CN117337183A

CN117337183A - 富勒烯gaba多巴及方法

Info

Publication number: CN117337183A
Application number: CN202180097704.3A
Authority: CN
Inventors: P·布茨洛夫
Original assignee: Zandia Pharmaceutical Co
Current assignee: Zandia Pharmaceutical Co
Priority date: 2021-03-01
Filing date: 2021-12-17
Publication date: 2024-01-02

Abstract

提供了新的双神经递质纳米颗粒组合物，以将质子和阳离子储存和转运到神经细胞膜中，并分解盐桥稳定的毒性蛋白斑块。这些特性可以减轻神经疾病(诸如帕金森病和阿尔茨海默病)的认知缺陷，并通过促进自由基和活性氧的封存和终止来减轻炎症性肠综合症的严重程度以及与衰老相关的活性氧损伤。该组合物包含与一个或多个γ氨基丁酸分子和一个或多个左旋多巴或多巴胺分子键合的C60。所述组合物可在低温下通过反应性剪切研磨产生。该组合物治疗性地改善和预防性地保持与衰老有关的认知表现、记忆和精神敏锐度，以促进精神表现和健康寿命的改善。

Description

富勒烯GABA多巴及方法

技术领域

本发明是具有γ氨基丁酸(GABA)以及左旋多巴(L-多巴)或多巴胺(DOPA)侧基的巴克明斯特富勒烯的组合物，其可用作双神经递质，以及用于预防或治疗退行性神经系统疾病和与易感细胞中的突触损伤或神经细胞死亡相关的运动神经元控制丧失的方法。递送方法包括摄取、吸入或注射，用作药物或用作食物补充剂以维持或重建良性健康神经细胞稳态。

现有技术

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是由人脑的黑质(SN)区域产生多巴胺的神经元的损失驱动的运动障碍。PD的特征在于开始运动困难、肌肉僵硬、肌肉震颤和不能维持稳定的姿势。运动功能障碍是该疾病的主要临床特征。也可能存在非运动症状，诸如睡眠障碍、痴呆和抑郁。运动障碍主要由SN中的多巴胺神经元的变性以及从该区域到纹状体的投射产生。神经元的其他区域也可能在疾病中受到影响。一种短期治疗策略是基于多巴胺神经递质激动剂的处方。然而，发现即使当与饮食抗氧化剂组合施用时，多巴胺促进剂和多巴胺本身也可能无效或甚至在长期施用后产生负面影响。

Perry及其同事在1980年代对死于PD的患者的尸体解剖大脑的黑质区域发现总谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平下降，具有40％-50％的缺乏。后来，在偶发的路易体病(Lewy body disease)中发现黑质中抗氧化剂GSH的类似损失。路易体病被认为是早期形式的PD。在这些情况下，PD患者黑质中的脂质、蛋白质和DNA会发生氧化损伤。过去尝试治疗PD的临床试验曾使用抗氧化剂靶向代替GSH，但是这些物质几乎没有显示出益处，可能是因为对脑的生物利用度较低。

多巴胺的氧化特性的鉴定表明，当其存在于氧化条件下时，是PD中氧化应激的一个潜在来源。后来，通过在老年小鼠中多巴胺水平和α-突触核蛋白表达操作，发现了PD引起的突变，导致PD偶发路易体病理学中的α-突触核蛋白聚集，从而导致神经变性。然后，发现仅这2个因素的组合引起脑SN区域的进行性神经变性和相关的运动缺陷。

原纤维形式的α突触核蛋白是14kDa的蛋白质。与α-突触核蛋白斑块相关的神经退行性疾病统称为突触核蛋白病。含有α-突触核蛋白斑块的神经元内包涵体的主要组分称为路易斯体(Lewy)。现已充分理解，PD和路易斯体病的关键症状是α-突触核蛋白原纤维聚集成致病性α-突触核蛋白斑块。这样的毒性斑块作为催化剂，将健康的单个α-突触核蛋白原纤维凝集并募集成更多数量的寡聚毒性斑块。α-突触核蛋白斑块和其他类型的寡聚斑(诸如由阿尔茨海默病产生的)或甚至可能涉及肌萎缩性侧索硬化的寡聚颗粒，可被认为是朊病毒类型，尽管这些斑更好地可能认为特发性或系统性朊病毒，且可能在个体间没有感染性。然而，毒性寡聚斑能够沿着神经元迁移以影响肠道中的神经结构，迷走神经和神经递质(诸如多巴胺)可在不同神经细胞的突触间交换的任何地方。

已发现基因点突变通过α-突触核蛋白的疏水N-端结构域中的氨基酸的致病性破坏，引起成核和聚集成富含β-片层的斑块，从而导致常染色体形式的PD。在某些氧化条件下，寡聚体与神经递质多巴胺连接，且可从神经元迁移到神经元，从而改变SN中的α-突触核蛋白聚集，导致更大量的α-突触核蛋白寡聚物和多巴胺诱导的斑块。此外，发现通过在这些条件下破坏多巴胺-α-突触核蛋白相互作用，多巴胺能神经变性被逆转。来自培养细胞和无细胞溶液测试的同样重要和广泛的证据表明，神经递质多巴胺可在还原条件下逆转或抑制α-突触核蛋白的聚集。目前，L-多巴这种代谢成多巴胺神经递质的膳食补充剂是最广泛使用的和最有效的帕金森病(PD)疗法。

在氧化或还原条件下升高多巴胺水平增加或减少了含有不溶性和大的细胞内α-突触核蛋白斑块的细胞的数目。这证明多巴胺和α-突触核蛋白的相互作用是非共价的和可逆的，且还证明还原氧化(REDOX)病症逆转了与PD相关的病症。了解氧化多巴胺促进α-突触核蛋白斑块的形成具有历史和医学意义，而α-突触核蛋白斑块在高浓度下会产生神经毒性。这种病理由神经脂质中破坏细胞骨架组织引起，并通过阻断钙离子转运降低突触末端膜渗透性并影响神经信号转导。

更详细地，现在清楚神经元中的健康个体α-突触核蛋白原纤维与突触前膜小叶的内部(胞质)小叶结合，以诱导对接和双锚定突触囊泡的浓度依赖性稳定。神经退行性氧化和自由基损伤在细胞膜内形成交联并增厚细胞膜的总脂质成分。这种化学变化使得α-突触核蛋白与外部突触前膜结合并破坏α-突触核蛋白的正确形态和构象，从而促进斑块的形成。然后，毒性斑块向内突触前膜的移动导致突触囊泡膜转运的功能障碍性破坏。

关于相关主题，谷胱甘肽(GSH)是细胞中最丰富的小分子，而非蛋白硫醇。其由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的三肽组成。在神经元内，发现GSH在神经末梢丰度最大。现在很好理解，神经突触中的GSH充当起控制和维持细胞内REDOX作用的REDOX调节剂。此外，脑的黑质区域中GSH的缺乏导致促进神经毒性α-突触核蛋白斑块形成的失调病症。因此，PD期间黑质中多巴胺能神经元的变性与GSH消耗直接相关，GSH消耗导致一氧化氮和过氧亚硝酸盐氧化剂水平升高，导致氧化应激损伤。这种损伤抑制电子传递链的REDOX复合物，引起质子动力的下降，并通过引起线粒体中GSH合成显著减少而减少ATP产生以进一步放大REDOX功能障碍。GSH的进一步损失增加了对周围细胞脂质的氧化和自由基损伤，且越来越多地产生导致神经变性的毒性病症。

鉴于对与PD进展相关的病因学和神经元疾病特征的这些理解，现在更关注能够减缓或减轻PD和相关运动神经元疾病进展的材料或组合物的设计，且氧化应激和斑块形成的靶标已变得非常重要。特别地，还观察到，此前已证明对于各种形式的淀粉样蛋白具有抗聚集作用的富勒烯醇对于减少α-突触核蛋白不溶性蛋白聚集物具有一定效果。有限的富勒烯醇神经保护活性不受富勒烯醇化合物中碳原子数的影响，因此多羟基化的C60或C70能够同样很好地发挥作用。虽然富勒烯醇可能是治疗PD的药物开发的有前景的工具，但是这些材料也理解为不足以靶向神经元功能障碍的特定区域，诸如PD的脑部的SN区域，且不具有治愈或预防PD的确定或显著的能力。

科学家和医学从业者的共识是，氧化应激在神经细胞代谢疾病的发展中起主要作用。目前的一些治疗策略强调将多种功能特性设计成分子或颗粒，使其能够靶向多种酶或受体，使其全部同时发挥作用以避免或纠正导致疾病状态的功能障碍。其中，已知几种天然抗氧化剂具有捕获和清除自由基物质和活性氧物质(ROS)(诸如羟基和硝酸根自由基)的能力。ROS与引起必需细胞组分的损伤和神经变性疾病有关。

尽管众所周知γ-氨基丁酸(GABA)在脑中的有益神经保护功能有很大的前景，但还没有已知的策略来增强其较差的口服生物利用度，以将该物质递送到人脑的黑质部分。这是因为普遍认为前体谷氨酰胺或谷氨酰胺氨基酸之一已穿透血脑屏障，因此甲硫氨酸循环将用于内源性和局部产生GABA。然而，还证实了某些物质，如谷胱甘肽的内源性产生在帕金森病的脑中局部失败。谷胱甘肽也参与甲硫氨酸循环。因此，所有脑组织中足够的内源性GABA产生的医学证据仍然是尚未通过结论证明或无法证明的假设或假说。这种类型的研究是很重要的，因为GABA是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。GABA的调节异常已涉及许多神经障碍，诸如阿尔茨海默病、癫痫、惊恐性障碍和焦虑。

GABA是所谓的两性离子。在GABA的这种性质中，该分子上的胺和羧酸基团在生理pH下分别被质子化和去质子化。内源性产生的GABA是具有突出益处的神经递质，包括降低血压、增强长期记忆和通过控制胰岛素分泌来改善糖尿病。然而，GABA容易被神经酶分解，特别是被星形胶质细胞释放。这种技术障碍可帮助解释为什么在医学神经科学中从未研究过或正式实践过GABA在大脑治疗帕金森病的可能的有益效果。

临床试验中的许多建议的治疗或组合物已证明生物利用度不足，难溶于水或不能通过细胞膜。当包裹在水溶性聚合物胶束中时，对于平均尺寸约100nm的窄尺寸分布的纳米颗粒，实现约10％的典型药物负载。虽然该方法表明药物物质完全分散，但分散结合通常是基本上不可逆的，且可导致治疗剂的显著遮蔽，以及对适当分子受体和神经细胞的受影响结构区域的不良靶向。双生物利用度和特异性靶向问题仍然明显地阻碍了α-突触核蛋白或多巴胺主导的神经功能障碍和神经疾病的多功能预防性保护和治疗性神经组合物的任何的巨大商业上和医学上的成功。

多巴胺激动剂是基于多巴胺衍生物的现有技术药物，其在医学上已证明刺激受多巴胺影响的人脑部分。脑的神经元，尤其是运动控制与传入和传出脑干的控制信号连接的黑质中的神经元，可以接受这些外源的、人工的和引入的多巴胺替代物。然后，神经元能够如同接受这些神经元需要但在神经疾病的早期阶段还不能接受足够量的内源性多巴胺一样发挥作用。通常，多巴胺激动剂不如卡比多巴或左旋多巴有效，且不太可能引起运动障碍。然而，更好的解决方案尚未商业化，且大多数服用左旋多巴的人在开始其多巴胺激动剂药物后5-10年内发展出运动控制问题。这些并发症是剂量之间肌肉位置控制的不可预测的摆动和不可控制的颠簸或抽搐(运动障碍)。运动障碍可能变得如此严重，以至于与神经疾病引起的一些问题一样令人丧失能力。在所进行的最长研究中，开始用多巴胺激动剂治疗的人在14岁时具有与开始用左旋多巴治疗的人一样多的运动波动问题，表明不能防止突触后扣结处的氧化损伤，不能保护神经元免于细胞死亡，以及不能防止毒性脑蛋白寡聚物(诸如α-突触核蛋白斑块)的累积，所述α-突触核蛋白斑块是神经细胞死亡的原因。Olanow(2013)的研究公布了那些观察到的最能预测由L-多巴和多巴胺激动剂与L-多巴组合引起的运动障碍的因素。这些预测的结果从多到少排列为：(1)起效时的年轻年龄，(2)较高的L-dopa剂量，(3)低体重，(3)北美地区，(4)卡比多巴和恩他卡朋(两种激动剂药物)的L-多巴治疗组，(5)女性，以及(6)更严重的统一帕金森氏病评定量表(UPDRS)第二部分。在帕金森病的早期或晚期施用的L-多巴具有明显的医学获益，医学证实的神经保护作用，且没有已知的毒性。然而，与多巴胺激动剂组合或不与其组合的L-多巴治疗也可能具有副作用：这些副作用可包括胃肠道紊乱、认知问题和镇静。最近批准的L-多巴与较新的多巴胺激动剂药物(也称为多巴胺能物质)的组合疗法仍然会在晚期帕金森病中引起运动障碍，其中在现有技术中，该问题持续到现代，；Shiraishi(2019)的研究就是一个这样的例子。

对于帕金森氏病等病症的最先进的神经疾病治疗不够全面，对家庭和社会造成的严重经济影响仍然是社会难以承受的负担。此外，COVID-19和突变的新冠状病毒的出现已导致许多受影响个体的帕金森氏病的发病率上升。

因此，需要一种新的治疗策略或独特的材料，用于赋予改善的细胞神经元保护并在不可逆损伤进展前显著预防、减轻或逆转由突触和神经功能障碍引起的毒性病理。理想地，这样的治疗应通过包括去除氧化源和自由基产生的手段来预防或避免运动障碍，以包括活性氧物质的非常局部和非常针对性的修复。据信，本发明提供了这种组合物的广泛有效的发现，其具有智能的生物和电化学设计，以赋予高度靶向神经突触结构，尤其是脑黑质中的神经突触结构的多种治疗和预防功能。这种新的组合物将改变我们对增强抗性并促进恢复帕金森病和其他神经疾病的应用的看法。使用传统的载体制剂将能够实现这种新的组合物的适当施用方法。

发明简述

本发明是由富勒烯左旋多巴γ氨基丁酸或其代谢形式如富勒烯多巴胺γ氨基丁酸组成的纳米颗粒的分子簇。在本发明中，多巴胺(DOPA)作为起始材料的用途可与左旋多巴的用途互换，且在功能上等同于左旋多巴的用途，且在此明确说明。本发明是一种与两种类型的神经递质结合的惰性矿物颗粒，其中γ氨基丁酸(GABA)神经递质官能团充当还原剂，其巨大优势在于其充当抗氧化剂以治疗和主动减少氧化性病症，所述氧化性病症导致与帕金森病、路易体病和炎性肠综合征相关的神经突触结构中的神经疾病。GABA和L-多巴(L-dopa或DOPA)官能团或其代谢物都具有神经保护特性。该组合物还可用于治疗肌萎缩性侧索硬化(ALS)和其他神经元和运动神经元疾病或损伤。纳米颗粒分子结构具有电荷存储性质，目标是使用盐桥破坏技术破坏斑形成区。该组合物促进自由基清除和靶向递送至脑神经元，其以协同方式由各官能团实现。这些官能团的抗氧化特性被故意地携带到神经结构的氧化应激最严重的区域，即突触后扣结，同时还提供还原C60上的氢质子和GABA的胺官能团的储存库，以赋予局部化学还原条件。

在关键功能方面，C60-GABA-L-DOPA及其代谢物C60-GABA-DOPA提供人工途径以补充和加速用于质子交换的阳离子的运输，以防止或消除寡聚原纤维中的盐积聚。该功能用于通过提取盐阳离子来分解由这些阳离子形成的寡聚斑块，使其不能用作盐桥。本发明的这一方面取决于纳米颗粒官能团的两性离子性质的用途。当C60收集多达6个负电荷时，其通常被认为阴离子。C60与两性离子官能团的偶联具有作为有机盐的其他特性，其中氢键以及芳香π与阳离子π键有助于这些结构的稳定性，且限定了该集体集合体(collectiveensemble)如何用于传输质子和生理阳离子，诸如钾和钠。

在另一方面，C60-GABA-DOPA组合物通过能够穿透线粒体并保护其免受氧化应激而保护和增强线粒体的膜极化。这使得受保护的线粒体显著地实现其正常的ATP酶功能和未被破坏的产生还原质子的能力，其中这些氢质子然后能够在神经突触后末端实现还原REDOX条件。

在相关方面，本发明的组合物产生氢质子并将其转运至从线粒体中除去的区域，在所述区域需要质子交换生理阳离子，诸如钾和钠。这方面可以补充实现相同作用的内源性物质。

在相关方面，C60-GABA-DOPA对线粒体的自由基保护作用确保线粒体不间断供应化学还原质子。在级联效应中，产生的质子直接作用于多巴胺分子，以使其能够在神经元中维持健康的单体α-突触核蛋白原纤维。然后，功能性单体α-突触核蛋白原纤维与突触前和突触后膜小叶的内部(胞质)小叶结合，以稳定神经刺激时突触囊泡的功能性释放和重新获得。

在一个关键方面，向大脑提供外源产生的GABA神经递质的技术障碍通过使用巴克明斯特富勒烯(C60)载体克服，从而能够穿过脑屏障并允许GABA的众所周知和突出的医学获益，包括降低血压和增强长期记忆，直接促进到每个脑区域和所有脑组织。

在相关方面，通过C60将GABA转运到脑中使其被C60官能团保护，使得这种形式的GABA不能容易地被神经酶，特别是由星形胶质细胞释放的酶分解。这种增强的稳定性促进了GABA以延长的寿命或停留时间的循环，其中GABA既充当抗氧化剂又充当及其重要的神经递质。

在另一方面，在C60-GABA-DOPA上提供GABA官能团是为了替代线粒体中内源性产生的谷胱甘肽(GSH)抗氧化剂的缺乏。这种替代对线粒体具有神经保护作用，且具有使线粒体能够恢复到稳态状态的能力，其现在可将纳米颗粒作为修饰的外源神经递质回收用于释放。然后，内源性产生的GABA可与细胞膜的脂质结合，包括在外部(细胞内)突触前膜小叶处的脂质。促进内源性产生的GABA的存在以类似于缺失谷胱甘肽的方式起作用，作为还原剂以防止自由基的积聚和对膜脂质的氧化损伤。这种保护因此防止α-突触核蛋白通过交联反应另外形成毒性斑块。

在另一方面，C60-GABA-DOPA的存在是为了渗透神经结构中已对多巴胺具有生物化学吸引力的位置。引入的C60-GABA-DOPA的多巴胺功能与天然或内源性多巴胺神经递质的相同或互补。这种靶向递送系统的优点是高度局部化地递送GABA官能团以及富勒烯基团的功能，以提供自由基淬灭和强抗氧化功能至脂质表面，以至需要多巴胺用于适当的神经传递的氧化位置，但是其中GABA通常不迁移，且其中除了当外部提供外，从未发现C60。

这些组合功能的结果是，通过引入增强的REDOX可逆性而为功能障碍或衰老的神经细胞的适当再整合提供时间，且直接灭活线粒体和细胞器的表面膜处的活性氧物质(ROS)，以重新建立功能性细胞稳态。

在一个相关方面，抗氧化剂富勒烯GABA多巴胺(C60-GABA-DOPA)的功能是与α-突触核蛋白寡聚物正确地相互作用，所述α-突触核蛋白寡聚物在失调和氧化条件下与普通多巴胺的病理相互作用引起。因此，C60-GABA-DOPA作为多巴胺模拟物发挥作用，在功能上与多巴胺相同，且参与与多巴胺相同的生化反应，同时提供对调节神经细胞功能和恢复突触处的健康神经递质信号转导至关重要的局部治疗减轻条件。

在另一个相关的方面，抗氧化剂富勒烯GABA多巴胺(C60-GABA-DOPA)的功能是正确解毒和解聚位于迷走神经以及控制和调节消化道的神经胶质细胞和神经元中的寡聚α-突触核蛋白，从而纠正溃疡性结肠炎、炎症性肠病和克罗恩病的病理类型。

在另一方面，C60-GABA-DOPA破坏斑块原纤维间的钠离子盐桥，使α-突触核蛋白原纤维的单个链恢复到其正确构象和神经功能。在很大程度上，核心富勒烯分子与多巴胺官能团相连，有助于分解蛋白质间的有害盐桥。获得富勒烯基团的高负电荷密度使得能够夺取钠阳离子并隔离到其自身上并远离斑块蛋白。

在另一方面，C60-GABA-DOPA通过GSH官能团和富勒烯C60基团的组合活性提供自由基猝灭和抗氧化作用以及自由基重组，从而确保在存在组合物中代谢的多巴胺官能团情况下具有还原作用而非氧化作用，以阻止α-突触核蛋白斑块的形成，并基本上避免氧化多巴胺释放过氧化氢对神经组织造成损伤。

在另一个方面，C60-GABA-DOPA组合物被配制成允许其被封存到食品级Transcarpathian沸石(斜发沸石)的孔中，用于将口服施用的组合物定时释放递送至消化道。

在另一个方面，C60-GABA-DOPA组合物以纳米气溶胶的形式施用，用于立即吸入递送至肺，从而提供更直接的血液系统通路，用于将施用的吸入剂组合物快速释放至脑，并绕过消化系统以及由组合物的消化道流体引起的任何氧化性损伤。

通过参考以下书面描述、权利要求和附图，本领域技术人员将进一步理解和领会本发明的上述和其他优点。

参考相关附图详细描述一些实施方案。

其他的实施方案、特征和/或优点将由随后的描述显而易见，或者可通过实践本发明而获知。在未按比例绘制的图示中，在整个说明书中相同的附图标记表示相同的特征。下面的描述不是限制性的，而仅仅是为了描述本发明的一般原理。

附图说明

现在将参照附图以举例的方式描述本发明的优选实施方案，其中：

图1是与本发明的教导相关的原料的一些分子结构的图示。

图2是γ氨基丁酸(GABA)与巴克明斯特富勒烯(C60)反应的分子结构的图示。

图3是左旋多巴(DOPA)和巴克明斯特富勒烯(C60)反应的分子结构的图示。

图4是L-多巴、GABA和C60化学反应以合成具有多个芳基π-π键的C60-GABA-L-多巴的图示。

图5是具有一些DOPA官能团的C60-GABA-L-多巴的代谢物的图示，其中π-羰基键，芳香π-芳香π键和氢键产生分子网络结构。

图6是被C60-GABA-L-多巴和/或其包含C60-GABA-DOPA的代谢物的簇插入和分解的α-突触核蛋白斑块的图示。

图7是C60-GABA-L-多巴和/或其包含C60-GABA-DOPA的代谢物的簇的图示，其在神经突触和神经膜处提供保护和治疗。

图8是具有α-突触核蛋白或其他朊病毒的肠和脑的图示，所述朊病毒与神经递质一起从脑干可逆地迁移到体细胞神经结构中。

图9是被C60-GABA-L-多巴渗透或填充的Transcarpathian沸石(斜发沸石)粘合剂的分子结构的图示。

图10是C60-GABA-L-多巴的用作纳米气溶胶吸入剂的制剂的合成流程图。

图11是C60-GABA-L-多巴的口服施用制剂的合成流程图。

图12是个人施用吸入的纳米气溶胶C60-GABA-L-多巴的图示。

图13是左旋多巴(L-多巴)的实验FTIR数据的图示。

图14是巴克明斯特富勒烯左旋多巴(C60-L-多巴)的实验FTIR数据的图示。

图15是γ氨基丁酸(GABA)的实验FTIR数据的图示。

图16是巴克明斯特富勒烯γ氨基丁酸(C60-GABA)的实验FTIR数据的图示。

图17是C60-GABA-L-多巴的实验FTIR数据的图示。

图18是C60-L-多巴的实验负模式质谱仪数据的图示。

图19是C60-GABA的实验负模式质谱仪数据的图示。

图20是C60-GABA-L-多巴的实验负模式质谱仪数据的图示。

参考相关附图详细描述一些实施方案。其他的实施方案、特征和/或优点将由随后的描述而显而易见，或者可通过实践本发明而获知。在未按比例绘制的图示中，在整个说明书中相同的附图标记表示相同的特征。下面的描述不是限制性的，而仅仅是为了描述本发明的一般原理。

发明详述

结合附图进行的以下详细描述，本质上仅是示例性的，且不旨在限制所述的实施方案或所述的实施方案的应用和使用。本文描述为“示例性”或“说明性”的任何实现不必被解释为比其他实现方案更优选或更有利。

此外，无意受前述技术领域、背景技术、发明内容或以下详细描述中呈现的任何明示或暗示的理论的约束。还应当理解，在附图中示出并在以下说明书中描述的特定设备、系统、方法和过程仅仅是所附权利要求中限定的发明概念的示例性实施方案，在不脱离本发明的精神的情况下，可存在其中描述的附图、步骤、方法或过程的变体。所有这些变体都在本发明的范围内。因此，关于在此描述的示例性实施方案所公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制性的，而仅作为用于教导本领域技术人员以实际上任何适当的形式不同地采用本实施方案的代表性基础，且对于本领域技术人员显而易见的是，可在没有这些具体细节的情况下实践本发明。

提供并包括在以下详细描述中使用的各种术语，用于提供对本发明的功能、操作和使用的透视理解，且这些术语不旨在限制本发明的实施方案、范围、权利要求或使用。

图1示出了在本发明的组合物中使用或代谢得到的分子结构10。多巴胺(DOPA)11具有化学式C₈H₁₁NO₂，且也称为内源性神经递质3,4-二羟基苯乙胺。左旋多巴(L-多巴)12是化学式为C₉H₁₁NO₄的氨基酸，其可作为合成食品补充剂商购获得，且容易通过脱羧代谢形成神经递质多巴胺(DOPA)11以及其他神经递质。通常能理解和认识到，L-多巴12是DOPA 11的主要化学前体，且可用于帕金森病、炎症性肠病和其他神经障碍的神经保护治疗。分子结构14是γ氨基丁酸(GABA)且具有化学式C₄H₉NO₂。GABA是由GABA能神经元合成和递送的主要抑制性神经递质，但由于脑外的非常差的血脑屏障扩散和脑内的星形胶质细胞GABA转氨酶的强烈分解，可看出实用性有限。巴克明斯特富勒烯16是由排列成球体的60个碳原子组成的单分子，其化学式为C60。物质11、12、14、16可用于帮助产生、加工或递送部分的C60-GABA-L-多巴的组合物。

图2示出γ氨基丁酸(GABA)23与巴克明斯特富勒烯(C60)21的两种化学反应途径20的分子结构。在高于120℃的升高的温度下，反应途径的方向沿白色箭头，在至少一个GABA氮官能团和C60官能团间产生至少一个共价键28以形成共价键合的GABA-C60 24。这种高温反应途径是不期望的，因为其去除了胺官能团的神经保护作用。在低于至多40℃的室温下，反应途径的方向在高压剪切条件下基本上沿实心黑色箭头，在至少一个GABA羰基官能团和C60官能团间产生至少一个芳族π-羰基键27，形成GABA-C60的构型异构体26，其具有优选的几何形状，其中GABA的胺氮游离，以神经保护方式充当针对氧化剂的还原剂。

图3示出了左旋多巴(L-多巴)32与巴克明斯特富勒烯(C60)31的两种化学反应途径30的分子结构。在高于120℃的升高的温度下，可知反应途径的方向沿白色箭头，在至少一个左旋多巴氮官能团间或在羧酸官能团处与C60的碳原子反应，产生至少一个共价键34；这种类型的反应在C60官能团处避免，因为这两种共价键合的L-多巴构型异构体不能确保根据本文所述的分子设计的不稳定且神经学可用的胺加合物的保存。具有C60的π-羰基键合的L-多巴33能够在剪切混合条件下和在室温或低于至多约40℃下实现。该低温和高剪切压力反应是沿实心黑色箭头的反应途径的方向，在至少一个GABA官能团和C60官能团间产生芳族π-羰基键36和/或芳香π-芳香π键，为具有优选加合物几何形状的GABA-C60 37，其中L-多安的胺氮游离，以神经保护方式充当针对氧化剂的还原剂。

图4示出左旋多巴(L-多巴)43和GABAπ-羰基42与巴克明斯特富勒烯(C60)41的反应40，产生大的黑色箭头方向所示的产物。在人中，L-多巴43向多巴胺的代谢转化通过中枢神经系统的细胞内以及外周神经系统的运动神经元中的羧基(-COOH)官能团49a，49b的损失而发生。单独施用L-多巴43可导致过度的不期望的神经信号传导，且还可引起与氧化应激条件下的运动障碍相关的许多不良副作用。44处GABA的多个x分子由括号区域内分子结构后的下标字母x表示。47处L-多巴的多个y个分子由在括号区域内具有化学式C₉H₁₁NO₄的分子结构后的下标字母y表示。名义上，x为9且y为6，其中应理解，6mol L-多巴以代谢官能团形式代谢成神经递质多巴胺(DOPA)，即C60-GABA-L-多巴变成C60-GABA-DOPA且进入神经组织。由虚线46表示的与C60 48芳族区域键合的芳香π-π键具有比氢键更大的分子结构强度，但比共价键弱。由虚线45表示的芳香π-羰基键具有比氢键更大的分子结构强度，但比共价键弱。应理解，L-多巴43或L-多巴官能团47的多个y分子将通过脱羧代谢以形成化学式为C₈H₁₁NO₂的神经递质DOPA作为新加合物47，作为本发明组合物的活性成分的预期形式。

图5示出在一些L-多巴官能团的部分脱羧代谢后导致与C60-GABA-DOPA形成网络化C60-GABA-L-多巴的分子结构500。在这些结构中，多个氢键由虚线表示，诸如560、580、581、582。在这些分子结构中，多个π键被表示为从C60基团510，540向外延伸的虚线520、550。应注意，多巴胺(DOPA)560，590的官能团具有化学式C₈H₁₁NO₂，且也被称为内源性神经递质3,4-二羟基苯乙胺。DOPA通过酶促代谢，部分替代左旋多巴(L-多巴)530，550的残留官能团，左旋多巴是化学式为C₉H₁₁NO₄的氨基酸，当以纯的形式存在时，其是作为合成食品补充剂市售物质。C60，510上的每一左旋多巴(L-多巴)530，550官能团容易通过脱羧代谢以形成官能团多巴胺(DOPA)。显示了GABA官能团570，通过氢键582连接至L-dopa 590，其代表在天然突触中发现或产生的偶联类型，且在其与图4所示的C60的前π-羰基键的可逆释放时形成。

由R1、R2表示的GABA 571、573的π-羰基键合的官能团具有式C₄H₉NO₂，其中每一个在生理和中性pH下是两性离子，这意味着羧酸基团的质子可离开并通过氢键结合到该结构的相对远端处的胺氮官能团上，如由GABA 570表示。GABA 570与具有至少一个π-键合的多巴胺官能团560、590或至少一个左旋多巴官能团530、550的多个取代的C60 510、540反应，形成具有多个GABA官能团的衍生物C60-GABA-L-多巴。由于GABA和L-多巴都是两性离子，且由于当C60收集多达6个负电荷时C60通常被认为是阴离子，C60与这些两性离子的缔合具有作为有机盐的特性，其中氢键以及芳族π键有助于这些结构的稳定性。根据渗透和运输功能，组合物变体可通过官能团的数目而非类型来调节，且可从至少一种GABA和至少一种L-多巴到约9种GABA和约6种L-多巴，其中与2种DOPA和3种GABA官能团键合的C60在人帕金森病中存在足够和充分的医学改善。GABA和DOPA与C60的加合物的双重神经递质功能是C60-GABA-DOPA的新的神经递质结构。应理解，根据本发明的教导，C60-GABA-DOPA存在于脑中的反应完成时完全脱羧的代谢物是该组合物实现其治疗功能的最终代谢形式。

图6示出代谢的C60-GABA-DOPA分解α-突触核蛋白60的毒性寡聚斑块的作用。基本上一维的α-突触核蛋白原纤维61倾向于与多种其他α-突触核蛋白原纤维形成纵向邻接键，更通常称为斑块62。沿相邻原纤维长度的键合类型可包括范德华诱导电荷，然而盐阳离子(诸如钠64)也可插入或挤压在这些原纤维间产生缠结，其尺寸随时间增加；氧化物质还可在氧化条件下将交联和蛋白质官能团插入α-突触核蛋白原纤维的随机位置以包括醛或羧酸。当存在自由基时，自由基加成也可在原纤维间形成键。

将包含C60-GABA-DOPA 62、63的簇引入到α-突触核蛋白斑块62中和α-突触核蛋白斑块62间，可猝灭自由基并提供抗氧化功能。含有C60-GABA-DOPA 62，63的簇也储存并随后释放多巴胺或GABA官能团的胺氮上携带的氢质子66，其中富勒烯C60官能团可携带至多约5个额外的氢质子。还已知富勒烯能够储存多达六个负电荷，由此C60-GABA-DOPA 62，63簇中的高负电荷浓度可从斑块62中提取钠阳离子64，从而从聚集的斑块缠结62中自由释放单个α-突触核蛋白原纤维61。自由基淬灭、抗氧化功能、阳离子获取和游离质子释放的组合能够实现多巴胺神经递质的适当功能。将C60-GABA-DOPA的还原性DOPA官能团靶向突触后末端处的氧化位点，其中需要GABA来抵消氧化应激，这是通过C60-GSH-DOPA簇62、63内的多巴胺配体的化学亲和力来实现。除了C60作为储氢官能团的作用外，提供C60富勒烯作为这些化学物质的多官能中心有助于产生局部还原条件，该局部还原条件有助于预防神经保护，防止氧化应激诱导的降解。

在细胞溶酶体和其他细胞囊泡中，氢质子66与钠64、钾65和其他阳离子，通过各种内源性早期内体钠-氢交换剂(诸如NHE6)交换。用于运输这些阳离子的蛋白质中的遗传缺陷的医学证据与斑块的寡聚聚集有关，诸如阿尔茨海默病、一些形式的孤独症和Christianson综合征中发现的斑块。α突触核蛋白是另一种寡聚体，其已证实了盐桥。α-突触核蛋白需要以单独的原纤维存在，以将阳离子转运至生物膜；虚线67表示多个盐桥氢键，将寡聚物原纤维结合在一起，使其不再执行其阳离子穿梭功能。C60-GABA-DOPA的功能是使用防止盐在寡聚原纤维中积累的人工途径人为地加速用于质子交换的阳离子运输，分解盐阳离子形成的寡聚斑块，并从α突触核蛋白中提取盐阳离子64、65，使阳离子不能用作盐桥。C60-GABA-DOPA簇62、63构成具有GSH和DOPA特性的假性双神经递质，以使得能够根据本发明的教导的所述组合物能够进行神经疾病治疗。

图7示出了α-突触核蛋白在神经元700的突触和一些细胞器中的作用。能够理解，α-突触核蛋白结合并调节钙离子766，767的转移，尤其是在两个神经元710、750间的突触连接760处的神经递质释放期间，在突触囊泡764内汇集和聚集的那些。α突触核蛋白还影响囊泡从内质网742运输到树突744处的细胞膜的调节，以及囊泡与高尔基复合体735和神经细胞核730的粘附。α-突触核蛋白位于线粒体膜737，在此其减轻氧化应激的影响。这些功能通过C60-GABA-DOPA簇746、768的自由基、抗氧化剂、氢质子储存和阳离子运输组合物来实现，所述C60-GABA-DOPA簇746、768以神经递质的方式补充内源性阳离子转运分子，从而起到维持α-突触核蛋白的非斑块的独立原纤维形式以及在神经元间建立细胞稳态的作用。

丝状体720是细长的细胞质神经突起，其延伸超过第一神经元710，且可具有至少一个突触连接760以及第二神经元，所述第二神经元示为另一丝状体延伸750的部分。作为代谢过程的一部分，至少一个代谢的C60-GABA-DOPA簇768的尺寸减小到约小于35nm，这使得其能够进入突触前囊泡764和突触后末端762间的突触间隙。簇768提供多功能作用以稳定突触连接760处的膜脂质相互作用，其中神经递质766在突触前末端作为神经扣结764积聚，用于释放到突触间隙767中，以被提供突触后末端762的近端神经元处的神经受体接收。囊泡(诸如764)可与神经递质767分离并移动，同时携带带电荷的阳离子(诸如Na+和Ca+2)，其中独立α-突触核蛋白原纤维对于维持作为加合物的多种阳离子很关键。根据本发明的教导，由C60-GABA-DOPA簇746、768提供的氧化还原化学稳态通过防止α-突触核蛋白聚集的自由基和氧化动力学，以及通过从α-突触核蛋白原纤维间提取阳离子，从而阻止或逆转寡聚蛋白聚集体的形成及其相关的毒性，破坏斑块的稳定。

图8示出了具有α-突触核蛋白或其他毒性寡聚斑块的肠和脑，所述α-突触核蛋白或其他毒性寡聚斑与神经递质一起从脑干可逆地迁移到体细胞神经结构中。影响认知过程、自主控制、听觉、视觉的迁移毒性寡聚斑870、840，消化道890和有意识的肌肉控制通过并在人脑810处协调，与神经递质一起沿着中枢神经系统(CNS)沿着脑干850并通过脑干850可逆地扩散以沿着神经元(诸如迷走神经860)或其他神经(诸如脊髓)(未示出)传播。人脑810通过称为血脑屏障或BBB的屏障与脉管系统流体半渗透分离；在消化道890内的细菌与控制介质通过消化系统渗透的神经元和神经胶质830间存在功能类似的屏障，其中该屏障的一部分的横截面在放大插图820中示出。毒性α-突触核蛋白斑块的存在用于破坏一些细胞并在肠屏障衬层880的多个半透性细胞中产生大的开口，从而使得一些肠细菌通过肠屏障衬层880的细胞间的紧密结合连接处中的间隙或孔，沿插图820处向上的黑色箭头的方向穿透肠屏障衬层880。在消化紊乱的某些情况下，然后血液可从接近或邻接神经胶质830的脉管系统区域流到消化道890内的细菌和粪便储存器上。一些肠内衬细胞880的侵蚀或死亡是由在可能与生物失调相关的医学病症下，与α-突触核蛋白寡聚物840的相互作用引起的，其中这些病症中的一些是炎症性肠病，在一些情况下导致溃疡性结肠炎、帕金森病和路易体病。多巴胺和GABA(γ氨基丁酸)神经递质以及α-突触核蛋白从神经胶质区域830通过近端和邻接的肠内衬细胞880的紧密结合连接处中的侵蚀位置的损失是“渗漏性肠”的症状，且可能有助于寡聚α-突触核蛋白斑块840的形成和增殖其中，在某些情况下，这些斑块可以沿着神经元或在神经元之间迁移，诸如迷走神经860，以将这些寡聚斑块传播和返回到脑810，从而产生导致病理和疾病状态的认知功能障碍。

可使用约0.1mg/Kg至约5mg/Kg的标准生理盐水溶液将本发明的分子888注射到血液中，作为口服剂量消耗，或作为纳米气溶胶通过肺吸入以直接进入血流。根据本发明的教导，分子888中负的静电π-阴离子电荷的存在用于中和多种毒性寡聚斑块和朊病毒或朊病毒样颗粒840中的静电阳离子-π电荷，以分解这些附聚物，由此受影响细胞间的愈合过程可立即开始闭合屏障细胞880间在多种间隙或孔处的间隙，如大的向上的黑色箭头所示，以再次建立连续紧密结合屏障连接的健康状态。

图9示出了用C60-GABA-L-多巴90浸渍的沸石。Transcarpathian沸石(斜发沸石)91是一种具有高负电荷网络结构的矿物，其实现了具有可再生的和孔道分明的孔和通道的系统。众所周知，斜发沸石91可吸附带相反电荷的含氮化合物，其包括质子化的氨和质子化的氨基酸，其用作正抗衡离子和氢键加合物，具有以簇92、93、94、95、96和97形式聚集的C60-GABA-L-多巴的组合物，其具有足够小以配合在矿物载体内的尺寸，其中通道的尺寸典型地可为大于100nm至小于约5μm。还已知在pH大于7时，以及在盐水或生理离子盐条件下，斜发沸石取代并表达储存在沸石91通道内的带正电荷的氮化合物和抗衡离子。沸石91的盐和pH调节的再生特性，对带正电荷的氮化合物的可逆表达和递送或释放已使得广泛地在经济商业上采用斜发沸石Transcarpathian沸石91作为膳食补充剂。因此，根据本发明的教导，指定利用沸石91的这种离子交换特性作为一种示例性方法来进行本发明的C60-GABA-L-多巴组合物的定时释放(timed-release)功能，是作为递送和施用该组合物的实用且成本有效的方法。

图10是C60-GABA-L-多巴纳米气溶胶制剂的合成的流程图100。在步骤101中，将至少约1mol当量和标称3mol当量的纯GABA与1mol当量的真空纯化的巴克明斯特富勒烯(C60)和至少约1mol和标称2mol当量的纯左旋多巴(L-多巴)混合。在步骤102中，在保持低于40℃的加工温度下，以大于1000/秒的剪切速率对干粉混合物进行反应性剪切研磨，以最小化GABA或L-多巴到C60上的胺基共价键合，同时最大化与C60的π-羰基和π-芳香键合。可在较高剪切速率下以较少时间加速低温加工的一种方式是提供无氧加工气氛。在步骤103中，将剪切的C60-GABA-L-多巴产物以干粉与溶剂1:10质量比加入到聚丙二醇(PPG)溶剂中，用于以约1000/秒剪切速率的液体剪切，从而完全溶解产物。在步骤104中，通过将一定体积量的C60-GABA-L-多巴溶液溶解于甘油与聚丙二醇的溶剂混合物中以实现约20ppm-2000ppm的所需的终浓度，来产生所需浓度的C60-GABA-L-多巴，从而获得适合的汽化吸入剂或用于纳米气溶胶吸入剂递送的剂量。该最终稀释溶剂混合物包含约70体积％甘油和30体积％聚丙二醇。用于分配的所有溶剂化组分在质量控制过程中保持不含水。在步骤105中，根据本发明的教导，通过可商购的电子分配装置产生计量量的纳米气溶胶，诸如通过在约255℃-约300℃，但不大于约300℃下加热配制的流体以避免纳米气溶胶的氧化或分解，并维持适于客户吸入的温度。

图11是C60-GABA-L-多巴合成和口服施用制剂的流程图110。在步骤111中，将至少约1mol当量和标称3mol当量的纯GABA与1mol当量的真空纯化的巴克明斯特富勒烯(C60)和至少约1和标称2mol当量的纯左旋多巴(L-多巴)混合。在步骤112中，将干粉混合物以大于1000/秒的剪切速率剪切研磨，同时将加工温度保持在40℃以下，以最小化来自GABA或L-多巴的胺基到C60上的共价键合，同时使与C60的π-羰基和π-芳香键合最大化。可以在较高的剪切速率下加速低温加工较少时间的一种方式是提供无氧加工气氛。在第一替代步骤114中，将从步骤113获得的所需量的氢键合的C60-GABA-L-多巴的粉末产物溶解在0.1％-0.3％透明质酸水溶液中，然后加入所需的着色剂、风味和防腐剂(诸如山梨酸钾或苯甲酸钠)，用于口服施用或饮用。在第二替代步骤115中，将C60-GABA-L-多巴粉末产物与一种或多种药学上可接受的载体(诸如合适的USP食品级粘合剂)作为任意组合的递送材料。根据本发明的教导，这些载体和递送材料通常被称为赋形剂和填充剂，其非限制性实例包括市售碳酸钙、沸石、甲基纤维素和凝胶肽，用于根据需要置于压制片剂或凝胶胶囊中，用于口服施用。

图12示出含有C60-GABA-L-多巴组合物的吸入纳米气溶胶递送系统的个人施用方法120。填充有C60-GABA-L-多巴分配溶液128的纳米气溶胶产生装置被设置用于分散吸入气体，其中纳米颗粒被雾化。市售的装置128的分配方法也可更普遍地称为雾化器，或电子汽化装置，或电子烟，或在几个用户间共享的水烟袋的功能部分。在所有情况下，这些系统用于在载体流液分配器128中携带C60-GABA-L-多巴，将该组合物以雾化形式与雾化溶剂一起移动，并将该组合物以基本气体分散体转移至患者或使用者127的鼻部、口部、气管和气道。C60-GABA-L-多巴组合物的一种预期用途是治疗、延迟或阻止帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)和其他认知障碍的发生，其中纳米气溶胶可通过避免通过消化系统加速靶向递送至脑。

一些纳米雾化组合物被呼出并显示为在呼气时发出的呼出烟雾喷烟124和125内的颗粒簇121、122、123，如受试者127的鼻子辐射出去的细线箭头的方向所示。来自分配器128的C60-GSH-L-多巴纳米气溶胶组合物的递送向粘液气道组织提供抗氧化特性，其中与运动神经元疾病和帕金森氏病相关的自由基和氧化剂的破坏是使用此方法提供缓解治疗和α-突触核蛋白斑块的一部分。可用于由示例性装置128代表的C60-GSH-L-多巴的分散方法的系统包括但不限于在国际上生产并在附录4.1的“2016Surgeon General's Report:E-Cigarette Use Among Youth and Young Adults”的“Major E-cigaretteManufacturers”中列出的任何电子烟装置，其由疾病控制和预防中心(CDC)，吸烟和健康办公室(OSH)公开，可在CDC.GOV网站免费获得，和/或可用于递送本发明组合物的压电、电阻加热或感应加热汽化流体递送方法的任何组合，尤其是当批准作为医药药物递送装置时。这些方法的各具体实施变体(不限于)旨在吸入气溶胶，作为将本发明组合物的治疗物质递送至患者的鼻腔、口腔、气管呼吸孔口或插管气管中的方法。当根据本发明的教导使用时候时，在吸气和呼气时C60-GABA-L-多巴的雾化供给的供给方向通过供给空气流递送到预期患者的气道和肺中，如大白色箭头126的向上和向下的方向所示。

图13示出左旋多巴的实验FTIR数据。下文中的所有傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪都是通过使用溴化钾(KBr)压缩流动固体粒料压块制备方法的透射率测量的。用于分析的材料通过以下方法获得：在7公吨压力下混合、压碎和固结约0.001g分析物物质以及1g基本上对红外光透明的稀释固体KBr，且其在压力下流动以形成约0.4mm厚度的半透明丸粒。使用具有纯KBr的相同质量和厚度的对照丸粒在空气中进行光谱背景去除以获得基线仪器红外光谱响应。该方法通常称为“KBr压片”样品制备方法，且在下文中通篇用于每个FTIR实验数据收集和光谱分析。本文用于获得FTIR光谱的傅立叶变换红外分光光度计是日本Shimadzu制造的RF6000 FTIR型仪器。下文中提供的每个FTIR数据图具有范围400-4000的标度，以表示以波数表示的cm或(cm^-1)的倒数。

范围10-90的数值标度表示百分比透射率且单位为百分比％。3359cm^-1处的FTIR吸收峰归因于胺氮-氢振动(N-H)。3200cm^-1出现氧-氢(O-H)伸缩振动，3046cm^-1处是芳香氢伸缩振动。伯胺官能团由1653cm^-1和1567cm^-1处的两个(N-H)弯曲吸收振动带表示。1064cm^-1和1200cm^-1间的峰是由于(C-N)伸缩振动。817cm^-1处的尖锐和强峰表示N-H弯曲振动。约1500cm^-1处存在可归因于苯环结构中的C＝C键的带的证据。左旋多巴1200的所示实验FTIR数据的比较表明与可从科学文献获得的左旋多巴报道的FTIR吸光度相似，且可用于确认根据本发明教导的原料组合物。

图14示出富勒烯C60与左旋多巴(C60-L-多巴)反应的实验FTIR数据。范围30-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。526cm^-1处存在特征性强而尖锐的巴克明斯特富勒烯(C60)芳族碳-碳伸缩带。3373cm^-1处的FTIR吸收峰归因于胺氮-氢振动(N-H)。3192cm^-1出现氧-氢(OH)伸缩振动，3062cm^-1是芳香氢伸缩振动。由伯胺官能团产生的两个谱带由(N-H)弯曲吸收振动指示，且1653cm^-1和1567cm^-1保持不变，证实没有化学反应改变胺官能团。1064cm^-1和1200cm^-1间的峰值是由于(C-N)伸缩振动引起的。821cm^-1处的尖锐和强峰表示N-H弯曲振动。1450cm^-1至1500cm^-1的区域中观察到的吸收强度的降低可归因于左旋多巴苯环中C＝C键振动的衰减，所述左旋多巴苯环通过与C60官能团的芳香π键键合变得空间受限，其中空间受限的几何形状影响与芳香π-芳香π键的形成相关的弯曲和伸缩模式中的键迁移率。

图15示出用于合成本发明组合物的GABA原材料的实验FTIR数据。范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。3416cm^-1处的FTIR吸收峰归因于胺氮-氢振动(N-H)。质子化的胺基(NH3+)导致3300cm^-1至2600cm^-1范围内观察到γ氨基丁酸光谱的宽多重峰。值得注意的是，2125cm^-1附近的谱带与两性离子盐的胺氢(N-H)伸缩有关。1563cm^-1处的吸收表明羧基官能团(C＝O)对称伸缩振动的存在，其为GABA分子的特征。1396cm^-1处观察到的强且尖锐的峰归因于去质子化的氧，其作为羧酸(COO-)在该官能团的不对称振动模式的一部分。这通过FTIR证实了GABA的两性离子状态。根据本发明的教导，总的红外吸收光谱特征与GABA一致，并显示与GABA的化学相似性，如在公开的用于该原料的公开FTIR光谱中所示。

图16示出巴克明斯特富勒烯γ氨基丁酸C60-GABA的实验FTIR数据。范围00-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。值得注意的是，2125cm^-1附近的谱带与两性离子盐的胺氢(N-H)伸缩有关。该材料中带负电荷的离子或阴离子是巴克明斯特富勒烯(C60)，已知其产生多达六个电子的电荷。还相当值得注意的是，2946cm^-1处出现质子化胺氢(N-H)峰的增强吸收，该结果支持抗衡离子物质的形成，使人联想到盐的振动性质。C60的特征还在于具有强亲和力以存储质子作为抗衡电荷。因此，与图14中GABA的相同区域相比，2496cm^-1处的谱带增强归因于GABA贡献的阴离子C60盐。1563cm^-1处的吸收表明羧基官能团(C＝O)对称伸缩振动的存在没有改变GABA分子的总体特性。1396cm^-1处观察到的强且尖锐的峰归因于作为羧酸(COO-)基团的一部分的去质子化的氧基团，且保留该官能团的不对称振动模式。这些特征与通过FTIR测定的GABA的两性离子C60有机盐一致，作为化学中间体的具有清楚可识别的化学特征的可区分材料，所述化学中间体在本发明组合物的化学合成过程中形成。

图17示出C60-GABA-L-多巴的实验FTIR数据。范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。526cm^-1处的吸收峰是C60富勒烯碳-碳(C＝C)键的特征。3424cm^-1处的质子化胺官能团(NH₃+)归因于与阴离子C60的两性离子盐形成稳定氢键合质子的抗衡离子强烈主导红外光谱的整个区域，使得覆盖归因于左旋多巴和GABA胺官能贡献的组合的3252cm^-1、3031cm^-1和2919cm^-1处的多个肩峰。1653cm^-1处的强烈尖锐吸光度指示羧基官能团(C＝O)对称伸缩振动的存在，其为左旋多巴分子官能团的更多特征，而1564cm^-1的保留指示归因于GABA的存在的不同羧基(C＝O)分子官能团的贡献。1406cm^-1处观察到的峰归因于去质子化的氧，其作为羧酸(COO-)在该官能团的不对称振动模式中的一部分，但其移动以指示存在与本文提供的任何其他FTIR表征的化学环境基本上不同的化学环境。约1458cm^-1处的碳-碳(C＝C)环振动的消失或显著衰减归因于与C60和左旋多巴苯环结构间的显著芳香π-芳香π键合相关的强几何或空间位阻。这证实了左旋多巴(L-多巴)和GABA的组合两性离子态作为官能团与C60形成的有机盐络合物相互作用的独特化学特征，通过FTIR检测为具有可清楚识别的化学特征的可区分材料，所述化学特征是本发明组合物的特征。

图18示出C60-L-多巴材料1800的实验负模式MALDI-TOF质谱仪数据。使用质荷比(m/z)来确定分子离子片段，以帮助确定该测定中的原始分子片段。723m/z处的质量峰对应于具有三个加合氢原子的质量720的富勒烯C60的分子离子片段。1370、2042和2641处的非常宽的质量峰被归属为主要指示二聚体和一些三聚体C60链通过π-π键彼此附接且附接至间隙左旋多巴。较宽峰上的驼峰(rider peaks)表示小离子碎片的损失，诸如具有(-OH)羟基的质量为17的碎片。总体实验测试结果表征C60-L-多巴的分子离子分解产物，其中C60-L-多巴可用于进一步合成本发明的组合物。

图19示出C60-GABA材料1900的实验负模式MALDI-TOF质谱仪数据。该测试样品由使等摩尔量的GABA与等摩尔量的初始巴克明斯特富勒烯C60反应产生。721m/z处的质量峰对应于具有一个加合氢原子的质量720的富勒烯C60的分子离子片段。随后，在负模式和正模式测试条件下，使用在该测试之后立即测试的C60的初始纯参考材料验证初级分子离子(结果在此未示出)。328处观察到的分子片段归因于包含水分子和质子的三聚GABA两性离子。866处观察到的具有分子碎片的峰肩是富勒烯C60的特征，其从GABA获得不完全除去的残余散裂碎片。1420处具有最大值的峰簇归因于C60-GABA，其中一个分子量的GABA与一个分子量的巴克明斯特富勒烯键合。2138和2828处的峰簇的存在是C60的三聚和四聚网络结构的证据，提供了桥接GABA官能团。总体结果用作表征C60-GABA组分的指纹图谱，所述C60-GABA组分可用作中间体以进一步合成本发明的组合物。

图20示出C60-GABA-L-多巴2000的负模式质谱仪数据的实验负模式MALDI-TOF质谱仪数据。721m/z处的质量峰对应于具有一个加合氢原子的质量720的富勒烯C60的分子离子片段。图19中866的GABA离子散裂碎片也在此示出，但其以痕量存在，且可能难以区分，除非对其进行仔细检查以在测试数据中搜索和确认。同样地，在329处观察到的分子片段归因于包含水分子和两个质子的三聚GABA两性离子，但该结果也被削弱且可能难以区分，除非对其进行仔细检查以在测试数据中搜索和确认。

1445m/z处存在的第一个宽峰簇与一个C60基团上的3个GABA官能团和两个L-多巴官能团一致。应理解，在样品合成时添加更多的官能团将改变成簇的峰分组的平均质量，但不会从根本上改变组合物的设计或侧基的特性。缺乏显著的二聚体、三聚体或四聚体分子离子片段表明，对于该数目和侧基组成，该C60-GABA-L-多巴样品没有显著的分子网络结构。分子离子片段1900的总体示出的质谱指纹充分表征了根据本发明的教导和组合物的C60-GABA-L-多巴分子系统的一个实施方案。

由于在不脱离本发明的范围的情况下，可以对在此描述和示出的结构和方法进行变化、组合和修改，因此在前面的描述中包含的或在附图中示出的所有内容应当被解释为说明性的而非限制性的。因此，本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制，而是根据所附权利要求及其等同物来限定。

Claims

1.神经递质，其包含：

巴克明斯特富勒烯C60，其与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合。

2.权利要求1所述的神经递质，其还包含与巴克明斯特富勒烯C60键合的第二和第三GABA以及第二L-多巴。

3.权利要求1或2所述的神经递质，其中所述与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60置于沸石内。

4.治愈、治疗或预防性避免运动神经元功能障碍的方法，所述运动神经元功能障碍与受试者的帕金森病、路易体病或炎症性肠病中的寡聚α-突触核蛋白斑块形成相关，所述方法包括以下步骤：

向受试者施用有效量的神经递质，所述神经递质包含与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60。

5.治愈、治疗或预防性避免运动神经元功能障碍的方法，所述运动神经功能障碍与受试者的阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化(ALS)中的寡聚斑块形成相关，所述方法包括以下步骤：

向受试者施用有效量的神经递质，包括与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60。

6.权利要求4或5所述的方法，其中施用神经递质包括施用含有药学上可接受的载体和神经递质的组合物。

7.权利要求6所述的方法，其中所述组合物包含片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂或适于注射的形式。

8.权利要求6所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包含沸石。

9.权利要求4-7或8所述的方法，其中施用神经递质包括通过静脉内、肌内、皮下、鞘内、腹膜内、局部、鼻部或口服途径施用。

10.权利要求9所述的方法，其中口服剂量包含至多约500mg的神经递质。

11.权利要求9所述的方法，其中施用神经递质包括以约0.1mg/Kg-约5mg/Kg的量，肌内、静脉内或皮下施用。

12.权利要求9所述的方法，其中施用神经递质包括通过纳米气溶胶、蒸汽、粉末、粉尘或雾化吸入剂施用。

13.制备包含与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的C60的人工神经递质的方法，所述方法包括：

将GABA与C60键合；以及

将左旋多巴或多巴胺与C60键合。

14.权利要求13所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合在不超过40℃下进行。

15.权利要求13或14所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合通过反应剪切混合进行。

16.权利要求13、14或15所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合在无氧环境中进行。

17.权利要求13-15或16所述的方法，其中将GABA与C60键合，以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合一起进行。

18.权利要求13-16或17所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60置于沸石的通道内。

19.权利要求13-17或18所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60与药学上可接受的载体组合。

20.权利要求13-18或19所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60加入到甘油和聚丙二醇的混合物中。

21.权利要求13-18或19所述的方法，其还包括将与GABA以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60溶解在透明质酸溶液中。