KR20030053475A - 5-ht3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 - Google Patents

5-ht3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 계통적 - 활성 (systematically - active) 5 HT3및 니코틴작용성 수용체 길항물질이며 CNS - 장애를 치료하는데 광범위하게 사용하여 세로토닌작동성 또는 니코틴작동성 전달을 저해함으로써 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해하는데 유용한 특정 1 - 아미노알킬시클로헥산에 관한 것이다. 또한 본 발명은 5 HT3또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질을 사용함으로써 완화되는 질환을 치료하는 방법 뿐만 아니라 상기 목적에 사용하기 위한 약학적 조성물 및 이의 조제방법을 제공한다.

Description

5-HT3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 {1-AMINO-ALKYLCYCLOHEXANES AS 5-HT3 AND NEURONAL NICOTINIC RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 1-아미노-알킬시클로헥산의 신규한 용도에 관한 것이다.
선행기술
본 발명에 사용된 활성 화합물이 NMDA 수용체 길항물질 및 항경련제임이 2000 년 3 월 7 일자 미국 특허 번호 제 6,034,134 호와 공개된 출원 제 WO 99/01416 호, PCT/EP 98/04026 및 Parsons 등의 Neuropharmacology 38, 85-108 (1999) 문헌에 기재되어 있다.
본 발명은 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 및 이것의 거울상이성질체, 광학이성질체, 수화물, 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택한 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물의 신규한 용도에 관한 것이다 :
이 식에서,
R은 -(CH2)n- (CR6R7)m- NR8R9이고,
n + m = 0, 1 또는 2 이며,
R1내지 R7은 각각 수소 및 저급-알킬 (1-6C) 중에서 선택된 것이고,
R8및 R9는 각각 수소나 저급-알킬 (1-6C) 또는 모두 저급-알킬렌인 -(CH2)x- 이며, 이 중 x 는 2 내지 5 이다.
또한 본 발명은 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 이것에 반응하는 질환을 완화시키기 위해 살아있는 동물을 치료하기 위한, 5HT3및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 상기 화합물과 조성물의 조제 및 용도에 관한 것이다.
대표적인 이러한 화합물은 다음과 같다 :
MRZ 2/579 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산, HCl
601 : 1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산, HCl
607 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기), HCl
615 : 1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물), HCl
616 : 1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물), HCl
617 : 1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물), HCl
618 : 1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클로헥산, HCl
620 : 1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산, HCl
621 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산, HCl
625 : 1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산, HCl
627 : 1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) - 프로필시클로헥산, HCl
629 : 1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) - 에틸시클로헥산, HCl
632 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산, HCl
633 : 1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산, HCl
640 : N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산, HCl
641 : 1 - 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산, HCl
642 : N, N - 디메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산, HCl.H2O
705 : N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘, HCl
680 : 1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸시클로헥산, HCl
681 : 1 - 아미노 - 1, 3(시스), 5(시스) 트리메틸시클로헥산, HCl.H2O,
682 : 1 - 아미노 - (1R, 5S)트란스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산, HCl
683 : 1 - 아미노 - (1S, 5S)시스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산, HCl.H2O,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산, HCl,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산, HCl,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산 HCl,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) - 메틸 - 시클로헥산 HCl,
1 - 아미노 - 5, 5 - 디에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 시클로헥산 HCl, 및 또한, 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3, 3 - 디에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 에틸 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
N - 에틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
N - (1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [1, 3(시스), 5(시스) - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3, 5 - 테트라메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 5, 5 - 트리메틸 - 3, 3 - 디에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3 - 트리메틸 - 시스 - 5 - 에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [(1S, 5S)시스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘또는 피페리딘,
N - (1, 3, 3 - 트리메틸 - 트란스 - 5 - 에틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - [(1R, 5S)트란스 - 5 - 에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥실] 피롤리딘 또는 피페리딘,
N - (1 - 에틸 - 3, 3, 5, 5, - 테트라메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘 및
N - (1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5, - 테트라메틸시클로헥실) 피롤리딘 또는 피페리딘, 및
상기 화합물의 광학이성질체, 거울상이성질체 및 염산염, 브롬화수소산염, 수화 염산염 또는 약학적으로 용인가능한 염.
특정 목적 화합물은 상기 화학식 I 을 갖는 화합물에 관한 것으로, 이 식에서, 적어도 R1, R4및 R5는 저급 - 알킬이고, 특히 이 화합물의 R1내지 R5는 메틸이고 x 는 4 또는 5 이며, 특히 이 화합물은 N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염이다.
미국 특허 번호 제 6,034,134 호 (2000. 3. 7)에는 상기 화학식 I 을 갖는 화합물, 이의 약학적 조성물 및 NMDA - 수용체 길항물질과 항경련제로서 이들의 용도에 관해 기재되어 있다. 현재는, 이들의 NMDA 길항물질과 항경련제 특성 이외에, 상기 화학식 I 을 갖는 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염이 예상외로 높은 정도의 5HT3및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항작용을 나타냄으로써 이러한 수용체를 차단하는 것이 중요한 질환 및 질환을 치료하는데 유용한 것으로 밝혀졌다.
발명의 요약
본 발명은 무엇보다도 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택한 1 - 아미노알킬시클로헥산 화합물의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 5 HT3또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체에 의해 완화되는 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써 살아있는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다 :
화학식 I
이 식에서,
R은 - (CH2)n- (CR6R7)m- NR8R9이고,
n + m = 0, 1 또는 2 이며,
R1내지 R7은 각각 수소 및 저급 - 알킬 (1-6C) 중에서 선택된 것이고,
R8및 R9는 각각 수소 및 저급-알킬 (1-6C) 중에서 각각 선택하거나 모두 저급 - 알킬렌인 - (CH2)x- 이며, 이 중 x 는 2 내지 5 이다.
이러한 방법에 있어서,
적어도 R1, R4및 R5는 저급 - 알킬이고 ;
R1내지 R5는 메틸이고 ;
R1은 에틸이고 ;
R2는 에틸이고 ;
R3은 에틸이고 ;
R4는 에틸이고 ;
R5는 에틸이고 ;
R5는 프로필이고 ;
R6또는 R7은 메틸이고 ;
R6또는 R7은 에틸이고 ;
x 는 4 또는 5 이며 ;
상기 방법에 있어서, 구토, 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애(Cognitive disorder), 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 파킨슨병, 투렛 증후군, 동통 및 식욕장애 중에서 선택한 질환을 치료하거나 저해하였다.
상기 방법에 있어서, 화화물은
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기)
1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산,
N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1- 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산,
N,N - 디멜틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 메틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 5,5 - 디에틸 - 1,3,3 - 트리메틸 - 시클로헥산 및
N - (1,3,3,5,5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘, 및
상기 화합물의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택하였다.
이 방법에 있어서, 화합물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 - 용인가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 조성물에 포함되어 투여되었다.
또한, 본 발명은 5 HT3수용체 길항물질에 의해 완화되는 질환을 완화시키기 위해, 살아있는 동물을 치료하기 위한 의약 조제시, 다음 화학식 I 을 갖는 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택한 1 - 아미노알킬시클로헥산의 용도를 제공한다 :
화학식 I
이 식에서,
R은 -(CH2)n- (CR6R7)m- NR8R9이고,
n + m = 0, 1 또는 2 이며,
R1내지 R7은 각각 수소 및 저급 - 알킬 (1-6C) 중에서 선택된 것이고,
R8및 R9는 각각 수소 및 저급 - 알킬 중에서 선택하거나 모두 저급 - 알킬렌인 - (CH2)X- 이며, 이 중 x 는 2 내지 5 이다.
이러한 용도에 있어서,
적어도 R1, R4및 R5는 저급 - 알킬이고 ;
R1내지 R5는 메틸이고 ;
x 는 4 또는 5 이다.
이 용도에 있어서, 화합물은 다음 화합물 및 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택하였다 :
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기)
1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 프로필시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산,
N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1- 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산,
N,N - 디메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 메틸 - 시클로헥산,
1 - 아미노 - 5, 5 - 디에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 시클로헥산, 및
N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘.
최종적으로, 이러한 용도에 있어서, 치료되는 질환은 구토, 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애, 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 파킨슨병, 투렛 증후군, 동통 및 식욕장애 중에서 선택된 것이다.
도 1A 및 도 1B 는 배양된 N1E-115 세포에서 MRZ 2/633 에 의한 5HT3수용체 차단의 농도-의존성을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 MRZ 2/633(1 - 10 μM)의 지속적인 존재하에서 매 30 초 마다 2 초 동안 세로토닌(10 μM)을 공급하였다.
A : 단일 N1E-115 세포-세로토닌의 최초 데이터를 막대모양으로 표시하였다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 1, 3 및 1 μM MRZ 2/633 의 지속적인 존재하에서의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 및 정상상태(플래토) 세로토닌 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 MRZ 2/633 농도 (n=8)에 대한 평균 (±SEM)에 따라 점을 정하였다. IC50의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
도 2A 및 도 2B 는 수용체 탈감작을 유도함에 의해 해마 신경세포에서 신경세포의 니코틴작용성(제 Ia 형 = α7) 수용체의 기능적 길항물질로서 니코틴이 작용함을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 (-)니코틴(1 - 10 μM)의 지속적인 존재하에 매 30 초마다 2 초 동안 Ach(1 mM)을 공급하였다.
A : 단일 해마 신경세포-Ach 의 최초 데이터를 막대모양으로 나타내었다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 1, 3 및 10 μM (-)니코틴의 지속적인 존재하의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 Ach 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 (-)니코틴 농도(농도당 n=12)에 대한 평균(±SEM)에 따라 점을 정하였다. IC50의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
도 3A 및 도 3B 는 해마 신경세포에서 MRZ 2/616 에 의한 신경세포의 니코틴작용성(제 Ia 형 = α7) 수용체 차단의 농도-의존성을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 MRZ 2/616 (1 - 100 μM)의 지속적인 존재하에 매 30 초마다 2 초 동안 Ach(1 mM)를 공급하였다.
A : 단일 해마 신경세포-Ach 의 최초 데이터를 막대모양으로 나타내었다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 10, 30 및 100 μM MRZ 2/616 의 지속적인 존재하의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 Ach 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 MRZ 2/616 농도(농도당 n=11)에 대한 평균(±SEM)에 따라 점을 정하였다.IC50의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
도 4A 및 도 4B 는 해마 신경세포에서 MRZ 2/705 에 의한 신경세포의 니코틴작용성 (제 Ia 형 = α7) 수용체 차단의 농도-의존성을 나타낸 것이다. 다양한 농도의 MRZ 2/705 (0.3 - 30 μM)의 지속적인 존재하에 매 30 초마다 2 초 동안 Ach(1 mM)를 공급하였다.
A : 단일 해마 신경세포-Ach 의 최초 데이터를 막대모양으로 나타내었다. 왼쪽 및 오른쪽 구획은 각각 조절 및 회복 반응을 나타낸 것이다. 중앙의 세 구획은 각각 0.3, 1.0 및 3.0 μM MRZ 2/705 의 지속적인 존재하의 평형 반응을 나타낸 것이다.
B : 피크 Ach 전류 반응은 조절 수준으로 정상화되었으며 MRZ 2/705 농도(농도당 n=9)에 대한 평균(±SEM)에 따라 점을 정하였다. IC50의 평가 및 알맞은 곡선의 평가를 4 파라미터 병참 방정식(GraFit, 에리타쿠스 소프트웨어)에 따라 수행하였다.
5-HT 3 수용체에서의 아미노-알킬시클로헥산의 효과
시험한 10 가지의 모든 아미노-알킬시클로헥산은 NMDA-유도 내부 전류에 대해 이미 발표된 문헌에서와 유사한 효능을 가진 N1E-115 세포에서의 세로토닌-유도 내부 전류에 길항작용을 한다[도 1, Parsons 등의 문헌(1999)을 참조하라]. HEK-293 세포에서 영구적으로 발현되는 5-HT3수용체에서 시험하였을 때 동일한 화합물로 인해 유사한 효과가 나타났다. 그 자체로, 시험한 아미노-알킬시클로헥산은 다양한 항우울제용으로 이미 발표된 문헌에서와 같이 5-HT3수용체에서 유사한 효과를 갖는다(즉, 상기 아미노-알킬시클로헥산은 탈감작을 유도하여 반응에 길항작용을 한다).
NMDA 및 5-HT3수용체에 대한 아미노-알킬시클로헥산의 효능에 관한 요약.
랫의 피질막에 결합하는 [3H]MK-801 의 치환 및 배양된 랫 해마 신경세포의 NMDA-유도 내부 전류(-70mV)의 길항작용에 대한 데이터는 Parsons 등의, 1999 문헌에 기재되어 있다. 5-HT3수용체에서의 효능은 2 초 동안 가해진 세로토닌(10 μM)에 대한 N1E-115 세포의 "정상 상태" 반응에 대하여 IC50s(μM)으로 평가하였다.
신경세포의 니코틴작용성 수용체에 대한 아미노-알킬시클로헥산의 효과
Ach(1 mM)의 농도-클램프 사용으로 배양된 해마 신경세포에서 신속하고 현저한 내부 전류가 유도되는데, 이 내부 전류는 매우 낮은 플래토 수치에 대해 신속하게 탈감작된다. 니코틴은 실질적인 길항작용을 일으키는 흡연자의 CNS 에서 나타나는 농도(도 2, IC50= 1.17 μM) 및 Ach 에 대한 신경세포 반응의 농도 의존성 차단을 일으킨다.
다음에 α7 신경세포의 니코틴작용성 길항물질로서 다양한 아미노-알킬시클로헥산의 효능을 평가하였다. R1내지 R4위치(표 1 참조)에서 낮은 알킬 치환을 갖는 단순한 아미노-알킬시클로헥산은 유효한 α7 신경세포의 니코틴작용성 길항물질이고, MRZ 2/616 에 의해 예증되는 바와 같은 몇몇은 이미 보고되어 있는 NMDA 수용체보다 이 점에서 더 유효하다(도 3 및 Parsons 등의, 참조). N-피롤리돈 유도체 MRZ 2/705 는 또한 NMDA 수용체 길항물질로서보다 α7 신경세포의 니코틴작용성 길항물질로서 더 효과적이다(표 3 및 도 4).
NMDA 및 α7 신경세포의 니코틴작용성 수용체에 대한 아미노-알킬시클로헥산의 효능에 관한 요약.
랫 피질막에 결합하는 [3H]MK-801 의 치환 및 배양된 랫 해마 신경세포의 NMDA 유도 내부 전류(-70 mV, PC NMDA) 길항작용에 대한 데이터는 Parsons 등의, 1999 문헌에 기술되어 있다. α7 신경세포의 니코틴작용성 수용체(PC Ach)에 대한 효능은 2 초 동안 가해진 Ach(1 mM)에 대한 배양된 해마 신경세포의 최대 반응에 대하여 IC50s(μM)으로 평가하였다.
결론
본 데이터는 아미노-알킬시클로헥산이 5-HT3수용체의 길항물질임을 나타낸다. 이러한 결과는 Parasons 등의, 1999 에 기술된 바와 같이 NMDA 수용체에 있어서 비경쟁적인 길항 효과를 위해 필요한 농도와 비슷하거나 낮을 때 나타난다. NMDA 및 5-HT3수용체에서 이같은 화합물의 혼합 길항 효과는 예를 들어, 중변연 도파민 활성항진의 감소에 의해 NMDA 수용체 길항작용의 가능한 음성효과가 더 감소하는 반면, 바람직한 효과(인식 증대 및 항우울제 효과)가 증가함으로써 알쯔하이머병에서 치료학적 안정성 및 효과에 기여하는 양성 상승작용 효과를 결과적으로 이끌어낼 것이다. 더욱이, 5-HT3길항 효과 그 자체는 인식 결핍, 우울증, 알콜 남용, 불안, 편두통, 과민성 대장증후군 및 구토에 효과적이다.
본 데이터는 몇몇 아미노-알킬시클로헥산이 NMDA 및/또는 5-HT3수용체에서의 작용보다 사실상 α7 신경세포의 니코틴작용성 수용체로서 더 효과적임을 나타낸다. 이러한 약제의 다수는 또한 Buisson 등의 (1998)에 기술되어 있는 메만틴 및 아만타딘과 같은 α4β2 수용체의 길항물질일 것이다. 양성 효과는 실질적으로 α7 수용체의 탈감작 및 불활성/α4/β2 의 하향 조절 또는 부분적인 작동효과 등에 의한 다른 형태의 기능적 작동작용에 기인하는 다양한 질환의 동물 모델에서 신경세포의 니코틴작용성 작동물질에 의해 보고되었다. 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질의 적정 농도는 알쯔하이머병, 파킨슨병, 정신분열증, 투렛 증후군, 약물 남용 및 동통 등과 같은 니코틴 투과의 기능 부전에 관계된 질환에 대하여 신경을 보호하거나 질환을 치료하는 데 효과적이다.
약학적 조성물
본 발명의 유효성분은 하나 또는 그 이상의 통상적인 첨가제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물의 형태 및 단위 약제학적 제형으로조제할 수 있으며, 이와 같은 형태는 모두 경구 투여용으로, 코팅되거나 코팅되지 않은 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고체 또는 용액, 현탁액, 유탁액, 일릭서제 또는 이로 충진된 캡슐과 같은 액체 ; 직장 투여하기 위한 좌약이나 캡슐 형태 또는 비경구(정맥내 투여 또는 피하 투여 포함)로 투여하기 위한 무균 주사액 형태이다. 이같은 약학적 조성물 및 이의 단위 약제학적 제형은 부가적인 활성 화합물 또는 요소가 있건 없건 간에, 통상적이거나 특별한 비율로 통상적이거나 신규한 성분을 함유할 수 있으며, 이같은 단위 약제학적 제형은 사용되는 예정된 일일투여량 범위와 동일한 유효성분의 적합한 유효량을 포함할 수 있다. 유효성분을 20 내지 100 mg, 더 보편적으로 정제 당 10 내지 250 mg 을 포함하는 정제가 대표적인 단위 약제학적 제형이다.
치료방법
가장 바람직한 치료학적 지표를 나타냄과 동시에 높은 활성 및 낮은 독성을 나타내므로 본 발명의 활성 요소를 이에 민감하게 반응하는 징후나 증상 또는 이러한 적용의 다른 경우에 나타나는 징후나 증상을 치료, 완화, 회복, 일시적 완화 또는 해독시키기 위해 환자[살아있는 동물(사람 포함)의 신체]에게 투여할 수 있으며, 특히 바람직하게 경구, 직장 또는 비경구(정맥내 및 피하 투여 포함)나 몇몇 경우에는 국소적인경로를 통해 유효량을 바람직하게는 약학적으로 용인가능한 부형제, 담체 또는 희석제와 함께 약학적 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 투여량 범위는 1 - 1000 mg/일, 바람직하게 10 - 500 mg/일, 특히 바람직하게 50 - 500 mg/일이며, 이는 일반적으로 정확한 투여 방법, 투여 형태, 징후, 환자와 그의 체중 및 담당 의사나 수의사의 선호 및 경험에 따른다.
대표적인 약학적 조성물의 예
일반적으로 사용하는 용매, 보조 약제 및 담체의 촉진으로, 반응 산물은 정제, 코팅 정제, 캡슐, 점적용액, 좌약, 주사 및 주입 제제 등으로 조제할 수 있으며 경구, 직장, 비경구 및 부가적인 경로를 통해 약학적으로 투여할 수 있다. 대표적인 약학적 조성물을 하기에 나타내었다.
(a) 유효성분을 포함하는 적합한 경구 투여용 정제는 정제 기술로 조제할 수 있다.
(b) 좌약으로 사용하기 위해, 일반적인 좌제기제는 실온에서는 고체이나 체온 정도에서는 용해되는 폴리에틸렌글리콜과 같은 유효성분과 통합하여 사용할 수 있다.
(C) 비경구(정맥내 및 피하 투여 포함)용 멸균액으로 사용하기 위해, 유효량의 통상적인 성분과 함께 유효성분을 사용하며, 이 유효성분은 여과, 앰플이나 IV-점적병으로의 무균충전 및 멸균을 위한 고압멸균과 같은 통상적인 절차에 따른 염화나트륨 및 2차-증류수 등과 같다.
이외의 적합한 약학적 조성물은 본 분야의 숙련자들에게 즉시 명백해질 것이다.
하기의 실시예는 그림으로 설명하였으나 이에 국한되지는 않는다.
배경기술 및 약리학
5-HT 3 수용체 길항물질
5-HT3수용체는 양이온이 통과할 수 있는 이온이동현상의 리간드 작동성 수용체(ligand gated ionotropic receptor)이다. 인체에서 5-HT3수용체는 화학수용체 발병대를 형성하는 뇌간의 구심성 미주신경(vagal afferent) 및 최후야(area postrema)에 의해 자극되는 위장 점막의 장 크롬친화성 세포에서 가장 높은 밀도로 존재한다.
5-HT3수용체가 최후야 뿐만 아니라 변연계의 해마 및 편도체 부위에서도 높은 밀도로 존재하므로, 5-HT3선택적 길항물질이 향정신성 효과를 나타낼 것이라고 제안되었다(Greenshaw 및 Silverstone 의 문헌, 1997).
실제로, 5-HT3수용체 길항물질은 널리 알려진 항구토 작용 용도이외에 다수의 영역에서 임상학적으로 유용함이 초기 동물 연구에서 제안되었다. 이 영역은 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애, 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 정신병에 관련된 파킨슨병 치료, 동통(편두통 및 과민성 대장증후군) 및 식욕장애를 포함한다.
신경세포의 니코틴작용성 수용체
현재 니코틴작용에서 9 개의 α 서브유닛(α1 - α9) 및 4 개의 β(β1 - β4) 서브유닛이 알려져 있다. α4β2 수용체는 일반적으로 CNS, 특히 해마 및 선조체에 분포되어 있다. 이 수용체는 느리고 불완전하게 탈감작 전류를 수반하는 비-선택적 양이온 통로를 형성한다(제 Ⅱ 형). 동가동의(Homomeric) α7 수용체는 시냅스전 및 시냅스후에 존재하며 말초 자율 신경계 뿐만 아니라 해마, 운동 피질 및 변연계에서도 발견되었다. 이 수용체는 그것의 높은 Ca2+투과성 및 빠르고 강한 탈감작 반응으로 특징지어진다(제 1A 형)
니코틴작용성 수용체에서의 변화는 다수의 질환에 관련되어 있다. 이 질환은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 투렛 증후군, 정신분열증, 약물 남용 및 동통을 포함한다.
니코틴작용성 작동물질 니코틴 자체가 이로운 효과를 갖는다는 관찰을 기준으로, 지금까지 약물 발달은 선택적인 니코틴작용성 작동물질의 발견을 목표로 삼았다.
다른 한편, 투렛 증후군 및 정신분열증에서 니코틴작용성 작동물질 효과가 신경세포의 니코틴작용성 수용체의 활성화 때문인지 비활성화/탈감작 때문인지 확실하지 않다.
신경세포의 니코틴작용성 수용체에서의 작동물질 효과는 노출 기간에 크게 의존한다. 급격한 가역적 탈감작은 밀리초내로 발생하며 감소는 몇 초내로 발생하고 수용체를 포함한 α4β2 및 α7 의 비가역적 비활성화는 몇 시간내로 발생하고 상향조절은 며칠내로 발생한다.
바꾸어 말하면 : 니코틴작용성 "작동물질" 의 효과는 사실 부분적으로 신경세포의 니코틴작용성 수용체의 아고니즘(agonism, 작동물질의 작용기작), 비활성화 및/또는 탈감작에 기인한 것이다. 반대로, 적당한 농도의 신경세포의 니코틴작용성 수용체 통로 차단제는 상기 언급한 적용에서의 니코틴작용성 작동물질에 대해 보고된 바와 같은 동일한 작용을 나타낼 수 있다.
5-HT 3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 아미노-알킬시클로헥산
비경쟁적 NMDA 수용체 길항물질 및 항경련제로서 기술된 신규한 아미노-알킬시클로헥산 유도체(미국 특허 번호 제 6,034,134 호)가 또한 5HT3및 신경세포의 니코틴작용성 길항물질로서 작용할지에 대해 추측하였다. 이러한 특성으로 인해 5HT3또는 니코틴작용성 수용체의 차단이 중요한 모든 질환 또는 증상에서 아미노-알킬시클로헥산의 사용이 가능하게 된다.
방법
합성
본 발명에 따라 이용되는 신규한 아미노-알킬시클로헥산의 합성은 미국 특허 번호 제 6,034,134 호(2000. 3. 7)에 기술되어 있다.
선택적 방법
1-사이클릭 아미노 화합물을 또한 하기의 대표적인 실시예에 따라, 상응하는 1-유리 아미노-알킬시클로헥산과 예를 들어, 1, 3-디브로모프로판, 1, 4-디브로모부탄 또는 1, 5-디브로모펜탄과 같은 선택된 알파, 오메가-디할로알킬 화합물을 반응시켜 제조할 것이다 :
N-(1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실)피롤리딘 히드로클로라이드
1, 3, 3, 5, 5-펜타메틸시클로헥실아민 히드로클로라이드(12 g, 58.3 mmol), 탄산칼륨(48.4 g, 350 mmol) 및 1, 4-디브로모부탄(7.32 ㎖, 61.3 mmol)을 60 시간 동안 아세토니트릴(250 ㎖)에 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후 혼합물을 여과시키고 침전물을 디에틸 에스테르(600 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 회전증발시켜 농축하고 잔류물을 감소된 압력(11 mm/Hg)에서 분별증류하였다. 이 분획을 129 ℃ 에서 수집하여 무색의 오일(8.95 g)을 수득하였다. 이것을 디에틸 에스테르(120 ㎖)에 용해시킨 후 디에틸 에스테르(30 ㎖)에 용해된 2.7 M HCl 용액을 첨가하였다. 결과적으로 생성된 침전물을 여과하여 제거하고 디에틸 에스테르(3*30 ㎖)로 세척한 뒤 진공에서 NaOH 로 건조시켜 녹는점이 158 ℃ 인 N-(1, 3, 3, 5, 5-펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘 히드로클로라이드 수화물을 수득하였다. PMR 스펙트럼 : (DMSO-d6, TMS) d : 0.97 (6H, s, 3, 5-CH3) ; 1.11 (6H, s, 3, 5-CH3) ; 0.8-1.4 (2H, 시클로헥산 4-CH2) 1.41 (3H, s, 1-CH3) ; 1.69 (4H, m, 시클로헥산 2, 6-CH2) ; 1.84 (4H, m, 피롤리딘 3, 4-CH2) ; 3.20 (4H, m, 피롤리딘 2, 5-CH2) ; 10.9 ppm (1H, br s, NH+).
원소분석(C15H29n*HCl*H20) 측정치 (%) C 65.0 ; H 11.7 ; N5.0 계산치 (%) C 64.8 ; H 11.6 ; N 5.0.
전기생리학
랫 태아(E20 내지 E21)로부터 해마를 수득한 후 얼음상의 Ca2+및 Mg2+유리 행크 완충염용액(기브코에서 입수)으로 옮겼다. 세포를 0.66 % 트립신/0.1 % DN아제(시그마에서 입수)로 8 분간 예비-항온한 뒤 0.05 % DN아제/0.3 % 오보뮤코이드(시그마에서 입수)에 기계적으로 해리시켰다. 그런 다음 해리된 세포를 18 G 에서 10 분 동안 원심분리하고 최소필수배지(기브코에서 입수)에 재-현탁시켜 폴리-DL-오르니틴(시그마에서 입수)/라미닌(기브코에서 입수)-예비코팅된 플라스틱 페트리접시(팔콘에서 입수)에 150,000 세포 ㎝-2의 밀도로 평판화하였다. 이 세포를 5 % 우태아혈청 및 5 % 마혈청(기브코에서 입수)을 보충한 NaHCO3/HEPES - 완충 최소필수배지에 배양하고 95 % 습도, 5 % CO2로 37 ℃ 에서 항온하였다. 생체외에서 약 5 일 후 사이토신-β-D-아라비노푸라노사이드 (ARAC, 5μM, 시그마에서 입수)를 수반하는 신경교 유사분열 진행의 저해 후에 배지를 완전히 교체하였다.
패치 클램프 기록을 EPC-7 증폭기(리스트에서 입수)의 도움을 빌어, 실온(20 - 22 ℃)에서 연마된 유리전극(2 - 3 MΩ)을 사용하여 전체 세포 모드로 생체외에서 15 - 21 일 후에 이 신경세포로부터 측정하였다. 차이스 DMZ(아우크스부르크, 멘헨) 수평 풀러(horizontal puller)에 필적하는 100 μM 개방 지름 세타 글라스(opening diameter theta glass, Clark TGC 200 - 10)을 갖는 변이된 고속 공급 시스템(modified fast application system, SF-77B Fast Step, 워너 인스트루먼트에서 입수)을 사용하여 시험물질을 공급하였다. 세포내 용액의 함량은 일반적으로 다음과 같다(mM) : CsCl(95), TEACl(20), EGTA(10), HEPES(10), MgCl2(1), CaCl2(0.2), 글루코스(10), 트리스-ATP(5), 디-트리스-포스포크레아티닌(20), 크레아틴 포스포키나아제(50 U) ; CsOH 또는 HCl 로 pH 를 7.3 까지 조절하였다. 세포외 용액은 다음과 같은 기본 조성을 갖는다(mM): NaCl(140), KCl(3), CaCl2(0.2), 글루코스(10), HEPES(10), 수크로스(4.5), 테트라도톡신(TTX 3*10-4).
N1E-115 세포를 유러피안 컬렉션 오브 셀 컬처스(ECACC, 영국 솔즈베리에 소재)에서 구입하여 사용할 때까지 -80 ℃ 에 저장하였다. 이 세포를 플라스틱 페트리접시(팔콘에서 입수)에 100,000 세포 ㎝-2의 밀도로 평판화하고 15 % 우태아혈청(기브코에서 입수)을 보충한 NaHCO3/HEPES-완충 최소필수배지(MEM)에 배양하여 95 % 습도, 5 % CO2로 37 ℃ 에서 항온하였다. 배지를 매일 완전히 교체하였다. 3 일에 한번씩, 세포를 트립신-EDTA(PBS 내 1 %)으로 처리하고 MEM 에 재현탁하여 1000 에서 4 분간 원심분리한 뒤 새로운 페트리접시에 재-접종하였다.
패치 클램프 기록을 EPC-7 증폭기(리스트에서 입수)를 수반하는, 실온(20 -22 ℃)에서 연마된 유리전극(2 - 3 MΩ)을 사용하여 전체 세포 모드로 향상된 세포로부터 측정하였다. 시험물질을 해마 세포에 관하여 공급하였다. 세포내 용액의 함량은 다음과 같다(mM) : CsCl(130), HEPES(10), EGTA(10), MgCl2(2), CaCl2(2), K-ATP(2), 트리스-GTP(0.2), D-글루코스(10) ; CsOH 또는 HCl 로 pH 를 조절하였다. 세포외 용액은 다음과 같은 기본 조성을 갖는다(mM) : NaCl(124), KCl(2.8), HEPES(10), NaOH 또는 HCl 을 사용하여 pH 7.3 으로 조절함.
안정한 세포로부터 얻은 결과만이 최종 분석, 즉 시험한 길항물질의 제거 후 작동물질(세로토닌 or Ach)에 대한 반응이 적어도 75 % 회복됨을 보여주는 최종 분석에 포함된다고 여겨진다. 그럼에도 불구하고, 약물 작용으로부터의 회복은 몇몇 세포에서의 감소(10 분간 ≤ 10 %)때문에 항상 100 % 는 아니다. 상기와 같을 때, 이는 조절과 회복의 각 농도에서의 % 길항작용에 기초하여, 그리고 이러한 감소에서의 선형 시간진행(linear time course)을 추정하여 항상 보충된다. 모든 길항물질은 적어도 5 개 세포에서 3 내지 6 농도로 정상상태 차단에서 평가된다. 평형상태 차단은 길항물질 농도에 의존하여, 2 내지 5 작동물질 적용내에서 이루어진다.
결과
표 1 은 본 연구에서 사용된 선택된 아미노-알킬시클로헥산의 화학식을 나타낸다.
괄호안에 대입된 것은 라세미 혼합물에서의 양자 택일을 나타낸다[예를 들어, CH3(CH3H7)은 CH3또는 C3H7을 뜻함].
실시예 1
정제
10 mg 의 유효성분을 함유하는 적합한 정제는 다음과 같다 :
실시예 2
정제
100 mg 의 유효성분을 함유하는 다른 적합한 정제는 다음과 같다 :
실시예 3
캡슐
50 mg 의 유효성분을 함유하는 적합한 캡슐은 다음과 같고, 이는 젤라틴 캡슐에 충진되어 있다 :
실시예 4
주사용 용액
1 % 의 유효성분을 함유하는 주사액의 적합한 제제형은 다음과 같다 :
실시예 5
경구 투여용 액상 제제형
혼합물내에 2 mg 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 제제형은 다음과 같다 :
실시예 6
경구 투여용 액상 제제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 20 mg 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 다른 제제형은 다음과 같다.
실시예 7
경구 투여용 액상 제제형
1 ㎖ 의 혼합물내에 2 mg 의 유효성분을 함유하는 1 ℓ 액상 혼합물의 적합한 또 다른 제제형은 다음과 같다 :
실시예 8
에어로솔 제제형
180 g 의 에어로솔 용액은 다음을 함유한다 :
15 ㎖ 의 용액은 에어로솔 알루미늄 캔에 충진하고 도징 밸브(dosing valve) 로 덮은 다음 3.0 바에서 세척한다.
실시예 9
TDS 제제형
100 g 의 용액은 다음을 함유한다 :
1.8 ㎖ 의 용액은 접착 배킹 호일(adhesive backing foil) 로 싸인 플리스(fleece)에 놓는다. 이 계는 사용 전에 제거될 보호 라이너에 의해 닫혀있다.
실시예 10
미소분자 제제형
10 g 의 폴리부틸시아노아크릴레이트 미소분자는 다음을 함유한다 :
폴리부틸시아노아크릴레이트 미소분자는 중합 반응 매질로서 물/0.1 N HCl/에탄올 혼합물에서 유탁액 중합 반응에 의해 조제된다. 유탁액내 미소분자는 마지막으로 진공하에서 냉동건조시킨다.
본 발명의 화합물은 징후에 관한 목적과 신경보호 목적에 대한 5HT3및 니코틴작용성 수용체 징후를 나타내는 살아있는 동물 신체, 특히 사람의 질환을 치료하는 데 적용한다.
일반적으로 수용할 수 있는 약학적 경로로 완화되는 것이 바람직한 특정 병을 완화시키는 바람직한 투여량을 사용하여, 특정 병의 진행을 저해하거나 질환을 완화시키기 위해 본 발명의 화합물을 이용함으로써 살아 있는 동물 신체를 치료하는 방법은 이미 공지되어 있다.
특정 병 또는 질환 특히, 5HT3또는 니코틴작용성 수용체 길항물질로 치료할 수 있는 병 또는 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써 살아있는 동물을 치료하는 데 사용하는 약제 조제시 본 발명의 화합물의 용도는 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물의 유효량을 혼합하는 단계를 포함하는 일반적인 방법에 사용할 수 있으며, 치료방법, 약학적 조성물 및 약제 조제시 본 발명의화합물의 용도는 전술한 내용 및 동일한 1-아미노 화합물과 대표적인 부가 산성염, 거울상이성질체, 이성질체 및 수화물에 대해 선행 문헌 미국 특허 번호 제 6,034,134 호에 공지되어 있고, 이의 조제방법은 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물에 대해 기술한 미국 특허 선행 문헌 및 공개된 WO 출원에 기재되어 있다.
대표적인 약학적 조성물은 약학적으로 용인가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 유효성분을 혼합함으로써 조제하고, 이는 정제, 캡슐, 주사액, 경구 투여용 액상 제제형, 에어로솔 제제형, TDS 제제형 및 미소결정을 포함하므로 경구용, 주사용 또는 피하 투여용 약제로 생산할 수 있으며, 또한 상술한 약제 및 1-아미노-알킬시클로헥산에 대한 미국 특허 제 6,034,134 호에 기재된 조성물과도 조화를 이룰 수 있다.
본 발명은 실험의 정확한 세부 사항 또는 정확한 조성물, 방법, 조제 과정 또는 실시형태에 나타나고 기재되어 있는 것으로 국한되지 않으며, 본 발명의 명백한 변형 및 등가물은 본 분야의 숙련자들에게 명백해질 것이며, 본 발명은 첨부한 청구범위에 대해 법적으로 용인될 수 있는 전 범위에 의해서만 제한된다.

Claims (13)

  1. 다음 화학식 I 을 갖는 1 - 아미노알킬시클로헥산 화합물 또는 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 또는 약학적으로 용인가능한 염의 유효량을 살아있는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 5 HT3또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질에 의해 완화되는 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써 살아있는 동물을 치료하는 방법 :
    화학식 I
    이 식에서,
    R은 - (CH2)n- (CR6R7)m- NR8R9이고 ;
    n + m = 0, 1 또는 2 이며 ;
    R1내지 R7은 각각 수소 및 C1-6알킬 중에서 선택된 것이고 ;
    R8및 R9는 각각 수소 및 C1-6알킬 중에서 선택되거나 모두 C2-5- 알킬렌기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 적어도 R1, R4및 R5가 C1-6알킬임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, R1내지 R5가 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R7중 하나는 에틸임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, R5는 프로필임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R6또는 R7이 메틸임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 2 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, R8및 R9가 모두 C4또는 C5알킬렌기를 나타냄을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 화합물은
    1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 프로필 - 3, 3, 5, 5 - 테트라메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5(트란스) - 테트라메틸시클로헥산 (축방향 아미노기)
    1 - 아미노 - 1, 3, 5, 5 - 테트라메틸 - 3 - 에틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
    1 - 아미노 - 1, 3, 5 - 트리메틸시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
    1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 프로필시클로헥산 (부분 입체 이성질체의 혼합물),
    1 - 아미노 - 1, 3(트란스), 5(트란스) - 트리메틸 - 3(시스) - 프로필시클헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3 - 디메틸 - 3 - 에틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3(트란스) - 디메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 프로필시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(트란스) 에틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(시스) 에틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 5(트란스) 에틸시클로헥산,
    N - 메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5.5 - 펜타메틸시클로헥산,
    1- 아미노 - 1 - 메틸시클로헥산,
    N,N - 디메틸 - 1 - 아미노 - 1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(시스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1, 5, 5 - 트리메틸 - 3(트란스) - 이소프로필 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 에틸 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 1 - 메틸 - 3(시스) - 메틸 - 시클로헥산,
    1 - 아미노 - 5, 5 - 디에틸 - 1, 3, 3 - 트리메틸 - 시클로헥산 및
    N - (1, 3, 3, 5, 5 - 펜타메틸시클로헥실) 피롤리딘, 및
    상기 화합물의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염 중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 완화되거나 저해되는 질환은 구토, 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애, 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 파킨슨병, 투렛 증후군,동통 및 식욕장애 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 용인가능한 희석제, 부형제 또는 담체와 함께 약학적 조성물에 포함되어 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  11. 5 HT3또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질에 의해 완화되는 질환을 완화시키거나 질환의 진행을 저해함으로써, 살아있는 동물을 치료하기 위한 약제 조제시 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 1 - 아미노알킬시클로헥산 또는 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염의 용도.
  12. 5 HT3또는 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질에 의해 완화되는 질환을 치료하는데 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 1 - 아미노알킬시클로헥산 또는 이것의 광학이성질체, 거울상이성질체, 수화물 및 약학적으로 용인가능한 염.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 완화되거나 저해되는 질환은 구토, 불안장애, 정신분열증, 약물 및 알콜 남용 장애, 우울성 장애, 인식장애, 알쯔하이머병, 소뇌성 진전, 파킨스병, 투렛 증후군, 동통 및 식욕장애 중에서 선택됨을 특징으로 하는 용도.
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0000540D0 (sv) 2000-02-18 2000-02-18 Astrazeneca Ab New compounds
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
TW200306189A (en) 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
GEP20094759B (en) 2002-10-24 2009-08-25 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Combination therapy using 1-aminocyclohexane derivatives and acetylcholinesterase inhibitors
RS20050851A (sr) 2003-05-27 2008-04-04 Forest Laboratories Inc., Kombinacija antagonista nmda receptora i selektivnog inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina za lečenje depresije i drugih poremećaja raspoloženja
CA2529674A1 (en) * 2003-07-28 2005-02-03 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa The use of 1-amino-alkylcyclohexane compounds in the treatment of pain hypersensitivity
AR046314A1 (es) * 2003-11-05 2005-11-30 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Composiciones que comprenden ciclohexilaminas y aminoadamantanos
TW200531680A (en) * 2004-03-03 2005-10-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Therapy using 1-aminocyclohexane derivatives for the treatment of behavioral disorders associated with alzheimer's disease
CN101389315A (zh) * 2004-06-17 2009-03-18 莫茨药物股份两合公司 美金刚口服剂型即释制剂
AU2005325292A1 (en) * 2005-01-18 2006-07-27 University Of Florida Compositions and methods for inhibiting pain
PL2540297T3 (pl) 2008-11-19 2015-12-31 Forum Pharmaceuticals Inc Leczenie zaburzeń funkcji poznawczych(R)-7-chloro-N-(chinuklidyn-3-ylo)benzo[b]tiofeno-2-karboksyamidem i jego farmaceutyczne dopuszczalnymi solami
TWI432188B (zh) * 2008-12-19 2014-04-01 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 供治療發炎性皮膚疾病之1-胺基-烷基環己烷衍生物類
US8399519B2 (en) 2008-12-19 2013-03-19 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane derivatives for the treatment of mast cell mediated diseases
PL3029039T3 (pl) 2010-05-17 2018-04-30 Forum Pharmaceuticals Inc. Formulacje farmaceutyczne zawierające postacie krystaliczne jednowodnego chlorowodorku (R)-7-chloro-N-(chinuklidyn-3-ylo)benzo[b]tiofeno-2-karboksyamidu
AU2013259871A1 (en) 2012-05-08 2014-11-20 Forum Pharmaceuticals Inc. Methods of maintaining, treating or improving cognitive function

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9411955D0 (en) * 1994-06-15 1994-08-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5886051A (en) * 1995-11-08 1999-03-23 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods and compositions for the treatment of neurodegeneration
ZA9610738B (en) * 1995-12-22 1997-06-24 Warner Lambert Co Subtype selective nmda receptor ligands and the use thereof
US5728728A (en) * 1996-04-10 1998-03-17 Kozachuk; Walter E. Methods of providing neuroprotection
US6436946B1 (en) * 1997-05-02 2002-08-20 Morris A. Mann Xanthine-containing compositions for oral administration and uses related thereto
US5866585A (en) * 1997-05-22 1999-02-02 Synchroneuron, Llc Methods of treating tardive dyskinesia using NMDA receptor antagonists
US6071966A (en) * 1997-06-30 2000-06-06 Merz + Co. Gmbh & Co. 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
TW593225B (en) * 1997-06-30 2004-06-21 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa 1-amino-alkylcyclohexane NMDA receptor antagonists
AR016212A1 (es) * 1998-04-28 2001-06-20 Astra Ab Uso de compuestos farmaceuticos que tienen una actividad antagonista de nmda para preparar un medicamento para el tratamiento del sindrome de intestino irritable (ibs), y composiciones farmaceuticas
US6139861A (en) * 1999-01-14 2000-10-31 Friedman; Mark Intraoral topical anti-inflammatory treatment for relief of migraine, tension-type headache, post-traumatic headache facial pain, and cervical-muscle spasm
US6828462B2 (en) * 2001-11-07 2004-12-07 Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa Unsaturated 1-amino-alkylcyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
CA2410852C (en) 2007-04-24
KR100570374B1 (ko) 2006-04-24
JP4159351B2 (ja) 2008-10-01
IL153480A0 (en) 2003-07-06
TW593223B (en) 2004-06-21
CZ2003497A3 (cs) 2004-08-18
UA74194C2 (uk) 2005-11-15
EP2277850A1 (en) 2011-01-26
GEP20053431B (en) 2005-01-25
HUP0301551A2 (hu) 2003-11-28
IL153480A (en) 2007-08-19
CN1307147C (zh) 2007-03-28
AU2001281861B2 (en) 2006-08-17
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