijatelné soli navíc k jejich NMDA antagonistickým a antikonvulzívním vlastnostem značně neočekávaně vykazují vysoký stupeň 5HT3 antagonismu a antagonismu k neuronálnímu nikotinovému receptorů, což je činí užitečnými v léčbě onemocnění a stavů, kde je důležitá blokáda těchto receptorů.
Proto věříme, že obsah našeho předkládaného vynálezu může být shrnut mezi jiným v následujících slovech:
Způsob léčby živočicha za účelem inhibice progrese nebo zmírnění stavu, který je zmírňován antagonistou 5HT3 nebo neuronálního nikotinového receptorů, kterýžto způsob zahrnuje krok podání živočichovi množství 1-aminoalkylcyklohexanové sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující sloučeniny definované vzorcem
kde R* je - (CH2)n~ (CR6R7)m-NR8R9 kde n+m =0, 1 nebo 2 kde R1 až R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyl (1-6C), kde R8 až R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyl (1-6C), nebo spolu představují nižší alkylen ~(CH2)x, kde x je 2 až 5 zahrnujíce optické izomery, enentiomery, hydráty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, které jsou účinné pro řečený účel; takový
způsob, kde alespoň R S i 34 a R5 jsou nižší
takový způsob, kde R1 až R5 jsou metyl;
takový způsob, kde R1 je etyl;
takový způsob, kde R2 je etyl;
takový způsob, kde R3 je etyl;
takový způsob, kde R4 je etyl;
takový způsob, kde R5 je etyl;
takový způsob, kde Rs je propyl;
takový způsob, kde R6 nebo R7 je metyl;
takový způsob, kde R6 nebo R7 je etyl;
takový způsob, kde X je 4 nebo 5;
takový způsob, kde onemocnění léčené
vybrané ze skupiny schizofrenii, abusus nebo inhibované je zahrnující zvracení, úzkostné stavy, léků a alkoholu, depresivní poruchy, kognitivní poruchy, Alzheimerovu chorobu, mozečkový tremor, Parkinsonovu chorobu, Tourettův syndrom, bolesti a poruchy chuti k jídlu;
takový způsob, kde sloučenina je vybraná ze skupiny obsahující 1-Amino -1,3,3,5,5 -pentametylcyklohexan,
1-Amino -1- propyl -3,3,5,5 -tetrametylcyklohexan,
β
1-Amino -1,3,3,5 (trans) -tetrametylcyklohexan (axiální aminoskupina,
1-Amino -1,3,5,5 -tetrametyl -3- etylcyklohexan (směs diastereomerů),
1-Amino -1,3,5- trimetylcyklohexan (směs diastereomerů),
1-Amino -1,3- dimetyl -3- propylcyklohexan (směs diastereomerů),
1-Amino -1,3 (trans), 5(trans) -trimetyl -3- (cis)propylcyklohexan,
1-Amino -1,3- dimetyl -3- etylcyklohexan,
1-Amino -1,3,3- trimetylcyklohexan,
1-Amino -1,3 (trans)- dimetylcyklohexan,
1-Amino -1- metyl -3 (trans)- propylcyklohexan,
1-Amino -1- metyl -3 (trans)- etylcyklohexan,
1-Amino -1,3,3- trimetyl -5 (cis)- etylcyklohexan,
1-Amino -1,3,3- trimetyl -5 (trans)- etylcyklohexan,
N-metyl -1- Amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan,
1-Amino -1- metylcyklohexan,
Ν,Ν-dimetyl -1- Amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan,
1- Amino -1,5,5- trimetyl -3 (cis) -izopropyl-cyklohexan,
1- Amino -1,5,5- trimetyl -3 (trans) -izopropyl-cyklohexan,
1- Amino -1- metyl -3 (cis) -etyl-cyklohexan,
1- Amino -1- metyl -3 (cis) -metyl-cyklohexan,
1- Amino -5,5- dietyl -1,3,3- trimetyl-cyklohexan, a
N-(1,3,3,5,5- pentametylcyklohexyl) pyrolidon, a optické izomery, enantiomery a hydrochlorid, hydrobromid, hydrochloridový hydrát nebo další farmaceuticky přijatelné soli jakékoli z předcházejících sloučenin;
a takový způsob, kde sloučenina je podávána ve formě farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu v kombinaci s jednou nebo více ředících látek, excipientních látek nebo nosičů.
• · · · • · <
• · <
• ··
Dále je to použití 1-aminoalkylcyklohexanové sloučeniny vybrané ze skupiny obsahující sloučeniny definované vzorcem • ·· ·
kde R* je -(CH2)'n- (CR6R7)m-NR8R9 kde n+m =0, 1 nebo 2 kde R1 až R7 jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyl (1-6C), kde R8 až R9 jsou nezávisle vybrané ze skupiny obsahující vodík a nižší alkyl, nebo spolu představují nižší alkylen -(CH2)X, kde x je 2 až 5 zahrnujíce optické izomery, enentiomery, hydráty a jejich farmaceuticky přijatelné soli, pro výrobu léku určeného k léčbě živočichů ke zmírnění stavů, které jsou zmírňovány antagonistou receptoru pro 5HT3; takové použití, kde alespoň R1, R4 a R5 jsou nižší alkyl;
takové použití, kde R1 až R5 jsou metyl;
takové použití, kde x je 4 nebo 5;
takové použití, kde sloučenina je vybraná ze skupiny obsahuj ící l-Amino'-1,3,3,5,5 -pentametylcyklohexan, l-Amino -1- propyl -3,3,5,5 -tetrametylcyklohexan, l-Amino -1,3,3,5 (trans) -tetrametylcyklohexan (axiální aminoskupina, l-Amino -1,3,5,5 -tetrametyl -3- etylcyklohexan (směs diastereomerů), l-Amino -1,3,5- trimetylcyklohexan (směs diastereomerů), l-Amino rl,3- dimetyl -3- propylcyklohexan (směs diastereomerů), l-Amino -1,3 (trans), 5(trans) -trimetyl -3- (cis)propylcyklohexan ····
θ .........
1-Amino -1,3- dimetyl -3- etylcyklohexan,
1-Amino -1,3,3- trimetylcyklohexan,.
1-Amino -1,3 (trans)- dimetylcyklohexan,
1-Amino -1- metyl -3 (trans)- propylcyklohexan,
1-Amino -1- metyl -3 (trans)- etylcyklohexan,
1-Amino -1,3,3- trimetyl -5 (cis)- etylcyklohexan,
1-Amino -1,3,3- trimetyl -5 (trans)- etylcyklohexan,
N-metyl -1- Amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan,
1-Amino -1- metylcyklohexan,
Ν,Ν-dimetyl -1- Amino -1,3,3,5,5- pentametylcyklohexan,
1- Amino -1,5,5- trimetyl -3 (cis) -izopropyl-cyklohexan,
1- Amino -1,5,5- trimetyl -3 (trans) -izopropyl-cyklohexan,
1- Amino -1- metyl -3 (cis) -etyl-cyklohexan,
1- Amino -1- metyl -3 (cis) -metyl-cyklohexan,
1- Amino -5,5- dietyl -1,3,3- trimetyl-cyklohexan, a
N-(1,3,3,5,5- pentametylcyklohexyl) pyrolidon, a optické izomery, enantiomery a hydrochlorid, hydrobromid, hydrochloridový hydrát nebo další farmaceuticky přijatelné soli jakékoli z předcházejících sloučenin;
a konečně takové použití, kde onemocnění léčené nebo inhibované je vybrané ze skupiny zahrnující zvracení, úzkostné stavy, schizofrenii, abusus léků a alkoholu, depresivní poruchy, kognitivní poruchy, Alzheimerovu chorobu, mozečkový tremor, Parkinsonovu chorobu, Tourettův syndrom, bolesti a poruchy chuti k jídlu.
Detailní popis vynálezu
Úvod a farmakologie
Antagonisté receptorů pro 5-HT3
Receptory pro HT3 jsou ligandem hlídané ionotropní receptory propustné pro kationty. U člověka vykazují 5-HT3 receptory vysokou denzitu na enterochromafinních buňkách ve sliznici gastrointestinálního traktu, která je inervována vagovými aferentními vlákny a oblastí area postrema mozkového kmene, která tvoří chemoreceptorovou spouštěcí zónu.
Protože receptory pro 5-HT3 nejenže mají vysokou denzitu v area postrema, ale také v hipokampu a oblasti amygdaly limbického systému, bylo naznačeno, že selektivní antagonisté pro 5-HT3 mohou mít psychotropní účinky (Greenshaw a Silverstone, 1997).
První zvířecí studie skutečně naznačily, že antagonisté 5-HT3 receptorů mohou navíc ke svým dobře známým antiemetickým účinkům být také klinicky užiteční v celé řadě oblastí. Ty zahrnují úzkostlivé poruchy, schizofrenii, abusus léků a alkoholu, depresivní poruchy, kognitivní poruchy, Alzheimerovu chorobu, mozečkový tremor, psychózu sdruženou s léčbou Parkinsonovy choroby, bolesti (migrénu a syndrom dráždivého tračníku) a poruchy chuti k jídlu.
Neuronální nikotinové receptory
V současnosti je známo devět a podjednotek (al-a9) a čtyři β (β 1-β4) podjednotky pro kyselinu nikotinovou. α4β2 receptory jsou pravděpodobně nejběžnější v CNS, obzvláště v hipokampu a corpus striatum. Vytvářejí neselektívní kationtové kanály s pomalu, nekompletně desenzitujícími proudy (typ II) Momomerní a7 receptory se nacházejí presynapticky i postsynapticky a jsou nacházeny v hipokampu, motorické kůře a v limbickém systému, stejně tak jako v periferním autonomním nervovém systému. Tyto receptory jsou charakterizovány vysokou permeabilitou pro Ca2+ a rychlými, silně desenzitujícími odpověďmi (typ IA).
Změny v nikotinových receptorech hrají roli v celé řadě onemocnění. Tato onemocnění zahrnují Alzeheimerovu nemoc, Parkínsonovu chorobu, Tourettův syndrom, schizofrenii, abusus léků a bolest.
····
Na základě pozorování, že nikotinový agonista nikotin má sám prospěšné účinky, vedl lékový vývoj k objevu selektivních nikotinových receptoru.
Na druhou stranu není jasné, zdali účinky nikotinových agonistů například u Tourettova syndromu a schizofrenie jsou způsobeny aktivací nebo inaktivací/desenzitací neuronálních nikotinových receptorů.
Účinky agonistů na neuronální nikotinové receptory je silně závislý na době expozice. Rychlá reverzibilní desenzitace se vyskytuje v milisekundách, průběh cyklu v sekundách, ireverzibilní inalktivace α4β2 a a7 receptorů se vyskytuje v hodinách a jejich zvýšená zpětnovazebně regulace během dnů.
Jinými slovy: účinky nikotinových agonistů mohou být skutečně způsobeny parciálním agonismem, inaktivací a/nebo desenzitací neuronálních nikotinových receptorů. Následně mírné koncentrace blokátorů neuronálních nikotinových receptorových kanálů může vést ke stejným účinkům, jak bylo zjištěno pro nikotinové agonisty ve výše zmíněných indikacích.
Amino-alkylcyklohexany jsou antagonisté 5-HT3 a neuronálních nikotinových receptorů.
Spekulovali jsme, zdali nové amino-alkylcyklohexanové deriváty (USP 6034134), které jsou zde popisované jako nekompetitivní antagonisté NMDA receptorů a antikonvulzíva, mohou možná také účinkovat jako antagonisté 5-HT3 a neuronálních nikotinových receptorů. Tyto vlastnosti by nám umožnili použít aminoalkylcyklohexany u všech onemocnění nebo stavů, kde je důležitá blokáda 5-HT3 a neuronálních nikotinových receptorů. Naše výsledky byly pozitivní.
···· • · · to · to·* • ·· · • · · ♦ ·· ♦♦
to · • ·· ··♦·
Metody
Syntéza
Syntéza nových amino-alkylcyklohexanů, které jsou využívány podle předkládaného vynálezu, byla popsána v USP 6034134 ze 7. března 2000.
Alternativní postup
1-cyklické aminosloučeniny mohou být také připraveny reakcí korespondující 1-volného amino-alkylcyklohexanu a vybrané alfa, omega-dihaloalkyl sloučeniny, například 1,3dibromopropanu, 1,4 dibromobutanu, nebo 1,5-dibromopentanu podle následujícího reprezentativního příkladu:
N-(1,3, 3,5, 5- pentametylcyklohexyl) pyrolidon hydrochlorid
1,3,3,5,5- pentametylcyklohexylamin hydrochlorid (12 g, 58,3 mmol), uhličitan draselný (48,4 g, 350 mmol) a 1,4dibromobutan (7,32 ml, 61,3 mmol) byly zahřívány pod zpětným chlazením v acetonitrilu (250 ml) po dobu 60 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu byla směs zfiltrována a precipitát byl promyt dietyléterem (600 ml). Filtrát byl zakoncentrován ve vakuu na rotačním odpařovacím zařízení a reziduum bylo frakcionovaně destilováno za sníženého tlaku (11 mm/Hg). Byly sbírány frakce při teplotě 129°C, aby byl získán bezbarvý olej (8,95 g) . Ten byl rozpuštěn v dietyléteru (120 ml) a byl přidán 2,7 M HCl roztok v dietyl éteru (30 ml). Výsledný precipitát byl zfiltrován, promyt dietyl éterem (3 x 30 ml) a vysušen ve vakuu nad NaOH za vzniku N-(1,3,3,5,5pentametylcyklohexyl) pyrolidon hydrochlorid hyfrátu (12,9 g, 68%) s bodem tání 158°C. PMR spektrum: (DMSO-d6, TMS) d: 0,97 (6H, s, 3,5-CH3); 1,11 (6H, s, 3,5-CH3); 0,8-1,4 (2H, cyklohexan 4-CH2) 1,41 (3H, s, 1-CH3); 1,69 (4H, m, cyklohexan
2,6-CH2); 1,84 (4H, m, pyrolidin 3,4-CH2); 3,20 (4H, m, pyrolidin 2,5-CH2); 10,9 ppm (IH, br s, NH+).
• Φ φ···
Elementární analýza (C15H29n*HCl*H2O), Nalezeno (%) C 65,0; Η
11,7; N5,0 vypočteno (%) C 64,8; H 11,6; N 5,0.
Elektrofyziologie
Hipokamy byly získány z krysích embryí (E20 až E21) a ' byly poté přeneseny na ledu do roztoku Hankova pufru bez Ca2+ a Mg2+ (Gibco). Buňky byly mechanicky rozvolněny v 0,5% roztoku DNázy/0,3% ovomukoidu (Sigma) s následující 8 minutovou preinkubací s 0,66% trypsinem/0,1% DNázou (Sigma). Rozvolněné buňky byly poté centrifugovány při 18G po dobu 10 minut, resuspendovány v minimálním esenciálním médiu (Gibco) a umístěny v hustotě 150000 buněk na cm2 na plastové Petriho misky (Falcon) předem potažené poly-DL-ornitinem (Sigma)/lamininem (Gibco). Buňky byly vyživovány minimálním esenciálním médiem pufrovaným pomocí NaHCOg/HEPES a supiementovaném 5% fetálním telecím sérem a 5% koňským sérem (Gibco) a inkubovány při teplotě 37°G s 5%CO2 při 95% vlhkosti. Médium bylo kompletně vyměněno po inhibici další gliální mitózy cytosin-p-D-arabinofuranosidem (ARAC, 5uM Sigma) po zhruba 5 dnech in vitro.
Záznamy zasvorkovaného políčka byly prováděny při pokojové teplotě (20-22°C) z neuronů po 15-21 dnech in vitro pomocí vyleštěných skleněných elektrod (2-3 ΜΩ) v módu celých buněk s pomocí zesilovače EPC-7 (List). Testované látky byly aplikovány za použití modifikovaného rychlého aplikačního systému (SF-77B Fast Step, Warner Instruments) s 100 uM průměrem otvoru skla theta (Clark TGC 200-10) nataženým pomocí horizontálním natahovacím zařízením Zeiss DMZ . (Ausburg, Mnichov). Obsah intracelulárního roztoku byl normálně následující (mM) : CsCl (95), TEAC1 (20), EGTA (10), HEPES (10), MgCl2 (1), CaCl2 (0,2), glukóza (10), tris-ATP (5), DiTris-Fosfokreatinin (20), kreatin fosfokináza (50 U); pH bylo • · · · • · · · ♦ · ·· to β ♦ «·· > ·· « to· ·· upraveno na 7,3 pomocí CsOH nebo HCl. Extracelulární roztoky měly následující složení (mM) : NaCl (140), KC1 (3), CaCl2 (0,2), glukóza (10), HEPES (10), sacharóza (4,5), tetrodoxin (TTX 3xl0~4) .
Buňky N1E-115 kultur (ECACC, byly zakoupeny z Evropské Salisbury, Velká Británie) teplotě -80°C až do dalšího použití. Buňky byly umístěny v hustotě 100000 buněk na cm2 na plastové Petriho misky (Falcon) a byly vyživovány minimálním esenciálním médiem (MEM) pufrovaným pomocí NaHCO3/HEPES a suplementovaném 15% fetálním telecím sérem (Gibco) a inkubovány při teplotě 37°C s 5%CO2 při 95% vlhkosti. Médium bylo denně kompletně vyměňováno. Jednou za tři dny byly buňky přeneseny na čerstvé Petriho misky s následnou léčbou pomocí trypsin-EDTA (1% v PBS), resuspendací v MEM a centrifugací při 1000 po dobu 4 minut.
sbírky buněčných a uskladněny při
Záznamy zasvorkovaného políčka byly prováděny na zdvihnutých buňkách 2-3 dny po přenesení pomocí vyleštěných skleněných elektrod (2-3 ΜΩ) v módu celých buněk s pomocí zesilovače EPC7 (List). Testované látky byly aplikovány jako pro hipokampové buňky. Obsah intracelulárních roztoků byl normálně následující (mM) : CsCl (130), HEPES (10), EGTA (10), MgCl2 (2), CaCl2 (2), K-ATP (2), tris-GTP (0,2), D-glukóza (10); pH bylo upraveno na 7,3 pomocí CsOH nebo HCl. Extracelulární roztoky měly následující složení (mM): NaCl (140), KOI (2,8), HEPES (10), pH 7,3 pomocí NaOH nebo HCl.
Pro zahrnutí do finální analýzy byly přijaty pouze výsledky ze stabilních buněk, tj. výsledky vykazující alespoň 75% obnovení odpovědí k agonistovi (serotonin nebo Ach) po odstranění testovaného antagonisty. Navzdory tomu obnovení po účincích léků nebylo vždy 100% kvůli snížení u některých buněk (méně nebo 10% za 10 minut). Je-li toto snížení přítomno, může být vždy kompenzováno založením % antagonismu v každé koncentraci na kontrole i obnovení při předpokladu lineárního časového průběhu pro toto snížení. Všichni antagonisté byli posuzováni při stabilní blokádě s 3 až 6 koncentracemi na alespoň 5 buŇkách. Rovnováha blokády byla dosažena během 2 až 5 aplikací agonisty v závislosti na koncentraci agonisty.
Výsledky
Tabulka 1 uvádí obecnou strukturu vybraných aminoalkylcyklohexanů použitých v předkládané studii.
·**· • 4
Základní struktura amino-alkylcyklohexanů
MRZ Rl R2 R3 R4 R5 R*
579 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 nh2
601 ch3 ch3 ch3 ch3 c3h7 nh2
607 ch3 ch3 H ch3 c3h7 nh2
615 ch3 ch3 C2H5(CH3) CH3(CH2H5) ch3 nh2
616 ch3 (H H(CH3 H(CH3) CH3(H) ch3 nh2
617 H H CH3(C3H7) c3h7(ch3) ch3 nh2
618 ch3 H c3h7 ch3 ch3 nh2
620 H H c2h5 ÍCH3) ch3(c2h5) ch3 nh2
621 H H ch3 ch3 ch3 nh2
625 H H H ch3 ch3 nh2
627 H H H c3h7 ch3 nh2
629 H H H c2h5 ch3 nh2
632 ch3 ch3 c2hs H ch3 nh2
633 ch3 ch3 H C2Hs ch3 nh2
640 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 nhch3
641 H H H H ch3 nh2
642 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 NH(CH3)2
705 ch3 ch3 ch3 ch3 ch3 NH(CH2)4
Substituce v závorkách reprezentují alternativy v racemických směsích, například CH3(C3H7) znamená CH3 nebo C3H7.
Stručný popis obrázků
Obrázek IA a Obrázek IB uvádějí koncentrační závislost blokády 5HT3 receptoru pomocí MRZ 2/633 v kultivovaných buňkách N1E115. Serotonin (10 uM) byl aplikován 2 sekundy každých 30 sekund v kontinuální přítomnosti různých koncentrací MRZ 2/633 (1-10 uM).
A. Původní data pro jednu buňku N1E-115 - serotonin byl aplikován, jak je uvedeno v sloupcích. Levé a pravé panely ukazují kontrolní odpovědi a odpovědi po obnovení. Prostřední tři panely uvádějí rovnovážné odpovědi v kontinuální přítomnosti MRZ 2/633 o koncentraci 1, 3 a 10 uM.
• ···· •Φ φ ·
β • · · • · ····
Β: Vrcholové a ustálené (plato) odpovědi serotoninových proudů byly normalizovány na kontrolní hladiny a vztaženy jako průměry (±SEM) proti koncentraci MRZ 2/633 (n = 8). Odhad hodnot IC50 a úprava křivky byly provedeny podle 4 parametrové logistické rovnice (GraFit, Erithacus Software).
Obrázek 2A a Obrázek 2B uvádějí, že nikotin účinkuje jako funkční antagonista neuronálních nikotinových receptorů (typ la = a7) v hipokampálních neuronech desenzitace receptorů. Každých 30 sekund byl po 2 sekundy aplikován Ach (1 mM) v kontinuální přítomnosti různých koncentrací (-) nikotinu (ΙΙΟ uM)
A: Původní data pro jeden hipokampální neuron - Ach byl aplikován, jak je uvedeno v sloupcích. Levé a pravé panely ukazují kontrolní odpovědi a odpovědi po obnovení. Prostřední tři panely uvádějí rovnovážné odpovědi v kontinuální přítomnosti (-) nikotinu o koncentraci 1, 3 a 10 uM.
B: Vrcholové odpovědi Ach' proudů byly normalizovány na kontrolní hladiny a vztaženy jako průměry (+SEM) proti koncentraci (-) nikotinu (n = 12 na koncentraci). Odhad hodnot IC50 a úprava křivky byly provedeny podle 4 parametrové logistické rovnice (GraFit, Erithacus Software).
Obrázek 3A a Obrázek 3B uvádějí koncentrační závislost blokády neuronálních nikotinových receptorů (typ la = a7) pomocí MRZ 2/616 v hipokampálních neuronech. Každých 30 sekund byl po 2 sekundy aplikován Ach (1 mM) v kontinuální přítomnosti různých koncentrací MRZ 2/616 (1-100 uM)
A: Původní data pro jeden hipokampální neuron - Ach byl aplikován, jak je uvedeno v sloupcích. Levé a pravé panely ukazují kontrolní odpovědi a odpovědi po obnovení. Prostřední tři panely uvádějí rovnovážné odpovědi v kontinuální přítomnosti MRZ 2/616 o koncentraci 10, 30 a 100 uM.
B: Vrcholové odpovědi Ach proudů byly normalizovány na kontrolní hladiny a vztaženy jako průměry (+SEM) proti koncentraci MRZ 2/616 (n = 11 na koncentraci). Odhad hodnot IC50 a úprava křivky byly provedeny podle 4 parametrové logistické rovnice (GraFit, Erithacus Software).
Obrázek 4A a Obrázek 4B uvádějí koncentrační závislost blokády neuronálních nikotinových receptorů (typ Ia = a7) pomocí MRZ 2/705 v hipokampálních neuronech. Každých 30 sekund byl po 2 sekundy aplikován Ach (1 mM) v kontinuální přítomnosti různých koncentrací MRZ 2/705 (0,3-30 uM)
A: Původní data pro jeden hipokampální neuron - Ach byl aplikován, jak je uvedeno v sloupcích. Levé a pravé panely ukazují kontrolní odpovědi a odpovědi po obnovení. Prostřední tři panely uvádějí rovnovážné odpovědi v kontinuální přítomnosti MRZ 2/705 o koncentraci 0,3, 1,0 a 3,0 uM.
B: Vrcholové odpovědí Ach proudů byly normalizovány na kontrolní hladiny a vztaženy jako průměry (+SEM) proti koncentraci MRZ 2/705 (n = 11 na koncentraci). Odhad hodnot IC50 a úprava křivky byly provedeny podle 4 parametrové logistické rovnice (GraFit, Erithacus Software).
Účinky amino-alkylcyklohexanů na receptory pro 5-HT3
Všech deset testovaných amino-alkylcyklohexanů antagonizovalo u buněk N1E-115 serotoninem indukované vnitřní proudy s podobnou účinností, jako bylo zaznamenáno pro NMDA indukované vnitřní proudy (Obr. 1, viz také Parsons et al., 1999). Podobné účinky byly také patrné se stejnými sloučeninami testovanými na receptorech pro 5-HT3 permanentně exprimovaných v buňkách HEK-293. Testované aminoalkylcyklohexany měly podobné účinky na receptory pro 5-HT3 jako celá řada antidepresív (Fan, 1994)r tj. antagonizovaly odpovědi indukci desenzitace.
MRZ 27 (3H)MK- PC-NMDA 5HT3
579 1,4 L, 3 i,7
601 7,7 10,0 1,3
607 7,7 13,8 22,3
615 2,29 1,30 2,5
616 10,4 33,2 38,7
621 30,6 92,4 20,3
632 2,8 6,4 2,4
633 4,7 13,9 7,7
640 4,8 14,6 10,8
642 10,7 42,5 35,5
Tabulka 2
Shrnuti účinnosti amino-alkylcyklohexanů na receptory pro NMDA a 5-HT3. Data pro uvolněni (3H)MK-801 vazby na kortikálních membránách potkanů a antagonismus NMDA indukovaných vnitřních proudů (při -70 mV) v kultivovaných neuronech hipokampu potkanů jsou převzata z Parsons et al., 1999. Účinnost vůči receptorům pro 5-HT3 byla posuzována jako IC50 (uM) proti ustáleným odpovědím buněk N1E-115 k serotoninu (10 uM) aplikovanému 2 sekundy.
Účinky amino-alkylcyklohexanů na neuronální nikotinové receptory
Aplikace Ach (1 mM) pomocí koncentrační svorky na kultivované neurony hipokampu prokázala rychlé, výrazné vnitřní proudy, které se rychle desenzitovaly na mnohem nižší plato hladinu. Nikotin způsobil na koncentraci závislý blok neuronálních
odpovědí vůči Ach a koncentrace dosažené v CNS kuřáků způsobily významný antagonismus (Obr. 2, IC50 = 1,17 uM).
Dále jsme posuzovali účinnost celé řady amino-alkylcyklohexanů jako a 7 neuronálních nikotinových antagonistů. Jednoduché s nízkými alkylovými amino-alkylcyklohexany v pozicích R1 až R4 substitucemi silnými oc7 (viz Tabulka byly
1) neuronálními nikotinovými antagonisty a některé, jak je uvedeno příkladem pomocí MRZ 2/616, byly skutečně mnohem účinnější v tomto ohledu, než jak bylo dříve uváděno pro NMDA receptory (viz Obr. 3 a Parsons et al·., 1999).
Pyrolidinový drivát MRZ 2/705 byl také 16 krát účinnější jako a7 neuronální nikotinový antagonista než jako antagonista receptorů pro NMDA (Tabulka 3 a Obr. 4).
MRZ 27 (3H)M PC PCAch
579 1,44 1,30 30,00
615 2,29 2,90 2,21
616 9,94 33,20 3,40
617 36,08 63, 90 1,16
618 22,79 57,50 0,65
620 24,18 99,00 2,44
621 30,56 92,40 0,65
625 48,98 244,90 3,29
627 67,30 150,00 2,60
629 46,74 218,60 2,05
641 135,86 Více než 100 2,40
642 10,73 42,50 1,00
705 7,09 20, 80 1,30
Tabulka 3
4 · · · 4···
4 4*4 44 44 44 44
Shrnutí účinnosti amino-alkylcyklohexanů na receptory pro NMDA a «7 neuronální nikotinové receptory. Data pro uvolnění (3H)MK801 vazby na kortikálních membránách potkanů a antagonismus NMDA indukovaných vnitřních proudů (při -70 mV, PC NMDA) v kultivovaných neuronech hipokampu potkanů jsou převzata z Parsons et al., 1999. Účinnost vůči receptorům pro a7 neuronální nikotinové receptory (PC Ach) byla posuzována jako IC50 (uM) proti vrcholovým odpovědím kultivovaných hipokampových neuronů k Ach (1 mM) aplikovanému 2 sekundy.
Závěry
Předkládaná data prokazují, že amino-alkylcyklohexany jsou antagonisty receptorů pro 5-HT3. Tyto účinky byly patrny v koncentracích podobných, nebo dokonce nižších než jsou koncentrace vyžadované pro nekompetitivní antagonistické účinky receptorů pro NMDA popsaných Parsonsem et al. 1999. Kombinované antagostické účinky takových sloučenin na receptory pro NMDA a 5-HT3 receptory povedou tedy k pozitivním synergistickým účinkům spolu-podílejících se na jejich terapeutické bezpečnosti a účinnosti u Alzheimerovy choroby zvýšením požadovaných účinků - kognitivním zlepšením a antidepresivními účinky - při dalším snížení možných negativních účinků na antagonismus vůči receptorům pro NMDA prostřednictvím například snížení mezolimbické dopaminové hyperaktivity. 5-HT3 antagonistické účinky jsou navíc per se užitečné v léčbě kognitivních deficitů, depresí, abusu alkoholu, úzkosti, migrény, syndromu dráždivého střeva a zvracení.
Předkládaná data také prokazují, že některé aminoalkylcyklohexany jsou skutečně účinnější jako antagonisté a7 neuronálních nikotinových receptorů ve srovnání s účinky na receptořech pro NMDA/nebo 5-HT3. Je pravděpodobné, že mnoho z těchto látek jsou také antagonisty α4β2 receptorů, jak již
.............
bylo popsáno pro látky jako jsou mentin a amantadin Buissonem et al. (1998). Navrhujeme, že pozitivní účinky zaznamenané jinými autory pro neuronální nikotinové agonisty na zvířecích modelech různých onemocnění jsou skutečně způsobené desenzitací a7 receptorů a inaktívací/sníženou regulací α4β2 receptorů nebo jiných forem funkčního antagonismu prostřednictvím například částečných agonistických účinků. Mírné koncentrace antagonistů neuronálních nikotinových receptorů jsou proto užitečné pro neuroprotekci proti nebo pro léčbu poruch týkajících se chybné funkce nikotinové transmise, jako je tomu například . u Alzheimerovy choroby, Parkinsonovi nemoci, schizofrenie, Tourettova syndromu, abusu alkoholu a bolesti.
Farmaceutické přípravky
Aktivní složky vynálezu spolu s jednou nebo více adjuvantními látkami, nosiči nebo ředícími látkami, mohou být umístěny do formy farmaceutických přípravků a jejich jednotkových dávek a v takové formě mohou být použity jako pevné lékové formy, jako jsou například potažené nebo nepotažené tablety nebo plněné kapsle, nebo tekuté lékové formy, jako jsou například roztoky, suspenze, emulze, elixíry nebo kapsle plněné stejným způsobem, vše pro perorální použití; ve formě čípků nebo kapslí pro rektální podání nebo ve formě sterilních roztoků k injekční aplikaci pro parenterální podání (včetně intravenózního nebo subkutánního podání). Takové farmaceutické přípravky a jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat konvenční nebo nové složky v konvenčních nebo speciálních poměrech s nebo bez dalších aktivních sloučenin nebo složek, a takové jednotkové dávkovači formy mohou obsahovat jakékoli vhodné účinné množství aktivní složky odpovídající zamýšlenému rozmezí denního dávkování, které má být použito. Tablety obsahující dvacet (20) až sto (100) miligramů aktivní složky, nebo siřeji
deset (10) až dvě stě padesát (250) miligramů na tabletu jsou tedy reprezentativními jednotkovými dávkovacími formami.
Způsob léčby
V důsledku vysokého stupně aktivity a nízké toxicity dohromady představující nejpříznivější terapeutický index, mohou být aktivní složky vynálezu podány jedinci, například živému živočichu (včetně člověka), který je potřebuje, pro léčbu, zmírnění, paliaci nebo eliminaci nemoci nebo stavu, ' který je k těmto složkám vnímavý nebo reprezentativně nemoci nebo stavu uvedených jinde v této přihlášce, přednostně souběžně, současně nebo spolu s jednou nebo více farmaceuticky přijatelných excipientních látek, nosičů nebo ředících látek, obzvláště a přednostně ve formě jejich farmaceutického přípravku prostřednictvím perorálního, rektálního nebo parenterálního podání (zahrnujícího intravenózní a subkutánní podání) nebo v některých případech dokonce topického podání, v účinném množství. Rozmezí dávek může být 1-1000 miligramů denně, přednostně 10-500 miligramů denně a obzvláště 50-500 miligramů denně v závislosti, jak je obvyklé, na přesném způsobu podání, formě, v které je látka podávána, onemocnění, proti kterému je podání namířeno, jedinci a jeho tělesné váze, kterému je látka podávána a preferenci a zkušenosti lékaře nebo veterináře.
Příklady provedení vynálezu
Příklady reprezentativních farmaceutických přípravků
S pomocí běžně používaných rozpouštědel, pomocných látek a nosičů mohou být reakční produkty zpracovány do tablet, potažených tablet, kapslí, kapkových roztoků, čípků, injekcí a infúzních přípravků, a podobně a mohou být terapeuticky aplikovány perorálním, rektálním, parenterálním a dalšími způsoby. Reprezentativní farmaceutické přípravky následují.
··· ···· ·· ·· ·· ··
a) Tablety vhodné pro perorální podání, které obsahují aktivní složku, mohou být připraveny konvenčními technikami tabletování.
b) Pro čípky může být použita pro inkorporaci jakákoli běžná čípková báze běžným postupem aktivní složky, jako je například polyetylenglykol, který je v pevné formě při normální pokojové teplotě, ale který se taví při zhruba tělesné teplotě.·
c) Pro parenterální (zahrnující intravenózní a subkutánní) sterilní roztoky je použita aktivní složka spolu s konvenčními složkami v běžných množstvích, jako jsou například chlorid sodný a dvojitě destilovaná voda q.s. podle konvenčního postupu, jako je například filtrace, aseptické plnění do ampulí nebo IV-kapkové lahvičky, a autoklávování z důvodů sterility.
Další vhodné farmaceutické přípravky budou okamžitě zjevné osobám znalým oboru.
Následující příklady jsou uvedeny pouze jako ilustrace a nejsou považovány jako omezující.
Příklad 1
Tabletové složení
Vhodné složení pro tabletu obsahující 10 miligramů aktivní složky je následující:
Mg
Aktivní složka 10
Laktóza 63
Mikrokrystalická celulóza 21
Talek 4
Magnézium stearát 1
Koloidální silikon dioxid 1
Příklad 2
Tabletové složení
Vhodné složení pro tabletu obsahující 100 miligramů je následuj ící:
Mg
Aktivní složka 100
Bramborový škrob 20
Polyvinylpyrolidon 10
Potažené filmem a obarvené
Materiál filmového potahu se skládá z:
Mg
Laktóza 100
Mikrokrystalická celulóza 80
Želatina 10
Zesíťovaný polyvinylpyrolidon 10
Talek 10
Magnézium stearát 2
Koloidální silikon dioxid 3
Barevné pigmenty 5
Příklad 3
Kapslové složení
Vhodné složení pro kapsli obsahující 50 miligramů aktivní složky je následující:
• » • · · · · ·
4» * • 4 4 4
9 4 9999
9 9 4 4 9
9 4 9 4
9944444 9 9 49
Mg
Aktivní složka 50
Kukuřičný škrob 20
Dibázický kalcium fosfát 50
Talek 2
Koloidální silikon dioxid 2
plněno do želatinových kapslí
Příklad 4
Roztok pro injekce
Vhodné složení pro injekční roztok obsahující 1% aktivní složky je následující:
Aktivní složka (mg) 12
Chlorid sodný (mg) 8
Sterilní voda do ml 1
Příklad 5
Perorální tekutý přípravek
Vhodné složení pro 1 litr tekuté směsi obsahující 2 miligramy aktivní složky v 1 mililitru směsi je následující:
G
Aktivní složka 2
Sacharóza 250
Glukóza 300
Sorbitol 150
Pomerančová chuť 10
Žlutá barva
Purifikovaná voda do 1000 ml
• ·» · · · · ······ ··«· 9 9 9 9 9 9
9 99999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9999999 99 9 9 99 99
Příklad 6
Perorální tekutý přípravek
Další vhodné složení pro 1 litr tekuté směsi obsahující 20 miligramů aktivní složky v 1 mililitru směsi je následující:
G
Aktivní složka 20
Tragakant 7
Glycerol 50
Sacharóza 400
Metylparaben 0,5
Propylparaben 0,05
Chuť černého rybízu zio
Rozpustná červená barva 0,02
Purifikovaná voda do 1000 ml
Příklad 7
Perorální tekutý přípravek
Další vhodné složení pro 1 litr tekuté směsi obsahující 2 miligramy aktivní složky v 1 mililitru směsi je následující:
G
Aktivní složka 2
Sacharóza 400
Hořká tinktura z pomerančových slupek 20
Sladká tinktura z pomerančových slupek 15
Purifikovaná voda do 1000 ml
Příklad 8
180 g roztoku aerosolu obsahuje:
• ·♦ · • ♦* ·« · · ·· • · · · · · « » · • · 9 · ·♦· 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · 9
9 9 99 9 9 99 9
999 9999 99 99 99 99
G
Aktivní složka 10
Kyselina olejová 5·
Etanol 81
Purifikovaná voda 9
Tetrafluoretan’ 75
ml roztoku je plněno do hliníkových aerosolových konzerv zavíčkovaných dávkovačům ventilem a natlakováno tlakem 3,0 bar.
Příklad 9
Přípravek TDS
G-
Aktivní složka 10,0
Etanol 57,5
Propylen glykol 7,5
Dimetylsulfoxid 5,0
Hydroxyetylcelulóza 0,4
PurifIkovaná voda 19, 6
1,8 ml roztoku je umístěno na vlnu pokrytou adhezívní podpůrnou fólií. Systém je uzavřen ochrannou vrstvou, která je odstraněna před použitím.
Příklad 10
Nanopartikulární přípravek g polybutylkyanoakrylátových nanopartikulí obsahuje:
G
Aktivní složka 1,0
Poloxymer 0,1
• ·· ·· ·· ·· 9 ·· ·
9 · 9 9 9 9 9« 9 • · 9999· 99 9
9 ·9·9 9999
999 99·· ·9 ·9 ·9 ♦ ♦
Butylkyanoakrylát 8,75
Manitol 0,1
Chlorid sodný 0, 05
Polybutylkyanoakrylátové nanopartikule jsou připraveny emulzní polymerizací ve vodě/0,1 N HCl/etanolové směsi jako polymerizační médium. Nanopartikule v suspenzi jsou nakonec lyofilizovány pod vakuem.
Sloučeniny, které jsou předmětem vynálezu, tedy nacházejí uplatnění v léčbě poruch živých živočichů, obzvláště člověka v indikacích 5HT3 i nikotinových receptoru pro symptomatické i neuroprotektivní účely.
Způsob léčby živých živočichů sloučeninami, které jsou předmětem vynálezu, za účelem inhibice progrese nebo zmírnění vybraných onemocnění je, jak bylo uvedeno výše, jakýmkoli normálně akceptovaným způsobem, použitím zvoleného dávkování, které je účinné na zmírnění konkrétního onemocnění, ' které má být zmírněno.
Použití sloučenin, které jsou předmětem předkládaného vynálezu pro výrobu léku pro léčbu živých živočichů za účelem inhibice progrese nebo zmírnění vybraných onemocnění nebo stavů, obzvláště onemocnění nebo stavů odpovídajících na léčbu antagonisty 5HT3 nebo nikotinových receptorů, je prováděno obvyklým způsobem zahrnujícím krok smíšení účinného množství sloučeniny, která je předmětem vynálezu s farmaceuticky přijatelnou ředící látkou, excipientní látkou nebo nosičem, a způsob léčby, farmaceutické přípravky a použití sloučeniny, která je předmětem předkládaného vynálezu pro výrobu léku je ve shodě s předcházejícím a s uvedením našeho předchozího USP 6034134 pro stejné 1-amino sloučeniny a reprezentativní kyselé adiční soli, enentiomery, izomery a hydráty a jejich způsob • »í 44 44
4 4 4 4 4 4 • 4 4 444« • 4 « 4 4
44444*4 44 44 •4 4444
4
9
4
4 4 přípravy je podobně uveden v našem předchozím USP a publikované WO přihlášce pro 1-amino-alklcyklohexanové sloučeniny.
Reprezentativní farmaceutické sloučeniny připravené smíšením aktivní složky s vhodnou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou, ředící látkou nebo nosičem zahrnují tablety, kapsle, roztoky pro injekce, tekuté perorální přípravky, aerosolové přípravky, TDS přípravky a nanopartikulové přípravky, čímž jsou připraveny léky pro perorální, injekční nebo dermální použití také ve shodě s předcházejícím a také ve shodě s příklady farmaceutických preparátů uvedených v našem patentu US patent 6034134 pro tyto 1-amino-alkylcyklohexany.
Mělo by býť rozuměno, že vynález není omezen na přesné detaily uvedených a popsaných operací, nebo přesných přípravků, způsobů, postupů nebo forem vynálezu, protože samozřejmé modifikace a ekvivalenty budou zřejmé osobě znalé oboru a vynález je proto omezen pouze plným rozsahem, který může být legálně ve shodě s připojenými patentovými nároky.
• ·« ♦ · ·· ······ • * · · 9 · « · · ♦ • » 9 9 999 9 9 9 »··99··9· 9 · ···· · 9 4 9
999 9999 99 99 99 99
Reference
Buisson B, Bertrand D, 1998, Open-channel blockers at the human alpha4beta2 neuronal nicotinic acetycholin receptor. Mol Pharmacol 53, 555-563.
Fan P, 1994, Effects of antidepressants on the inward current mediated by 5-HT3 receptors in rat nodose ganglion neurones. Br J Pharmacol 112, 741-744.
Greenshaw AJ, Silverstone PH, 1997, The non-antiemetic uses of serotonin 5-HT3 receptor antagonists. Clinical pharmacology and therapeutic applications. Drugs 53, 20-39.
Parsons CG, Danysz W, Bartmann A, Spielmanns P, Frankiewitz T, Hesselink M, Eilbacher B, Quack G, 1999, Aminoalkylcyclohexanes are novel uncompetitive NMDA receptor antagonists with strong voltage-dependency and fast blocking kinetics: in vitro and in vivo characterization. Neuropharmacology 38, 85-108.

Claims (12)

1. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina obecného vzorce kde
R* je - (CH2) n- (CR6R7) m-NR8R9,
n + m je číslo 0, 1 nebo 2, R1 až R7 jsou nezávisle vybrané z vodíku a Ci-g alkylu; R8 až R9 jsou nezávisle vybrané z vodíku a Ci-6 alkylu, nebo spolu představují C2-5
alkylenovou skupinu;
nebo její optický izomer, enantiomer, hydrát nebo farmaceuticky přijatelná sůl některé z těchto látek pro použití pro léčbu živočicha za účelem inhibice progrese nebo zmírnění stavu, který je zmírňován antagonistou 5HT3 nebo neuronálního nikotinového receptorů.
2. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina pro použití podle nároku 1, kde alespoň R1, R2 * 4 a R5 jsou Ci_6 alkyl skup iny .
·« ··
3. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle nároku 2, kde R1 až R5 jsou mety1 skupiny.
4. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle nároku 1, kde R1, R2, R3 , R4, Rs, R6 a R7 jsou etylskupiny.
5. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle nároku 1, kde R5 je propylskupina.
6. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle jednoho z nároků 1 až 3, kde R6 nebo R7 je metylskupina.
7. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle jednoho z nároků 2 až 6, kde R8 a R9 spolu představují C4 nebo C5 alkylenovou skupinu.
8. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybraná z
1-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, l-amino-l-propyl-3,3,5,5-tetrametylcyklohexanu, 1-amino-l,3, 3,5(trans)-tetrametylcyklohexanu (axiální aminoskupina),
1-amino-l,3,5,5-tetrametyl-3-etylcyklohexanu (směs diastereomerů),
1-amino- 1,3,5-trimety1cyklohexanu (směs diastereomerů) ,
1-amino-1,3-dimety1-3-propy1cyklohexanu (směs diastereomerů ) , ··♦· * · 9 l-amino-1,3 (trans) ,5 (trans) -trimetyl-3-(cis) propylcyklohexanu) ,
1-amino-l,3-dimetyl-3-etylcyklohexanu, l-amino-1,3,3-trimetylcyklohexanu, l-amino-1,3(trans)-dimetylcyklohexanu,
1-amino- 1-mety1 - 3 (trans) -propycyklohexanu,
1-amino- 1-metyl-3 (trans) -etylcyklohexanu,
1-amino-l,3,3-trimetyl-5(cis)-etylcyklohexanu, 1-amino-l,3,3-trimetyl-5(trans)-etylcyklohexanu, N-metyl-l-amino-1,3,3,5,5-pentametylcyklohexanu, 1-amino-l-metylcyklohexanu,
N,N-dimetyl-l-amino-l,3,3,5,5 -pent ame ty1cyklo hexanu,
1-amino-l,5-5-trimetyl-3 (cis) -izopropylcyklohexanu,
1-amino-l,5,5-trimetyl-3(trans)-izopropylcyklohexanu,
1-amino-1-mety1-3 (cis) -etylcyklohexanu,
1 -amino-1-metyl-3 (cis) -mety1cyklohexanu,
1-amino- 5,5-dietyl-l,3,3-t rimety1cyklohexanu, a N - (1,3,3,5,5-pentametylcyklohexyl)pyrolidonu, a optických izomerů, enantiomerů, hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí kterékoliv z předcházejících sloučenin.
9. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle jednoho z nároků 1 až 8, kde léčené nebo inhibované onemocnění je vybrané ze skupiny zahrnující zvracení, úzkostné stavy, schizofrenii, abusus léků a alkoholu, depresivní poruchy, kognitivní poruchy, Alzheimerovu chorobu, • · « · · ·· * * · · ♦ • · mozečkový tremor, Parkinsonovu chorobu, Tourettův syndrom, bolesti a poruchy chuti k jídlu.
10. 1-Aminoalkylcyklohexanová sloučenina podle jednoho z nároků 1 až 9, kde sloučenina je podávána ve formě farmaceutického přípravku obsahujícího sloučeninu v kombinaci s jednou nebo více ředícími látkami, excipienty nebo nosiči.
11. Použití 1-aminoalkylcyklohexanu, jak je definován v kterémkoliv z nároků 1 až 8 včetně jeho optických izomerů, enantiomerů, jejich hydrátů a farmaceuticky přijatelných solí, pro výrobu léku určeného k léčbě živočichů ke zmírnění stavů, které jsou zmírňovány antagonistou receptorů pro 5HT3 nebo neuronálního nikotinového receptorů.
12. Použití podle nároku 11, kde stav, který je zmírňován nebo inhibován, je vybrán ze skupiny zahrnující zvracení, úzkostné stavy, schizofrenii, abusus léků a alkoholu, depresivní poruchy, kognitivní poruchy, Alzheimerovu chorobu, mozečkový tremor, Parkinsonovu chorobu, Tourettův syndrom, bolesti a poruchy chuti k jídlu.
CZ2003497A 2000-06-20 2001-06-19 �@Aminoalkylcyklohexanová sloučenina a její použití CZ2003497A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US59710200A 2000-06-20 2000-06-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ2003497A3 true CZ2003497A3 (cs) 2004-08-18

Family

ID=24390098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003497A CZ2003497A3 (cs) 2000-06-20 2001-06-19 �@Aminoalkylcyklohexanová sloučenina a její použití

Country Status (21)

Country Link
US (2) US20070105961A1 (cs)
EP (2) EP1303477A2 (cs)
JP (1) JP4159351B2 (cs)
KR (1) KR100570374B1 (cs)
CN (1) CN1307147C (cs)
AR (1) AR032756A1 (cs)
AU (2) AU2001281861B2 (cs)
CA (1) CA2410852C (cs)
CZ (1) CZ2003497A3 (cs)
EA (1) EA006067B1 (cs)
GE (1) GEP20053431B (cs)
HK (1) HK1076276A1 (cs)
HU (1) HUP0301551A3 (cs)
IL (2) IL153480A0 (cs)
MX (1) MXPA02012244A (cs)
NO (1) NO329491B1 (cs)
PL (1) PL359583A1 (cs)
TW (1) TW593223B (cs)
UA (1) UA74194C2 (cs)
WO (1) WO2001098253A2 (cs)
ZA (1) ZA200104187B (cs)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
AU2003274353B2 (en) * 2002-10-24 2007-04-05 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
UA80055C2 (en) 2003-05-27 2007-08-10 Forest Laboratories Combination of nmda-receptor antagonist and selective inhibitor of serotonin reuptake for a depression and other pscihiatric disorders treatment
AU2004258751C1 (en) * 2003-07-28 2008-07-17 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
AR046314A1 (es) * 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
EP1765287A2 (en) * 2004-06-17 2007-03-28 Merz Pharma GmbH & Co. KGaA Immediate release formulations of memantine oral dosage forms
WO2006078239A1 (en) 2005-01-18 2006-07-27 University Of Florida Compositions and methods for inhibiting pain
MY159826A (en) 2008-11-19 2017-02-15 Forum Pharmaceuticals Inc Treatment of cognitive disorders with (r)-7-chloro-n-(quinuclidin-3-yl)benzo[b]thiophene-2-carboxamide and pharmaceutically acceptable salts thereof
TWI432188B (zh) 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之１－胺基－烷基環己烷衍生物類
AU2009328497A1 (en) 2008-12-19 2010-06-24 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
AR081402A1 (es) 2010-05-17 2012-08-29 Envivo Pharmaceuticals Inc Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il) benzo(b)tiofeno-2-carboxamida monohidrato
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5886051A (en) * 1995-11-08 1999-03-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for the treatment of neurodegeneration
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US5728728A (en) * 1996-04-10 1998-03-17 Kozachuk; Walter E. Methods of providing neuroprotection
US6436946B1 (en) * 1997-05-02 2002-08-20 Morris A. Mann Xanthine-containing compositions for oral administration and uses related thereto
US5866585A (en) * 1997-05-22 1999-02-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
CZ293248B6 (cs) * 1997-06-30 2004-03-17 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-Aminocyklohexanový derivát a farmaceutická kompozice na jeho bázi
AR016212A1 (es) * 1998-04-28 2001-06-20 Astra Ab Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas
US6139861A (en) * 1999-01-14 2000-10-31 Friedman; Mark Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache facial pain, and cervical-muscle spasm
US6828462B2 (en) * 2001-11-07 2004-12-07 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
AU2001281861B2 (en) 2006-08-17
JP4159351B2 (ja) 2008-10-01
NO20026103D0 (no) 2002-12-19
NO329491B1 (no) 2010-10-25
CN1620419A (zh) 2005-05-25
AU8186101A (en) 2002-01-02
UA74194C2 (uk) 2005-11-15
TW593223B (en) 2004-06-21
US20070105961A1 (en) 2007-05-10
CN1307147C (zh) 2007-03-28
HUP0301551A2 (hu) 2003-11-28
IL153480A (en) 2007-08-19
KR100570374B1 (ko) 2006-04-24
WO2001098253A2 (en) 2001-12-27
HK1076276A1 (en) 2006-01-13
HUP0301551A3 (en) 2005-04-28
EA006067B1 (ru) 2005-08-25
MXPA02012244A (es) 2004-09-06
EP1303477A2 (en) 2003-04-23
AR032756A1 (es) 2003-11-26
WO2001098253A3 (en) 2002-04-25
PL359583A1 (en) 2004-08-23
EA200300040A1 (ru) 2003-06-26
EP2277850A1 (en) 2011-01-26
JP2004501130A (ja) 2004-01-15
KR20030053475A (ko) 2003-06-28
NO20026103L (no) 2003-02-19
GEP20053431B (en) 2005-01-25
CA2410852A1 (en) 2001-12-27
CA2410852C (en) 2007-04-24
IL153480A0 (en) 2003-07-06
US20100298442A1 (en) 2010-11-25
ZA200104187B (en) 2002-11-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20100298442A1 (en) 1-Amino-alkyl-cyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinic receptor antagonists
AU685510B2 (en) Potentiation of drug response
ES2261234T5 (es) Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso.
RU2294926C2 (ru) (+)-1-(3,4-дихлорфенил)-3-азабицикло[3.1.0] гексан, композиции и применение
CA2163840A1 (en) Potentiation of drug response
US20120077818A1 (en) Compositions comprising transnorsertraline and serotonin receptor 1a agonists/antagonists and uses thereof
DE69607904T2 (de) Potenzierung von Serotonin-Wirkstoffresponz
AU2001281861A1 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinicreceptor antagonists
RU2578956C2 (ru) Лекарственные формы, соли и полиморфы транснорсертралина и их применение
AU2001287740B2 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
AU2001287740A1 (en) 1-amino-alkylcyclohexanes as trypanocidal agents
US4141993A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their preparation
US4053637A (en) Compounds of diphenylcyclopentylamine type and methods for their uses
JP2019520311A (ja) 神経伝達物質放出剤としてのビニローグフェネチルアミン
WO2015105064A1 (ja) 網膜疾患の予防又は治療のための医薬組成物
WO1998018469A1 (fr) Agents protecteurs des cellules des nerfs craniens