BR112015031835B1

BR112015031835B1 - Usos de agentes terapêuticos, de uma combinação dos referidos agentes com um agente terapêutico adicional, e de uma composição farmacêutica para fabricação de medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinético

Info

Publication number: BR112015031835B1
Application number: BR112015031835-5A
Authority: BR
Inventors: Núria Gavaldà Batalla; Raúl Insa Boronat; Núria Reig Bolano
Original assignee: Som Innovation Biotech, S.L
Priority date: 2013-06-19
Filing date: 2014-06-18
Publication date: 2022-12-13
Also published as: CA2915811C; CA2915811A1; CN105658238A; US9789072B2; BR112015031835A8; CN105658238B; JP2016522235A; JP6476174B2; EP3010543A1; AU2014283319A1; ZA201600312B; KR20160055121A; RU2685502C2; NZ715951A; AU2014283319B2; HK1223014A1; US20180042869A1; MX2015018040A; MX366353B; SG11201510451RA

Abstract

AGENTES TERAPÊUTICOS, COMBINAÇÃO DOS REFERIDOS AGENTES E AGENTE TERAPÊUTICO ADICIONAL, USO DOS REFERIDOS AGENTES E DA REFERIDA COMBINAÇÃO PARA FABRICAÇÃO DE MEDICAMENTO PARA A PROFILAXIA E/OU TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DO MOVIMENTO HIPERCINÉTICO. A presente invenção refere- se ao uso de (RS)-[2-(3,4-dimetoxifenil)etil][2-hidróxi-3-(3-metilfenóxi)propil]amina tendo a fórmula (IA), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a formulação de uma composição farmacêutica, útil para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinético associados com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta, e discinesia tardia.

Description

[001] Esta invenção refere-se a uma segunda indicação médica de agentes terapêuticos conhecidos. Particularmente, esta invenção refere-se a um agente terapêutico tendo dois anéis carbocíclicos aromáticos conectados por uma cadeia de (C4-C7)alquila compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio ou oxigênio para uso na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos.

TÉCNICA ANTECEDENTE

[002] Distúrbios do movimento são um grupo de condições e/ou doenças do sistema nervoso central em que o controle de movimento é alterado com preservação relativa de força, massa muscular, e faixa mecânica de movimento. Eles incluem aquelas doenças que envolve um excesso de movimento ou com uma escassez movimentos voluntários ou automáticos. Desse modo, os distúrbios do movimento podem ser divididos em hipercinesias (movimentos excessivos), discinesias (movimentos não naturais), hipocinesias (escassez de movimentos), e movimentos involuntários anormais.

[003] Distúrbios do movimento hipercinéticos (da mesma forma conhecido como hipercinesia) implicam um aumento em atividade muscular que pode resultar em movimentos excessivos, movimentos normais, ou anormais, ou uma combinação de ambos. Os movimentos hipercinéticos podem ser definidos como uma disposição ampla de distúrbios do movimento caracterizada por movimentos involuntários repetitivos ou esporádicos excessivos. O sintomas hipercinéticos mais frequentes são, entre outros, ataxia, atetose, coreia, distonia, balismo, espasmo hemifacial, mioclônus, estereótipos, distonia tardia, tiques, e tremores. Os movimentos podem ser rítmicos, discretos, repetidos, e/ou aleatórios. A fisiopatologia específica destes distúrbios é diversa embora muitos movimentos hipercinéticos sejam o resultado de regulação imprópria dos circuitos gânglio basal- talamocortical.

[004] Cada distúrbio pode caracterizar um ou mais movimentos hipercinéticos como sintomas proeminentes, por exemplo em distúrbios como doença de Huntington, discinesia tardia e Síndrome de Tourette.

[005] Doença de Huntington (HD) é um distúrbio genético neurodegenerativo dominantemente herdado que afeta coordenação muscular e leva a declínio cognitivo e problemas psiquiátricos. HD é devido a mutações no gene codificando para huntingtina, e é a causa genética mais comum de movimentos de contorção involuntários anormais denominados coreia, que é por que a doença era chamada coreia de Huntington. Desse modo, o termo “doença de Huntington” e “coreia de Huntington” têm o mesmo significado e são usados alternadamente. Os efeitos precoces mais proeminentes em HD estão em uma parte dos gânglios basais denominados o neoestriado, que é composto do núcleo caudado e putâmen. Sintomas da doença podem variar entre indivíduos, porém normalmente progridem de maneira previsível. Os sintomas mais precoces são problemas frequentemente sutis com humor ou cognição, seguido por uma falta geral de coordenação e um andar instável. Em estágios avançados da doença, movimentos corporais sem coordenação, irregulares tornam-se mais aparentes, juntamente com um declínio em capacidades mentais, bem como problemas comportamentais e psiquiátricos. Capacidades físicas são gradualmente impedidas até que movimento coordenado torna-se muito difícil, e capacidades mentais geralmente declinam em demência. Embora a base genética da patologia seja bem conhecida não há ainda uma cura para HD. Os tratamentos farmacológicos e não farmacológicos descritos no estado da técnica são focalizados em minimizar os sintomas da doença, principalmente atenuando-se os movimentos hipercinéticos associados a HD.

[006] Síndrome de Tourette (TS) é um distúrbio neurológico manifestado por tiques motores e vocais ou fônicos normalmente começando durante infância e frequentemente acompanhados por alguns problemas de comportamentais como comorbidade tal como transtorno obsessivo compulsivo ou transtorno do défcit de atenção/hiperatividade. Tiques são definidos como movimento involuntário, súbito, rápido, periódico, não rítmico (tiques motores) e vocalizações (tiques vocais ou fônicos). A causa de TS ainda é desconhecida, porém o distúrbio parece ser herdado na maioria dos pacientes, como mostrado por estudos familiares precoces. Pouco é conhecido a cerca dos mecanismos cerebrais exatos associados com desenvolvimento de tique e expressão, embora evidência preliminar de investigações neuroquímicas e de neuroimagem sugira um papel primário para disfunção das séries de reação dopaminérgicas dentro dos circuitos cortico-estriado-cortico-frontal. Tratamento de TS inclui farmacoterapia e tratamento comportamental cognitivo.

[007] Discinesia tardia (TD) é um distúrbio caracterizado por movimentos corporais involuntários, repetitivos e é o resultado de tratamento com agentes de bloqueio de receptor de dopamina. O sítio principal afetado por TD clássico é a face, particularmente ao redor da boca, tipicamente chamado discinesia oral-bucal-facial. Os membros e tronco são frequentemente menos afetados do que a boca. As síndromes de TD tendem a aparecer tardiamente no curso do tratamento, consequentemente o termo tardia. Os sintomas podem ocorrer quando o paciente estiver tomando estes fármacos ou dentro de um período de tempo depois de parar o tratamento.

[008] A síndrome das pernas inquietas (RLS) é caracterizado por um desconforto profundo, mal definido ou disestesia nas pernas, que surgem durante repouso prolongado ou quando o paciente está sonolento e tentando dormir, especialmente à noite. O condição médica mais geralmente associada é falta de ferro embora haja da mesma forma evidência para sugerir que o distúrbio em muitos se não na maioria dos pacientes é transmitido como uma característica dominante autossômica.

[009] A doença de Wilson é um erro inato de manifesto de metabolismo de cobre como cirrose hepática e dano de gânglios basais. A condição está devido a mutações no gene de proteína de doença de Wilson (ATP7B) e as manifestações iniciais da doença são neurológicas em cerca de 40% dos pacientes. As anormalidades patológicas no cérebro são principalmente nos gânglios basais, com necrose cavitária do putâmen e caudado, associado com perda neuronal, degeneração axonal e astrocitose. Além disso, há atrofia cortical.

[0010] Um dos tratamentos sintomáticos farmacológicos dos distúrbios do movimento hipercinéticos descritos no estado da técnica está com base na administração de um inibidor do transportador 2 de monoamina vesicular (VMAT2). No estriado, VMAT2 principalmente transporta dopamina de citosol celular em vesículas sinápticas de neurônios dopaminérgicos, protegendo de auto-oxidação na presença de radicais de oxigênio. Desse modo, inibição de VMAT2 reduz a captação de dopamina nas vesículas sinápticas resultando em uma redução total em dopamina.

[0011] Em particular, tetrabenazina ((SS,RR)-3-lsobutil-9,10- dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexaidro-pirido[2,1-a]isoquinolin-2-ona) é um inibidor seletivo do transportador de monoamina VMAT2 que bloqueia o transporte de dopamina às vesículas neuronais pré-sinápticas, prejudicando sua liberação à fenda sináptica. Tetrabenazina é um inibidor reversível de VMAT2, e o fármaco aprovado para o tratamento sintomático de coreia associado à doença de Huntington, discinesia tardia, e síndrome de Tourette, bem como para sintomas como hemibalismo.

[0012] Infelizmente, tetrabenazina tem uma biodisponibilidade pobre e variável, sendo da mesma forma extensivamente metabolizada por metabolismo de primeiro passagem. Adicionalmente, tetrabenazina tem uma aviso de caixa preta por causa de um aumento em depressão e tendências suicidas, bem como o potencial para causar Parkinsonismo e Síndrome Maligna Neuroléptica.

[0013] Apesar de todos os esforços de pesquisa investidos no passado, a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos está longe de ser satisfatório. Portanto, há uma necessidade não atendida alta para um tratamento seguro e eficaz para esses distúrbios.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] Inventores surpreendentemente constataram que compostos da fórmula (I) permitem a prevenção ou a melhora de distúrbios do movimento hipercinéticos. Como é mostrado nos exemplos abaixo, os compostos da invenção foram identificados como inibidores de VMAT2, exibindo valores de inibição de VMAT2 similares comparados com tetrabenazina, o ingrediente ativo comercializado para o tratamento dos distúrbios mencionados acima. Desse modo, os compostos da fórmula (I) tem uma atividade eficaz na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos.

[0015] As modalidades da invenção podem ser aplicadas a todos os sintomas relacionados para movimento indesejado e em excesso associado a hipercinesias. A presente invenção da mesma forma engaja de estágios iniciais a avançados da evolução de hipercinesias.

[0016] Desta maneira, a presente invenção refere-se a compostos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis

para uso na profilaxia e/ou tratamento de alguns distúrbios do movimento hipercinéticos; em que: RI é selecionado a partir do grupo consistindo em H, CH3, e CF3; R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, OH, e CH3; R3 é H ou -CH2CH2CI; R4 é H ou CH3; Ar é selecionado a partir do grupo consistindo em 1-naftila, fenila, e 3,4- dimetoxifenila; X é CH2 or O; e m, e n são números inteiros selecionados a partir de 0 e 1; com a condição que: RI seja CH3, R2 seja OH, R3 seja H, R seja H, Ar sena 3,4-dimetoxifenila, X seja O, m seja 1, e n seja 1; ou RI seja CF3, R2 seja H, R3 seja H, R seja CH3, Ar seja 1-naftila, X seja CH2, m seja 0, e n seja 0; ou RI seja H, R2 seja CH3, R3 seja -CH2CH2CI, R4 seja H, Ar seja fenila, X seja O, m seja 0, e n seja 0.

[0017] Os compostos da fórmula (I) são: bevantolol, cinacalcet, e fenoxibenzamina.

[0018] Bevantolol é o nome geralmente usado para (RS)-[2-(3,4- dimetoxifenil)etil][2-hidróxi-3-(3-metilfenóxi)propil]amina tendo CAS RN 59170-23-9 da fórmula (IA)

[0019] É um antagonista beta-1 adrenoreceptor que foi mostrado da mesma forma ter ambos os efeitos agonista e antagonista em adrenoreceptor alfa. É usado para o tratamento de angina de peito e hipertensão.

[0020] Cinacalcete é o nome geralmente usado para (R)-N-[1-(1- naftil)etil]-3-[3-(trifluorometil)fenil]propan-1-amina) tendo CAS RN 226256-56-0 da fórmula (IB).

[0021] É um ingrediente ativo que age como um agente calcimimético por ativação alostérica de receptor sensível a cálcio expresso na superfície da célula principal da glândula paratireóide. Foi seguramente administrado a humanos para o tratamento de hiperparatireoidismo secundário e para o carcinoma da paratireóide.

[0022] WO20121 17073 descreve uma terapia combinada para o tratamento de distúrbios neurológicos que compreendem um primeiro ingrediente ativo selecionado a partir de uma primeira lista e pelo menos um segundo ingrediente ativo selecionado a partir de uma segunda lista, em que a segunda lista inclui entre outros cinacalcete. Em particular, é apenas descrito o efeito no desempenho cognitivo em modelos animais de doença de Alzheimer.

[0023] Fenoxibenzamina é o nome geralmente usado para (RS)-N- benzil-N-(2-cloroetil)-1-fenóxi-propan-2-amina tendo CAS RN 59-96-1 da fórmula (IC)

[0024] É um antagonista de alfa adrenoreceptor não seletivo, irreversível que foi indicado controlar episódios de hipertensão e suor no tratamento de feocromocitoma.

[0025] Em particular, a presente invenção refere-se a um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com a doença de Huntington, a doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta, e discinesia tardia.

[0026] Consequentemente, nenhum dos compostos da fórmula (I) já foi descrito ou sugerido para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE MODALIDADES PARTICULARES

[0027] Como mencionado acima, a invenção refere-se a um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos. Este aspecto poderia ser formulado como o uso de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a preparação de um medicamento para o tratamento profiláctico e/ou terapêutico de distúbios do movimento hipercinéticos em um mamífero, incluindo um humano. Este aspecto poderia da mesma forma ser formulado como um método para o tratamento e/ou profilaxia de um mamífero, incluindo um humano, sofrendo de ou sendo suscetível a sofrer de distúrbios do movimento hipercinéticos, o método compreendendo a administração ao referido paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0028] Em uma modalidade particular, um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com a doença de Huntington, discinesia tardia, doença de Wilson, síndrome de Tourette, e síndrome da perna inquieta.

[0029] Em uma modalidade, um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta.

[0030] Em uma modalidade da invenção, os compostos da fórmula (I) ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado no tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos. Em uma modalidade particular, o composto da fórmula (IA) ou seu sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento do distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, discinesia tardia, doença de Wilson, síndrome de Tourette, e síndrome da perna inquieta. Em uma modalidade, para uso no tratamento do distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta.

[0031] Qualquer sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) pode ser usado para o propósito da invenção. A expressão "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais preparados a partir de ácidos não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis que estão, dentro do escopo de julgamento médico, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma relação de benefício/risco razoável.

[0032] Alguns compostos da invenção podem ter centros quirais que podem dar origem a vários estereoisômeros. Quando aqui usado, o termo "estereoisômero" refere-se a todos os isômeros de compostos individuais que diferem apenas na orientação de seus átomos no espaço. O termo estereoisômero inclui isômeros de imagem refletida (enantiômeros), e misturas de isômeros de imagem refletida (racematos, misturas racêmicas). A presente invenção refere-se a cada destes estereoisômeros e da mesma forma misturas dos mesmos. Enantiômeros pode ser separados por técnicas convencionais tal como cromatografia ou cristalização fracionária. Isômeros ópticos podem ser resolvidos por técnicas convencionais de resolução óptica para produzir isômeros opticamente puros. Esta resolução pode ser realizada em quaisquer intermediários sintéticos quirais ou em compostos da invenção. Isômeros opticamente puros podem da mesma forma ser individualmente obtidos usando síntese enantioespecífica.

[0033] A expressão "excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a materiais farmaceuticamente aceitáveis, composições ou veículos. Cada componente deve ser farmaceuticamente aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição farmacêutica. Da mesma forma ser deve adequado para uso em contato com o tecido ou órgãos de humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade ou outros problemas ou complicações comensuráveis com uma relação de benefício/risco razoável.

[0034] Em uma modalidade preferida, o composto para uso da presente invenção é aquele em que RI é CH3, R2 é OH, R3 é H, R é H, Ar é 3,4-dimetoxifenila, X é O, m é 1, e n é 1. Este composto é o composto bevantolol conhecido da fórmula (IA).

[0035] Em outra modalidade preferida, o composto para uso da presente invenção é aquele em que RI é CF3, R2 é OH, R3 é H, R é H, Ar é 3,4-dimetoxifenila, X é O, m é 1, e n é 1. Este composto é o composto cinacalcete conhecido da fórmula (IB).

[0036] Em outra modalidade preferida, o composto para uso da presente invenção é aquele em que RI é H, R2 é CH3, R3 é - CH2CH2CI, R4 é H, Ar é fenila, X é O, m é 0, e n é 0. Este composto é o composto fenoxibenzamina conhecido da fórmula (IC).

[0037] Os compostos da invenção são usados na profilaxia e/ou tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos. Exemplos de movimentos hipercinéticos incluem discinesias abdominais, movimentos de acatísicos, asinergia, ataxia, atetose, balismo, coreia, dismetria, distonia, espasmo hemifacial, hiperecplexia, discinesias hipnogênicas, cotos e/ou dedos nervosos, mioclônus, mioquimia, miorritmia, discinesias paroxismais, tiques, e tremor. Em uma modalidade da invenção, os distúrbios do movimento hipercinéticos são selecionados a partir do grupo consistindo em coreia, distonia, mioclônus, estereotipia, tiques, balismo e tremores. Em uma modalidade preferida, o distúrbio do movimento hipercinético é selecionado a partir de tiques, balismo, distonia e coreia.

[0038] Em uma modalidade preferida, o distúrbio do movimento hipercinético é coreia. O termo coreia quando aqui usado refere-se a um distúrbio do movimento hipercinético consistindo em movimentos involuntários, ininterruptos, abruptos, rápidos, breves, não prolongados, irregulares que fluem aleatoriamente de uma parte de corpo a outra. Coreia pode ser uma manifestação de um distúrbio genético neurológico primário, tal como doença de Huntington, ou pode ocorrer como uma complicação neurológica de outros distúrbios tal como distúrbios sistêmicos, distúrbios tóxicos, e/ou tratamento farmacológico tal como o tratamento com antagonistas de receptores de dopamina, causando, por exemplo, coreia tardia e síndrome emergente de abstinência.

[0039] Em outra modalidade preferida, o distúrbio do movimento hipercinético é balismo. Refere-se a um distúrbio do movimento raro que consiste em movimentos de agitação, balísticos, e indesejados dos membros. O movimento involuntário normalmente afeta apenas um lado do corpo; o termo hemibalismo é usado para descrever balismo unilateral. Dano ao núcleo subtalâmico e as séries de reação palido-subtalâmicas são as causas principais associadas com balismo.

[0040] Em outra modalidade preferida o distúrbio do movimento hipercinético é tique. Refere-se a movimento relativamente breve, abrupto e intermitente (tiques motores) ou sons (tiques vocais ou fônicos). Eles variam em frequência e intensidade e frequentemente distribuição de mudança. Atividade aumentada no núcleo caudado direito, córtex frontal direito e outras áreas corticais do cérebro estavam relacionadas ao aparecimento de tiques.

[0041] Em outra modalidade preferida o distúrbio do movimento hipercinético é distonia. Refere-se a movimentos involuntários e contrações musculares estendidas. O paciente distônico tem movimentos corporais de torção, tremor e posturas incomuns ou desajeitadas. Para alguns pacientes o corpo inteiro pode estar envolvido nos movimentos, enquanto para outros apenas certas partes do corpo são afetadas. Distonia pode ser classificada por idade de início, por partes(s) corporais afetadas e por etiologia (primária ou secundária). Produção de neurotransmissor diminuída nos gânglios basais está mais provavelmente associada com sintomas de distonia primária. Entretanto, da mesma forma há várias distonias que têm uma origem genética.

[0042] Os movimentos hipercinéticos como mencionados acima podem estar associados com várias doenças ou distúrbios. Exemplos de doenças que caracterizam um ou mais movimentos hipercinéticos incluem, doença de Huntington, o doenças semelhantes a doença de Huntington (HDL1, HDL2 e HDL3), coreia de Sydenham, coreia hereditário benigna, neuroacantocitose, neurodegeneração com acumulação de ferro cerebral (NBIA), atetose, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta, discinesia tardia, ataxia de Friedreich, ataxia espinocerebelar, atrofia de sistema múltiplo, atrofia dentatorubral-palidoluisiana, ataxia com apraxia oculomotora (tipo 1 e 2), ataxia telangiectasia, distonias focal, distonias idiopáticas tal como distonia de Oppenheim e torcicolo, distonia mais síndromes, distonias secundárias, distrofia muscular de Duchenne, síndrome de Down, doença de Parkinson, e paralisia supranuclear progressiva.

[0043] Em uma modalidade da invenção, doenças adequadas que caracterizam um ou mais de movimentos hipercinéticos para a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardia e síndrome da perna inquieta. Em uma modalidade, os movimentos hipercinéticos para a presente invenção são selecionados a partir do grupo consistindo em doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette e síndrome da perna inquieta. Em uma modalidade preferida, a doença é selecionada da doença de Huntington, síndrome de Tourette, e discinesia tardia.

[0044] Em uma modalidade preferida, o composto da fórmula (I) para uso na profilaxia e/ou tratamento de coreia associada à doença de Huntington, síndrome de Tourette, e discinesia tardia. Particularmente, o composto da fórmula (I) para uso na profilaxia e/ou tratamento de coreia associada à doença de Huntington. Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (IA) para uso na profilaxia e/ou tratamento de coreia associada à doença de Huntington, síndrome de Tourette, e discinesia tardia. Particularmente, na profilaxia e/ou tratamento de coreia associada à doença de Huntington.

[0045] Em outra modalidade preferida, o composto da fórmula (I) para uso na profilaxia e/ou tratamento de tiques associados à síndrome de Tourette e discinesia tardia.

[0046] Quantidades eficazes de um composto da fórmula (I), particularmente o composto de fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são preferivelmente administrados a um paciente em necessidade de tal tratamento de acordo com rotinas habituais de administração e formuladas em composições farmacêuticas habituais, compreendendo uma quantidade eficaz do ingrediente ativo e um veículo farmaceuticamente aceitável adequado, e formas de dosagem de acordo com métodos conhecidos na técnica.

[0047] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" quando aqui usada, refere-se à quantidade do ingrediente ativo que, quando administrada, é suficiente para prevenir desenvolvimento de, ou aliviar até certo ponto, um ou mais dos sintomas da doença que é endereçada. A dose particular de composto administrada de acordo com esta invenção será determinada pelas circunstâncias particulares que abrangem o caso, incluindo o composto administrado, a rotina de administração, a condição particular sendo tratada, e considerações similares. Em particular, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I)" quando aqui usado, refere-se à quantidade do composto da fórmula (I) que é suficiente para prevenir ou aliviar até certo ponto um ou mais do movimento hipercinético. Particularmente, a quantidade do composto da fórmula (I) que é suficiente para prevenir ou aliviar até certo ponto um ou mais do movimento hipercinético associado a HD. Em particular, o termo "quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (IA)" quando aqui usado refere-se à quantidade do composto de fórmula (IA) que é suficiente para prevenir ou aliviar até certo ponto um ou mais do movimento hipercinético associou com a doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardia e síndrome da perna inquieta; Particularmente, doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, e síndrome da perna inquieta. Em uma modalidade, a quantidade do composto da fórmula (I), particularmente (IA) que é suficiente para prevenir ou aliviar até certo ponto um ou mais do movimento hipercinético associado à doença de Huntington, síndrome de Tourette e discinesia tardia.

[0048] A dosagem individual bem como a dosagem diária varia, dependendo do tipo e severidade do movimento hipercinético sendo tratado, e da resposta do paciente específica ao medicamento. Portanto, a dosagem individual exata será determinada de acordo com princípios médicos padrões sob a direção de um médico.

[0049] A dose diária eficaz de um composto da fórmula (I) para uso no tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos é compreendida de 1 a 10000 mg/dia. Em uma modalidade particular, quando o composto da fórmula (I) é o composto de fórmula (IA), a dose diária eficaz para uso no tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos é compreendida de 1 a 6000 mg/dia; preferivelmente de 1 a 3000 mg/dia; mais preferivelmente de 1 a 600 mg/dia. Em outra modalidade particular, quando o composto da fórmula (I) é o composto de fórmula (IB), a dose diária eficaz para uso no tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos é compreendida de 1 a 4000 mg/dia; preferivelmente de 1 a 400 mg/dia. Em outra modalidade particular, quando o composto da fórmula (I) é o composto de fórmula (IC), a dose diária eficaz para uso no tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos é compreendida de 1 a 2000 mg/dia; preferivelmente de 1 a 200 mg/dia.

[0050] O composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado sozinho ou em terapia de combinação com outro composto da fórmula (I) ou com outros agentes terapêuticos. Em uma modalidade particular, o composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser usado sozinho ou em terapia de combinação com um composto de fórmula (IB), um composto da fórmula (IC) ou com outros agentes terapêuticos.

[0051] Em uma modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético, em que a referida profilaxia ou tratamento compreende administrar como um único ingrediente ativo o composto da fórmula (I). Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (IA) para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com a doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardia e síndrome da perna inquieta, em que a referida profilaxia ou tratamento compreende administrar como um único ingrediente ativo o composto de fórmula (IA); particularmente doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, e síndrome da perna inquieta. Em outra modalidade da invenção, o composto da fórmula (I) para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético, em que a referida profilaxia ou tratamento compreende administrar o composto da fórmula (I) em terapia de combinação com agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em outro composto da fórmula (I), agente neuroléptico, agente anti- glutamatérgico, um agente de depleção de dopamina, um inibidor de acetil colinesterase, e mistura dos mesmos. Em uma modalidade preferida, o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em outro composto da fórmula (I), amantadina, riluzol, tetrabenazina, reserpina, e donepezila; preferivelmente, o agente terapêutico adicional é tetrabenazina.

[0052] Em uma modalidade particular, o composto de fórmula (IA) para uso na profilaxia ou tratamento compreende administrar o composto de fórmula (IA) em terapia de combinação com agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em um composto de fórmula (IB), um composto da fórmula (IC), agente neuroléptico, um agente anti-glutamatérgico, um agente de depleção de dopamina, um inibidor de acetil colinesterase, e mistura dos mesmos; em que: o composto de fórmula (IB) é

e o composto de fórmula (IC) é

[0053] Como será aparente para o versado na técnica, a combinação da invenção compreendendo um composto da fórmula (I) com um agente terapêutico adicional não é eficaz não apenas quando os ingredientes ativos são usados em uma única composição, porém da mesma forma quando usado em duas composições diferentes, administradas simultaneamente, sequencialmente ou separadamente depois de um certo período de tempo. Além disso, o versado na técnica entenderá que o composto da fórmula (I), particularmente composto da fórmula (IA), pode ser prescrito para ser usado juntamente com o outro ingrediente ativo em uma terapia de combinação para prevenir e/ou tratar um distúrbio do movimento hipercinético.

[0054] Em uma modalidade particular, a terapia de combinação compreende administrar a um indivíduo simultaneamente, sequencialmente ou separadamente o composto da fórmula (I) e o agente terapêutico adicional. Alternativamente, a terapia de combinação compreende administrar a um indivíduo o composto da fórmula (I) e o agente terapêutico adicional em uma única composição.

[0055] Em uma modalidade particular, a terapia de combinação compreende administrar a um indivíduo simultaneamente, sequencialmente ou separadamente o composto de fórmula (IA) e o agente terapêutico adicional. Alternativamente, a terapia de combinação compreende administrar a um indivíduo o composto da fórmula (IA) e o agente terapêutico adicional em uma única composição.

[0056] A invenção da mesma forma refere-se a uma combinação de um composto da fórmula (I) e agente terapêutico adicional como definido acima, para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético. Em uma modalidade particular, a invenção da mesma forma refere-se a uma combinação de um composto da fórmula (IA) e agente terapêutico adicional como definido acima, para uso na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardia e síndrome da perna inquieta; particularmente na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, e síndrome da perna inquieta.

[0057] Em uma modalidade da invenção o composto da fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo podem ser convenientemente administrados a um paciente. Desse modo, o composto para uso da presente invenção pode estar em forma de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Este aspecto pode da mesma forma ser formulado como uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (I) ou um sal darmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso na profilaxia e/ou tratamento do distúrbios do movimento hipercinéticos.

[0058] Em uma modalidade particular da invenção, o composto da fórmula (IA) ou sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente administrados a um paciente. Desse modo, o composto para uso da presente invenção pode estar em forma de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Este aspecto pode da mesma forma ser formulado como uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis para uso na profilaxia e/ou tratamento dos distúrbios do movimento hipercinéticos associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, discinesia tardia e síndrome da perna inquieta; particularmente na profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta.

[0059] Em uma modalidade da invenção, o composto para uso está em forma de forma de dosagem unitária oral. Em outra modalidade da invenção, o composto para uso está em forma de forma de dosagem unitária intra-oral incluindo sublingual e bucal. Composições farmacêuticas preferidas são composições farmacêuticas sólidas que rapidamente desintegram na boca de um indivíduo, em inserção na bolsa bucal ou em colocação sob a língua. Exemplos de formas de dosagem orais adequadas para a presente invenção incluem formas de dosagem sólidas como comprimidos, pós, cápsulas, sachês, bem como xaropes líquidos, suspensões e elixires. Veículos e excipientes farmaceiticamente aceitáveis adequados para uso nas formulações orais descritas aqui incluem, porém não são limitados a, diluentes tal como agentes de cargas e volume, aglutinantes, lubrificantes, agentes antiaglutinação, disintegrantes, adoçantes, agentes de tamponamento, preservativos, realçadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, flavorizantes e aromas, agentes espessantes, e veículos.

[0060] Em outra modalidade, o composto para uso da presente invenção está na forma de forma de dosagem unitária por inalação, que é inalada através da boca ou o nariz administrada por meio de um aerossol ou um inalador de pó seco. Exemplos de formas de dosagem por inalação adequados para a presente invenção incluem, entre outros, soluções, suspensões, e pós. Soluções e suspensões podem ser administradas por atomizadores, nebulizadores, e vaporiza dispositivos de aerossol; e pós podem ser administrados por insufladores ou sopradores. Veículos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nas formulações por inalação descritas aqui incluem, porém não são limitados a, preservativos, sais de tampão, agentes de modificação de viscosidade, agentes de suspensão, agentes de ajuste de pH, agente de ajuste de tonicidade, solvente, co-solvente, tensoativo e flavorizantes.

[0061] Os dispersores pressurizados da invenção podem estar na forma de um dispositivo de única dose, bi-dose ou multi-dose. O dispersores pressurizados definidos também compreendem pelo menos um agente propelente. O propelente é o agente que fornece a pressão necessária dentro do aerossol, nebulizador ou sistema insuflador para expelir o material do recipiente. Propelentes são geralmente classificados como gases liquefeitos ou comprimidos tendo pressões de vapor geralmente excedendo pressão atmosférica. Exemplos de propelentes adequados para a presente invenção incluem hidrocarboneto, especialmente derivados halogenados de metano, etano, e propano, hidrocarbonetos de baixo peso molecular tal como os butanos e pentanos, e gases comprimidos tal como gás carbônico, nitrogênio, e óxido nitroso. Misturas de propelentes são frequentemente usadas para obeter pressão desejável, liberação, e características de spray.

[0062] Em outra modalidade, o composto para uso da presente invenção está em forma de forma de dosagem unitária tópica para ser aplicada à pele ou membranas mucosas de um paciente a ser tratado. Exemplos de formas de dosagem tópicas adequadas para a presente invenção incluem emplastros transdérmicos, gesso transdérmico, soluções, aerossóis e sprays de não aerossol, cremes, pós, loções, géis, unguentos, pastas, emulsões, canetas ou bastões. Veículos e excipients farmaceiticamente aceitáveis adequados para uso nas formulações tópicas descritas aqui incluem, porém não são limitados a, um emoliente, um espessante, um umectante, agente de regulação de pH, um antioxidante, agente preservativo, realçadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, flavorizantes e aromas, agentes espessantes, e veículos ou suas misturas.

[0063] Ao longo da descrição e reivindicações o termo “compreende” e variações da palavra, não é pretendido excluir outras características técnicas, aditivos, componentes, ou etapas. O termo inclui a expressão “consiste em” e variações da mesma. Objetivos adicionais, vantagens e características da invenção se tornarão aparentes para aqueles versados na técnica em exame da descrição ou pode ser aprendido pela prática da invenção. Os seguintes exemplos são fornecidos por meio de ilustração, e não são pretendidos ser limitantes da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todas as possíveis combinações de modalidades particulares e preferidas descritas aqui.

EXEMPLOS Exemplo 1. Ensaio de VMAT2

[0064] Ensaio Funcional de VMAT2 determina a interação entre os compostos da presente invenção e o VMAT2 presente em vesículas corticais cerebrais isoladas. O ensaio de VMAT2 usado na presente invenção é o ensaio descrito por Sandoval e outro em 2002 (Sandoval e outro; “Metilphenidate redistributes vesicular monoamine transporter- 2: role of dopamine receptors”. Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710). A. Materiais Fonte de Transportador: Vesículas corticais de rato: Tampões: 100 mM de tartarato de potássio, 1,7 mM de ácido ascórbico, 0,05 mM de EGTA, 0,1 mM de EDTA, 2 mM de Magnésio- ATP e 25 mM de HEPES. RadioLigando: Monoamina: [3H]-Dopamina concentração de ligando Final: 30 nM KT (Parâmetro cinético constante de transporte de dopamina): 140 nM Vmax (taxa de transporte): 1800 fmol/mg tecido/min B. Amostras Controle de referência positivo: Reserpina Concentração: 10 μM Amostra comparativa: Tetrabenazina Amostras de Teste: (IA) Bevantolol (IB) Cinacalcete (IC) Fenoxibenzamina C. Método (1) Vesículas corticais de rato foram purificadas usando centrifugação diferencial, e as vesículas obtidas foram diluídas no tampão de ensaio e pré-incubadas com o controle de referência positivo, a amostra comparativa ou um composto da invenção durante 30 minutos em ambiente temperature. (2) Captação começa com a adição de [3H]-dopamina e a mistura é permitida incubar durante 15 minutos em temperatura ambiente. (3) Depois daquele tempo, a reação foi parada por filtração a vácuo, e a quantidade de radioatividade da [3H]-dopamina radiorrotulada capturada nos filtros foi determinada. (4) A radioatividade da [3H]-dopamina capturada foi determinada usando espectrofotometria de cintilação líquida (Beckman e Perkin Elmer). A quantidade de radioatividade obtida com a amostra comparativa ou um composto da invenção foi comparada com a quantidade de radioatividade obtida com o controle de referência positivo (reserpine).

D. Resultados

[0065] A metade da concentração inibitória máxima (IC50) da amostra comparativa e compostos da invenção foi determinada medindo-se a concentração de ligando de competição que deslocou 50% da ligação específica da [3H]-dopamina. O valor de IC50 é convertido em uma constante de inibição absoluta Ki, usando a equação de Cheng-Prusoff. Duas experiências independentes separadas foram realizadas.

[0066] Os valores de IC50 foram resumidos na Tabela 1 Tabela 1

[0067] Os valores de IC50 na Tabela 1 mostram que os compostos da invenção inibem VMAT2 na mesma ordem de magnitude que a amostra comparativa (tetrabenazina). Os valores de IC50 mencionados acima no ensaio de inibição de VMAT2 são bons indicadores da eficácia do tratamento de distúrbios do movimento hipercinéticos pelos compostos da presente invenção. REFERÊNCIAS CITADAS NO PEDIDO 1. WO20121 17073 2. Sandoval e outro; “Metilphenidate redistributes vesicular monoamine-transporter-2: role of dopamine receptors”. Journal of Neuroscience. 2002, Vol. 22, pp. 8705-8710.

Claims

1. Uso de um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com a doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta e discinesia tardia.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida profilaxia ou tratamento compreende administrar como um único ingrediente ativo o composto da fórmula (IA).

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a referida profilaxia ou tratamento compreende administrar o composto da fórmula (IA) em terapia de combinação com agente terapêutico adicional selecionado a partir do grupo consistindo em um composto da fórmula (IB), um composto da fórmula (IC), agente neuroléptico, um agente anti-glutamatérgico, um agente de depleção de dopamina, um inibidor de acetil colinesterase, e mistura dos mesmos; em que: o composto da fórmula (IB) é

e o composto da fórmula (IC)

4. Uso, de acordo com reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a terapia de combinação compreende administrar a um indivíduo simultaneamente, sequencialmente ou separadamente o composto da fórmula (IA) e o agente terapêutico adicional.

5. Uso, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o agente terapêutico adicional é selecionado a partir do grupo consistindo em um composto da fórmula (IB), um composto da fórmula (IC), amantadina, riluzol, tetrabenazina, reserpina e donepezila.

6. Uso de uma combinação de um composto da fórmula (IA) e um agente terapêutico adicional, como definido em qualquer uma das reivindicações 3 a 5, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta e discinesia tardia.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do movimento hipercinético é selecionado a partir do grupo consistindo em discinesias abdominal, movimentos acatísicos, assinergia, ataxia, atetose, balismo, coreia, dismetria, distonia, espasmo hemifacial, hiperecplexia, discinesias hipnogênicas, cotos e/ou dedos nervosos, mioclônus, mioquimia, mioritmia, discinesias paroxismais, tiques e tremores.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o distúrbio do movimento hipercinético é coreia associado à doença de Huntington, síndrome de Tourette, e discinesia tardia; ou o distúrbio do movimento hipercinético é coreia associado à doença de Huntington; ou o distúrbio do movimento hipercinético é tique associado a síndrome de Tourette e discinesia tardia; ou o distúrbio do movimento hipercinético é balismo; ou o distúrbio do movimento hipercinético é distonia.

9. Uso de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com a doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta e discinesia tardia.

10. Uso, de acordo com reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem unitária oral, forma de dosagem unitária intra-oral, forma de dosagem por inalação e forma de dosagem unitária tópica.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o distúrbio do movimento hipercinético é coreia associado à doença de Huntington, síndrome de Tourette e discinesia tardia; ou o distúrbio do movimento hipercinético é coreia associado à doença de Huntington.

12. Uso de uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de uma combinação de um composto da fórmula (IA) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um agente terapêutico adicional, como definido na reivindicação 6, um em combinação com excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de um distúrbio do movimento hipercinético associado com doença de Huntington, doença de Wilson, síndrome de Tourette, síndrome da perna inquieta e discinesia tardia.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é uma forma de dosagem unitária oral, forma de dosagem unitária intra-oral, forma de dosagem de inalação, e forma de dosagem unitária tópica.