RU2685502C2 - Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств - Google Patents
Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685502C2 RU2685502C2 RU2016101152A RU2016101152A RU2685502C2 RU 2685502 C2 RU2685502 C2 RU 2685502C2 RU 2016101152 A RU2016101152 A RU 2016101152A RU 2016101152 A RU2016101152 A RU 2016101152A RU 2685502 C2 RU2685502 C2 RU 2685502C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- disease
- use according
- hyperkinetic movement
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 title description 2
- 230000001660 hyperkinetic effect Effects 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 113
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 78
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 claims abstract description 71
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims abstract description 62
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 208000002972 Hepatolenticular Degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000018839 Wilson disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000001910 anti-glutamatergic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229940100578 Acetylcholinesterase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 56
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 33
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 claims description 20
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 13
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 claims description 10
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 8
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 6
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 5
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000009017 Athetosis Diseases 0.000 claims description 4
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 claims description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims description 4
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002151 myoclonic effect Effects 0.000 claims description 4
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 4
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010063006 Facial spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010001540 Akathisia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008072 Cerebellar syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 claims description 2
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 claims description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 claims description 2
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 abstract 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 16
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- -1 (RS) - [2- (3,4-dimethoxyphenyl) ethyl] [2-hydroxy-3- (3-methylphenoxy) propyl] amine Chemical class 0.000 description 6
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 5
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 5
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 5
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 5
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 5
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 4
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 4
- HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N bevantolol Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC(O)COC1=CC=CC(C)=C1 HXLAFSUPPDYFEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960003588 bevantolol Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N Methylphenidate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCN1 DUGOZIWVEXMGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000001159 caudate nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960001344 methylphenidate Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 3
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000013716 Motor tics Diseases 0.000 description 2
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N Nitrous Oxide Chemical compound [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical class CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008234 Tics Diseases 0.000 description 2
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N nitrogen oxide Inorganic materials O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- 101150091481 ATP7 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 229940121913 Alpha adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003062 Apraxia Diseases 0.000 description 1
- 102000014461 Ataxins Human genes 0.000 description 1
- 108010078286 Ataxins Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035183 Benign hereditary chorea Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000029767 Congenital, Hereditary, and Neonatal Diseases and Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022637 Copper-Transporting ATPases Proteins 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010013801 Duchenne Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical class CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010018341 Gliosis Diseases 0.000 description 1
- 102000016252 Huntingtin Human genes 0.000 description 1
- 108050004784 Huntingtin Proteins 0.000 description 1
- 208000010152 Huntington disease-like 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 1
- 206010022971 Iron Deficiencies Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 206010028632 Myokymia Diseases 0.000 description 1
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical class CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000009415 Spinocerebellar Ataxias Diseases 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 1
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 1
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 description 1
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 description 1
- 229940123474 Vesicular monoamine transporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000332 adrenergic beta-1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940124308 alpha-adrenoreceptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 208000037875 astrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007341 astrogliosis Effects 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004562 autosomal dominant cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- 208000032257 benign familial neonatal 1 seizures Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008309 brain mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000013844 butane Nutrition 0.000 description 1
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 238000009225 cognitive behavioral therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 208000022124 combined dystonia Diseases 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000001085 differential centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000016570 early-onset generalized limb-onset dystonia Diseases 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 238000010230 functional analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- CYYJCOXYBYJLIK-MCDZGGTQSA-L magnesium;[[[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-oxidophosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound [Mg+2].C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP([O-])(=O)OP(O)([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O CYYJCOXYBYJLIK-MCDZGGTQSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003923 mental ability Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical class C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical class CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 201000007601 neurodegeneration with brain iron accumulation Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000001272 nitrous oxide Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 201000003913 parathyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017954 parathyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 208000028591 pheochromocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036544 posture Effects 0.000 description 1
- AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L potassium L-tartrate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O AVTYONGGKAJVTE-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 239000001472 potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 229940111695 potassium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011005 potassium tartrates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Chemical class 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000003461 thalamocortical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/04—Chelating agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой применение соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли, а также применение комбинации данного соединения и дополнительного терапевтического агента, выбранного из группы: соединения IB, IC, нейролептический агент, антиглутаматергический агент, антиглутаматергическое средство, средство, снижающее содержание дофамина, ингибитор ацетилхолинэстеразы, для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией. Группа изобретений позволяет применять соединение IA и комбинацию этого соединения с указанными терапевтическими агентами по новому назначению. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к дополнительным медицинским показаниям известных терапевтических агентов. В частности, данное изобретение относится к терапевтическому агенту, содержащему два ароматических карбоциклических кольца, соединенных посредством (С4-С7)алкильной цепи, содержащей по меньшей мере один атом азота или атом кислорода, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Двигательные расстройства представляют собой группу заболеваний и/или состояний центральной нервной системы, при которых изменяется контроль над движением при относительной сохранности силы, мышечной массы и механической амплитуды движения. К ним относятся заболевания, подразумевающие либо избыточность движения, либо недостаточность произвольного и непроизвольного движений. Таким образом, двигательные расстройства можно подразделить на гиперкинезы (избыточные движения), дискинезии (неестественные движения), гипокинезии (недостаточность двигательной активности) и патологические непроизвольные движения.
Гиперкинетические двигательные расстройства (известные также под названием гиперкинез) подразумевают повышение мышечной активности, способное привести к избыточным движениям или к естественным либо неестественным движениям, или же к комбинации того и другого.
Гиперкинетические движения могут быть определены как широкий спектр двигательных расстройств, характеризующихся избыточными повторяющимися или спорадическими непроизвольными движениями. К наиболее часто встречающимся гиперкинетическим симптомам наряду с прочими относятся атаксия, атетоз, хорея, дистония, баллизм, гемифациальный спазм, миоклонический спазм, стереотипия, тардивная дистония, тики и треморы. Движения могут быть ритмичными, дискретными, повторяющимися и/или случайными. Специфическая патофизиология таких расстройств является разноплановой, несмотря на то, что многие гиперкинетические движения возникают в результате неправильного регулирования таламокортикальных сетей базальных ганглиев.
Каждое расстройство в качестве выраженных симптомов может иметь одно или более гиперкинетическое движение, например, при таких расстройствах, как болезнь Хантингтона, поздняя дискинезия и синдром Туретта.
Болезнь Хантингтона (англ. HD, Huntington's disease) является преимущественно наследственным нейродегенеративным генетическим расстройством, воздействующим на мышечную координацию и приводящим к снижению когнитивных способностей, а также к психиатрическим проблемам. HD обусловлена мутациями в гене, кодирующем белок хантингтин, и это является наиболее общей генетической причиной неестественных непроизвольных сокращений мускулатуры, называемых хореей, поэтому заболевание ранее называли хореей Хантингтона. Таким образом, термины "болезнь Хантингтона" и "хорея Хантингтона" имеют одинаковое значение и используются взаимозаменяемо. Наиболее выраженные ранние проявления при HD происходят в части базальных ганглиев, называемой неостриатум, состоящей из хвостатого ядра и скорлупы. Симптомы заболевания могут варьироваться среди пациентов, но, как правило, развиваются предсказуемо. Самыми ранними симптомами зачастую являются малозаметные расстройства настроения или когнитивных функций с последующими полным отсутствием координации и неустойчивой походкой. На поздних стадиях заболевания более заметными становятся некоординированные судорожные движения тела наряду со снижением умственных способностей и поведенческими, а также психиатрическими проблемами. Физические способности постепенно ухудшаются вплоть до того, что координированное движение становится чрезвычайно затрудненным, а умственные способности ухудшаются до деменции. Хотя генетическая основа данной патологии хорошо известна, лекарства от HD пока еще не существует. Фармакологические и нефармакологические способы лечения, раскрытые при существующем уровне техники, направлены на максимальное уменьшение симптомов заболевания, в основном, на ослабление гиперкинетических движений, обусловленных HD.
Синдром Туретта (TS) является неврологическим расстройством, которое проявляется моторными и вокальными или звуковыми тиками, обычно начинается в детском возрасте и часто сопровождается некоторыми сопутствующими нарушениями в поведении, такими как обессивно-компульсивное расстройство или синдром дефицита внимания и гиперактивности. Тики определяют как непроизвольные, внезапные, быстрые, повторяющиеся, неритмичные движения (моторные тики) и вокализации (вокальные или звуковые тики). Причина TS до сих пор неизвестна, однако расстройство, по-видимому, является наследственным у преобладающего большинства пациентов, как показано ранними семейными исследованиями. Мало что известно о точных мозговых механизмах, связанных с развитием и выражением тика, хотя предварительные результаты, полученные в ходе нейрохимических и нейровизуализационных исследований, свидетельствуют о первичной роли дисфункции дофаминергических путей в пределах кортико-стриато-кортико-фронтальных кругов. Лечение TS включает медикаментозную и когнитивно-поведенческую терапию.
Поздняя дискинезия (TD) представляет собой расстройство, характеризующееся непроизвольными, монотонно повторяющимися движениями тела, и является следствием лечения блокаторами дофаминовых рецепторов. Основной локализацией поражения классической TD является лицо, в частности, область вокруг рта, поэтому ее обычно называют оро-букко-фациальной дискинезией. Конечности и туловище затрагиваются заболеванием реже, чем область рта. Синдромы TD, как правило, появляются в конце курса лечения, отсюда и название - поздняя. Симптомы могут возникать во время приема пациентом этих лекарств или в течение некоторого периода времени после прекращения лечения.
Синдром беспокойных ног (RLS) характеризуется глубоким, недостаточно определенным дискомфортом или дизестезией нижних конечностей, возникающим во время длительного отдыха, или когда пациент дремлет и пытается заснуть, особенно в ночное время. Наиболее часто сопутствующим медицинским состоянием является недостаток железа в организме, хотя также имеются основания предположить, что у многих, если не у большинства пациентов, передается как аутосомно-доминантный признак.
Болезнь Вильсона является врожденным нарушением метаболизма меди, проявляющимся в виде цирроза печени и поражения базальных ганглиев. Состояние обусловлено мутациями гена белка болезни Вильсона (АТР7 В), и начальные проявления заболевания имеют неврологический характер приблизительно у 40% пациентов. Патологические нарушения в головном мозге происходят главным образом в базальных ганглиях с полостным некрозом скорлупы и хвостатого ядра, обусловленным гибелью нейронов, аксональной дегенерацией и астроцитозом. Кроме того, имеет место атрофия коры головного мозга.
Одно из фармакологических симптоматических лечений гиперкинетических двигательных расстройств, раскрытых при существующем уровне техники, основано на введении ингибитора везикулярного моноаминного переносчика 2 (VMAT2, англ. vesicular monoamine transporter). В полосатом теле VMAT2 главным образом переносит дофамин из цитозоли клетки в синаптические везикулы дофаминергических нейронов, защищая их от автоокисления в присутствии кислородсодержащих радикалов. Таким образом, ингибирование VMAT2 снижает накопление дофамина в синаптических везикулах, приводя к общему уменьшению общего количества дофамина.
В частности, тетрабеназин ((SS,РР)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидропиридо[2,1-а]изохинолин-2-он) является селективным ингибитором моноаминного переносчика VMAT2, который блокирует перенос дофамина в пресиноптические нейрональные везикулы, уменьшая их высвобождение в синаптическую щель. Тетрабеназин является обратимо действующим ингибитором VMAT2 и разрешенным к применению в медицинской практике лекарственным средством для симптоматического лечения хореи, обусловленной болезнью Хантингтона, поздней дискинезией и синдромом Туретта, а также таких симптомов, как гемибализм.
К сожалению, тетрабеназин имеет недостаточную и вариабельную биодоступность, будучи также в значительной степени метаболизированным в результате пресистемного метаболизма. Кроме того, тетрабеназин имеет особое предостережение в черной рамке из-за усиления депрессивного синдрома и суицидальных проявлений, а также потенциальной возможности вызывать болезнь Паркинсона и злокачественный нейролептический синдром.
Несмотря на все научно-исследовательские работы, инвестированные в прошлом, проблема профилактики и/или лечения гиперкинетических двигательных расстройств еще далеко не решена. В этой связи существует высокая потребность в безопасном и эффективном лечении заболеваний такого рода.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что соединения формулы (I) позволяют предупреждать или улучшать течение гиперкинетических двигательных расстройств. Как показано в приведенных ниже примерах, соединения по изобретению были идентифицированы как ингибиторы VMAT2, имеющие близкие величины ингибирования VMAT2 при сравнении с тетрабеназином, зарегистрированным для продажи активным ингредиентом для лечения упоминавшихся выше расстройств. Таким образом, соединения формулы (I) обладают эффективной активностью в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств.
Варианты осуществления изобретения могут быть применены ко всем симптомам, связанным с нежелательными и избыточными движениями, обусловленными гиперкинезами. Настоящее изобретение также участвует во всех стадиях эволюции гиперкинезов от начальной до поздней стадии.
Соответственно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям
для применения в профилактике и/или лечении некоторых гиперкинетических двигательных расстройств;
где:
R1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3 и CF3; R2 выбирают из группы, состоящей из Н, ОН и СН3; R3 представляет собой Н или -CH2CH2ClСН2Cl; R4 представляет собой Н или СН3; Ar выбирают из группы, состоящей из 1-нафтила, фенила и 3,4-диметоксифенила; X является CH2 или О; a m и n являются целыми числами, выбранными из 0 и 1; при условии, что: R1 представляет собой СН3, R2 представляет собой ОН, R3 представляет собой Н, R является Н, Ar является 3,4-диметоксифенилом, X представляет собой О, m равен 1 и n равен 1; или R1 представляет собой CF3, R2 является Н, R3 представляет собой Н, R является СН3, Ar является 1-нафтилом, X представляет собой СН2, m равен 0 и n равен 0; или R1 представляет собой Н, R2 представляет собой СН3, R3 представляет собой -CH2CH2Cl, R4 является H, Ar является фенилом, X представляет собой О, m равен 0 и n равен 0.
Соединениями формулы (I) являются: бевантолол, цинакальцет и феноксибензамин.
Бевантолол - это название, широко используемое для (RS)-[2-(3,4-диметоксифенил)этил][2-гидрокси-3-(3-метилфенокси)пропил]амина, имеющего номер CAS RN 59170-23-9, формулы (IA)
Бевантол является антагонистом бета-1-адренорецептора, а также, как было показано, оказывает агонистические и антагонистические действия в отношении альфа-адренорецептора. Его используют для лечения стенокардии и артериальной гипертензии.
Цинакальцет - название, широко используемое для (R)-N-[1-(1-нафтил)этил]-3-[3-(трифторметил)фенил]пропан-1-амина), имеющего номер CAS RN 226256-56-0, формулы (IB).
Он является активным ингредиентом, действующим в качестве кальцимиметика посредством аллостерической активации кальций-чувствительного рецептора, экспрессированного на поверхности главной клетки паращитовидной железы. Его безопасно вводят пациентам для лечения вторичного гиперпаратиреоза и карциномы паращитовидной железы.
В патентном документе WO 2012117073 раскрыта комбинированная терапия для лечения неврологических расстройств, включающая первый активный ингредиент, выбранный из первого списка, и по меньшей мере второй активный ингредиент, выбранный из второго списка, где во второй список наряду с прочими входит цинакальцет. В частности, раскрыто только влияние на когнитивную деятельность на животных моделях болезни Альцгеймера.
Феноксибензамин - название, широко используемое для (RS)-N-бензил-N-(2-хлорэтил)-1-феноксипропан-2-амина, имеющего номер CAS RN 59-96-1, формулы (IC)
Было показано, что феноксибензамин является неселективным необратимым антагонистом альфа-адренорецептора и контролирует приступы гипертензии и потливости при лечении феохромоцитомы.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли
для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног и поздней дискинезией.
Таким образом, ни одно из соединений формулы (I) не были ранее раскрыты или предложены для профилактики и/или лечения гиперкинетических двигательных расстройств.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ КОНКРЕТНЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Как упоминалось выше, изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Этот аспект может быть сформулирован как применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственного средства для профилактического и/или терапевтического лечения гиперкинетических двигательных расстройств у млекопитающих, включая человека. Данный аспект также может быть сформулирован как способ лечения и/или профилактики млекопитающего, включая человека, страдающего от или восприимчивого к гиперкинетическим двигательным расстройствам, при этом способ включает введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
Согласно частному варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль
для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, поздней дискинезией, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.
Согласно варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы в лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Согласно частному варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль для применения в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, поздней дискинезией, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.Согласно варианту осуществления, для применения в лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.
Для целей изобретения может применяться любая фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I). Выражение "фармацевтически приемлемая соль" относится к солям, полученным из фармацевтически приемлемых нетоксичных кислот, в рамках здравого медицинского суждения подходящих для использования в соприкосновении с тканями человека и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или других проблем либо осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.
Некоторые соединения изобретения могут иметь хиральные центры, приводящие к образованию различных стереоизомеров. При использовании в данном контексте термин "стереоизомер" относится ко всем изомерам отдельного соединения, отличающимся лишь пространственной ориентацией их атомов. Термин стереоизомер включает зеркальные изомеры (энантиомеры) и смеси зеркальных изомеров (рацематы, рацемические смеси). Настоящее изобретение относится к каждому из таких стереоизомеров, а также к их смесям. Энантиомеры могут быть разделены при помощи общепринятых методов, таких как хроматография или дробная кристаллизация. Оптические изомеры могут быть разделены при помощи общепринятых методов разделения оптических изомеров с получением оптически чистых изомеров. Такое разделение может быть осуществлено исходя из любых хиральных синтетических полупродуктов или из соединений по изобретению. Оптически чистые изомеры также могут быть получены по отдельности при помощи энантиоспецифического синтеза.
Выражение "фармацевтически приемлемые наполнители или носители" относится к фармацевтически приемлемым материалам, композициям или носителям. Каждый из компонентов должен быть фармацевтически приемлемым в плане совместимости с другими компонентами фармацевтической композиции. Кроме того, он должен подходить для использования в соприкосновении с тканью или органом человека и животных без излишней токсичности, раздражения, аллергической реакции, иммуногенности или других проблем либо осложнений, соразмерных с разумным соотношением польза/риск.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению является таким, что R1 представляет собой СН3, R2 представляет собой ОН, R3 представляет собой Н, R является Н, Ar является 3,4-диметоксифенилом, X представляет собой О, m равен 1 и n равен 1. Таким соединением является известное соединение бевантолол формулы (IA).
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению является таким, что R1 представляет собой CF3, R2 представляет собой ОН, R3 представляет собой Н, R является Н, Ar является 3,4-диметоксифенилом, X представляет собой О, m равен 1 и n равен 1. Таким соединением является известное соединение цинакальцет формулы (IB).
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению является таким, что R1 представляет собой Н, R2 представляет собой СН3, R3 представляет собой -CH2CH2Cl, R4 является Н, Ar является фенилом, X представляет собой О, m равен 0 и n равен 0. Таким соединением является известное соединение феноксибензамин формулы (IC).
Соединения по изобретению используют в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств. Примеры гиперкинетических движений включают абдоминальные дискинезии, акатизию, диссинергию, атаксию, атетоз, баллизм, хорею, дисметрию, дистонию, гемифациальный спазм, гиперэкплексию, гипногенные дискинезии, нервную культю, подвижные пальцы ног и/или рук, миоклонический спазм, миокимию, миоритмию, пароксизмальные дискинезии, тики и тремор. Согласно варианту осуществления изобретения, гиперкинетические двигательные расстройства выбирают из группы, состоящей из хореи, дистонии, миоклонического спазма, стереотипии, тиков, баллизма и треморов. Согласно предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство выбирают из тиков, баллизма, дистонии и хореи.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей. Термин хорея при использовании в данном контексте относится к гиперкинетическому двигательному расстройству, состоящему из непроизвольных, непрерывных, внезапных, быстрых, кратких, непродолжительных, нерегулярных движений, которые случайным образом перетекают с одной части тела на другую.
Хорея может быть проявлением первичного неврологического генетического заболевания, такого как болезнь Хантингтона, или же она может проявляться в виде неврологического осложнения других заболеваний, таких как системные заболевания, токсические заболевания и/или фармакологическое лечение, такое как лечение антагонистами дофаминовых рецепторов, являясь причиной, например, поздней хореи и синдрома отмены.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство является баллизмом. Баллизм относится к редкому двигательному расстройству, состоящему из колебательных, реактивных и нежелательных движений конечностей. Непроизвольное движение, как правило, поражает только одну сторону тела; термин гемибаллизм используют для описания одностороннего баллизма. Основными причинами, связанными с баллизмом, являются повреждения субталамических ядер и паллидо-субталамических путей.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой тик. Тик относится к относительно краткому, внезапному и прерывистому движению (моторные тики) или звукам (вокальные или звуковые тики). Тики различаются по частоте и интенсивности и часто меняют локализацию. С появлением тика связана повышенная активность в правом хвостатом ядре, правой лобной доле и других полях коры головного мозга.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой дистонию. Дистония относится к непроизвольные движениям и длительным сокращениям мышц. У пациентов с дистонией присутствуют скручивающие движения тела, тремор и нетипичные или неудобные позы. У некоторых пациентов все тело может быть вовлечено в движения, тогда как у других задействованы лишь отдельные части тела. Дистония может быть классифицирована по возрасту наступления, части (частям) тела и этиологии (первичная или вторичная). Снижение выработки нейротрансмиттеров в базальных ганглиях, вероятнее всего, связано с симптомами первичной дистонии. Вместе с тем, существует также ряд дистоний, имеющих генетическое происхождение.
Как уже упоминалось ранее, гиперкинетические движения могут быть обусловлены несколькими заболеваниями или расстройствами. Примеры заболеваний, характеризующихся одним или более гиперкинетическим движением, включают болезнь Хантингтона, заболевания, подобные болезни Хантингтона (HDL1, HDL2 и HDL3), хорею Сиденгама, доброкачественную наследственную хорею, нейроакантоцитоз, нейродегенерацию с накоплением железа в мозге (ННЖМ, англ. NBIA), атетоз, болезнь Вильсона, синдром Туретта, синдром беспокойных ног, позднюю дискинезию, атаксию Фридрейха, спино-церебеллярную атаксию, множественную системную атрофию, дентато-рубро-паллидо-льюисову атрофию, атаксию с окуломоторной апраксией (типы 1 и 2), телеангиоэктатическую атаксию, фокальную дистонию, идиопатические дистонии, такие как дистония Оппенгейма и кривошея, синдромы дистонии-плюс, вторичные дистонии, мышечную дистрофию Дюшенна, синдром Дауна, болезнь Паркинсона и прогрессирующий надъядерный паралич.
Согласно варианту осуществления изобретения, заболевания, характеризующиеся одним или более гиперкинетическим движением, подходящие для настоящего изобретения, выбирают из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта, поздней дискинезии и синдрома беспокойных ног. Согласно варианту осуществления, гиперкинетические движения для настоящего изобретения выбирают из группы, состоящей из болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдрома Туретта и синдрома беспокойных ног. Согласно предпочтительному варианту осуществления, заболевание выбирают из болезни Хантингтона, синдрома Туретта и поздней дискинезии.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта и поздней дискинезией. В частности, предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона. Согласно частному варианту осуществления, предложено соединение формулы (IA) для применения в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта и поздней дискинезией. В частности, в профилактике и/или лечении хореи, обусловленной болезнью Хантингтона.
Согласно другому предпочтительному варианту осуществления, предложено соединение формулы (I) для применения в профилактике и/или лечении тика, обусловленного синдромом Туретта и поздней дискинезией.
Эффективные количества соединения формулы (I), в частности, соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемых солей, предпочтительно вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, в соответствии с общепринятыми способами введения и приготовленными в виде общепринятых фармацевтических композиций, включающих эффективное количество активного ингредиента и подходящий фармацевтически приемлемый носитель, и в виде лекарственных форм в соответствии со способами, известными в данной области.
Выражение "терапевтически эффективное количество" при использовании в данном контексте относится к количеству активного ингредиента, которое, будучи введенным, является достаточным для предотвращения развития или ослабления до некоторой степени одного или более симптома заболевания, на которое оно направлено. Конкретная доза соединения, вводимого в соответствии с данным изобретением, будет определяться конкретными обстоятельствами случая, включая вводимое соединение, способ введения, конкретное состояние, подлежащее лечению, и тому подобные факторы. В частности, термин "терапевтически эффективное количество соединения формулы (I)" при использовании в данном контексте относится к количеству соединения формулы (I), достаточному для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения. В частности, это количество соединения формулы (I), достаточное для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения, связанного с HD. В частности, термин "терапевтически эффективное количество соединения формулы (IA)" при использовании в данном контексте относится к количеству соединения формулы (IA), достаточному для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног; в частности, болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног. Согласно варианту осуществления, это количество соединения формулы (I), в частности, (IA), достаточное для предотвращения или ослабления до некоторой степени одного или более гиперкинетического движения обусловленного болезнью Хантингтона, синдромом Туретта и поздней дискинезией.
Индивидуальная доза и дневная доза зависят от типа и тяжести гиперкинетического движения, подлежащего лечению, и специфической реакции пациента на лечение. Таким образом, точная индивидуальная доза будет определяться в соответствии со стандартными медицинскими принципами по указанию лечащего врача.
Эффективная дневная доза соединения формулы (I) для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 10000 мг/день. Согласно частному варианту осуществления, если соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IA), эффективная дневная доза для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 6000 мг/день; предпочтительно, от 1 до 3000 мг/день; более предпочтительно, от 1 до 600 мг/день. Согласно другому частному варианту осуществления, если соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IB), эффективная дневная доза для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 4000 мг/день; предпочтительно, от 1 до 400 мг/день. Согласно другому частному варианту осуществления, если соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IС), эффективная дневная доза для применения в лечении гиперкинетических двигательных расстройств составляет от 1 до 2000 мг/день; предпочтительно, от 1 до 200 мг/день.
Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться по отдельности или в комбинированной терапии с другим соединением формулы (I) или с другими терапевтическими агентами. Согласно частному варианту осуществления, соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемая соль могут использоваться по отдельности или в комбинированной терапии с соединением формулы (IB), соединением формулы (IC) или с другими терапевтическими агентами.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) предназначено для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, где указанные профилактика или лечение включают введение соединения формулы (I) в качестве единственного активного ингредиента. Согласно частному варианту осуществления, соединение формулы (IA) предназначено для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног, где указанные профилактика или лечение включают введение в качестве единственного активного ингредиента соединения формулы (IA); в частности, при болезни Хантингтона, болезни Вильсона, синдроме Туретта и синдроме беспокойных ног.
Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) предназначено для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, где указанные профилактика или лечение включают введение соединения формулы (I) в комбинированной терапии с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из другого соединения формулы (I), нейролептического агента, антиглутаматергического средства, средства, снижающего содержание дофамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы и их смеси. Согласно предпочтительному варианту осуществления, дополнительный терапевтический агент выбирают из группы, состоящей из другого соединения формулы (I), амантадина, рилузола, тетрабеназина, резерпина и донепезила; предпочтительно, дополнительный терапевтический агент является тетрабеназином.
Согласно частному варианту осуществления, соединение формулы (IA) для применения в профилактике или лечении включает введение соединения формулы (IA) в комбинированной терапии с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы (IB), соединения формулы (IC), нейролептического агента, антиглутаматергического средства, средства, снижающего содержание дофамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы и их смеси;
где:
соединение формулы (IB) представляет собой
а соединение формулы (IC) представляет собой
Как будет очевидно специалисту в данной области, комбинация изобретения, содержащая соединение формулы (I) и дополнительный терапевтический агент, является эффективной не только в случае, если активные ингредиенты используют в единой композиции, но также и когда их используют в двух разных композициях, вводимых одновременно, последовательно или по отдельности по истечении некоторого периода времени. Кроме того, специалисту в данной области будет понятно, что соединение формулы (I), в частности, соединение формулы (IA), может быть назначено для использования вместе с другим активным ингредиентом в комбинированной терапии для предупреждения и/или лечения гиперкинетического двигательного расстройства.
Согласно частному варианту осуществления, комбинированная терапия включает введение субъекту одновременно, последовательно или по отдельности соединения формулы (I) и дополнительного терапевтического агента. В качестве альтернативы, комбинированная терапия включает введение субъекту соединения формулы (I) и дополнительного терапевтического агента в единой композиции.
Согласно частному варианту осуществления, комбинированная терапия включает введение субъекту одновременно, последовательно или по отдельности соединения формулы (IA) и дополнительного терапевтического агента. В качестве альтернативы, комбинированная терапия включает введение субъекту соединения формулы (IA) и дополнительного терапевтического агента в единой композиции.
Изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) и дополнительного терапевтического агента, такого как определено выше, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства. Согласно частному варианту осуществления, изобретение также относится к комбинации соединения формулы (IA) и дополнительного терапевтического агента, такого как определен выше, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног; в частности, в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли могут быть удобно введены пациенту. Таким образом, соединение для применения по настоящему изобретению может иметь форму фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Данный аспект также может быть сформулирован как фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (I) или его приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств.
Согласно частному варианту осуществления изобретения, соединение формулы (IA) или его фармацевтически приемлемые соли могут быть удобно введены пациенту. Таким образом, соединение для применения по настоящему изобретению может иметь форму фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями. Данный аспект также может быть сформулирован как фармацевтическая композиция, включающая эффективное количество соединения формулы (IA) или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями, для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств, обусловленных болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, поздней дискинезией и синдромом беспокойных ног; в частности, в профилактике и/или лечении гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта и синдромом беспокойных ног.
Согласно варианту осуществления изобретения, соединение для применения имеет форму единичной лекарственной формы для перорального применения. Согласно другому варианту осуществления изобретения, соединение для применения имеет форму единичной лекарственной формы для интраорального применения, включая подъязычное и защечное. Предпочтительными фармацевтическими композициями являются твердые фармацевтические композиции, быстро распадающиеся в ротовой полости субъекта после помещения в щечный мешок или после размещения под языком. Примеры пероральных лекарственных форм, подходящих для настоящего изобретения, включают твердые лекарственные формы, такие как таблетки, порошки, капсулы, саше, а также жидкие сиропы, суспензии и эликсиры. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для использования в композициях для перорального применения, раскрытых в данном контексте, включают, не ограничиваясь перечнем, разбавители, такие как наполнители и объемообразующие агенты, связующие вещества, смазывающие вещества, антикомкователи, разрыхлители, подсластители, буферные агенты, консерванты, усилители растворимости, изотонические агенты, суспендирующие и диспергирующие агенты, увлажняющие вещества или эмульгаторы, вкусовые и ароматические добавки, загустители и носители.
Согласно другому варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению имеет форму ингаляционной единичной лекарственной формы, ингалируемой через рот или нос и вводимой через посредство аэрозольного или сухопорошкового ингалятора. Примеры лекарственных форм для ингаляций, подходящих для настоящего изобретения, наряду с прочим включают растворы, суспензии и порошки. Растворы и суспензии можно вводить при помощи атомизаторов, небулайзеров и устройств для испарения аэрозолей; порошки можно вводить при помощи инсуфляторов или распылителей. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для ингаляции лекарственных форм, раскрытых в данном контексте, включают, не ограничиваясь перечнем, консерванты, буферные соли, модификаторы вязкости, суспендирующие агенты, регуляторы рН, регулятор тоничности, растворитель, сорастворитель, поверхностно-активное вещество и вкусовые и ароматические вещества.
Диспергаторы под давлением по изобретению могут быть устройствами на одну дозу, две дозы и быть многодозовыми. Указанные диспергаторы под давлением дополнительно включают по меньшей мере один пропеллент. Пропеллент - это реагент, обеспечивающий необходимое давление внутри аэрозольной системы, системы небулайзера или инсуфлятора, для выталкивания материала из контейнера. Пропелленты обычно классифицируют как сжиженные или сжатые газы, имеющие давление паров, как правило, превышающее атмосферное давление. Примеры подходящих для настоящего изобретения пропеллентов включают углеводороды, в особенности, галогенированные производные метана, этана и пропана, низкомолекулярные углеводороды, такие как бутаны и пентаны, и сжатые газы, такие как диоксид углерода, азот и закись азота. Для получения требуемых характеристик давления, подачи и распыления часто используют смеси пропеллентов.
Согласно другому варианту осуществления, соединение для применения по настоящему изобретению имеет форму единичной лекарственной формы для местного нанесения на кожу или слизистые оболочки пациента, подлежащего лечению. Примеры лекарственных форм для местного применения, подходящих для настоящего изобретения, включают трансдермальные накладки, трансдермальные пластыри, растворы, аэрозоли и спреи в неаэрозольной упаковке, кремы, порошки, лосьоны, гели, мази, пасты, эмульсии, карандаши или палочки. Фармацевтически приемлемые носители и наполнители, подходящие для использования в лекарственных формах для местного применения, раскрытых в данном контексте, включают, не ограничиваясь перечнем, смягчающее вещество, загуститель, увлажнитель, регулятор pH, антиокислитель, консервант, усилители растворимости, изотонические агенты, суспендирующие и диспергирующие агенты, увлажняющие вещества или эмульгаторы, вкусовые и ароматические добавки, загустители и носители или их смеси.
По всему тексту описания и формулы изобретения термин "содержит" и его варианты не предназначены для исключения других технических характеристик, добавок, компонентов или стадий. Термин "включает" выражение "состоит из" и его разновидности. Дополнительные объекты, преимущества и характерные особенности изобретения будут очевидными для специалистов в данной области после ознакомления с описанием или могут быть изучены путем практического осуществления изобретения. Следующие примеры приведены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение охватывает все возможные комбинации частных и предпочтительных вариантов осуществления изобретения, описанных в данном контексте.
ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Пример 1
Анализ VMAT2
Функциональный анализ VMAT2 (англ. vesicular monoamine transporter-2 - везикулярный моноаминный переносчик 2) определяет взаимодействие между соединениями настоящего изобретения и VMAT2, присутствующим в изолированных везикулах коры головного мозга. Анализ VMAT2, используемый в настоящем изобретении, представляет собой анализ, раскрытый в работе Sandoval et al. в 2002 (Sandoval et at; "Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors (Метилфенидат перераспределяет везикулярный моноаминный переносчик-2: роль дофаминовых рецепторов)". Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710).
А. Материалы
Источник переносчика: везикулы коры головного мозга крыс.
Буферные растворы: 100 мМ раствор тартрата калия, 1,7 мМ раствор аскорбиновой кислоты, 0,05 мМ раствор ЭГТА (англ. EGTA, ethylene glycol tetraacetic acid - этиленгликольтетрауксусная кислота), 0,1 мМ раствор ЭДТА (англ. EDTA, ethylene diamine tetraacetic acid - этилендиаминтетрауксусная кислота), 2 мМ раствор магний-АТФ (англ. ATP, Adenosine Triphosphate - аденозинтрифосфат) и 25 мМ раствор ГЭПЭС (англ. HEPES, N-2-hydroxyethyl-piperazine-N-2-ethanesulfonic acid - N-2-гидроксиэтилпиперазин-N-2-этансульфоновая кислота).
Радиолиганд: моноамин: [3Н]-дофамин.
Конечная концентрация лиганда: 30 нМ.
KТ (кинетический параметр константы транспорта дофамина): 140 нМ.
Vmax (скорость транспорта): 1800 фмоль/мг ткани/мин.
B. Образцы
Положительный эталонный контроль: резерпин.
Концентрация: 10 мкМ.
Сравнительный образец: тетрабеназин.
Испытуемый образец:
(IA) бевантолол,
(IB) цинакальцет,
(IC) феноксибензамин.
C. Методика
(1) Везикулы коры головного мозга крыс очищали при помощи дифференциального центрифугирования, полученные везикулы разбавляли буфером для анализа и предварительно инкубировали с образцом для положительного эталонного контроля, образцом сравнения или с соединением изобретения в течение 30 минут при комнатной температуре.
(2) Накопление начинается с добавления [3H]-дофамина, смесь инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре.
(3) По истечении этого времени реакцию останавливали при помощи вакуумной фильтрации, и определяли количество радиоактивности меченного радиоактивным изотопом [3H]-дофамина, удержанного на фильтрах.
(4) Радиоактивность удержанного [3H]-дофамина определяли при помощи жидкостной сцинтилляционной спектрофотометрии (Beckman и Perkin-Elmer). Количество, полученное в случае сравнительного образца или соединения по изобретению, сравнивали с количеством радиоактивности, полученным при использовании положительного эталонного контроля (резерпин).
D. Результаты
Концентрацию полумаксимального ингибирования (IC50) образца сравнения и соединения изобретения определяли при помощи измерения концентрации конкурирующего лиганда, который замещал 50% специфического связывания [3H]-дофамина. Величину IC50 преобразовывали в абсолютную константу ингибирования K с помощью уравнения Ченга-Прусоффа. Проводили два отдельных независимых эксперимента.
Величины IC50 представлены в Таблице 1.
Представленные в Таблице 1 величины IC50 показывают, что соединения по изобретению ингибируют VMAT2 на тот же порядок величины, что и образец сравнения (тетрабеназин). Указанные выше величины IC50 в анализе ингибирования VMAT2 являются хорошими показателями эффективности лечения гиперкинетических двигательных расстройств при помощи соединений по настоящему изобретению.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ В ЗАЯВКЕ ЛИТЕРАТУРЫ
1. WO 2012117073
2. Sandoval et al; "Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role dopamine receptors". Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710.
Claims (27)
1. Применение соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли
для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией.
2. Применение по п. 1 для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией.
3. Применение по любому из пп. 1, 2, отличающееся тем, что указанные профилактика или лечение включают введение в качестве единственного активного ингредиента соединения формулы IA.
4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что указанные профилактика или лечение включают введение соединения формулы IA в комбинированной терапии с дополнительным терапевтическим агентом, выбранным из группы, состоящей из соединения формулы IB, соединения формулы IC, нейролептического агента, антиглутаматергического средства, средства, снижающего содержание дофамина, ингибитора ацетилхолинэстеразы и их смеси;
где:
соединение формулы IB представляет собой
а соединение формулы IC представляет собой
5. Применение по п. 4, отличающееся тем, что комбинированная терапия включает введение субъекту одновременно, последовательно или по отдельности соединения формулы IA и дополнительного терапевтического агента.
6. Применение по любому из пп. 4 или 5, отличающееся тем, что дополнительный терапевтический агент выбран из группы, состоящей из соединения формулы IB, соединения формулы IC, амантадина, рилузола, тетрабеназина, резерпина и донепезила.
7. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство выбрано из группы, состоящей из абдоминальных дискинезий, акатизии, диссинергии, атаксии, атетоза, баллизма, хореи, дисметрии, дистонии, гемифациального спазма, гиперэкплексии, гипногенных дискинезий, нервной культи, подвижных пальцев ног и/или рук, миоклонического спазма, миокимии, миоритмии, пароксизмальных дискинезий, тиков и треморов.
8. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта или поздней дискинезией.
9. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона.
10. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является тиками, обусловленными синдромом Туретта или поздней дискинезией.
11. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является баллизмом.
12. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является дистонией.
13. Применение по любому из пп. 1, 2 или 4, отличающееся тем, что соединение формулы IA является ингредиентом фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
14. Применение по п. 13, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция является единичной лекарственной формой для перорального применения, единичной лекарственной формой для интраорального применения, лекарственной формой для ингаляции и единичной лекарственной формой для местного применения.
15. Применение комбинации соединения формулы IA и дополнительного терапевтического агента, такого как определено в пп. 4-6, для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта, синдромом беспокойных ног или поздней дискинезией.
16. Применение по п. 15 для профилактики или лечения гиперкинетического двигательного расстройства, обусловленного болезнью Хантингтона, болезнью Вильсона, синдромом Туретта или синдромом беспокойных ног.
17. Применение по п. 15, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона, синдромом Туретта или поздней дискинезией.
18. Применение по любому из пп. 15, 16, отличающееся тем, что гиперкинетическое двигательное расстройство является хореей, обусловленной болезнью Хантингтона.
19. Применение по любому из пп. 15, 16, отличающееся тем, что соединение формулы IA является ингредиентом фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения формулы IA или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с фармацевтически приемлемыми наполнителями или носителями.
20. Применение по п. 19, отличающееся тем, что фармацевтическая композиция является единичной лекарственной формой для перорального применения, единичной лекарственной формой для интраорального применения, лекарственной формой для ингаляции и единичной лекарственной формой для местного применения.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13382230.4 | 2013-06-19 | ||
| EP13382230 | 2013-06-19 | ||
| PCT/EP2014/062786 WO2014202646A1 (en) | 2013-06-19 | 2014-06-18 | Therapeutic agents for use in the prophylaxis and/or treatment of hyperkinetic movement disorders |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016101152A RU2016101152A (ru) | 2017-07-24 |
| RU2685502C2 true RU2685502C2 (ru) | 2019-04-19 |
Family
ID=48672545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016101152A RU2685502C2 (ru) | 2013-06-19 | 2014-06-18 | Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9789072B2 (ru) |
| EP (1) | EP3010543A1 (ru) |
| JP (1) | JP6476174B2 (ru) |
| KR (1) | KR102254542B1 (ru) |
| CN (1) | CN105658238B (ru) |
| AU (1) | AU2014283319B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015031835B1 (ru) |
| CA (1) | CA2915811C (ru) |
| CL (1) | CL2015003679A1 (ru) |
| HK (1) | HK1223014A1 (ru) |
| IL (1) | IL243192B (ru) |
| MX (1) | MX366353B (ru) |
| RU (1) | RU2685502C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201510451RA (ru) |
| WO (1) | WO2014202646A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201600312B (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MA41557A (fr) * | 2015-02-18 | 2017-12-26 | Auspex Pharmaceuticals Inc | Inhibiteurs diméthoxyphényles du transporteur vésiculaire des monoamines 2 |
| AU2018335259A1 (en) * | 2017-09-21 | 2020-04-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | High dosage valbenazine formulation and compositions, methods, and kits related thereto |
| CN116492340A (zh) | 2017-10-10 | 2023-07-28 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 施用某些vmat2抑制剂的方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20100203168A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Mark John Zamoyski | Bone microenvironment modulated seizure treatments |
| RU2010115574A (ru) * | 2007-09-20 | 2011-10-27 | СиДжиАй Фамэсьютикэлс, Инк. (US) | Замещенные амиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения заболевания, чувствительного к btk, способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения, способ ингибирования гидролиза атф, способ определения присутствия btk в образце и способ ингибирования активности в-клеток |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE790165A (fr) * | 1971-12-14 | 1973-02-15 | Parke Davis & Co | Nouveaux aminoalcanols et procede pour les preparer |
| CA2691196C (en) | 2007-06-21 | 2016-05-24 | Amgen Inc. | Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof |
| SI2796132T1 (sl) | 2011-03-01 | 2018-09-28 | Pharnext | Terapija nevroloških motenj, ki temelji na baklofenu in akamprozatu |
| UA113165C2 (xx) | 2011-03-01 | 2016-12-26 | Застосування комбінації баклофену і акампросату для лікування неврологічних захворювань та композиція, яка містить баклофен і акампросат | |
| EP2705842A1 (en) | 2012-09-05 | 2014-03-12 | Pharnext | Therapeutic approaches for treating parkinson's disease |
-
2014
- 2014-06-18 AU AU2014283319A patent/AU2014283319B2/en active Active
- 2014-06-18 US US14/900,028 patent/US9789072B2/en active Active
- 2014-06-18 CN CN201480040973.6A patent/CN105658238B/zh active Active
- 2014-06-18 SG SG11201510451RA patent/SG11201510451RA/en unknown
- 2014-06-18 WO PCT/EP2014/062786 patent/WO2014202646A1/en active Application Filing
- 2014-06-18 KR KR1020167001456A patent/KR102254542B1/ko active IP Right Grant
- 2014-06-18 EP EP14731261.5A patent/EP3010543A1/en active Pending
- 2014-06-18 CA CA2915811A patent/CA2915811C/en active Active
- 2014-06-18 MX MX2015018040A patent/MX366353B/es active IP Right Grant
- 2014-06-18 RU RU2016101152A patent/RU2685502C2/ru active
- 2014-06-18 BR BR112015031835-5A patent/BR112015031835B1/pt active IP Right Grant
- 2014-06-18 JP JP2016520456A patent/JP6476174B2/ja active Active
-
2015
- 2015-12-17 IL IL243192A patent/IL243192B/en active IP Right Grant
- 2015-12-18 CL CL2015003679A patent/CL2015003679A1/es unknown
-
2016
- 2016-01-14 ZA ZA2016/00312A patent/ZA201600312B/en unknown
- 2016-09-23 HK HK16111181.8A patent/HK1223014A1/zh unknown
-
2017
- 2017-09-22 US US15/713,372 patent/US20180042869A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2010115574A (ru) * | 2007-09-20 | 2011-10-27 | СиДжиАй Фамэсьютикэлс, Инк. (US) | Замещенные амиды, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения заболевания, чувствительного к btk, способ повышения чувствительности раковых клеток к химиотерапии, способ уменьшения ошибок при приеме лекарства и улучшения соблюдения схемы лечения, способ ингибирования гидролиза атф, способ определения присутствия btk в образце и способ ингибирования активности в-клеток |
| US20100203168A1 (en) * | 2009-02-06 | 2010-08-12 | Mark John Zamoyski | Bone microenvironment modulated seizure treatments |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Selectivity of Bevantolol Hydrochloride, aβ1-Adrenoceptor Antagonist, in Asthmatic Patients. Claes-Göran Löfdahl M.D. et al. First published: July-August 1984. https://doi.org/10.1002/j.1875-9114.1984.tb03359.x. Режим доступа: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/j.1875-9114.1984.tb03359.x. Дата обращения 11.04.2018. Обследование пациентов с гиперкинетическими расстройствами. Эллисон Брэшир. Практическая неврология, 2008. Электронный ресурс. Режим доступа: https://bib.social/nevrologiya_1068/obsledovanie-patsientov-giperkineticheskimi-133014.html. Дата обращения: 11.04.2018, пар. 1-2, разд. "Хорея", "Тики", "Поздняя дискинезия", "Гемибаллизм". * |
| Selectivity of Bevantolol Hydrochloride, aβ1-Adrenoceptor Antagonist, in Asthmatic Patients. Claes-Göran Löfdahl M.D. et al. First published: July-August 1984. https://doi.org/10.1002/j.1875-9114.1984.tb03359.x. Режим доступа: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/j.1875-9114.1984.tb03359.x. * |
| Дата обращения 11.04.2018. Обследование пациентов с гиперкинетическими расстройствами. Эллисон Брэшир. Практическая неврология, 2008. Электронный ресурс. Режим доступа: https://bib.social/nevrologiya_1068/obsledovanie-patsientov-giperkineticheskimi-133014.html. Дата обращения: 11.04.2018, пар. 1-2, разд. "Хорея", "Тики", "Поздняя дискинезия", "Гемибаллизм". * |
| Электронный ресурс. режим доступа: http://www.remedium.ru/doctor/detail.php?ID=16892. Дата публикации 16.07.2007. Дата обращения 11.04.2018. The role of different types of adrenergic receptors in pentylenetetrazol-induced seizures and the effect of di-n-propylacetate in the rat. Lazarova M, Bendotti C, Samanin R., Psychopharmacology (Berl). 1983;81(2):177-82. Найдено в ивной базе данных PubMed. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6314419. Дата обращения: 11.04.2018. * |
| Электронный ресурс. режим доступа: http://www.remedium.ru/doctor/detail.php?ID=16892. Дата публикации 16.07.2007. Дата обращения 11.04.2018. The role of different types of adrenergic receptors in pentylenetetrazol-induced seizures and the effect of di-n-propylacetate in the rat. Lazarova M, Bendotti C, Samanin R., Psychopharmacology (Berl). 1983;81(2):177-82. Найдено в реферативной базе данных PubMed. Режим доступа: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/6314419. Дата обращения: 11.04.2018. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2016522235A (ja) | 2016-07-28 |
| BR112015031835A8 (pt) | 2019-12-31 |
| CN105658238B (zh) | 2019-07-12 |
| RU2016101152A (ru) | 2017-07-24 |
| AU2014283319B2 (en) | 2019-07-25 |
| HK1223014A1 (zh) | 2017-07-21 |
| CL2015003679A1 (es) | 2016-09-02 |
| JP6476174B2 (ja) | 2019-02-27 |
| IL243192B (en) | 2019-12-31 |
| US20180042869A1 (en) | 2018-02-15 |
| CA2915811C (en) | 2021-08-31 |
| MX2015018040A (es) | 2016-08-03 |
| IL243192A0 (en) | 2016-02-29 |
| CA2915811A1 (en) | 2014-12-24 |
| US20160158167A1 (en) | 2016-06-09 |
| KR20160055121A (ko) | 2016-05-17 |
| NZ715951A (en) | 2021-03-26 |
| US9789072B2 (en) | 2017-10-17 |
| ZA201600312B (en) | 2022-12-21 |
| CN105658238A (zh) | 2016-06-08 |
| MX366353B (es) | 2019-07-05 |
| BR112015031835A2 (pt) | 2017-07-25 |
| SG11201510451RA (en) | 2016-01-28 |
| EP3010543A1 (en) | 2016-04-27 |
| BR112015031835B1 (pt) | 2022-12-13 |
| WO2014202646A1 (en) | 2014-12-24 |
| AU2014283319A1 (en) | 2016-02-11 |
| KR102254542B1 (ko) | 2021-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6274579B1 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| TWI494293B (zh) | 用於治療認知障礙之α-胺基醯胺衍生物 | |
| KR20170008320A (ko) | 니코틴아미드 리보시드 유사체 및 그의 제약 조성물 및 용도 | |
| EP2296658A2 (en) | Nmda receptor antagonists for the treatment of neuropsychiatric disorders | |
| RU2685502C2 (ru) | Терапевтические агенты для применения в профилактике и/или лечении гиперкинетических двигательных расстройств | |
| JP7429942B2 (ja) | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 | |
| JP2014526551A (ja) | 相応の作用を伴う調節活性を有している（ｒｓ）−２−（２−オキソ−４−フェニルピロリジン−１−イル）アセトアミド化合物、医薬物質（変種）およびその適用、それらの組成物（変形） | |
| KR100570374B1 (ko) | 5-ｈｔ3 및 신경세포의 니코틴작용성 수용체 길항물질로서의 1-아미노-알킬시클로헥산 화합물을 이용한 치료방법 및 이 화합물을 함유하는 약학적 조성물 | |
| CN110240557A (zh) | 吡咯烷酰胺衍生物及其用途 | |
| JP2023554418A (ja) | 薬学的活性化合物としてのカンナビノイド誘導体及びその調製方法 | |
| EP1027335A1 (en) | Ortho-hydroxypyridinone derivatives as iron chelating and antioxidant agents | |
| US7098206B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| US6734213B2 (en) | Pharmaceutically active morpholinol | |
| EP2706854A1 (en) | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptor agonists in combination with nicotine | |
| JP2022525679A (ja) | 境界性パーソナリティ障害の処置方法 | |
| JP2022526755A (ja) | 化合物バフィデムスタット（ｖａｆｉｄｅｍｓｔａｔ）などｋｄｍ１ａ阻害剤を使用した注意欠陥多動性障害の処置方法 | |
| NZ715951B2 (en) | Therapeutic agents for use in the prophylaxis and/or treatment of hyperkinetic movement disorders | |
| CA3102826A1 (en) | Disease modifying methods for treating neurodegenerative diseases using nootropic agents | |
| Faist et al. | Antiprotozoal activity of bicyclic diamines with a N-methylpiperazinyl group at the bridgehead atom | |
| JP2022138903A (ja) | 抗うつ又は抗不安薬 | |
| US20140275060A1 (en) | Compounds for the treatment of neurologic disorders | |
| JP2017509617A (ja) | 抗異痛活性および抗痛覚過敏活性を有する新規化合物 | |
| WO2013044123A1 (en) | Uses of bis(3)-cognitin and related compounds |