JP4159351B2 - ５−ｈｔ３受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストとしての１−アミノ−アルキルシクロヘキサン - Google Patents

５−ｈｔ３受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストとしての１−アミノ−アルキルシクロヘキサン Download PDF

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Description

【０００１】
（発明の分野）
１−アミノ−アルキルシクロヘキサンの新規な使用。
【０００２】
（先行技術）
先行技術は、２０００年３月７日に付与された我々の先行米国特許第６，０３４，１３４号と我々の公開出願公報ＷＯ ９９／０１４１６号、ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４０２６号、及び、ＰａｒｓｏｎｓらによるＮｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８、８５−１０８（１９９９年）で代表され、ここで、本発明に従って利用される活性な化合物が開示されており、それらの化合物は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及び抗痙攣薬であることが開示されている。
【０００３】
（本発明）
本発明は、次の一般式Ｉ
【０００４】
【化３】
Figure 0004159351
［式中、Ｒ*は、−（ＣＨ2）n−（ＣＲ6Ｒ7）m−ＮＲ8Ｒ9であり、
ここで、ｎ＋ｍ＝０、１、または２であり、
また、式中のＲ1からＲ7までは、水素及び低級アルキル（１−６Ｃ）からなるグループから独立的に選択され、Ｒ8及びＲ9は、それぞれ、水素または低級アルキル（１−６Ｃ）を表しているか、あるいは、それらが一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2）x−を表しており、ここで、ｘは２から５までである］
で表される化合物からなる群から選択される１−アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、及び、それらの鏡像異性体、光学異性体、水和物、及び薬学的に許容し得る（医薬適合性）塩を含めたそれらの新規な使用、並びに、それらの医薬組成物、及び、それらに応答性の病態を緩和することを目的とした、動物生体を治療するための５ＨＴ3受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニスト及び神経保護物質としてのそのような化合物及び組成物の調製及び使用に向けられたものである。
【０００５】
これらの化合物の代表的なものは以下の通りである：
ＭＲＺ ２／５７９：１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６０１：１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６０７：１−アミノ−１，３，３，５（ｔｒａｎｓ）−テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基）、ＨＣｌ
６１５：１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、ＨＣｌ
６１６：１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、ＨＣｌ
６１７：１−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、ＨＣｌ
６１８：１−アミノ−１，３（ｔｒａｎｓ），５（ｔｒａｎｓ）−トリメチル−３（ｃｉｓ）−プロピルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６２０：１−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロヘキサン、ＨＣｌ ６２１：１−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６２５：１−アミノ−１，３（ｔｒａｎｓ）−ジメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６２７：１−アミノ−１−メチル−３（ｔｒａｎｓ）プロピルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６２９：１−アミノ−１−メチル−３（ｔｒａｎｓ）エチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６３２：１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（ｃｉｓ）エチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６３３：１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（ｔｒａｎｓ）エチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６４０：Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６４１：１−アミノ−１−メチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６４２：Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ
７０５：Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、ＨＣｌ
６８０：１−アミノ−１，３（ｔｒａｎｓ），５（ｔｒａｎｓ）−トリメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６８１：１−アミノ−１，３（ｃｉｓ），５（ｃｉｓ）−トリメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ、
６８２：１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）ｔｒａｎｓ−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ
６８３：１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）ｃｉｓ−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、ＨＣｌ・Ｈ2Ｏ、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（ｃｉｓ）−イソプロピル−シクロヘキサンＨＣｌ、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（ｔｒａｎｓ）−イソプロピル−シクロヘキサンＨＣｌ、
１−アミノ−１−メチル−３（ｃｉｓ）−エチル−シクロヘキサンＨＣｌ、
１−アミノ−１−メチル−３（ｃｉｓ）−メチル−シクロヘキサンＨＣｌ、
１−アミノ−５，５−ジエチル−メチル−１，３，３−トリメチル−シクロヘキサンＨＣｌ、及び
更には、１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、
Ｎ−エチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［１，３（ｔｒａｎｓ），５（ｔｒａｎｓ）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［１，３（ｃｉｓ），５（ｃｉｓ）−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−ｃｉｓ−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）ｃｉｓ−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１，３，３−トリメチル−ｔｒａｎｓ−５−エチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）ｔｒａｎｓ−５−エチル−１，３，３−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジンまたはピペリジン、
Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、及び
Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジンまたはピペリジン、
並びに、前述のいずれかの化合物の光学異性体、鏡像異性体、及び、塩酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩水和物、または他の医薬適合性の塩。
【０００６】
特に興味が持たれる化合物は、式中の少なくともＲ1、Ｒ4、及びＲ5が低級アルキルであるような前述の化学式で表される化合物、式中のＲ1からＲ5までがメチルであるような化合物、式中のｘが４または５であるような化合物、特には化合物Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、及び、それらの光学異性体、鏡像異性体、水和物、及び医薬適合性の塩である。
【０００７】
２０００年３月７日に付与された我々の米国特許第６，０３４，１３４号において、我々は、前述の化学式の化合物、それらの医薬組成物、及び、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及び抗痙攣薬としてのそれらの使用について開示した。今や、前述の化学式の化合物、及び、それらの光学異性体、鏡像異性体、水和物、及び医薬適合性の塩は、それらが有するＮＭＤＡアンタゴニスト及び抗痙攣薬としての特性に加え、思いもよらず、５ＨＴ3受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対する高度の拮抗作用を有しており、それ故、それらの化合物は、これらの受容体の遮断が重要な役割を果たす疾患及び病的状態の治療に有用であることが判明した。
【０００８】
（発明の概要）
従って、本発明によって包含されべきものは、特に、以下に要約される：
５ＨＴ3受容体または神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストにより緩和される病態の進行の抑制またはそのような病態の緩和を目的とした、生きている動物を治療するための方法であって、その方法が、次の一般式Ｉ：
【０００９】
【化４】
Figure 0004159351
［式中、Ｒ*は、−（ＣＨ2）n−（ＣＲ6Ｒ7）m−ＮＲ8Ｒ9であり、
ここで、ｎ＋ｍ＝０、１、または２であり、
また、式中のＲ1からＲ7までは、水素及び低級アルキル（１−６Ｃ）からなるグループから独立的に選択され、Ｒ8及びＲ9は、水素及び低級アルキル（１−６Ｃ）からなるグループから独立的に選択されるか、あるいは、それらが一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2）x−を表しており、ここで、ｘは２から５までである］
で表される化合物からなる群から選択される１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、及び、それらの光学異性体、鏡像異性体、水和物、及び医薬適合性の塩を含め、上述の目的にとって有効な量のそれらの化合物を、前述の動物生体に投与するステップを含んでいる治療方法；例えば、
式中の少なくともＲ1、Ｒ4、及びＲ5が低級アルキルであるような方法；
式中のＲ1からＲ5までがメチルであるような方法；
式中のＲ1がエチルであるような方法；
式中のＲ2がエチルであるような方法；
式中のＲ3がエチルであるような方法；
式中のＲ4がエチルであるような方法；
式中のＲ5がエチルであるような方法；
式中のＲ5がプロピルであるような方法；
式中のＲ6またはＲ7がメチルであるような方法；
式中のＲ6またはＲ7がエチルであるような方法；
式中のＸが４または５であるような方法；
治療または抑制される病態が、嘔吐、不安症、精神分裂病、薬物及びアルコール乱用障害、抑鬱性障害、認知障害、アルツハイマー病、小脳性振戦、パーキンソン病、ツーレット症候群、疼痛、及び摂食障害からなるグループから選択されるような方法；
上述の化合物が：
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５（トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基）、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（シス）−プロピル−シクロ−ヘキサン、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３（トランス）−ジメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）プロピルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（シス）エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（トランス）エチルシクロヘキサン、
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチルシクロヘキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（シス）−イソプロピル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（トランス）−イソプロピル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−エチル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−メチル−シクロヘキサン、
１−アミノ−５，５−ジエチル−１，３，３−トリメチル−シクロヘキサン、及び
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、
及び、前述のいずれかの化合物の光学異性体、鏡像異性体、水和物、及び医薬適合性の塩、
からなる群から選択される方法；及び
１種類もしくはそれ以上の医薬適合性の希釈剤、賦形剤、または担体との組み合わせにおいて上述の化合物を含むそれらの医薬組成物の形態でその化合物が投与されるような方法。
【００１０】
または、５ＨＴ3受容体アンタゴニストにより緩和される病態の緩和を目的とした、動物生体を治療するための薬剤の製造における、次の一般式Ｉ：
【００１１】
【化５】
Figure 0004159351
［式中、Ｒ*は、−（ＣＨ2）n−（ＣＲ6Ｒ7）m−ＮＲ8Ｒ9であり、
ここで、ｎ＋ｍ＝０、１、または２であり、
また、式中のＲ1からＲ7までは、水素及び低級アルキル（１−６Ｃ）からなるグループから独立的に選択され、Ｒ8及びＲ9は、水素及び低級アルキルからなるグループから独立的に選択されるか、あるいは、それらが一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2）x−を表しており、ここで、ｘは２から５までである］
で表される化合物からなる群から選択される１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、及び、それらの光学異性体、鏡像異性体、水和物、及び医薬適合性の塩を含む、それらの化合物の使用；例えば、
式中の少なくともＲ1、Ｒ4、及びＲ5が低級アルキルであるような使用；
式中のＲ1からＲ5までがメチルであるような使用；
式中のｘが４または５であるような使用；
上述の化合物が：
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５（トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基）、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
１−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（シス）−プロピル−シクロ−ヘキサン、
１−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３（トランス）−ジメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）プロピルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（トランス）エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（シス）エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（トランス）エチルシクロヘキサン、
Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチルシクロヘキサン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（シス）−イソプロピル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（トランス）−イソプロピル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−エチル−シクロヘキサン、
１−アミノ−１−メチル−３（シス）−メチル−シクロヘキサン、
１−アミノ−５，５−ジエチル−１，３，３−トリメチル−シクロヘキサン、及び
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、
及び、前述のいずれかの化合物の光学異性体、鏡像異性体、水和物、及び医薬適合性の塩、
からなるグループから選択される使用；及び、最後に、
治療される病態が、嘔吐、不安症、精神分裂病、薬物及びアルコール乱用障害、抑鬱性障害、認知障害、アルツハイマー病、小脳性振戦、パーキンソン病、ツーレット症候群、疼痛、及び摂食障害からなる群から選択される使用。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
背景及び薬理学
５−ＨＴ3受容体アンタゴニスト
５−ＨＴ3受容体は、カチオンが透過可能なリガンド依存性のイオンチャンネル型受容体である。人間の場合、５−ＨＴ3受容体は胃腸粘膜のエンテロクロマフィン細胞で最も高い密度を示し、それらの受容体は、迷走神経の求心性線維（ａｆｆｅｒｅｎｔｓ）と、化学受容体のトリガーゾーンを形成する脳幹の最後野により神経支配されている。
【００１３】
５−ＨＴ3受容体は、最後野で高密度を有しているだけでなく、大脳辺縁系の海馬及び小脳扁桃領域においても高い密度を有しているため、５−ＨＴ3選択性アンタゴニストは、精神向性効果を有している可能性があることが示唆されている（Ｇｒｅｅｎｓｈａｗ ＆ Ｓｉｌｖｅｒｓｔｏｎｅ、１９９７年）。
【００１４】
実際に、初期の動物試験は、５−ＨＴ3受容体アンタゴニストが、それらが有する広く認識されている抗−催吐性用途に加え、数多くの用途で臨床的に非常に有用であり得ることを示唆した。これらの用途は、不安症、精神分裂病、薬物及びアルコール乱用障害、抑鬱性障害、認知障害、アルツハイマー病、小脳性振戦、パーキンソン病治療関連精神病、疼痛（片頭痛及び過敏性腸症候群）、及び摂食障害を含む。
【００１５】
神経細胞のニコチン性受容体
現在、ニコチン性受容体として（ｆｏｒ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ）９種類のαサブユニット（α１−α９）と４種類のβサブユニット（β１−β４）が知られている。α４β２受容体は、恐らく、ＣＮＳ、特には海馬及び線条体において最も頻繁に見かけられる。それらの受容体は、ゆっくりと不完全に脱感受性化する電流（タイプＩＩ）を伴う非選択的なカチオンチャンネルを形成する。ホモマーのα７受容体は、シナプス前性とシナプス後性の両方であって、海馬、運動皮質、及び大脳辺縁系、並びに末梢自律神経系で見られる。これらの受容体は、それらが有する高いＣａ2+透過性と速く強度に脱感受性化する応答（タイプ１Ａ）により特徴付けられる。
【００１６】
ニコチン性受容体の変化は、数多くの疾患に関与していることが示されている。これらの疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ツーレット症候群、精神分裂病、薬物乱用、及び疼痛を含む。
【００１７】
ニコチン性アゴニストであるニコチン自体が有益な効果を持っているらしいという観測結果に基づき、これまで、薬物の開発は、選択的なニコチン性アゴニストの発見に向けられてきた。
【００１８】
その一方で、例えばツーレット症候群や精神分裂病におけるニコチン性アゴニストの効果が、神経細胞のニコチン性受容体の活性化または不活性化／脱感受性化によるものかどうかは不明のままである。
【００１９】
神経細胞のニコチン性受容体に及ぼすアゴニストの効果は、暴露時間に強く依存している。受容体を包含するα４β２及びα７の急速で可逆的な脱感受性化はミリ秒単位のオーダーで起こり、ランダウン（ｒｕｎｄｏｗｎ）は秒単位のオーダーで起こり、非可逆的な不活性化は時間単位のオーダーで起こり、そして、それらのアップ・レギュレーションは数日以内に起こる。
【００２０】
言い換えれば：ニコチン性「アゴニスト」の効果は、実際には、神経細胞のニコチン性受容体の部分的作動作用（ａｇｏｎｉｓｍ）、不活性化、及び／又は脱感受性化によるものであり得る。同様に、適度な濃度の神経細胞ニコチン性受容体チャンネルブロッカーは、上述の指示においてニコチン性アゴニストに対して報告されているのと同じ効果をもたらすことができよう。
【００２１】
アミノ−アルキルシクロヘキサンは、５−ＨＴ3受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストである。
【００２２】
我々は、その特許で不競合的なＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト及び抗痙攣薬として記載されている新規なアミノ−アルキルシクロヘキサン誘導体（米国特許第６，０３４，１３４号）が、恐らくは、５ＨＴ3受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストとしても作用しているのではないかと推測した。これらの特性は、５ＨＴ3受容体またはニコチン性受容体の遮断が重要な役割を果たすすべての疾患または病的状態におけるそれらのアミノ−アルキルシクロヘキサンの使用を可能にするであろう。我々の所見は肯定的なものであった。
【００２３】
方法
合成
本発明に従って利用されるそれらの新規なアミノ−アルキルシクロヘキサンの合成は、２０００年３月７日に付与された米国特許第６，０３４，１３４号に開示されている。
【００２４】
代替的な手順
上述の１−サイクリックアミノ化合物は、以下の代表例に従って、対応する１−フリー・アミノ−アルキルシクロヘキサンを、選定されたアルファ、オメガ−ジハロアルキル化合物、例えば１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、または１，５−ジブロモペンタンと反応させることによっても調製することができる：
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩
１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）、及び１，４−ジブロモブタン（７．３２ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中において６０時間還流させた。室温にまで冷却した後、その混合物を濾過し、得られた沈殿物をジエチルエーテル（６００ｍｌ）で洗浄した。その濾液を回転蒸発により真空下で濃縮し、得られた残分を減圧下（１１ｍｍ／Ｈｇ）において分別的に蒸留した。１２９℃におけるフラクションを収集することにより無色のオイル（８．９５ｇ）が得られた。このオイルをジエチルエーテル（１２０ｍｌ）中に溶解し、そして、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）中における２．７ＭのＨＣｌ溶液を加えた。結果として生じた沈殿物を濾過して取り除き、ジエチルエーテル（３*３０ｍｌ）で洗浄した後、ＮａＯＨ上において真空下で乾燥させることにより、融点が１５８℃のＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩水和物（１２．９ｇ、６８％）が得られた。
ＰＭＲスペクトル：（ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ）ｄ：０．９７（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ3）；１．１１（６Ｈ、ｓ、３，５−ＣＨ3）；０．８−１．４（２Ｈ、シクロヘキサン ４−ＣＨ2）１．４１（３Ｈ、ｓ、１−ＣＨ3）；１．６９（４Ｈ、ｍ、シクロヘキサン ２，６−ＣＨ2）；１．８４（４Ｈ、ｍ、ピロリジン ３，４−ＣＨ2）；３．２０（４Ｈ、ｍ、ピロリジン ２，５−ＣＨ2）；１０．９ｐｐｍ（１Ｈ、ｂｒ ｓ、ＮＨ＋）。
元素分析（Ｃ１５Ｈ２９ｎ*ＨＣｌ*Ｈ2Ｏ）実測値（％）Ｃ ６５．０；Ｈ １１．７；Ｎ ５．０ 計算値（％）Ｃ ６４．８；Ｈ １１．６；Ｎ ５．０。
【００２５】
電気生理学
海馬をラットの胚（Ｅ２０からＥ２１まで）から採取した後、氷上のＣａ2+とＭｇ2+を含まないハンクス緩衝塩溶液（Ｇｉｂｃｏ）に移した。それらの細胞を、０．６６％トリプシン／０．１％ＤＮＡアーゼ（Ｓｉｇｍａ）を用いる８分間のプレインキュベーションの後、０．０５％ＤＮＡアーゼ／０．３％オボムコイド（Ｓｉｇｍａ）中において機械的に解離した。次いで、それらの解離された細胞を１８Ｇで１０分間遠心分離した後、最少必須培地（Ｇｉｂｃｏ）中に再懸濁させ、ポリ−ＤＬ−オルニチン（Ｓｉｇｍａ）／ラミニン（Ｇｉｂｃｏ）が予めコーティングされたプラスチック製のペトリ皿（Ｆａｌｃｏｎ）上に細胞数１５０，０００個ｃｍ-2の密度で塗布した。それらの細胞に、５％ウシ胎児血清と５％ウマ血清（Ｇｉｂｃｏ）が補給されたＮａＨＣＯ3／ＨＥＰＥＳ−緩衝最少必須培地で栄養を与え、それを、９５％の湿度において５％のＣＯ2を伴った状態で、３７℃でインキュベーションした。インビトロで約５日後にシトシン−β−Ｄ−アラビノフラノシド（ＡＲＡＣ、５μＭ Ｓｉｇｍａ）を用いて更なる神経膠の有糸分裂を阻害した後、その培地を完全に交換した。
【００２６】
インビトロで１５から２１日後に、ＥＰＣ−７増幅器（Ｌｉｓｔ）の助けを借りた室温（２０から２２℃）における全細胞モードにおいて、研磨されたガラス電極（２〜３ＭΩ）を用いて、これらの神経細胞からパッチクランプ記録を作成した。試験物質は、Ｚｅｉｓｓ ＤＭＺ（Ａｕｇｓｂｕｒｇ、Ｍｕｎｉｃｈ）水平引き抜き機で引き抜かれた開口径１００μＭのシータガラス（Ｃｌａｒｋ ＴＧＣ ２００−１０）を伴う改良型高速適用システム（ＳＦ−７７Ｂ Ｆａｓｔ Ｓｔｅｐ、Ｗａｒｎｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて適用された。この細胞内溶液の内容は、標準的に、以下の通り（ｍＭ）であった：ＣｓＣｌ（９５）、ＴＥＡＣｌ（２０）、ＥＧＴＡ（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＭｇＣｌ2（１）、ＣａＣｌ2（０．２）、グルコース（１０）、トリス−ＡＴＰ（５）、ジ−トリス−ホスホクレアチニン（２０）、クレアチンホスホキナーゼ（５０Ｕ）；ｐＨはＣｓＯＨまたはＨＣｌで７．３に調整した。また、細胞外溶液は、以下の基本的な組成（ｍＭ）を有していた：ＮａＣｌ（１４０）、ＫＣｌ（３）、ＣａＣｌ2（０．２）、グルコース（１０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、スクロース（４．５）、テトロドトキシン（ＴＴＸ ３*１０-4）。
【００２７】
Ｎ１Ｅ−１１５細胞を欧州細胞培養物コレクション（ＥＣＡＣＣ、Ｓａｌｉｓｂｕｒｙ、ＵＫ）から購入し、後に使用するまで−８０℃で保存した。それらの細胞を、プラスチック製のペトリ皿（Ｆａｌｃｏｎ）上に細胞数１００，０００個ｃｍ-2の密度で塗布し、１５％ウシ胎児血清（Ｇｉｂｃｏ）が補給されたＮａＨＣＯ3／ＨＥＰＥＳ−緩衝最少必須培地（ＭＥＭ）で栄養を与え、それを、９５％の湿度において５％のＣＯ2を伴った状態で、３７℃でインキュベーションした。その培地を毎日完全に交換した。３日毎に１回、トリプシン−ＥＤＴＡ（ＰＢＳ中において１％）で処理し、ＭＥＭ中に再懸濁させ、４分間１０００で遠心分離した後、それらの細胞を新たなペトリ皿上に播種し直した。
【００２８】
播種の２から３日後に、ＥＰＣ−７増幅器（Ｌｉｓｔ）を伴った室温（２０から２２℃）における全細胞モードにおいて、研磨されたガラス電極（２−３ＭΩ）を用いて、これらのリフトされた（ｌｉｆｔｅｄ）細胞からパッチクランプ記録を作成した。試験物質は、海馬細胞の場合と同様にして適用された。この細胞内溶液の内容は、以下の通り（ｍＭ）であった：ＣｓＣｌ（１３０）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＥＧＴＡ（１０）、ＭｇＣｌ2（２）、ＣａＣｌ2（２）、Ｋ−ＡＴＰ（２）、トリス−ＧＴＰ（０．２）、Ｄ−グルコース（１０）；ｐＨはＣｓＯＨまたはＨＣｌで７．３に調整した。また、細胞外溶液は、以下の基本的な組成（ｍＭ）を有していた：ＮａＣｌ（１２４）、ＫＣｌ（２．８）、ＨＥＰＥＳ（１０）；ｐＨはＮａＯＨまたはＨＣｌで７．３に調整した。
【００２９】
安定している細胞から得られた結果のみ、即ち、試験したアンタゴニストの除去後におけるアゴニスト（セロトニンまたはＡｃｈ）に対する応答の回復が少なくとも７５％を示す細胞から得られた結果のみを最終的な解析に含めることとした。このようにしたにも関わらず、幾つかの細胞におけるランダウン（１０分で＜＝１０％）のため、薬物作用からの回復は必ずしも１００％にはならなかった。このような状態が存在した場合には、対照と回復の両者に関して各濃度における％拮抗現象の基準を設定し、このランダウンが直線的なタイムコースをとるものと仮定することにより、この状態を必ず補償した。すべてのアンタゴニストを、少なくとも５個の細胞で３種類から６種類の濃度を用いる定常状態遮断で評価した。アンタゴニストの濃度に応じて２回から５回までのアゴニスト適用範囲内で平衡遮断が達成された。
【００３０】
結果
表１は、この試験で使用した選定アミノ−アルキルシクロヘキサンの一般構造を示している。
【００３１】
【化５】
Figure 0004159351
【００３２】
【表１】
Figure 0004159351
アミノ−アルキルシクロヘキサンの基本構造
括弧内の置換物はラセミ混合物における代替物を表しており、例えば、ＣＨ3（Ｃ3Ｈ7）は、ＣＨ3またはＣ3Ｈ7を意味している。
【００３３】
図面の簡単な説明
図１Ａ及び図１Ｂには培養Ｎ１Ｅ−１１５細胞におけるＭＲＺ ２／６３３による５ＨＴ3受容体の遮断の濃度依存性を示す。様々な濃度のＭＲＺ ２／６３３（１から１０μＭ）の継続的な存在下において、セロトニン（１０μＭ）を３０秒毎に２秒間適用した。
【００３４】
Ａ：単一のＮ１Ｅ−１１５細胞に対するオリジナルデータ：バーで指示されているタイミングでセロトニンを適用した。左側のパネルと右側のパネルは、それぞれ、対照と回復応答を示している。中間の３つのパネルは、それぞれ、１μＭ、３μＭ、及び１０μＭのＭＲＺ ２／６３３の継続的な存在下における平衡応答を示している。
【００３５】
Ｂ：ピーク及び定常状態（プラトー）のセロトニン電流応答を対照レベルを基準にして正規化し、ＭＲＺ ２／６３３の濃度（ｎ＝８）に対する平均値（±ＳＥＭ）としてプロットした。ＩＣ50Ｓの推定と曲線の当てはめは、４パラメーターロジスティック方程式（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）に従って行った。
【００３６】
図２Ａ及び図２Ｂにはニコチンが、受容体の脱感受性化を誘導することにより、海馬神経細胞における神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の機能的アンタゴニストとして作用することを示す。様々な濃度の（−）ニコチン（１から１０μＭ）の継続的な存在下において、Ａｃｈ（１ｍＭ）を３０秒毎に２秒間適用した。
【００３７】
Ａ：単一の海馬神経細胞に対するオリジナルデータ：バーで指示されているタイミングでＡｃｈを適用した。左側のパネルと右側のパネルは、それぞれ、対照と回復応答を示している。中間の３つのパネルは、それぞれ、１μＭ、３μＭ、及び１０μＭの（−）ニコチンの継続的な存在下における平衡応答を示している。
【００３８】
Ｂ：ピークのＡＣｈ電流応答を対照レベルを基準にして正規化し、（−）ニコチンの濃度（各濃度につき、ｎ＝１２）に対する平均値（±ＳＥＭ）としてプロットした。ＩＣ50Ｓの推定と曲線の当てはめは、４パラメーターロジスティック方程式（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）に従って行った。
【００３９】
図３Ａ及び図３Ｂには海馬神経細胞におけるＭＲＺ ２／６１６による神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の遮断の濃度依存性を示す。様々な濃度のＭＲＺ ２／６１６（１から１００μＭ）の継続的な存在下において、Ａｃｈ（１ｍＭ）を３０秒毎に２秒間適用した。
【００４０】
Ａ：単一の海馬神経細胞に対するオリジナルデータ：バーで指示されているタイミングでＡｃｈを適用した。左側のパネルと右側のパネルは、それぞれ、対照と回復応答を示している。中間の３つのパネルは、それぞれ、１０μＭ、３０μＭ、及び１００μＭのＭＲＺ ２／６１６の継続的な存在下における平衡応答を示している。
【００４１】
Ｂ：ピークのＡＣｈ電流応答を対照レベルを基準にして正規化し、ＭＲＺ ２／６１６の濃度（各濃度につき、ｎ＝１１）に対する平均値（±ＳＥＭ）としてプロットした。ＩＣ50Ｓの推定と曲線の当てはめは、４パラメーターロジスティック方程式（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）に従って行った。
【００４２】
図４Ａ及び図４Ｂには海馬神経細胞におけるＭＲＺ ２／７０５による神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の遮断の濃度依存性を示す。様々な濃度のＭＲＺ ２／７０５（０．３から３０μＭ）の継続的な存在下において、Ａｃｈ（１ｍＭ）を３０秒毎に２秒間適用した。
【００４３】
Ａ：単一の海馬神経細胞に対するオリジナルデータ：バーで指示されているタイミングでＡｃｈを適用した。左側のパネルと右側のパネルは、それぞれ、対照と回復応答を示している。中間の３つのパネルは、それぞれ、０．３μＭ、１．０μＭ、及び３．０μＭのＭＲＺ ２／７０５の継続的な存在下における平衡応答を示している。
【００４４】
Ｂ：ピークのＡＣｈ電流応答を対照レベルを基準にして正規化し、ＭＲＺ ２／７０５の濃度（各濃度につき、ｎ＝９）に対する平均値（±ＳＥＭ）としてプロットした。ＩＣ50Ｓの推定と曲線の当てはめは、４パラメーターロジスティック方程式（ＧｒａＦｉｔ、Ｅｒｉｔｈａｃｕｓ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）に従って行った。
【００４５】
５−ＨＴ3受容体に及ぼすアミノ−アルキルシクロヘキサンの効果
試験した１０種類のアミノ−アルキルシクロヘキサンは、すべて、ＮＭＤＡ−誘導性の内向電流に対してこれまでに報告されているのと同様な効力を持って、Ｎ１Ｅ−１１５細胞におけるセロトニン−誘導性の内向電流を相殺（ａｎｔａｇｏｎａｉｚｅ）した（図１、Ｐａｒｓｏｎｓらの論文（１９９９年）も参照のこと）。ＨＥＫ−２９３細胞において恒久的に発現される５−ＨＴ3受容体で試験したときにも、これらの同一の化合物で同様な効果が見られた。同じく、試験したアミノ−アルキルシクロヘキサンは、５−ＨＴ3受容体に対し、様々な抗鬱薬に関してこれまでに報告（Ｆａｎ、１９９４年）されているのと同様な効果を示し、即ち、これらの化合物は、脱感受性化することにより、応答を相殺した。
【００４６】
【表２】
Figure 0004159351
ＮＭＤＡ受容体及び５−ＨＴ3受容体に及ぼすアミノ−アルキルシクロヘキサンの効力の概要。ラットの皮質膜における［3Ｈ］ＭＫ−８０１結合の置換に関するデータと、培養ラット海馬神経細胞におけるＮＭＤＡ−誘導性内向電流（−７０ｍＶでの内向電流）の拮抗現象に関するデータは、Ｐａｒｓｏｎｓらの論文（１９９９年）から引用したものである。５−ＨＴ3受容体に対する効力は、２秒間適用されたセロトニン（１０μＭ）に対してのＮ１Ｅ−１１５細胞の「定常状態」応答に対するＩＣ50Ｓ（μＭ）として評価された。
【００４７】
神経細胞のニコチン性受容体に及ぼすアミノ−アルキルシクロヘキサンの効果
培養海馬神経細胞へのＡｃｈ（１ｍＭ）の濃度固定状態での適用は、急速で顕著な内向電流を引き出し、これが、もっとずっと低いプラトーレベルにまで急速に脱感受性化した。ニコチンは、Ａｃｈに対する神経細胞応答の濃度依存性の遮断を引き起こし、そして、喫煙者のＣＮＳにおいて達成される濃度は、実質的な拮抗作用をもたらした（図２、ＩＣ50Ｓ＝１．１７μＭ）。
【００４８】
次に、我々は、様々なアミノ−アルキルシクロヘキサンのα７神経細胞ニコチン性アンタゴニストとしての効力を調べた。Ｒ１からＲ４までの位置（表１参照）に低級アルキル置換体を有するシンプルなアミノ−アルキルシクロヘキサンは、強力なα７神経細胞ニコチン性アンタゴニストであり、この点に関して、実際に、ＭＲＺ ２／６１６により例証される如きそのうちの幾つかは、ＮＭＤＡ受容体に対してこれまでに報告されているよりもずっと強力であった（図３及びＰａｒｓｏｎｓらによる論文（１９９９年）参照）。また、Ｎ−ピロリジン誘導体ＭＲＺ ２／７０５は、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとしてよりも、α７神経細胞ニコチン性アンタゴニストとして１６倍有効であった（表３及び図４）。
【００４９】
【表３】
Figure 0004159351
ＮＭＤＡ受容体及びα７神経細胞ニコチン性受容体に及ぼすアミノ−アルキルシクロヘキサンの効力の概要。ラットの皮質膜における［3Ｈ］ＭＫ−８０１結合の置換に関するデータと、培養ラット海馬神経細胞におけるＮＭＤＡ−誘導性内向電流（−７０ｍＶでの内向電流、ＰＣ ＮＭＤＡ）の拮抗現象に関するデータは、Ｐａｒｓｏｎｓらの論文（１９９９年）から引用したものである。α７神経細胞ニコチン性受容体（ＰＣ ＡＣｈ）に対する効力は、２秒間適用されたＡＣｈ（１ｍＭ）に対しての培養海馬神経細胞のピーク応答に対するＩＣ50Ｓ（μＭ）として評価された。
【００５０】
結論
このデータは、アミノ−アルキルシクロヘキサンが５−ＨＴ3受容体のアンタゴニストであることを示している。これらの効果は、Ｐａｒｓｏｎｓらの論文（１９９９年）で報告されている如きＮＭＤＡ受容体での非競合的拮抗効果を得るのに必要な濃度と同様な濃度、もしくは、それより更に一層低い濃度で見られた。従って、ＮＭＤＡ受容体及び５−ＨＴ3受容体でのそのような化合物の複合拮抗効果は、一方で、例えば大脳辺縁中間層（ｍｅｓｏｌｉｍｂｉｃ）のドーパミン機能亢進状態を低減することにより、ＮＭＤＡ受容体拮抗現象に関する起こり得る負の効果を更に低減しながら、望ましい効果−認識力増強効果及び抗鬱効果−を高めることにより、アルツハイマー病におけるそれらの治療上の安全性及び効能に寄与する肯定的な相乗効果をもたらすであろう。その上、５−ＨＴ3拮抗効果は、それ自体が、認識欠落、鬱病、アルコール乱用、不安症、偏頭痛、過敏性腸症候群、及び嘔吐の治療に有用である。
【００５１】
また、このデータは、幾種類かのアミノ−アルキルシクロヘキサンが、実際に、ＮＭＤＡ受容体及び／又は５−ＨＴ3受容体での作用に対してよりも、α７神経細胞ニコチン性受容体アンタゴニストとしての方がより強力であることも示している。これらの物質のうち多くのものは、Ｂｕｉｓｓｏｎらの論文（１９９８年）でメマンチン及びアマンタジンの如き物質に対して既に報告されているように、α４β２受容体アンタゴニストでもある。我々は、様々な疾患の動物モデルにおける神経細胞のニコチン性アゴニストに対して他の著者らにより報告されている肯定的な効果が、実際には、α７受容体の脱感受性化、及び、α４／β２受容体の不活性化／ダウンレギュレーション、または、例えば部分的なアゴニスト的効果による他の形態の機能的拮抗作用によるものであることを提唱する。従って、適度な濃度の神経細胞ニコチン性受容体アンタゴニストは、例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、精神分裂病、ツーレット症候群、薬物乱用、及び疼痛等のニコチン性伝達の機能不全に関係する障害に対する神経保護、もしくはそのような障害の治療に有用である。
【００５２】
医薬組成物
本発明の活性成分は、１つ以上の通常の佐剤、担体、または希釈剤と共に、それらの医薬組成物及び単位投薬形に為されてよく、それらは、そのような形態において、すべて経口的に使用するための、コーティングされた錠剤またはコーティングされていない錠剤、あるいはそれらの薬剤成分が充填されたカプセル剤等の固体として、あるいは、溶液剤、懸濁液剤、乳剤、エリキシル剤、またはそれらが充填されたカプセル剤等の液体として使用されてよく；あるいは、直腸投与用の坐剤またはカプセル剤の形態で使用してもよく、更には、腸管外用（静脈内用または皮下用を含む）の無菌注射液の形態で使用することもできる。それらのそのような医薬組成物及び単位投薬形は、付加的な有効化合物または活性成分を伴って、あるいは伴わずに、通常の割合で、または特殊な割合で、通常の成分あるいは新たな成分を含んでよく、そのような単位投薬形は、使用されるべき意図的な一日投薬量範囲に相応する、あらゆる適当する有効量の活性成分を含んでよい。これに呼応して、１錠当たり２０ミリグラムから１００ミリグラムの活性成分を含有する錠剤、あるいは、もっと広く１０ミリグラムから２５０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤が代表的な単位投薬形である。
【００５３】
治療方法
それらが有する高度な活性と低い毒性のため、最も好ましい治療指数の提示と共に、本発明の有効成分は、それらに感受性を有する徴候または病的状態、代表的には、本出願の他の部分で説明されている徴候または病的状態を治療、緩和、または回復、寛解、もしくは排除するため、好適には１つ以上の医薬適合性の賦形剤、担体、または希釈剤と共存的に、同時に、もしくは一緒に、それが経口投与、直腸投与、または腸管外性の投与（静脈内投与及び皮下投与を含む）、あるいは、あるケースでは局所的な経路によるかどうかに関わらず、特定的且つ好適にはそれらの医薬組成物の形態において、その有効量を、それらを必要としている患者、例えば生きている動物（人間を含む）の身体に投与することができる。用量範囲は、通常の如く、綿密な投与様式、投与形態、投与の対象となる徴候、投与対象患者及び投与対象患者の体重、及び、担当する医師または獣医の好み及び経験に応じて、１日に１から１０００ミリグラム、好適には１日に１０から５００ミリグラム、特には１日に５０から５００ミリグラムであってよい。
【００５４】
代表的な医薬組成物の例
一般的に使用される溶媒、補助剤、及び担体の助けを借りて、これらの反応生成物を、錠剤、コーティング錠、カプセル剤、点滴溶液、坐剤、注射剤、注入剤等に加工することができ、経口投与や、直腸投与、腸管外性の投与、及び付加的な経路によって、治療目的で適用することができる。代表的な医薬組成物を以下に示す：
（ａ）上述の活性成分を含有する、経口投与に適した錠剤は、慣習的な錠剤製造技術により調製することができる。
【００５５】
（ｂ）坐剤の場合、正常な室温では固体であるが、体温や体温近辺になると融けるポリエチレングリコール等の、通常の手順によりそこに上述の活性成分を組み入れるための何らかの坐剤用基剤を使用することができる。
【００５６】
（ｃ）注射（静脈内注射及び皮下注射を含む）用無菌溶液の場合、上述の活性成分が、濾過、アンプルまたはＩＶ−点滴ボトル内への無菌充填、及び滅菌用の高圧滅菌処理等の慣習的な手順に従って、例えば適量（ｑ．ｓ．）の塩化ナトリウム及び二重蒸留水等、通常の量の慣習的な成分と共に使用される。
【００５７】
他の適当する医薬組成物は、当業者に直ちにはっきり認識されよう。
【００５８】
以下の実施例は、例証のためにのみ与えられたものであり、制限的なものとして解釈すべきではない。
【００５９】
実施例１
錠剤の処方
１０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤用の一つの適当する処方は、以下の通りである：
活性成分
ラクトース
微晶質
セルロース
タルク
ステアリン酸マグネシウム
コロイド二酸化ケイ素。
【００６０】
実施例２
錠剤の処方
１００ｍｇを含有する錠剤用の別の適当する処方は、以下の通りである：
活性成分
バレイショデンプン
ポリビニルピロリドン
を着色フィルムでコーティング。
このフィルムコーティング材料は、以下の成分を含む：
ラクトース
微晶質セルロース
ゼラチン
架橋ポリビニルピロリドン
タルク
ステアリン酸マグネシウム
コロイド二酸化ケイ素
着色顔料。
【００６１】
実施例３
カプセル剤の処方
５０ミリグラムの活性成分を含有するカプセル剤用の一つの適当する処方は、以下の通りである：
活性成分
トウモロコシデンプン
二塩基リン酸カルシウム
タルク
コロイド二酸化ケイ素
をゼラチンカプセルに充填。
【００６２】
実施例４
注射用溶液剤
１パーセントの活性成分を含有する注射用溶液剤の一つの適当する処方は、以下の通りである：
活性成分
塩化ナトリウム
滅菌水で１ｍｌにする。
【００６３】
実施例５
経口用液剤の処方
１ミリリットルのこの混合物中に２ミリグラムの活性成分を含有する１リットルの液体混合物用の一つの適当する処方は、以下の通りである：
活性成分
サッカロース
グルコース
ソルビトール
オレンジフレーバー
サンセットイエロー。
【００６４】
精製水で全量を１０００ｍｌにする。
【００６５】
実施例６
経口用液剤の処方
１ミリリットルのこの混合物中に２０ミリグラムの活性成分を含有する１リットルの液体混合物用の別の適当する処方は、以下の通りである：
活性成分
トラガカント
グリセロール
サッカロース
メチルパラベン
プロピルパラベン
クロフサスグリ−フレーバー
可溶性赤色染料
精製水で全量を１０００ｍｌにする。
【００６６】
実施例７
経口用液剤の処方
１ミリリットルのこの混合物中に２ミリグラムの活性成分を含有する１リットルの液体混合物用の別の適当する処方は、以下の通りである：
活性成分
サッカロース
苦味オレンジ皮チンキ剤
甘味オレンジ皮チンキ剤
精製水で全量を１０００ｍｌにする。
【００６７】
実施例８
エアロゾル剤の処方
１８０ｇのエアロゾル溶液は、以下の成分を含む：
活性成分
オレイン酸
エタノール
精製水
テトラフルオロエタン。
【００６８】
１５ｍｌの上述の溶液をアルミニウム製のエアロゾル用の缶に充填し、投薬弁（ｄｏｓｉｎｇ ｖａｌｖｅ）付きの栓をし、３．０バールでパージする。
【００６９】
実施例９
ＴＤＳの処方
１００ｇの溶液は、以下の成分を含む：
活性成分
エタノール
プロピレングリコール
ジメチルスルホキシド
ヒドロキシエチルセルロース
精製水。
【００７０】
１．８ｍｌの上述の溶液を、接着剤裏張りホイルで覆われたフリース上に撒く。使用する前に剥がされる保護用のライナーでこのシステムを閉じる。
【００７１】
実施例１０
ナノ粒子剤の処方
１０ｇのポリブチルシアノアクリラート・ナノ粒子は、以下の成分を含む：
活性成分
ポロキサマー
ブチルシアノアクリラート
マンニトール
塩化ナトリウム。
【００７２】
ポリブチルシアノアクリラート・ナノ粒子は、重合媒質としての水／０．１Ｎ・ＨＣｌ／エタノール混合物中における乳化重合により調製される。この懸濁液中におけるそれらのナノ粒子は、最終的に、真空下で凍結乾燥される。
【００７３】
従って、本発明の化合物は、対症療法と神経保護の両目的で、５ＨＴ3受容体とニコチン性受容体との両徴候における、生きている動物、特には人間の疾患の治療での用途を見出す。
【００７４】
そのような事情で選定された病気の進行を抑制するための、あるいは、そのような病気を緩和するための、本発明の化合物を用いる生きている動物の治療方法は、先述の如く、緩和されることが望まれる特定の病気の緩和に有効な選定された用量を用いる、普通に認められた薬学的手段により実施される。
【００７５】
選定された病気または病的状態、特には、５ＨＴ3受容体及びニコチン性受容体に対するアンタゴニストを用いる治療に感受性を有する病気または病的状態の進行を抑制する目的の、もしくはそのような病気または病的状態を緩和する目的の、生きている動物を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用は、有効量の本発明の化合物を、医薬適合性の希釈剤、賦形剤、または担体と混合物するステップを含む普通の方法で実施され、この治療方法、医薬組成物、及び、薬剤の製造における本発明の化合物の使用は、すべて、前述の開示、並びに、同じ１−アミノ化合物、及び、代表的な酸付加塩、鏡像異性体、異性体、及び水和物に対する我々の先行米国特許第６，０３４，１３４号の開示に従っており、また、それらの調製方法は、１−アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物に対する我々の先行米国特許及び公開ＷＯ出願公報で同様に開示されている。
【００７６】
上述の活性成分を適当する医薬適合性の賦形剤、希釈剤、または担体と混合することにより調製される代表的な医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、注射用溶液剤、液体経口用調剤、エアロゾル調剤、ＴＤＳ調剤、及びナノ粒子調剤を含み、従って、経口用、注射用、または皮膚用の薬剤を製造することを含包含し、また、前述の説明による医薬組成物や、これらの１−アミノ−アルキルシクロヘキサンに対して我々の米国特許第６，０３４，１３４号で与えられている医薬組成物の例も含む。
【００７７】
明白な変更態様及び同等物が当業者にとっては明らかであると考えられるため、本発明は、上で示され且つ説明されている厳密な操作の詳細、または、厳密な組成、方法、手順、あるいは実施形態に限定されるべきものではなく、従って、本発明は、添付の特許請求項に法的に与えられ得る全範囲によってのみ限定されるべきものであることを理解すべきである。
【００７８】
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【００７９】
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【００８０】
Ｇｒｅｅｎｓｈａｗ，Ａ．Ｊ．、Ｓｉｖｅｒｓｔｏｎｅ，Ｐ．Ｈ．、１９９７年：「セロトニン５−ＨＴ3受容体アンタゴニストの非−制吐作用的な使用（Ｔｈｅ ｎｏｎ−ａｎｔｉｅｍｅｔｉｃ ｕｓｅｓ ｏｆ ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ ５−ＨＴ3 ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ）。臨床薬理学、及び、治療目的での使用（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ）」。Ｄｒｕｇｓ ５３、２０−３９。
【００８１】
Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｃ．Ｇ．、Ｄａｎｙｓｚ，Ｗ．、Ｂａｒｔｍａｎｎ，Ａ．、Ｓｐｉｅｌｍａｎｎｓ，Ｐ．、Ｆｒａｎｋｉｅｗｉｃｚ，Ｔ．、Ｈｅｓｓｅｌｉｎｋ，Ｍ．、Ｅｉｌｂａｃｈｅｒ，Ｂ．、Ｑｕａｃｋ，Ｇ．、１９９９年：「アミノ−アルキルシクロヘキサンは、強い電圧依存性と速い遮断動力学とを有する新規な不競合的ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストである：生体外及び生体内における特性説明（Ａｍｉｎｏ−ａｌｋｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｓ ａｒｅ ｎｏｖｅｌ ｕｎｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ ＮＭＤＡ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ ｗｉｔｈ ｓｔｒｏｎｇ ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙ ａｎｄ ｆａｓｔ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｋｉｎｅｔｉｃｓ：ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）」。Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３８、８５−１０８。
【図面の簡単な説明】
【図１Ａ】 図１Ａは培養Ｎ１Ｅ−１１５細胞におけるＭＲＺ ２／６３３による５ＨＴ3受容体の遮断の濃度依存性を示す。
【図１Ｂ】 図１Ｂは培養Ｎ１Ｅ−１１５細胞におけるＭＲＺ ２／６３３による５ＨＴ3受容体の遮断の濃度依存性を示す。
【図２Ａ】 図２Ａはニコチンが、受容体の脱感受性化を誘導することにより、海馬神経細胞における神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の機能的アンタゴニストとして作用することを示す。
【図２Ｂ】 図２Ｂはニコチンが、受容体の脱感受性化を誘導することにより、海馬神経細胞における神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の機能的アンタゴニストとして作用することを示す。
【図３Ａ】 図３Ａは海馬神経細胞におけるＭＲＺ ２／６１６による神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の遮断の濃度依存性を示す。
【図３Ｂ】 図３Ｂは海馬神経細胞におけるＭＲＺ ２／６１６による神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の遮断の濃度依存性を示す。
【図４Ａ】 図４Ａは海馬神経細胞におけるＭＲＺ ２／７０５による神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の遮断の濃度依存性を示す。
【図４Ｂ】 図４Ｂは海馬神経細胞におけるＭＲＺ ２／７０５による神経細胞ニコチン性（タイプＩａ＝α７）受容体の遮断の濃度依存性を示す。

Claims (12)

  1. 有効物質として、有効量の一般式Ｉ：
    Figure 0004159351
     Ｉ
    ［式中、
    Ｒ*は、−（ＣＨ2）n−（ＣＲ6Ｒ7）m−ＮＲ8Ｒ9であり；
    ｎ＋ｍ＝０、１、または２であり；
    Ｒ1からＲ7までは、水素及びＣ1-6アルキルから独立的に選択され；
    Ｒ8及びＲ9は、水素及びＣ1-6アルキルから独立的に選択されるか、もしくは、それらが一緒になってＣ2-5−アルキレン基を示す。］
    で表される１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、または、それらの光学異性体、鏡像異性体、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、嘔吐、小脳性振戦、過敏性腸症候群、認知障害及び片頭痛から選ばれる病態の進行の抑制又は緩和するための、動物生体治療用医薬組成物。
  2. 少なくともＲ1、Ｒ4、及びＲ5がＣ1-6アルキルである、請求項１記載の医薬組成物。
  3. 有効物質として、有効量の一般式Ｉ：
    Figure 0004159351
    ［式中、
    Ｒ*は、−（ＣＨ2）n−（ＣＲ6Ｒ7）m−ＮＲ8Ｒ9であり；
    ｎ＋ｍ＝０、１、または２であり；
    Ｒ1からＲ7までは、水素及びＣ1-6アルキルから独立的に選択され、そして少なくともＲ1、Ｒ4、及びＲ5はＣ1-6アルキルである；
    Ｒ8及びＲ9は、水素及びＣ1-6アルキルから独立的に選択されるか、もしくは、それらが一緒になってＣ2-5−アルキレン基を示す。］
    で表される１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、または、それらの光学異性体、鏡像異性体、水和物、または薬学的に許容し得る塩を含む、摂食障害の進行の抑制又は緩和するための、動物生体治療用医薬組成物。
  4. Ｒ1からＲ5までがメチルである、請求項１又は３記載の医薬組成物。
  5. Ｒ1、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6 及びＲ7 のうちの１つがエチルである、請求項１又は３記載の医薬組成物。
  6. Ｒ5がプロピルである、請求項１又は３記載の医薬組成物。
  7. Ｒ6またはＲ7がメチルである、請求項１〜４のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  8. Ｒ8とＲ9が一緒に、Ｃ4またはＣ5アルキレン基を示す、請求項２〜７のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  9. 前記一般式Ｉで表わされる１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物が：
    １−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１，３，３，５（トランス）−テトラメチルシクロヘキサン（アキシアルアミノ基）、
    １−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
    １−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
    １−アミノ−１，３−ジメチル−３−プロピルシクロヘキサン（ジアステレオマーの混合物）、
    １−アミノ−１，３（トランス），５（トランス）−トリメチル−３（シス）−プロピル−シクロ−ヘキサン、
    １−アミノ−１，３−ジメチル−３−エチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１，３，３−トリメチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１，３（トランス）−ジメチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１−メチル−３（トランス）プロピルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１−メチル−３（トランス）エチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（シス）エチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１，３，３−トリメチル−５（トランス）エチルシクロヘキサン、
    Ｎ−メチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１−メチルシクロヘキサン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
    １−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（シス）−イソプロピル−シクロヘキサン、１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３（トランス）−イソプロピル−シクロヘキサン、
    １−アミノ−１−メチル−３（シス）−エチル−シクロヘキサン、
    １−アミノ−１−メチル−３（シス）−メチル−シクロヘキサン、
    １−アミノ−５，５−ジエチル−１，３，３−トリメチル−シクロヘキサン、及び
    Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、
    及び、上記のいずれかの化合物の光学異性体、鏡像異性体、水和物、及び薬学的に許容し得る塩から選択される請求項１又は３記載の医薬組成物。
  10. 医薬組成物が、１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤、または担体を更に含む、請求項１から９のいずれか１つに記載の医薬組成物。
  11. 嘔吐、小脳性振戦、過敏性腸症候群、認知障害及び片頭痛から選ばれる病態の進行の抑制又は緩和するための、動物生体治療用薬剤の製造に、請求項１、２、４〜９のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、鏡像異性体、水和物、又はその薬学的に許容し得る塩を使用する方法。
  12. 摂食障害の進行の抑制又は緩和するための、動物生体治療用薬剤の製造に、請求項３〜９のいずれか１つに記載の一般式Ｉで表わされる１−アミノアルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、鏡像異性体、水和物、又はその薬学的に許容し得る塩を使用する方法。
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