JP2016522235A - 運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための治療剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群および遅発性ジスキネジアに伴う運動過剰障害の予防および／または治療に有用な、医薬組成物の製剤のための一般式（ＩＡ）（ＲＳ）−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］［２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］アミンまたはその製薬上許容し得る塩の使用に関する。【選択図】なし

Description

本発明は、公知治療剤の第２医薬適用に関する。特に、本発明は、運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、少なくとも１つの窒素または酸素原子を含む（Ｃ_４−Ｃ_７）アルキル鎖により結合された２つの芳香族炭素環を有する治療剤に関する。

背景技術
運動異常は、運動のコントロールが、相対的な力の保持、筋肉量および機械的な可動域とともに変化する一連の中枢神経系の状態および／または疾患である。運動異常としては、過剰な動きを伴うか自発運動または自動運動の不足が原因のいずれかの疾患が挙げられる。したがって、運動異常は、運動亢進症（過剰運動）、ジスキネジア（不自然な運動）、運動機能減退（運動の不足）および異常な不随意運動に分類できる。

運動過剰障害（運動亢進症としても知られている）は、正常運動もしくは異常運動のいずれか、または両者の組み合わせの過剰運動をもたらしうる筋肉活動の増加を意味する。運動過剰は、過剰な反復または散発性の不随意運動を特徴とする多様な運動異常として定義しうる。最も高頻度の多動症状は、とりわけ、運動失調、アテトーシス、舞踏病、ジストニア、バリスムス、片側顔面痙攣、ミオクローヌス、常同症、遅発性ジストニア、チックおよび振戦である。運動は律動的、不連続、反復的および／またはランダムでありえる。これらの障害の特異的な病態生理は、大脳基底球−視床皮質回路の不適切な制御の結果であるにもかかわらず、多様である。

各障害は、例えば、ハンチントン病、遅発性ジスキネジアおよびトゥーレット症候群運動のような疾患においては、１つ以上の運動過剰を顕著な症状として特徴づけることができる。

ハンチントン病（ＨＤ）は、筋肉の協調運動に影響し認知力低下および精神問題につながる優性遺伝の神経変性遺伝障害である。ＨＤはハンチンチンをコードする遺伝子中の突然変異によるものであり、それはかつてハンチントン舞踏病と呼ばれていた理由である、舞踏病と呼ばれる異常な無意識の身もだえするような動きの最も一般的な遺伝子的原因である。したがって「ハンチントン病」および「ハンチントン舞踏病」と言う用語は同じ意味であり、互換的に使用される。ＨＤにおいて最も顕著で初期の影響は、尾状核および被殻からなる新線条体と呼ばれる大脳基底球の一部の中に存在する。該疾患の症状は個体によって変化しうるが、通常予想通りに進行する。最も初期の症状は、多くの場合情動または認知力のわずかな問題から、一般的な協調性の欠損や不安定歩行に続く。疾患の進行期においては、知能低下ならびに行動的及び精神的問題を伴い、非協調的でぎくしゃくした体の動きがより明らかになる。協調運動が極めて困難になるまで身体能力は徐々に損なわれ、知能は通常痴呆にまで低下する。病態の遺伝的基礎は周知であるが、ＨＤの治療はまだない。技術の最先端に開示されている薬学的および非薬学的な治療は、疾患の症状を最少にする、主にＨＤに関する運動過剰を緩和することに集中されている。

トゥーレット症候群（ＴＳ）は、通常子どものころにはじまる運動及び音声チックまたは発声チックが認められる神経性の障害であり、妄想−強迫性障害または注意力欠損多動障害のようないくつかの併存する行動上の問題をしばしば伴う。チックは、無意識の、突然の、素早い、反復性の、非律動的な動き（運動チック）および有声音化（音声または発声チック）と定義される。ＴＳの原因はまだ知られていないが、その障害は、初期の家族研究に示されるように、大部分の患者において遺伝的に現れている。神経化学および神経画像調査からの予備的な証拠は、皮質−線条体−皮質−前頭骨回路の中のドーパミン作動性経路の機能不全が主な原因であることを示唆しているが、チックの発症や発現に伴う正確な脳機能についてはほとんど知られていない。ＴＳの治療としては、薬物療法および認知行動療法の二つが挙げられる。

遅発性ジスキネジア（ＴＤ）は、無意識的で反復的な体の動きが特徴の障害であり、ドーパミン受容体遮断薬での治療の結果として生じる。標準的なＴＤにより影響される主な部位は顔であり、特に口のまわりであり、口−頬−顔面ジスキネジア（ｏｒａｌ−ｂｕｃｃａｌ−ｆａｃｉａｌ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａ）と典型的に呼ばれている。手足および胴体は口ほどには影響されない。ＴＤ症候群は治療の途中で遅れて現れる傾向があることから、「遅発性」と言う用語である。症状は、患者がこれらの薬剤を服用しているときまたは治療をやめてからある期間以内に生じうる。

下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）は、長時間の休憩中または患者がうとうとしたり眠りにつこうとするとき、特に夜に生じる、下肢におけるひどく、不可解な不快感または感覚異常が特徴である。ほとんどではないにしても多くの患者における障害は常染色体優性遺伝されることを示唆する証拠もあるが、最も共通に関連する病状は鉄欠乏症である。

ウィルソン病は、肝硬変や大脳基底球損傷として現れる銅代謝の先天異常である。状態はウィルソン病蛋白質（ＡＴＰ７Ｂ）遺伝子における突然変異によるものであり、病気の初期徴候は、約４０％の患者において神経的である、脳における病理的異常は、主に大脳基底核において、ニューロンの欠損、軸索変性および星状細胞増加に関連する被殻および尾状核の空洞性（ｃａｖｉｔａｒｙ）壊死を伴う。また皮質の萎縮がある。

技術の最先端に開示されている運動過剰障害の薬学的な対症療法の一つは、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）の阻害剤の投与に基づく。線条体において、ＶＭＡＴ２は、酸素ラジカルの存在下で自己酸化を防ぎながら、主に、ドーパミンを細胞サイトソルからシナプス小胞にドーパミン作動性ニューロンから輸送する。したがってＶＭＡＴ２の阻害はシナプス小胞へのドーパミンの取り込みを低下させ、結果として総ドーパミンが減少する。

特に、テトラベナジン（（ＳＳ，ＲＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−ピリド［２，１−ａ］イソキノロン−２−オン）は、ドーパミンのシナプス間隙への放出を妨げて、シナプス前ニューロン小胞へのドーパミンの輸送を阻害するモノアミントランスポーターＶＭＡＴ２の選択的阻害剤である。テトラベナジンは、ＶＭＡＴ２の可逆的阻害剤であり、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、およびトゥーレット症候群、ならびに片側バリスムのような症状に関連する舞踏病の対症療法の承認薬である。

残念ながら、テトラベナジンは、初回通過代謝により大幅に代謝され、バイオアベイラビリティーが低く変動しやすい。そのうえテトラベナジンは、うつ病や自殺傾向の増加、ならびにパーキンソニズムや神経遮断薬性悪性症候群を生じる可能性のために、黒色の枠で囲まれた警告文（ｂｌａｃｋ−ｂｏｘ ｗａｒｎｉｎｇ）を有する。

過去に調査されたすべての研究努力にもかかわらず、運動過剰障害の予防および／または治療は満足からは程遠い。従って、これらの障害に対して安全で効果的な治療には高くて満たされていないニーズがある。

発明の概要
発明者たちは、驚いたことに式（Ｉ）の化合物が運動過剰障害を予防または緩和することを見出した。下記実施例に示すように、本発明の化合物が、上記障害の治療用の市販の有効成分テトラベナジンに比べて同等のＶＭＡＴ２阻害値を示し、ＶＭＡＴ２阻害剤であることを確認した。したがって、式（Ｉ）の化合物は、運動過剰障害の予防および／または治療において有効な活性を有している。

本発明の実施態様は、運動亢進症に関連する望まない過剰な動きに関係するすべての症状に適用することができる。また本発明は、運動亢進症の発症の初期から進行段階まで使用することができる。

したがって、本発明は、運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）：

の化合物またはその製薬上許容し得る塩に関する。
式中、Ｒ_１は、Ｈ、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群より選ばれる；Ｒ_２は、Ｈ、ＯＨおよびＣＨ_３からなる群より選ばれる；Ｒ_３は、Ｈまたは−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ；Ｒ_４はＨまたはＣＨ_３；Ａｒは、１−ナフチル（ｎａｐｈｔｙｌ）、フェニルおよび３，４−ジメトキシフェニルからなる群より選ばれる；Ｘは、ＣＨ_２またはＯ；またｍおよびｎは、０および１から選択される整数；ただし、Ｒ_１がＣＨ_３、Ｒ_２がＯＨ、Ｒ_３がＨ、Ｒ_４がＨ、Ａｒが３，４−ジメトキシフェニル、ＸがＯ、ｍが１およびｎが１；またはＲ_１がＣＦ_３、Ｒ_２がＨ、Ｒ_３がＨ、Ｒ_４がＣＨ_３、Ａｒが１−ナフチル（ｎａｐｈｔｙｌ）、ＸがＣＨ_２、ｍが０およびｎが０；またはＲ_１がＨ、Ｒ_２がＣＨ_３、Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、Ｒ_４がＨ、Ａｒがフェニル、ＸがＯ、ｍが０およびｎが０という条件である。

式（Ｉ）の化合物は、ベバントロール、シナカルセトおよびフェノキシベンザミンである。

ベバントロールは、式（ＩＡ）

ＣＡＳ ＲＮ ５９１７０−２３−９を有する、（ＲＳ）−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］［２−ヒドロキシ−３−（３−メチルフェノキシ）プロピル］アミンに対して使用されている一般的名である。

ベバントロールは、アルファアドレナリン受容体にアゴニスト及びアンタゴニストの両方の効果を有することも示されているベータ−１アドレナリン受容体アンタゴニストであり、狭心症および高血圧症の治療に使用されている。

シナカルセトは、式（ＩＢ）

ＣＡＳ ＲＮ ２２６２５６−５６−０を有する、（Ｒ）−Ｎ−［１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミン）に対して使用されている一般的名である。

シナカルセトは、副甲状腺の主細胞の表面に発現されるカルシウム感知受容体のアロステリック活性化によりカルシウム受容体アゴニストとして作用する有効成分であり、二次性副甲状腺機能亢進症の治療および上皮小体癌のためにヒトに安全に投与されている。

ＷＯ２０１２１１７０７３は、第１リストから選択される第１の有効成分および第２リスト（第２リストは数あるなかでもシナカルセトを含む）から選択される少なくともひとつの第２の有効成分を含む神経障害の治療のための併用療法を開示する。特にＷＯ２０１２１１７０７３はアルツハイマー病動物モデルにおける認知行動に対する効果のみ開示している。

フェノキシベンザミンは、式（ＩＣ）

ＣＡＳ ＲＮ ５９−９６−１を有する、（ＲＳ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−クロロエチル（ｃｈｌｏｒｏｅｔｙｌ））−１−フェノキシ−プロパン−２−アミンに対して使用されている一般的名である。

フェノキシベンザミンは、褐色細胞腫の治療における高血圧症および発汗の症状の発現をコントロールするために適用されている、非選択的、不可逆的アルファアドレナリン受容体アンタゴニストである。

特に、本発明は、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群および遅発性ジスキネジアに伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための式（ＩＡ）の化合物：

またはその製薬上許容し得る塩に関する。
したがって、これまでのところ運動過剰障害の予防および／または治療用の式（Ｉ）の化合物は開示も示唆もされていない。

実施態様の詳細な記載
本発明は、運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩に関する。この側面を、ヒトなどの哺乳動物における運動過剰障害の予防および／または治療のための医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩の使用として明確に表現することができる。またこの側面を、運動過剰障害を患うまたは患いやすい、ヒトなどの哺乳動物の治療および／または予防方法であって、該方法は式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩の治療に有効な量を製薬上許容し得る賦形剤または担体と一緒に該患者に投与することを含む方法をとして明確に表現することができる。

特定の実施形態では、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物：

またはその製薬上許容し得る塩がある。
ひとつの実施形態では、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩がある。

本発明のひとつの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を運動過剰障害の治療に使用することができる。特定の実施形態では、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の治療に使用のための、式（ＩＡ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩がある。ひとつの実施形態では、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の治療に使用のための式（ＩＡ）の化合物またはそれらの医薬上許容される塩がある。

式（Ｉ）の化合物の製薬上許容し得るいずれの塩も本発明の目的のために使用することができる。「製薬上許容し得る塩」と言う表現は、医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に対して過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するための、製薬上許容し得る非毒性の酸から調製した塩を意味する。

いくつかの本発明の化合物は、種々の立体異性体を生じさせ得るキラル中心を有しうる。本明細書で使用される、用語「立体異性体」は、空間における個々の化合物の原子の配向のみ異なる化合物のすべての異性体を意味する。立体異性体という用語は、鏡像異性体（エナンチオマー）、および鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）を含む。本発明はそれぞれのこれら立体異性体およびその混合物にも関連する。エナンチオマーは、クロマトグラフィーまたは分別再結晶のような従来技術によって分離し得る。光学異性体は、光学分割の従来技術により分割し光学的に純粋な異性体を得ることができる。この分割は、どのキラルな合成中間体または本発明の化合物においても実行できる。光学的に純粋な異性体は、エナンチオ特異的な合成方法を用いてそれぞれ得ることもできる。

「製薬上許容し得る賦形剤または担体」と言う表現は、製薬上許容し得る材料、組成物またはビヒクルを意味する。各成分は、医薬組成物の他の成分と適合しうるという意味で製薬上許容なものでなければならない。また各成分は、妥当な利益／リスク比に対して過度な毒性、刺激作用、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症なくヒトおよび動物の組織または器官と接触させて使用するのに好適なものでなければならない。

好ましい実施形態では、本発明の使用のための化合物は、Ｒ_１がＣＨ_３、Ｒ_２がＯＨ、Ｒ_３がＨ、Ｒ_４がＨ、Ａｒが３，４−ジメトキシフェニル、ＸがＯ、ｍが１、及びｎが１である。この化合物は、式（ＩＡ）の公知化合物ベバントロールである。

別の好ましい実施形態では、本発明の使用のための化合物は、Ｒ_１がＣＦ_３、Ｒ_２がＯＨ、Ｒ_３がＨ、Ｒ_４がＨ、Ａｒが３，４−ジメトキシフェニル、ＸがＯ、ｍが１およびｎが１である。この化合物は、式（ＩＢ）の公知化合物シナカルセトである。

別の好ましい実施形態では、本発明の使用のための化合物は、Ｒ_１がＨ、Ｒ_２がＣＨ_３、Ｒ_３が−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、Ｒ_４がＨ、Ａｒがフェニル、ＸがＯ、ｍが０およびｎが０である。この化合物は、式（ＩＣ）の公知化合物フェノキシベンザミンである。

本発明の化合物は、運動過剰障害の予防および／または治療に使用される。運動過剰の例としては、腹部（ａｂｄｏｍｉｎａｌ）ジスキネジア、静座不能動作（ａｋａｔｈｉｓｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、共同運動失調症、運動失調、アテトーシス、バリスムス、舞踏病、測定障害、ジストニア、片側顔面痙攣、過剰驚愕症、睡眠（ｈｙｐｎｏｇｅｎｉｃ）ジスキネジア、ジャンピースタンプ（ｊｕｍｐｙ ｓｔｕｍｐ）、動く爪先および／または指（ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｅｓ ａｎｄ／ｏｒ ｆｉｎｇｅｒｓ）、ミオクローヌス、ミオキミア、ミオリトミー、発作性ジスキネジア、チックおよび振戦が挙げられる。本発明の一つの実施形態では、運動過剰障害は、舞踏病、ジストニア、ミオクローヌス、常同症、チック、バリスムスおよび振戦からなる群より選ばれる。好ましい実施形態では、運動過剰障害は、チック、バリスムス、ジストニアおよび舞踏病から選択される。

好ましい実施形態では、運動過剰障害は、舞踏病である。本明細書において使用される用語、舞踏病は、体の一部分から別の部分へランダムに流れる、無意識、継続的、不意の、素早い、短い、非持続性、不規則な動きからなる運動過剰障害を意味する。舞踏病は、ハンチントン病のような原発性神経性の遺伝障害の症状発現かもしれない、または全身性障害、毒物障害のような他の障害の神経性合併症として、および／または、例えば、遅発性舞踏病および離脱出現シンドローム（ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｅｍｅｒｇｅｎｔ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を引き起こすドーパミン受容体アンタゴニストでの治療のような薬学的治療により起こりうる。

別の好ましい実施形態では、運動過剰障害はバリスムスである。バリスムスは、激しく揺れる、バリスティック（ｂａｌｌｉｓｔｉｃ）で望まない手足の動きからなる稀な運動異常を意味する。不随意運動は日常的に体の片側のみ影響される；片側バリスムと言う用語は片側だけのバリスムスを表現するのに使用する。視床下核および淡蒼球−視床下経路へのダメージがバリスムスに伴う主な原因である。

別の好ましい実施形態では、運動過剰障害はチックである。チックは、比較的短く、不意の断続的な動き（運動チック）または音（音声または発声チック）を意味する。チックは、頻度や強さが変化し、しばしば配分（ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）が変化する。右尾状核、右前頭骨皮質および脳の他の皮質領域においての活性の上昇が、チックの出現に関係している。

別の好ましい実施形態では、運動過剰障害はジストニアである。ジストニアは、不随意運動および広範囲の筋肉収縮を意味する。ジストニア患者は、体をひねる動き、振戦および異常またはぎこちない姿勢を有する。全身がその動きに関与している患者もいれば、体のある部分のみ影響されている患者もいる。ジストニアは、発症年齢、影響されている体の部分、および病因（原発性または２次性）により分類できる。大脳基底球での神経伝達物質産生の減少が、原発性ジストニア症状に関連する可能性が最も高い。しかしながら、遺伝的原因を有する多数のジストニアもある。

上述の通り運動過剰は、数種の疾患または障害に伴い得る。１以上の運動過剰を特徴とする疾患の例としては、ハンチントン病、ハンチントン病様疾患（ＨＤＬ１、ＨＤＬ２およびＨＤＬ３）、シデナム舞踏病、良性遺伝性舞踏病、神経有棘赤血球症、脳鉄蓄積を伴う神経変性（ＮＢＩＡ）、アテトーシス、ウィルソン病、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群、遅発性ジスキネジア、フリードライヒ失調症、脊髄小脳失調症、多系統萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体委縮症、眼球運動失行症を伴う運動失調（タイプ１および２）、毛細血管拡張性運動失調症、限局性ジストニア、オッペンハイムジストニアおよび斜頚のような突発性ジストニア、ジストニア−プラスシンドローム（ｄｙｓｔｏｎｉａ−ｐｌｕｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、二次性のジストニア、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ダウン症候群、パーキンソン病および進行性核上まひが挙げられる。

本発明の実施形態においては、本発明における１以上の運動過剰を特徴とする適切な疾患は、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび下肢静止不能症候群からなる群より選ばれる。ひとつの実施形態では、本発明における運動過剰は、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群からなる群より選ばれる。好ましい実施形態では、疾患は、ハンチントン病、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジから選択される。

好ましい実施形態では、ハンチントン病、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジアに関する舞踏病の予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物である。特に、ハンチントン病に関連する舞踏病の予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態では、ハンチントン病、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジアに関連する舞踏病の予防および／または治療における使用のための式（ＩＡ）の化合物である。特に、ハンチントン病に関連する舞踏病の予防および／または治療における使用のための式（ＩＡ）の化合物である。

別の好ましい実施形態では、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジアに関連するチックの予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物である。

式（Ｉ）の化合物、特に、式（ＩＡ）の化合物または製薬上許容し得るその塩の有効量を、治療を必要とする患者に慣用の投与経路にしたがって投与し、当技術分野で公知の方法にしたがって、有効量の有効成分および適当な製薬上許容し得る担体を含む慣用の医薬組成物および剤形に製剤化することが好ましい。

本明細書で使用されている「治療上有効な量」という表現は、投与した場合に、取り扱う疾患の１以上の症状の発症を予防する、またはある程度まで緩和するのに十分な有効成分の量を意味する。本発明に従って投与した化合物の特定の用量は、投与する化合物、投与経路、処置する特定の病態、および類似の考慮事項を含む、その症例を取り囲む特定の環境によって決定されだろう。特に、本明細書で使用される用語「式（Ｉ）の化合物の治療上有効な量」は、１以上の運動過剰を予防する、またはある程度まで緩和するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量を意味する。特に、ＨＤに関連する１以上の運動過剰を予防する、またはある程度まで緩和するのに十分な式（Ｉ）の化合物の量である。特に、本明細書で使用される用語「式（ＩＡ）の化合物の治療上有効な量」は、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび下肢静止不能症候群；特に、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う１以上の運動過剰を予防する、またはある程度まで緩和するのに十分な式（ＩＡ）の化合物の量を意味する。ひとつの実施形態では、ハンチントン病、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジアに関連する１以上の運動過剰を予防する、またはある程度まで緩和するのに十分な、式（Ｉ）、特に（ＩＡ）の化合物の量である。

個々の投与量ならびに１日の投与量は治療する運動過剰のタイプや重症度、薬物に対する患者の具体的な反応に応じて変わるので、個々の正確な用量は、医者の指示のもと標準の医療の原則に従って決定される。

運動過剰障害の治療に使用する式（Ｉ）の化合物の有効な１日用量は、１〜１００００ｍｇ／日を包含する。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＡ）の化合物の場合、運動過剰障害の治療に使用する有効１日用量は１〜６０００ｍｇ／日；好ましくは１〜３０００ｍｇ／日；より好ましくは１〜６００ｍｇ／日を包含する。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＢ）の化合物の場合、運動過剰障害の治療における使用のための有効１日用量は１〜４０００ｍｇ／日；好ましく１〜４００ｍｇ／日を包含する。別の特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物が式（ＩＣ）の化合物である場合は、運動過剰障害の治療における使用のための有効１日用量は、１〜２０００ｍｇ／日；好ましく１〜２００ｍｇ／日を包含する。

式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩は、単独でまたは式（Ｉ）の別の化合物もしくは他の治療剤と一緒に併用療法で使用することができる。特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を単独でまたは式（ＩＢ）の化合物、式（ＩＣ）の化合物もしくは他の治療剤と一緒に併用療法で使用することができる。

本発明の実施形態では、唯一の有効成分として、式（Ｉ）の化合物を投与することを含む運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物を唯一の有効成分として投与することを含む、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび下肢静止不能症候群；特にハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための式（ＩＡ）の化合物である。

本発明の別の実施形態では、別の式（Ｉ）の化合物、神経遮断薬、抗グルタミン酸薬、ドーパミン枯渇剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびその混合物からなる群より選ばれる付加的治療剤と一緒に併用療法において式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための式（Ｉ）の化合物である。好ましい実施形態では、付加的治療剤は、別の式（Ｉ）の化合物、アマンタジン、リルゾール、テトラベナジン、レセルピンおよびドネペジルからなる群より選ばれ；好ましくは、付加的治療剤はテトラベナジンである。

特定の実施形態では、式（ＩＢ）の化合物、式（ＩＣ）の化合物、神経遮断薬、抗グルタミン酸薬、ドーパミン枯渇剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびその混合物からなる群より選ばれる付加的治療剤と一緒に併用治療において式（ＩＡ）の化合物を投与することを含む予防または治療における使用のための式（ＩＡ）の化合物である；ここで式（ＩＢ）の化合物は、

であり、式（ＩＣ）の化合物は、

である。

当業者には自明であるように、式（Ｉ）の化合物と付加的治療剤を含む本発明の組合せは、有効成分が単一の組成物として使用される場合だけでなく、同時に、連続して、または一定時間の後に別々に投与される２つの異なる組成物として使用される場合にも有効である。さらに、当業者ならば、式（Ｉ）の化合物、特に式（ＩＡ）の化合物は、運動過剰障害を予防および／または治療するために併用療法において他の有効成分と併用するために処方することができることを理解するであろう。

特定の実施形態では、併用療法は式（Ｉ）の化合物および付加的治療剤を対象者に同時に、連続して、または別々に投与することを含む。あるいは併用療法は、単一の組成物中の式（Ｉ）の化合物および付加的治療剤を対象者に投与することを含む。

特定の実施形態では、併用療法は式（ＩＡ）の化合物および付加的治療剤を対象者に同時に、連続して、または別々に投与することを含む。あるいは併用療法は、単一の組成物中の式（ＩＡ）の化合物および付加的治療剤を対象者に投与することを含む。

本発明は、運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための前述と同義の式（Ｉ）の化合物および付加的治療剤の組合せにも言及する。また特定の実施形態では、本発明は、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療；特にハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための前述と同義の式（ＩＡ）の化合物および付加的治療剤の組合せに言及する。

本発明の実施形態では、式（Ｉ）の化合物または製薬上許容し得るその塩は、患者に簡便に投与することができる。したがって、本発明の使用のための化合物は、製薬上許容し得る賦形剤または担体と一緒に組み合わせてなる、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物の形態であってもよい。またこの態様は、運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、製薬上許容し得る賦形剤または担体と一緒に組み合わせてなる、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物として製剤化してもよい。

本発明の実施形態では、式（ＩＡ）の化合物または製薬上許容し得るその塩は、患者に簡便に投与することができる。したがって、本発明の使用のための化合物は、製薬上許容し得る賦形剤または担体と一緒に組み合わせてなる、有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物の形態であってもよい。またこの態様は、ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、遅発性ジスキネジアおよび下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療、特にハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、製薬上許容し得る賦形剤または担体と一緒に組み合わせてなる、有効量の式（ＩＡ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩を含む医薬組成物として製剤化してもよい。

本発明の実施形態では、使用のための化合物は、経口単位剤形の形態である。本発明の別の実施形態では、使用のための化合物は、舌下およびバッカルなどの口腔内単位剤形の形態である。好ましい医薬組成物は、頬と歯槽突起の間（ｂｕｃｃａｌ ｐｏｕｃｈ）に挿入するか舌下に置いて服用し対象者の口中で素早く崩壊する固形医薬組成物である。本発明に適する経口剤形の例としては、錠剤、散剤、カプセル剤、サシェ剤のような固形剤形ならびに液体シロップ剤、懸濁剤およびエリキシル剤が挙げられる。本明細書で開示の、経口製剤において使用に適する製薬上許容し得る担体および賦形剤は、限定されないが、フィラーや増量剤のような希釈剤、結合剤、潤滑剤、凝固防止剤、崩壊剤、甘味料、緩衝剤、保存料、溶解向上剤、等張化剤、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤または乳化剤、フレーバー及びアロマ、粘稠化剤およびビヒクルが挙げられる。

別の実施形態では、本発明の使用のための化合物は、エアゾールまたはドライパウダー吸入器を介して投与される、口または鼻を通って吸入する吸入単位剤形の形態である。本発明に適する吸入剤形の例としては、とりわけ、液剤、懸濁剤および散剤が挙げられる。液剤および懸濁剤は、アトマイザー、ネブライザー、蒸気エアロゾル装置によって投与しうる。また散剤を空気吸入器またはパッファー（ｐｕｆｆｅｒ）により投与することができる。本明細書で開示する吸入製剤においての使用に適する製薬上許容し得る担体および賦形剤としては、限定されないが、保存料、緩衝塩、粘度調整剤、懸濁化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、溶剤、共溶剤、界面活性剤およびフレーバーが挙げられる。

本発明の加圧分散器（ｐｒｅｓｓｕｒｉｚｅｄ ｄｉｓｐｅｒｓｅｒ）は、１回単位用量、２回用量または多回用量デバイスの形態であってもよい。定義された加圧分散器はさらに少なくとも１種の高圧ガスを含む。高圧ガスは、エアゾール、ネブライザーまたは空気吸入器内の必要な圧力を供給し容器から物質を放出するものである。高圧ガスは、概ね大気圧を超えた蒸気圧を有する液化または圧縮ガスとして一般的に分類されている。本発明に適する高圧ガスの例としては、炭化水素、とりわけメタン、エタンおよびプロパンのハロゲン化誘導体、ブタンやペンタンなどの低分子量炭化水素、および二酸化炭素、窒素および酸化窒素などの圧縮ガスなどが挙げられる。高圧ガスの混合物は、望ましい圧力、放出およびスプレーの特徴を得るのにしばしば使用される。

別の実施形態では、本発明の使用のための化合物は、治療される患者の皮膚または粘膜に適用する局所単位剤形の形態である。本発明のために適する局所剤形の例としては、経皮パッチ、経皮プラスター、液剤、エアゾールおよびノンエアゾールスプレー、クリーム、散剤、ローション、ゲル、軟膏、ペースト、エマルジョン、ペンまたはスティックなどが挙げられる。本明細書に開示される局所製剤に使用されるために適する製薬上許容し得る担体および賦形剤としては、限定されないが、エモリエント、増粘剤、湿潤剤、ｐＨ調整剤、抗酸化剤、防腐剤、溶解向上剤、等張化剤、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤または乳化剤、フレーバー及びアロマ、粘稠化剤、およびビヒクルまたはその混合物が挙げられる。

本明細書および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という用語およびその用語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、または工程を排除することを意図しない。当該用語は「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」およびその変形を包含する。本発明のさらなる目的、利点および特徴は本明細書を精査すれば当業者には明らかとなり、または本発明の実施により教示されるであろう。以下の実施例は例示として示されるものであり、本発明を限定することを意図しない。さらに、本発明は、本明細書に記載される特定の好ましい実施態様のあり得るあらゆる組合せを包含する。

実施例
実施例１ ＶＭＡＴ２アッセイ
ＶＭＡＴ２機能アッセイは本発明の化合物および単離した大脳皮質小胞に存在するＶＭＡＴ２の間の相互作用を測定する。本発明で使用されるＶＭＡＴ２アッセイは、Ｓａｎｄｏｖａｌらにより２００２年に開示されたアッセイである（Ｓａｎｄｏｖａｌ ｅｔ ａｌ； "Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ ｒｅｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｓ ｖｅｓｉｃｕｌａｒ ｍｏｎｏａｍｉｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ−２： ｒｏｌｅ ｏｆ ｄｏｐａｍｉｎｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ" Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ． ２００２， Ｖｏｌ． ２２， ｐｐ． ８７０５−８７１０）。

Ａ 材料
トランスポーター源：ラット大脳皮質小胞
バッファー：１００ｍＭ酒石酸カリウム、１．７ｍＭアスコルビン酸、０．０５ｍＭ ＥＧＴＡ、０．１ｍＭ ＥＤＴＡ、２ｍＭマグネシウム−ＡＴＰおよび２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ
放射性リガンド：モノアミン：［３Ｈ］−ドーパミン
最終リガンド濃度：３０ｎＭ
ＫＴ（ドーパミンの輸送定数動態パラメータ）：１４０ｎＭ
Ｖｍａｘ（輸送率）：１８００ｆｍｏｌ／ｍｇ組織／分

Ｂ 試料
ポジティブリファレンス−コントロール：レセルピン
濃度：１０μΜ
比較試料：テトラベナジン
テスト試料：（ＩＡ）ベバントロール
（ＩＢ）シナカルセト
（ＩＣ）フェノキシベンザミン

Ｃ 方法
（１）ラット大脳皮質小胞は分画遠心法を用いて精製し、得られた小胞をアッセイバッファーで希釈し、ポジティブリファレンス−コントロール、比較試料または本発明の試料と一緒に室温で３０分間プレインキュベートした。
（２）取り込みは、［３Ｈ］−ドーパミンの添加で開始され、その混合液を室温で１５分間インキュベートさせる。
（３）その後、反応を真空ろ過により停止させ、フィルター上にトラップされた放射性標識［３Ｈ］−ドーパミンの放射線量を測定した。
（４）トラップされた［３Ｈ］−ドーパミンの放射線は液剤シンチレーションスペクトロフォトメトリー（Ｂｅｃｋｍａｎ ａｎｄ Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して測定した。比較試料または本発明の化合物で得られた放射線量をポジティブリファレンス−コントロール（レセルピン）で得られた放射線量と比較した。

Ｄ 結果
比較試料および本発明の化合物の半数阻害濃度（ＩＣ５０）を［３Ｈ］−ドーパミンの特異的結合の５０％が置換された競合するリガンドの濃度を測定することにより決定した。ＩＣ_５０値は、チェン−プルソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式を用いて、絶対阻害定数Ｋ_ｉに変換される。別々に独立した実験を２回行った。
ＩＣ５０値を表１にまとめた。

本発明の化合物が、同じ桁数ではあるが、比較試料（テトラベナジン）よりもＶＭＡＴ２を阻害することを、表１のＩＣ５０値は示している。ＶＭＡＴ２阻害アッセイにおける上記ＩＣ５０は、本発明の化合物による運動過剰障害の治療の薬効の良好な指標である。

本出願で引用した参考文献
1.WO2012117073
2.Sandoval et al; "Methylphenidate redistributes vesicular monoamine transporter-2: role of dopamine receptors". Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp.8705-8710.

Claims (21)

1. ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群および遅発性ジスキネジアに伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物：
   またはその製薬上許容し得る塩。
2. ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群および遅発性ジスキネジアに伴う運動過剰障害の治療における使用のための、請求項１に記載の使用のための化合物。
3. ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物：
   またはその製薬上許容し得る塩。
4. 予防又は治療が、唯一の有効成分として式（ＩＡ）の化合物を投与することを含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
5. 予防又は治療が、式（ＩＢ）の化合物、式（ＩＣ）の化合物、神経遮断薬、抗グルタミン酸薬、ドーパミン枯渇剤、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤およびその混合物からなる群より選ばれる付加的治療剤との併用治療において式（ＩＡ）の化合物を投与することを含む、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用のための化合物であって、
   式（ＩＢ）の化合物が、
   および式（ＩＣ）の化合物が
   である化合物。
6. 併用治療が式（ＩＡ）の化合物および付加的治療剤を対象者に同時に、連続して、または別々に、投与することを含む、請求項５に記載の使用のための化合物。
7. 付加的治療剤が、式（ＩＢ）の化合物、式（ＩＣ）の化合物、アマンタジン、リルゾール、テトラベナジン、レセルピンおよびドネペジルからなる群より選ばれる、請求項５又は６に記載の使用のための化合物。
8. ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群、下肢静止不能症候群および遅発性ジスキネジアに伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための、請求項５〜７のいずれか１項に定義の式（ＩＡ）の化合物および付加的治療剤の組合せ。
9. ハンチントン病、ウィルソン病、トゥーレット症候群および下肢静止不能症候群に伴う運動過剰障害の予防および／または治療における使用のための請求項５〜８のいずれか１項に定義の式（ＩＡ）の化合物および付加的治療剤の組合せ。
10. 運動過剰障害が、腹部ジスキネジア、静座不能動作（ａｋａｔｈｉｓｉｃ ｍｏｖｅｍｅｎｔ）、共同運動失調症、運動失調、アテトーシス、バリスムス、舞踏病、測定障害、ジストニア、片側顔面痙攣、過剰驚愕症、睡眠ジスキネジア（ｈｙｐｎｏｇｅｎｉｃ ｄｙｓｋｉｎｅｓｉａｓ）、ジャンピースタンプ（ｊｕｍｐｙ ｓｔｕｍｐ）、動く爪先および／または指（ｍｏｖｉｎｇ ｔｏｅｓ ａｎｄ／ｏｒ ｆｉｎｇｅｒｓ）、ミオクローヌス、ミオキミア、ミオリトミー、発作性ジスキネジア、チックおよび振戦からなる群より選ばれる、請求項１〜９のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
11. 運動過剰障害が、ハンチントン病、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジアに関連する舞踏病である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
12. 運動過剰障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
13. 運動過剰障害が、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジアに関連するチックである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
14. 運動過剰障害が、バリスムスである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
15. 運動過剰障害が、ジストニアである請求項１〜１０のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
16. 製薬上許容し得る賦形剤または担体と一緒に組み合わせて、式（ＩＡ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩の有効量を含む医薬組成物の成分としての、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の使用のための化合物。
17. 医薬組成物が、経口単位剤形、口腔内単位剤形、吸入剤形および局所単位剤形である請求項１６に記載の使用のための化合物。
18. 運動過剰障害が、ハンチントン病、トゥーレット症候群および遅発性ジスキネジアに関連する舞踏病である請求項８−９のいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
19. 運動過剰障害が、ハンチントン病に関連する舞踏病である請求項８−９のいずれか１項に記載の組合せ。
20. 製薬上許容し得る賦形剤または担体と一緒に組み合わせて、式（ＩＡ）の化合物またはその製薬上許容し得る塩の有効量を含む医薬組成物の成分としての、請求項８−９のいずれか１項に記載の使用のための組合せ。
21. 医薬組成物が、経口単位剤形、口腔内単位剤形、吸入剤形および局所単位剤形である請求項２０に記載の使用のための組合せ。