JP7003045B2 - 神経変性の治療のための方法及び医薬組成物 - Google Patents

神経変性の治療のための方法及び医薬組成物 Download PDF

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Description

本発明は、神経変性によって特徴付けられる急性又は慢性の病態の治療のための方法及び組成物に関する。
神経変性は、脳組織構造の進行性の消失及び／又は死を含むニューロンの機能の低下に関連する一連の病理の総称である。そのような神経系の病態の例としては、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、加齢性脳変性、クロイツフェルト・ヤコブ病及び筋萎縮性側索硬化症が挙げられ、これらは全て神経変性プロセスの結果として生じる。現在、そのような神経変性疾患は治癒不可能であると考えられ、神経細胞の進行性変性及び／又は死をもたらす。更に、神経変性のメカニズムは、様々な病因、卒中、脳血管性認知症、並びに様々な薬剤によって誘発される神経毒性の脊髄及び脳損傷の病態生理学において重要な役割を果たすことが報告されている（Ｗａｎ ｅｔ ａｌ．，２０１５；Ｆａｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
鉄は、概して哺乳動物、特にヒトにおいて豊富な金属元素であり、生物系において重要な役割を果たす、生命にとって不可欠な要素である。健康な成人では、鉄の総量は３～４グラムであり、この鉄の一部は、鉄含有酵素、細胞呼吸及び電子輸送に関与するタンパク質を含む鉄タンパク質の酸化還元及び貯蔵に結び付いている。一方、鉄が酸化還元活性である場合の「不安定な」鉄プールは、フェントン（Ｆｅｎｔｏｎ）反応を介するヒドロキシルラジカルを含む、活性酸素由来種（ＲＯＳ）の産生のための触媒としての役割を果たす、遷移又は輸送中の微量の鉄を表す。ＲＯＳは、組織損傷をもたらす酸化ストレスを生成する。多くの刊行物は、過剰な組織（不安定な酸化還元活性）鉄を、ＲＯＳ誘導性組織損傷、多数の病理学的現象、並びに中枢神経系及び末梢神経系を含む異なる器官及び組織を関連付けている。
鉄代謝の異常及び／又は脳の特定の領域における鉄の過剰蓄積と、神経変性プロセスとの間の関係を示す証拠が相次いでいる。この結び付きは、筋萎縮性側索硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、卒中、脊髄損傷、フリードライヒ運動失調症、脳損傷、中毒の種類、及び他のいくつかの病態について報告されている（Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．，２００１；Ｒｏｕａｕｌｔ．２０１３）。同様の議論は、アルミニウムについて、及びより少ない程度で銅について述べることができる（Ｋｕｍａｒ ａｎｄ Ｇｉｌｌ，２００９；Ｓｃｈｅｉｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。前臨床モデルにおけるそれらの病態の治療において、異なる鉄封鎖化合物を適用するためのいくつかの試みがなされているが、現在入手可能な鉄キレーターの主な欠点は、細胞膜に透過する、より重要なことには血液脳関門を通過するためのそれらの低い能力である。加えて、それらの投与は、好ましくない副作用及び毒性に関連している。過剰の鉄の不在下では、鉄キレーターは、銅、亜鉛及び他の金属微量栄養素のホメオスタシスを妨害する可能性がある。これらの鉄キレーターと他の金属イオンとの錯体の安定性定数は、Ｆｅ３＋との錯体と比較して著しく小さい。
プリオンによって引き起こされる疾患、すなわち、ＰｒＰ（プリオンタンパク質）と呼ばれるタンパク質材料で全体的に構成された感染性因子に関して、鉄の特殊な役割が報告されている。ＰｒＰは、複数の構造的に異なる方法で折り畳むことができ、その少なくとも１つは、他のプリオンタンパク質に伝達可能であり、非常に安定した凝集体を形成し、組織損傷及び細胞死を引き起こす。プリオンは、中枢神経系内で細胞外に凝集して正常な脳組織を破壊するアミロイド斑を形成することにより、神経変性疾患を引き起こす。この破壊は、ニューロンの液胞形成によって結果的として生じる海綿状の構造を有する組織内の「穴」によって特徴付けられる。いくつかの報告によると、フェントン反応を通してＲＯＳを生成する酸化還元活性鉄は、ＰｒＰの誤った折り畳みの結果として寄与する（Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．，２０１４；Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，２０００）。プリオンに起因する疾患としては、クロイツフェルト・ヤコブ病又はそのサブタイプ、例えば医原性ＣＪＤ（ｉＣＪＤ）、変異型ＣＪＤ（ｖＣＪＤ）及び孤発性ＣＪＤ（ｓＣＪＤ）、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、家族性海綿状脳症、及び多系統萎縮症が挙げられる。アミロイド斑の形成は、プリオン病、アルツハイマー病、及びパーキンソン病の病態生理学における共通の特徴である。斑の形成の過程で特徴付けられるタンパク質は、例えば、アルツハイマー病におけるβ－アミロイド（Ａβ）又はパーキンソン病におけるα－シヌクレインなどの疾病によって異なる。
亜鉛－デスフェリオキサミンＢ（Ｚｎ－ＤＦＯ）及びガリウム－デスフェリオキサミンＢ（Ｇａ－ＤＦＯ）は、ＲＯＳ形成中に鉄（及び銅）による触媒作用を阻害することが以前に示された金属錯体である。それらの保護的活性は、損傷の原因となる利用可能且つ酸化還元活性の鉄分をキレート化し、すなわち「引き」出し、封鎖することを通して可視化することができる。これらの錯体のＤＦＯ成分による鉄のキレート化に加えて、金属成分（比較的不活性な亜鉛又はガリウムイオン）は、錯体内での鉄の交換中に遊離され、更に、それらの結合部位から追加の鉄イオンを「押し」出すことによって二次酸化防止剤としての役割を果たす（Ｃｈｅｖｉｏｎ，１９８８；Ｃｈｅｖｉｏｎ，１９９１）。これらの錯体の空間構造は、それ自体がＤＦＯの空間構造と著しく異なり、錯体の細胞への促進された浸潤を可能にする（Ｃｈｅｖｉｏｎ，１９９１）。
以前に示されたように、Ｚｎ－ＤＦＯ及び／又はＧａ－ＤＦＯを用いた治療は、ヒト皮膚及び角膜損傷、喘息、糖尿病、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）及び白内障形成の動物モデルにおいて強力な有益な効果をもたらした（Ｓｉｇａｎｏｓ ｅｔ ａｌ．，１９９８；Ｂｉｂｉ ｅｔ ａｌ．，２０１４；ＵＳ８，９７５，２９４）。加えて、前記金属ＤＦＯ錯体の局所投与は、化学兵器剤マスタード、より詳細には窒素マスタードへの暴露の症状を緩和することにおいて有効であることが判明した（Ｂａｎｉｎ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｍｏｒａｄ ｅｔ ａｌ．，２００５）。
Ａβオリゴマーの毒性は、細胞膜と相互作用し、細胞膜を破壊するそれらの能力から生じ、細胞におけるＡβ斑形成の誤った折り畳みを促進し得る。このプロセスは、これらの膜内のＧＭ１ガングリオシド受容体によって媒介される。したがって、Ａβ－膜相互作用の阻害は、Ａβに関連する毒性を防止する手段を提供し得る。ユウロピウム（Ｅｕ３＋）は、ＧＭ１含有膜に結合し、細胞培養物中のＡβとの相互作用を防止することが報告されている。これにより、斑の増殖プロセスを阻止することができる（Ｗｉｌｌｉａｍｓ ｅｔ ａｌ．，２０１５）。同様の特徴が、比較的程度は低いが、ランタニドのイオン、例えばＥｒ３＋、Ｇｄ３＋、Ｌａ３＋及びＹｂ３＋によって示された。しかし、これらのイオンの血液脳関門を通過する能力は、とりわけそれらの電荷のために非常に限定される。
薬物が神経変性を治療するための候補とみなされるには、前記薬物は、炎症反応の改善、及び／又はアミロイド分子若しくはシヌクレインの凝集の阻害など、損傷した脳細胞に特異的な利益を提供する効能を最初に示すべきである。この状態は、脳細胞培養でも示すことができる。しかし、神経変性の治療成功の候補とみなされるには、前記薬物は更なる必須条件を満たさなければならず、すなわち、例えば血液脳関門又は血液－ＣＳＦ関門を通過することによって脳内に効果的に透過することができなければならない。
本発明によれば、ここで、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体などの金属－ＤＦＯ錯体は、ＤＦＯ単独よりも顕著に良好に脳に浸潤し得ることが判明した。血液脳脊髄液（ＣＳＦ）関門を通るＺｎ－ＤＦＯ錯体の浸潤性に対する追加の間接的証拠が、本明細書に例示される更なる研究において得られており、生理学的パラメータ及び脊髄の構造的側面の両方によって明示されるように、機械的外傷からの脊髄の治癒に対するＺｎ－ＤＦＯ錯体の有益な効果を示している。換言すると、本明細書に例示される研究は、金属－ＤＦＯ錯体、例えばＺｎ－ＤＦＯ錯体が神経変性プロセスの速度を低下させること、すなわち、神経変性を阻害、軽減又は改善することにおいて非常に有効であり、それにより神経変性プロセスに関連するか又はそれによって特徴付けられる医学的状態を治療し得ることを示している。
この点において、例えば、組織由来の鉄による、Ｚｎ－ＤＦＯの亜鉛又はＧａ－ＤＦＯのガリウムの交換から生じる第二鉄Ｆｅ－ＤＦＯ錯体は、鉄が酸化還元循環しない不活性錯体であり、身体から完全に排泄されることが強調されるべきである。
一態様では、本発明は、したがって、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、したがって、より詳細には、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の少なくとも１つの金属－ＤＦＯ錯体、例えばＺｎ－ＤＦＯ錯体、又はその組み合わせを前記対象に投与することを含む方法に関する。
本発明の方法によって予防、阻害、軽減又は改善される神経変性は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、又は加齢性脳変性；例えば、機械的な力、虚血、毒物、又は出血によって引き起こされる損傷によって誘発されるか又はそれに起因する障害若しくは病態；或いはクロイツフェルト・ヤコブ病若しくはそのサブタイプ、致死性家族性不眠症、クールー病、家族性海綿状脳症、又は多系統萎縮症など、プリオンによって引き起こされる疾患、障害又は病態などの神経変性疾患、障害又は病態に関連し得る。
別の態様では、本発明は、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、したがって、より詳細には、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する病態を治療するための、少なくとも１つの金属－ＤＦＯ錯体、例えばＺｎ－ＤＦＯ錯体、又はその組み合わせと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
更に別の態様では、本発明は、神経変性の予防、阻害、軽減又は改善で使用するための金属－ＤＦＯ錯体、例えばＺｎ－ＤＦＯ錯体、又はその組み合わせに関する。
更にまた別の態様では、本発明は、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善するための医薬組成物の調製における、金属－ＤＦＯ錯体、例えばＺｎ－ＤＦＯ錯体、又はその組み合わせの使用に関する。
更なる態様では、本発明は、キットであって、（ｉ）ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、（ｉｉ）少なくとも１つの金属のイオンを含む第２の医薬組成物と、（ｉｉｉ）前記ＤＦＯと前記少なくとも１つの金属との錯体をその場で得て、それにより神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、したがって、より詳細には、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する症状を治療するために、任意の順序で且つ６時間を超えない時間以内に前記組成物を同時又は逐次的のいずれかで投与するための使用説明書とを含むキットを提供する。
Ｚｎ－ＤＦＯ－ＢＭＳスコア（１Ａ）及び初期値を１００％とした正規化されたＢＭＳスコア（１Ｂ）で処置したマウスにおける脊髄損傷からの回復を示す。値は、平均値として示されている。 Ｚｎ－ＤＦＯ又は生理食塩水で処置した脊髄損傷後のマウスにおける総面積の分率（％）として白質を示す。値は、平均値±標準誤差として示されている。 メチレンブルーで染色した、生理食塩水（３Ａ）又はＺｎ－ＤＦＯ（３Ｂ）で処置した、及び無処置（３Ｃ）の損傷マウスの脊髄の断面を示す。写真は、×２０の倍率で撮影された。 Ｚｎ－ＤＦＯで処置した脊髄損傷後のマウスの脊髄における０．０１ｍｍ２当たりの軸索の数（４Ａ）、及び総ミエリン面積（ＡＵ／０．０１ｍｍ２）（４Ｂ）を示す。値は、平均値±標準誤差として示されている。 Ｈ＆Ｅで染色した、生理食塩水（５Ａ）又はＺｎ－ＤＦＯ（５Ｂ）で処置した損傷したマウスの脊髄の断面を示す。写真は、×６０の倍率で撮影された。 Ｚｎ－ＤＦＯ－体重で処置したマウスにおける脊髄損傷からの回復を示す。値は、平均値として示されている。
一態様では、本発明は、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、したがって、より詳細には、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量の少なくとも１つ、すなわち１つ、２つ、３つ又はそれを超える金属－ＤＦＯ錯体を前記対象に投与することを含む方法に関する。
いかなる理論にも束縛されるものではないが、金属－ＤＦＯ錯体の保護効果は、ＲＯＳの抑制された形成を含むいくつかの理由から生じると仮定される。そのようなフリーラジカル形成の顕著な低下を達成するための、組み合わされた「プッシュプル」機構を介して作用する金属－ＤＦＯ錯体の能力は、理論的考察及び以前に報告された実験結果の両方によって支持される。フェントン反応又は金属媒介ハーバー・ワイス機構において、低反応性種から高反応性ヒドロキシルラジカルへの変換は、ＲＯＳ形成において不可欠な触媒として作用する、微量の酸化還元活性且つ不安定な鉄又は銅イオンの可用性に明らかに依存する（Ｃｈｅｖｉｏｎ，１９８８；Ｃｈｅｖｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９３；Ｃｈｅｖｉｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９８）。したがって、前記錯体、特にＺｎ－ＤＦＯ及びＧａ－ＤＦＯは、ヒドロキシルラジカル形成のこの重要なステップに介在することによってその保護効果を発揮すると仮定される。脳、特にニューロンの保護のための別の可能な機構は鉄の除去であり、これは、β－アミロイドの凝集を加速させる原因とみなされる（Ｍａｎｔｙｈ ｅｔ ａｌ．，１９９３）。
ＲＯＳ形成の阻害においてＤＦＯによって及ぼされる有用な効果のいくつかは、特定の金属イオンと可溶性錯体、すなわちキレートを形成することができ、それらが他の元素又はイオンと正常に反応することができないように結果的に前記金属イオンを不活性化する、キレート剤（錯化剤、キレーター、又は封鎖剤）としてのその作用によって達成されると仮定される。そのようなキレートは、キレーター又は金属イオンのいずれかの単独のものと著しく異なる化学的及び生物学的特性を有することが多い。例えば、ＤＦＯは、細胞内に僅かに浸潤できる麺様構造を有する分子であるのに対し、前記分子によって形成される金属キレート、例えば亜鉛－、ガリウム－又は鉄－キレートは、細胞内に浸潤可能な球状構造をとる。Ｈ９Ｃ２心筋細胞を用いて、組織培養モデルにおいて細胞膜に透過するためのＤＦＯ及びＺｎ－ＤＦＯ錯体の能力を比較する最近の実験では、Ｚｎ－ＤＦＯが細胞内に浸潤する能力は、ＤＦＯ単独のそれより３倍以上高いことが分かった（データは示さず）。
本明細書で使用される場合、「ＤＦＯ」、「デスフェリオキサミン」、「デスフェリオキサミンＢ」、「デフェロキサミン」又は「Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）」という用語は、放線菌のストレプトマイセス・ピロサス（Ｓｔｒｅｐｔｏｒｍｙｃｅｓ ｐｉｌｏｓｕｓ）（安全な生物として一般的に認識されている）によって産生される細菌性シデロフォアである、化合物Ｎ’－［５－（アセチル－ヒドロキシ－アミノ）ペンチル］－Ｎ－［５－［３－（５－アミノペンチル－ヒドロキシ－カルバモイル）プロパノイルアミノ］ペンチル］－Ｎ－ヒドロキシ－ブタンジアミドを互換的に指す。Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）は、そのメシル酸塩の形態で市販されている６つの基本単位から構成された鉄キレート化合物である。金属に結合していないとき、ＤＦＯは、殆どの細胞に容易に透過することができない線状（麺様）の分子であるが、金属結合時、それは球状錯体を形成する。鉄に加えて、ＤＦＯは、亜鉛とタイトな錯体を形成する。鉄又は銅と亜鉛との間の配位子化学の類似性に基づいて、亜鉛－ＤＦＯ錯体の構造は、線状ではなく球形であると推定される。負に帯電したＤＦＯへの金属結合は、分子の極性を低下させる。これらの考察は、ＤＦＯ錯体が細胞膜及び生物学的障壁をより容易に透過し、酸化還元活性であり組織損傷を媒介する細胞内金属により効果的に結合する理由を説明し得る。このプロセスでは、２つの工程が抗酸化保護を提供し、すなわち、ａ）キレート化による酸化還元活性の鉄及び銅の除去、並びにｂ）それ自体が酸化防止活性を有し、様々な金属酵素を適切に機能させるために必要とされる亜鉛の制御放出である。
Ｆｅ（ＩＩＩ）、Ｃｕ（ＩＩ）、Ｚｎ（ＩＩ）及びＧａ（ＩＩＩ）とのＤＦＯ錯体の相対安定定数は、それぞれ１０３１、１０１４、１０１１及び１０２８である。これらの熱力学的性質に基づいて、多量のＦｅ又はＣｕの低分子量且つ酸化還元活性な錯体が細胞に透過すると、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体は、ＺｎをＦｅ又はＣｕと交換し、錯体から放出された亜鉛は、追加の有益な抗酸化剤及び／又は他の効果を有することができる。ランタニドイオンのいずれかとのＤＦＯ錯体の安定性定数は、１０３１未満であると予想されることに留意されたい（Ｏｒｃｕｔｔ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。
本発明の方法に関して本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、任意の哺乳動物、例えばヒトを指す。
本発明の方法に従って投与される金属－ＤＦＯ錯体に関して本明細書で使用される場合、「治療有効量」という用語は、特定の期間、例えば数日、数週間又は数ヶ月中における特定のレジメン下での投与時、投与された対象の体内で起こる神経変性プロセスを予防、阻害、軽減又は改善するために十分な前記錯体の量を指す。投与される金属－ＤＦＯ錯体の実際の用量は、対象にとって有害ではなく、特定の対象及び投与様式に対して所望の予防／治療反応を達成するために有効な量の前記金属－ＤＦＯ錯体を得られるように変更され得る。選択される投与量レベルは、治療される疾患、障害又は病態の重篤度／進行度；使用される特定の金属－ＤＦＯ錯体、投与経路、及び治療期間；存在する場合、使用される金属－ＤＦＯ錯体と組み合わせて使用される薬物；並びに治療される対象の年齢、性別及び体重を含む様々な因子に依存するであろう。一般的には、予防的治療のためにより低い用量が必要とされるが、前記神経変性の病理学的表現型を既に示している対象の治療には、より高い用量が必要とされると推定され得る。
特定の実施形態では、本発明の方法に従って投与される金属－ＤＦＯ錯体は、それぞれ独立して、亜鉛－ＤＦＯ錯体、ガリウム－ＤＦＯ錯体、マンガン－ＤＦＯ錯体、インジウム－ＤＦＯ錯体、銀－ＤＦＯ錯体、コバルト－ＤＦＯ錯体、金－ＤＦＯ錯体、又はランタニド－ＤＦＯ錯体である。特定のランタニドとしては、ランタン、セリウム、プラセオジム、ネオジム、プロメチウム、サマリウム、ユーロピウム、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウム、ツリウム、イッテルビウム及びルテチウムが挙げられる。本発明によれば、金属－ＤＦＯ錯体の組み合わせが投与される場合、前記組み合わせは、前記金属－ＤＦＯ錯体を任意の量比で含み得る。例えば、２つの金属－ＤＦＯ錯体の組み合わせが投与される場合、前記組み合わせは、前記２つの金属－ＤＦＯ錯体を約１００：１～約１：１００の量比、例えば約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、又は約１：１００の量比で含み得る。同様に、３つの金属－ＤＦＯ錯体の組み合わせが投与される場合、前記組み合わせは、前記３つの金属－ＤＦＯ錯体を、例えば、約１：１：１、約１：２：３、約１：１０：５０、約１：２０：５０、約１：１０：１００、又は約１：５０：１００の量比で含み得る。
特定の実施形態では、本発明の方法に従って投与される金属－ＤＦＯ錯体は、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｇａ－ＤＦＯ錯体、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体、Ｇｄ－ＤＦＯ錯体、又はそれらの組み合わせ、すなわち、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体及びＧａ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｅｕ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；又はＧａ－ＤＦＯ錯体、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体の組み合わせである。より具体的なそのような実施形態では、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体とＧａ－ＤＦＯ錯体との両方の組み合わせが投与され、例えば、Ｇａ－ＤＦＯ錯体に対するＺｎ－ＤＦＯ錯体の量比が約１００：１～約１：１００の範囲であり、例えば、約２０：１～約１：２０、約１０：１～約１：１０、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、又は約１：１である組み合わせなどである。特定のそのような組み合わせは、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体の量がＧａ－ＤＦＯ錯体の量より多いもの、例えば、Ｇａ－ＤＦＯ錯体に対するＺｎ－ＤＦＯ錯体の量比が約１０：１～約２：１、例えば約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、又は約２：１の範囲であるものである。
特定の実施形態では、本発明の方法は、３つ以上の金属－ＤＦＯ錯体の組み合わせ、例えば、上記のように定義されたＺｎ－ＤＦＯ錯体とＧａ－ＤＦＯ錯体との組み合わせを、例えば、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体又はＧｄ－ＤＦＯ錯体などの１つ以上の追加の金属－ＤＦＯ錯体と共に投与することを含む。
上記で定義された実施形態のいずれか１つによる本発明の方法は、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、それにより、前記神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態を実際に治療することを目的とする。特定の実施形態では、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態は、限定されるものではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病又は加齢性脳変性などの神経変性疾患、障害又は病態である。他の実施形態では、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する障害又は病態は、損傷、より詳細には、様々な病因の脊髄損傷又は脳損傷、例えば機械的な力、虚血、毒物又は出血によって引き起こされる損傷によって誘発されるか又はそれに起因する障害又は病態である。更なる実施形態では、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態は、限定されるものではないが、医原性ＣＪＤ（ｉＣＪＤ）、変異型ＣＪＤ（ｖＣＪＤ）及び孤発性ＣＪＤ（ｓＣＪＤ）などのクロイツフェルト・ヤコブ病（ＣＪＤ）若しくはそのサブタイプ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、家族性海綿状脳症、又は多系統萎縮症など、プリオンによって引き起こされる疾患、障害又は病態である。
別の態様では、本発明は、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、したがって、より詳細には、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態を治療するための医薬組成物であって、本明細書では「活性薬剤」としても称される、少なくとも１つの金属－ＤＦＯ錯体と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物中に含まれる金属－ＤＦＯ錯体は、それぞれ独立して、亜鉛－ＤＦＯ錯体、ガリウム－ＤＦＯ錯体、マンガン－ＤＦＯ錯体、インジウム－ＤＦＯ錯体、銀－ＤＦＯ錯体、コバルト－ＤＦＯ錯体、金－ＤＦＯ錯体、又は限定されるものではないが、ユーロピウム－ＤＦＯ錯体及びガドリニウム－ＤＦＯ錯体を含む上記で定義されたようなランタニド－ＤＦＯ錯体である。本発明によれば、開示される医薬組成物は、活性薬剤として、２つ以上、例えば２つ又は３つの金属－ＤＦＯ錯体の組み合わせを任意の量比で含み得る。例えば、２つの金属－ＤＦＯ錯体の組み合わせを含む組成物は、前記２つの金属－ＤＦＯ錯体を約１００：１～約１：１００の量比、例えば約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、又は約１：１００の量比で含有し得る。同様に、３つの金属－ＤＦＯ錯体の組み合わせが投与される場合、前記組み合わせは、前記３つの金属－ＤＦＯ錯体を、例えば、約１：１：１、約１：２：３、約１：１０：５０、約１：２０：５０、約１：１０：１００、又は約１：５０：１００の量比で含み得る。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物中に含まれる金属－ＤＦＯ錯体は、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｇａ－ＤＦＯ錯体、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体、Ｇｄ－ＤＦＯ錯体、又はそれらの組み合わせ、すなわち、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体及びＧａ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｅｕ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｇａ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；Ｚｎ－ＤＦＯ錯体、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体及びＧｄ－ＤＦＯ錯体；又はＧａ－ＤＦＯ錯体、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体及びＥｕ－ＤＦＯ錯体の組み合わせである。より具体的なそのような実施形態では、前記組成物は、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体とＧａ－ＤＦＯ錯体との両方の組み合わせを含み、例えば、Ｇａ－ＤＦＯ錯体に対するＺｎ－ＤＦＯ錯体の量比が約１００：１～約１：１００の範囲であり、例えば、約２０：１～約１：２０、約１０：１～約１：１０、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、又は約１：１である組み合わせなどである。特定のそのような組み合わせは、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体の量がＧａ－ＤＦＯ錯体の量より多いもの、例えば、Ｇａ－ＤＦＯ錯体に対するＺｎ－ＤＦＯ錯体の量比が約１０：１～約２：１、例えば約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、又は約２：１の範囲であるものである。
特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、活性薬剤として、３つ以上の金属－ＤＦＯ錯体、例えば、上記で定義されたようなＺｎ－ＤＦＯ錯体とＧａ－ＤＦＯ錯体との組み合わせを、例えば、Ｅｕ－ＤＦＯ錯体又はＧｄ－ＤＦＯ錯体などの１つ以上の追加の金属－ＤＦＯ錯体と共に含む。
本発明の医薬組成物は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，１９ｔｈ Ｅｄ．，１９９５に記載されているような従来の技術によって調製することができる。組成物は、例えば、活性薬剤、すなわち金属－ＤＦＯ錯体を、液体担体、細かく分割された固体担体、又はその両方と均一且つ緊密に調和させ、次いで必要に応じて生成物を所望の製剤に成形することによって調製することができる。活性薬剤は、そのままで適用され得、又は糖、デンプン、アミノ酸、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリグリセロールベースの化合物、ヒドラジン、ヒドロキシルアミン、アミン若しくはハライドなどの１つ以上の薬学的に許容される基に複合化され得る。組成物は、液体、固体又は半固体の形態であり得、薬学的に許容される充填剤、担体、希釈剤又はアジュバント、並びに他の不活性成分及び賦形剤を更に含み得る。不活性成分のそれぞれ１つは、薬学的及び生理学的の両方で許容可能であるべきであり、すなわち、他の成分と適合し、且つ対象に有害でないことの両方であるべきである。一実施形態では、本発明の医薬組成物は、ナノ粒子又はミクロ粒子として製剤化される。
本明細書で企図される組成物は、任意の好適な投与経路、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、硬膜外、大脳内、脳室内、胸腔内、気管内若しくは皮下投与；経口投与；直腸投与；鼻腔投与；又は吸入のために製剤化することができる。投与量は、患者の状態に依存し、施術者により適切とみなされるように随時決定される。例えば、医師又は獣医師は、所望の治療効果を達成するために必要とされるよりも低いレベルで医薬組成物に使用される活性薬剤の用量から開始し、所望の効果が達成されるまで用量を徐々に増加させることができる。いくつかの投与経路、例えば腹腔内又は直腸投与は、神経変性疾患に関連する腸の機能不全の治療を意図することができる。
本発明の医薬組成物は、例えば、連続的に、毎日、１日２回、１日３回又は１日４回、様々な持続期間にわたって、例えば数週間、数ヶ月、数年、又は数十年間にわたって投与することができる。
本発明の薬学的組成物は、好適な分散剤、湿潤剤又は懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる滅菌注射用製剤の形態であり得る。滅菌注射用製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射用溶液又は懸濁液であり得る。使用することができる許容される賦形剤及び溶媒としては、水、リンガー溶液及び生理食塩水が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による医薬組成物は、非経口投与以外の投与経路用に製剤化されるとき、経口使用に適した形態、例えば錠剤、トローチ剤、ドロップ、又は水性懸濁剤、分散性粉末若しくは顆粒剤、乳剤、硬質若しくは軟質カプセル剤、或いはシロップ剤又はエリキシル剤としての形態であり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で既知の任意の方法に従って調製することができ、薬学的に優れ且つ口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤から選択される１つ以上の薬剤を更に含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した、無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混和物中に活性剤を含有する。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム、又はリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；顆粒化剤及び崩壊剤、例えばコーンスターチ又はアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアラビアゴム；並びに滑沢剤であり得る。錠剤は、素錠であり得、又は消化管における崩壊及び吸収を遅延させ、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知の技術を利用してコーティングされ得る。例えば、時間遅延材を用いることができる。これらはまた、米国特許第４，２５６，１０８号明細書、同第４，１６６，４５２号明細書及び同第４，２６５，８７４号明細書に記載された技術を用いてコーティングし、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成することができる。
本発明による医薬組成物は、吸入用に製剤化されるとき、例えば、エアロゾルベースの定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、液体ネブライザー、乾燥粉末吸入器（分散デバイス）、噴霧器、熱蒸発器、電気流体力学的エアロゾル発生器など、当該技術分野において既知の任意の好適なデバイスを利用して投与され得る。
本発明の医薬組成物は、活性薬剤の制御放出のために製剤化することができる。そのような組成物は、制御放出マトリックスとして、例えば制御放出マトリックス錠剤として製剤化することができ、可溶性活性薬剤の放出は、溶解液（インビトロで）又は胃腸液（インビボで）と接触された親水性ポリマーの膨潤後に形成されるゲルを通して能動的拡散を有することによって制御される。多くのポリマー、例えばセルロースの誘導体、特にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース又はメチルヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエーテルが、そのようなゲルを形成することができるものとして記載されており、これらのエーテルの異なる商用グレードの中には、かなり高い粘度を示すものがある。他の構成では、組成物は、マイクロカプセル化投与形態における制御放出のために製剤化された活性薬剤を含み、ここで、活性薬剤の小滴は、コーティング又は膜によって取り囲まれて、数マイクロメートル～数ミリメートルの範囲の粒子を形成する。
他の企図される製剤は、生分解性ポリマーに基づくデポー製剤系であり、ここで、ポリマーが分解するにつれて活性薬剤が徐々に放出される。生分解性ポリマーの最も一般的な部類は、乳酸、グリコール酸、又はこれら２つの分子の組み合わせから調製される加水分解で不安定なポリエステルである。これらの個々のモノマーから調製されるポリマーとしては、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ＰＬＡ）、ポリ（グリコリド）（ＰＧＡ）、及びコポリマーポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド－コ－グリコリド）（ＰＬＧ）が挙げられる。
上記の実施形態のいずれか１つで定義されるような本発明の医薬組成物は、神経変性の予防、阻害、軽減又は改善において、したがって、前記神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態の治療において有用である。本発明の医薬組成物によって治療可能な疾患、障害又は病態は、神経変性疾患、障害若しくは病態；損傷、より詳細には脊髄損傷若しくは脳損傷によって誘発されるか若しくはそれに起因する障害若しくは病態；又はプリオンによって引き起こされる疾患、障害若しくは病態など、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する任意の疾患、障害又は病態である。
本発明の方法及び組成物に従って使用される金属－ＤＦＯ錯体は、例えば、国際公開第２０１１０２１２０３号パンフレットに記載されるような、当該技術分野において既知の任意の技術又は手順を利用して調製することができる。様々なＺｎ－ＤＦＯ／Ｇａ－ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ－ＤＦＯ錯体及びＧａ－ＤＦＯ錯体の調製のための可能な手順が以下において提供される。他の化学量論比を有するそのような錯体は、同様の手順を用いて調製され得る。
１．０：１．０のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ－ＤＦＯ錯体は、例えば、１０ｍＭのＤＦＯ溶液を等容量の１０ｍＭのＺｎＣｌ２溶液と混合し、５．０～７．５のｐＨに滴定し、混合物を４５℃に３０分間加熱し、冷却することによって調製し得る。或いは、そのような錯体は、１６８ｍｇの乾燥酢酸亜鉛無水物（０．７６ｍｍｏｌｅ）を添加し、内容物が完全に溶解するまで（約１０ｍｌ）再蒸留水を添加し、溶液を４０℃に４５分間加温し、冷却することにより、Ｄｅｓｆｅｒａｌ（登録商標）１バイアル（５００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌｅ）の内容物を乾燥させることによって調製することができる。
１．２５：１．０のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ－ＤＦＯ錯体は、例えば、１０ｍＭのＤＦＯ溶液を等容量の６ｍＭのＺｎＣｌ２溶液と混合し、５．０～７．５のｐＨに滴定し、４５℃に３０分間加熱し、冷却することによって調製することができる。
０．６：１．０のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ－ＤＦＯ錯体は、例えば、１０ｍＭのＤＦＯ溶液を等容量の１２．５ｍＭのＺｎＣｌ２溶液及び１０ｍｌの５．５ｍＭのヒスチジンと混合し、５．０～７．５のｐＨに滴定し、４５℃まで３０分間加熱し、冷却することによって調製することができる。
０．２：１．０のＺｎ：ＤＦＯ化学量論比を有するＺｎ－ＤＦＯ錯体は、例えば、５０ｍＭのＤＦＯ溶液を５０ｍＭのＺｎＳＯ４溶液の１／５容量と混合し、５．０～７．５のｐＨに滴定し、４０℃に４５分間加熱し、冷却することによって調製することができる。
１．０：１．０のＧａ：ＤＦＯ化学量論比を有するＧａ－ＤＦＯ錯体は、例えば、１０ｍＭのＤＦＯ溶液を等容積の１０ｍＭのＧａＣｌ３溶液と混合し、室温で約５．０のｐＨに（ＨＣｌを使用して）滴定し、次いで５．０～７．５のｐＨに（ＮａＯＨを使用して）滴定することによって調製することができる。０．６：１．０のＧａ：ＤＦＯ化学量論比を有する同様の錯体は、例えば、５ｍＭのＤＦＯ溶液を等容量の３ｍＭのＧａＣｌ３溶液と混合し、室温で５．０～７．５のｐＨに滴定することによって調製することができる。
更に別の態様では、本発明は、神経変性の予防、阻害、軽減又は改善、したがって、より詳細には、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態の治療での使用のための金属－ＤＦＯ錯体又はその組み合わせに関する。
更に別の態様では、本発明は、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、したがって、より詳細には、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態を治療するための医薬組成物の調製における、金属－ＤＦＯ錯体又はその組み合わせの使用に関する。
前に示したように、ＤＦＯは、インビトロでヒト血漿からＦｅ及びＺｎなどの金属を抽出することができる（Ｓｏｏｒｉｙａａｒａｃｈｃｈｉ ａｎｄ Ｇａｉｌｅｒ，２０１０）。したがって、生理学的条件下において、２つの別々の組成物からのＤＦＯ及び金属イオン、例えばＺｎ－、Ｇａ－、Ｅｕ－、又はＧｄ－イオンの投与は、同時又は逐次的のいずれかで（最初に投与された成分の少なくとも大部分が循環中で利用可能であり、すなわち、第２の成分が投与された時点で依然として排出されていないように、２つの成分の投与間の間隔が決定されるという条件で）、その場での金属－ＤＦＯ錯体の形成をもたらすと仮定される。
別の態様では、本発明は、したがって、神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、したがって、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態の治療を、それを必要とする対象において行うための方法であって、治療有効量のＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩と、少なくとも１つ、すなわち１つ、２つ、３つ又はそれを超える金属のイオンとを前記対象に投与することを含み、前記ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩及び前記金属イオンは、前記ＤＦＯと前記少なくとも１つの金属との錯体をその場で得るために、任意の順序で且つ６時間を超えない時間以内に同時又は逐次的のいずれかで２つの別個の組成物から投与される、方法に関する。
更なる態様では、本発明は、したがって、キットであって、（ｉ）ＤＦＯ又はその薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、（ｉｉ）少なくとも１つの金属のイオンを含む第２の医薬組成物と、（ｉｉｉ）前記ＤＦＯと前記少なくとも１つの金属との錯体をその場で得て、それにより神経変性を予防、阻害、軽減又は改善し、その結果、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する疾患、障害又は病態を治療するために、任意の順序で且つ６時間を超えない時間以内に前記組成物を同時又は逐次的のいずれかで投与するための使用説明書とを含むキットを提供する。
特定の実施形態では、本発明のキット内に含まれる第１の医薬組成物は、ＤＦＯを含む。他の実施形態では、前記第１の医薬組成物は、ＤＦＯ塩を含む。ＤＦＯの薬学的に許容される塩の例としては、メシル酸塩、エシル酸塩、トシル酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、カルボン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、酢酸塩、塩酸塩、及び臭化水素酸塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここで、メシル酸塩が好ましい。
特定の実施形態では、本発明のキット内に含まれる第２の医薬組成物は、亜鉛、ガリウム、インジウム、銀、コバルト、金、上記に列挙したものなどのランタニド、又はこれらの組み合わせのイオンを含む。特定の実施形態では、前記第２の医薬組成物は、２つ以上の金属のイオン、例えば２つ又は３つの金属のイオンを任意の量比で含む。例えば、２つの金属のイオンを含む組成物は、約１００：１～約１：１００の量比、例えば約１００：１、約９０：１、約８０：１、約７０：１、約６０：１、約５０：１、約４０：１、約３０：１、約２０：１、約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、約２：１、約１：１、約１：２、約１：３、約１：４、約１：５、約１：６、約１：７、約１：８、約１：９、約１：１０、約１：２０、約１：３０、約１：４０、約１：５０、約１：６０、約１：７０、約１：８０、約１：９０、又は約１：１００の量比で前記２つの金属を含有し得る。
特定の実施形態では、本発明のキット内に含まれる第２の医薬組成物は、Ｚｎ、Ｇａ、Ｅｕ、Ｇｄ又はそれらの任意の組み合わせのイオンを含む。より詳細には、そのような実施形態では、前記第２の組成物は、例えば、Ｇａイオンに対するＺｎイオンの量比が約１００：１～約１：１００の範囲、例えば約２０：１～約１：２０、約１０：１～約１：１０、約４：１～約１：４、約３：１～約１：３、約２：１～約１：２、又は約１：１である、Ｚｎ及びＧａの両方のイオンを含む。特定のそのような組成物は、Ｚｎイオンの量がＧａイオンの量よりも多い、例えば、組成物中のＧａイオンに対するＺｎイオンの量比が約１０：１～約２：１の範囲、例えば約１０：１、約９：１、約８：１、約７：１、約６：１、約５：１、約４：１、約３：１、又は約２：１であるものである。
特定の実施形態では、本発明のキット内に含まれる第２の医薬組成物は、３つ以上の金属、例えばＺｎ、Ｇａ、及び例えばＥｕ又はＧｄなどの１つ以上の追加の金属のイオンを含む。
第２の医薬組成物に含まれる金属イオンは、任意の可能な原子価状態（特定の金属に依存する）のカチオン（塩）の形態であり得、又はヘテロ原子含有部分を有する芳香族及び非芳香族化合物などの有機化合物、例えばカルボニル化合物、ヒドロキシ化合物、複素環式化合物、アルケン及びアルキン（金属が二重結合及び三重結合を有する錯体を形成する）との錯体であり得る。金属錯体を形成する配位子（一、二、三座配位など）の非限定的な例は、酢酸塩、グルコン酸塩、アセチルアセトン、ステアリン酸塩、リシノール酸塩、トリス（２－アミノエチル）アミン、クラウンエーテル、ポルフィリン類、ジアルキルジチオリン酸塩などのアルキルリン酸塩、及びテルピリジン、ピリチオン及びメタロセンなどの複素環である。
例えば、亜鉛イオンは、亜鉛塩、例えばＺｎＣｌ２の形態で存在し得、又は酢酸亜鉛、ステアリン酸亜鉛、亜鉛クラウンエーテル、ｚｎ－ポルフィリン／クラウンエーテル抱合体、亜鉛プロトポルフィリン、亜鉛クロロフィル及びバクテリオクロロフィル、モノマー状ジアルキルジチオリン酸亜鉛、亜鉛アセチルアセトン（三量体；Ｚｎ３（ＡｃＡｃ）６）、亜鉛テルピリジン（三座配位；［Ｚｎ（Ｔｅｒｐｙ）Ｃｌ２］）、亜鉛トリス（２－アミノエチル）アミン、炭酸脱水酵素（Ｚｎ金属酵素）、グルタメートカルボキシペプチダーゼＩＩ（Ｚｎ金属酵素）、ジエチル亜鉛（Ｉ）及びデカメチルジアニソセン（ＩＩ）などの有機亜鉛化合物、グルコン酸亜鉛、亜鉛ピリチオン、並びにリシノール酸亜鉛などの錯体で存在し得る。ガリウムイオンは、ガリウム塩、例えばＧａＣｌ３の形態で存在し得る。
特定の実施形態では、本発明のキット内に含まれる第１及び第２の医薬組成物は、同時に投与される。他の実施形態では、前記組成物は、任意の順序で逐次的に投与され、ここで、２回の投与は、最長１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、又は６時間の時間以内に実施される。
本発明のキット内に含まれる組成物を、それを必要とする対象に投与した後、少なくとも１つの金属－ＤＦＯ錯体がその場で得られ、神経変性を阻害、軽減又は改善し、その結果、神経変性によって特徴付けられるか又はそれに関連する前記対象の疾患、障害又は病態を治療する。
本発明のキット内に含まれる医薬組成物は、任意の適切な投与経路、例えば静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、硬膜外、大脳内、脳室内、胸腔内、気管内若しくは皮下投与；経口投与；直腸投与；鼻腔投与；又は吸入のために、それぞれ独立して製剤化することができる。したがって、本発明のキット内に含まれる２つの組成物は、同一又は異なる投与経路を用いて投与され得ることが理解されるであろう。いくつかの投与経路、例えば腹腔内又は直腸投与は、神経変性疾患に関連する腸の機能不全の治療を意図することができる。
本明細書に開示されるキットは、ＤＦＯ及び金属イオンが好ましくは異なる投与形態で投与されるとき、例えば、前記成分の１つが好ましくは経口投与され、他の成分が好ましくは非経口的に若しくは異なる投与間隔で投与されるとき、又は投与前に前記成分の１つの滴定が処方する開業医によって所望されるときに特に有利である。
本明細書に開示されるキットは、したがって、組成物のそれぞれ１つを、即時使用形態、例えば局所、鼻腔又は経口投与のための液体として製剤化された形態で含むことができるか、又は代替的に溶媒で再構成して液体経口投与形態を提供することができる固体組成物として組成物の一方又は両方を含むことができる。組成物の一方又は両方が、溶媒で再構成するための固体形態で提供される場合、キットは、再構成溶媒と、投与前に前記固体組成物を前記溶媒に溶解するための使用説明書とを更に含み得る。そのような溶媒は、薬学的に許容されるべきであり、例えば、水、リン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）などの水性液体、非水性液体、又は水性及び非水性液体の組み合わせとすることができる。適切な非水性液体としては、油、エタノール、グリセリン、並びにポリエチレングリコール及びプロピレングリコールなどのグリコール類などのアルコール類が挙げられるが、これらに限定されない。
別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量などを表す全ての数字は、全ての場合において「約」という用語によって修飾されるものとして理解されるべきである。したがって、反対のことが示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載された数値パラメータは、本発明によって得られることが求められる所望の特性に依存して最大±１０％まで変化し得る近似値である。
ここで、本発明を以下の非限定的な実施例により説明する。
研究１：血液脳関門（ＢＢＢ）の透過
本研究では、脳に浸潤するＺｎ－ＤＦＯ錯体の能力を検討した。ラットに漸増量のＤＦＯ単独又はＺｎ－ＤＦＯ錯体を腹腔内（ＩＰ）注射し、ＤＦＯの濃度を脳で測定し、これによりそれらの浸潤性を監視した。
詳細には、雄のＳｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙ（ＳＤ）ラット（平均体重３００ｇ、１群当たり３匹）にＤＦＯをＩＰ注射した（２５０、５００又は１０００ｍｇ／体重ｋｇ）。比較のために、新たに調製した生理食塩水中のＺｎ－ＤＦＯ溶液をＩＰ注射した（２５０、５００、又は１０００ｍｇ／体重ｋｇであり、それぞれ８８３、４４２、２２１ｍｇ ＤＦＯ／体重ｋｇに相当する）。
注射後９０分間、ラットの行動を監視した。次いで、ケタミン－キシラジンの注射を用いて動物を安楽死させ、その心臓、肝臓、左腎、及び脳を摘出し、重量を測定した。脳試料（３００ｍｇの組織）を３ｍｌの溶解緩衝液中でホモゲナイズした。組織のホモジネートを１１０℃で５分間インキュベートし、１４，５００相対遠心力（ＲＣＦ）で５分間遠心分離した。等容積の４０％トリクロロ酢酸（ＴＣＡ）溶液を添加し、２０％ＴＣＡを含有する溶液を形成し、これをボルテックスし、再び遠心分離した。上清をキュベットに移し、１０ｍＭの第二鉄溶液（ｐＨ＝７．４で、鉄の弱い錯体としての鉄－ニトリロ－トリアセテート）を添加し、λ＝３８０～５８０ｎｍの範囲を走査した後、ＤＦＯ濃度を分光光度的に測定した。最終濃度は、εＤＦＯ＝２４６０Ｍ－１ｃｍ－１を使用して、ベール－ランベルト（Ｂｅｅｒ－Ｌａｍｂｅｒｔ）の法則に従って計算し、組織１グラム当たり及び脳全体当たりのＤＦＯの総量を計算した。得られた結果を表１にまとめる。
Figure 0007003045000001
１０００ｍｇ／ｋｇのＺｎ－ＤＦＯ錯体投与の１５分後、ラットは消極的且つ無関心であるように見えたが、しかしながら、５００ｍｇ／ｋｇ又は２５０ｍｇ／ｋｇのＺｎ－ＤＦＯ錯体の注射後にラットの行動の変化は確認できなかった。ＤＦＯ単独の注射後、３回の投与について、ラットの行動の変化は観察されなかった。
実験終了時、脳内で見出されたＤＦＯの総量（ｍｇ／ｇ）を、ＤＦＯ単独で３回投与した群（２５０、５００及び１０００ｍｇ／ｋｇ）及びＺｎ－ＤＦＯを３回投与した（２５０、５００及び１０００ｍｇ／ｋｇ）群の全てについて計算した。脳に浸潤したＤＦＯの分率は、Ｚｎ－ＤＦＯの３つの用量でほぼ一定のままであり、平均で０．０１３３％であった。ＤＦＯ単独の対応する用量については、値は０．００２％以下であった（機器の検出限界のため）。これにより、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体の脳への浸潤性は、ＤＦＯ単独の場合よりも少なくとも８．６倍高く、Ｚｎ－ＤＦＯ錯体がＤＦＯ単独よりも脳に著しく浸潤することを示している。
研究２：脊髄損傷
本研究では、Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおける挫傷脊髄損傷モデルを用いて、金属－ＤＦＯ錯体の脊髄損傷に対する治療効果を試験した。
挫傷脊髄損傷モデルは、脊髄挫傷装置を使用したものを採用した。ケタミン－キシラジン混合物（８５：１５）で麻酔し、固定したマウス（８週齢の雄）の露出させたＴ１２椎骨に、１００ｍｓ（ミリ秒）、７０キロダインの力設定で損傷を負わせた。衝撃の直前にマウスに鎮痛剤としてブプレノルフィン（０．１ｍｇ／ｍｌ／体重ｋｇ）を注射した。
挫傷後、２１匹のマウスを、以下のように、それらの処置に従って３つの群（ｎ＝７）に分けた（Ｂａｓｓｏ ｅｔ ａｌ．，２００６）：群１ － 未処置対照；群２ － 生理食塩水で処置（１、２、３、４、６、８、１０、１２、１４、１７、２０、２３、２７、３１、３５、３９及び４２日目に１００μｌのＩＰ注射）；群３ － 生理食塩水中、３ｍｇ／体重ｋｇのＺｎ－ＤＦＯ錯体で処置（群２と同じレジメンに従って１００μｌのＩＰ注射）。挫傷装置による外傷誘発の１０分後、両方の処置群（生理食塩水及びＺｎ－ＤＦＯ錯体）は最初の処置を受けた。
処置の有無での外傷後のマウスの歩行運動の回復を、次のようにオープンフィールドバッソマウススケール（ＢＭＳ）スコアを用いて、次の４３日間にわたって毎日評価した：０ － 足首の動きがない；１ － 僅かな足首の動きがある；２ － 広範囲の足首運動がある；３ － 体重支持の有無で、足底で足を置くか、又は時折、頻繁に若しくは一貫して背部歩行を行うが足底歩行を行わない；４ － 時折、足底歩行する；５ － 頻繁に若しくは一貫して足底歩行するが、協調していないか、又は頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、ある程度協調しており、足が初期接触及び持ち上げ時に回転する（Ｒ／Ｒ）；６ － 頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、ある程度協調しており、足が初期接触時に平行である（Ｐ／Ｒ、Ｐ／Ｐ）か、又は頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、ほぼ協調しており、足が初期接触及び持ち上げ時に回転する（Ｒ／Ｒ）；７ － 頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、殆ど協調しており、足が初期接触時に平行であり持ち上げ時に回転する（Ｐ／Ｒ）か、又は頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、殆ど協調しており、足が初期接触時及び持ち上げ時に平行であり（Ｐ／Ｐ）、且つ重度の体幹不安定性がある；８ － 頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、殆ど協調しており、足が初期接触時及び持ち上げ時に平行であり（Ｐ／Ｐ）、且つ軽度の体幹不安定性があるか、又は頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、殆ど協調しており、足が初期接触時及び持ち上げ時に平行であり（Ｐ／Ｐ）、且つ正常な体幹安定性があり、尾が下がっているか又は上下させる；及び９ － 頻繁に若しくは一貫して足底歩行して、殆ど整合しており、初期接触時及び持ち上げ時に平行であり（Ｐ／Ｐ）、且つ正常な体幹安定性があって尾が常に上がっている（Ｐ－平行；Ｒ－回転する）。値は、０日目の基礎スコアを１００％とみなして正規化した。
４３日目に動物を安楽死させ、それらの脊髄を摘出し、組織学的分析のためにパラホルムアルデヒド（ＰＦＡ）４％中に保存した。エポンブロックを調製し、メチレンブルーで染色した後に組織学的分析を行った。
未処置群の外傷後回復のＢＭＳスコアを生理食塩水処置群と比較すると、統計学的有意差は見られなかった（図１）。両群とも最初の１３日間にＢＭＳ運動性スコアの限定的な上昇を示し、次いで両群とも初期スコア（０日目）からそれぞれ２６５％（ＢＭＳスコア＝４．５）及び２７８％（ＢＭＳスコア＝４．８）の値で定常に達した。Ｚｎ－ＤＦＯで処置したマウスは、最初の２週間で非常に速い改善を示し、１３日目に３４７％に達した（ＢＭＳスコア＝５．１）。その傾向は、Ｚｎ－ＤＦＯ処置群では次の２週間にわたって継続し、２９日目に初期スコアの３８９％（５．７／９．０のＢＭＳスコア）の定常に達した。
ＢＭＳの回復の結果と一致して、組織学的分析は、未処置マウスと生理食塩水処置マウスとの間に差異がないことを示した。これらの群の両方は、総面積分率（Ｃｏｈｅｎ－Ａｄａｄ ａｎｄ Ｗｈｅｅｌｅｒ－Ｋｉｎｇｓｈｏｔｔ，２０１４）の７０％の値からそれぞれ２６．３±２．９％及び２５．３±４．２までの白質の有意な損失を示し（図２）、灰白質の密度が減少した。加えて、これらの群の灰白質において軸索退縮／枯死が観察された。Ｚｎ－ＤＦＯによる処置は、白質及び灰白質（５０．８±３．３％の白質領域）並びにその成分の正常な形態及び配置を部分的に回復させた（図２）。
脊髄損傷は、研究動物の白質に特に悪影響を及ぼし、４３０±５２の報告されている値（Ｗａｒｄ ｅｔ ａｌ．，２０１４）を著しく下回る０．０１ｍｍ２当たりの軸索の数を減少させ、構造化ミエリンの量を劇的に低減させる（図４Ａ～４Ｂ）。
生理食塩水による処置は、白質成分に対する効果を制限した。対照的に、Ｚｎ－ＤＦＯでの処置は、軸索及び軸索ミエリン鞘の密度の回復を顕著により効果的に証明した（図４～５）。
体重測定は、Ｚｎ－ＤＦＯで処置された動物が、未処置の動物又は生理食塩水処置の動物よりも体重が増加したことを示し、外傷後回復が良好であることを実証した。しかしながら、生理食塩水での処置は、未処置の動物と比較すると、いくらか有益な効果を有した（図６）。
研究３：実験的自己免疫脳脊髄炎 － 多発性硬化症のためのモデル
本研究では、マウスの実験的自己免疫脳脊髄炎（ＥＡＥ）を用いて、多発性硬化症（ＭＳ）に対する金属－ＤＦＯ錯体の治療効果を試験する。
ＥＡＥが、左傍腰椎領域において、５ｍｇ／ｍｌの熱殺菌された結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）を含有する、完全フロイントアジュバント（ＣＦＡ）中で乳化させた１２５μｇのミエリン乏突起膠細胞糖タンパク質３５～５５個のペプチド（ＭＯＧ３５～５５）の皮下（ＳＣ）注射により、８週齢の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘導される。その直後及び再び４８時間後にマウスに百日咳毒素０．５ｍｌ（４００ｎｇ）を腹腔内（ＩＰ）接種する。７日後、右傍腰椎領域に注入されたＣＦＡ中のＭＯＧ３５～５５ペプチドの追加の注射により、マウスを更に刺激負荷する。マウスを、Ｚｎ－ＤＦＯ又はＧａ－ＤＦＯをＩＰ注射として２ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇで毎日処置する。
疾患の重篤度は、表２に示す尺度を用いて評価される（Ｂｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，２０１４）。
ＭＯＧ３５～５５に暴露されたマウスは、処置なしでは最初の注射後１１～１３日間に病気を発症すると予想される。本疾患は次の３～４日間に悪化し、６～７の臨床徴候スコア（表２参照）のピーク値に達し、次の２週間中に動物の状態は僅かに改善され、５～６の臨床スコアになる。２ｍｇ／ｋｇのＺｎ－ＤＦＯ又はＧａ－ＤＦＯでの処置は、１４日目まで疾患の発症を遅延させると予想され、ピーク臨床スコアは、１７日目に４～５の値に達する。次の２週間でスコアは３～４に改善される。両方の化合物によって実証されるべき効果は、互いに類似すると予想される。６ｍｇ／ｋｇのＧａ－ＤＦＯでの処置は、１５日目まで疾患の発症を延期させ、そのピーク値（１９日目）を３～４に抑制すると予想される。６ｍｇ／ｋｇのＺｎ－ＤＦＯでの処置の結果、１５～１６日目に病徴が検出され、ピーク臨床スコアは３より小さい（１９日目）。対照群は臨床徴候を示さないと予想される。
Figure 0007003045000002
研究４：パーキンソン病のＭＰＴＰマウスモデル
本研究では、マウスにおける１－メチル－４－フェニル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）モデルを用いて、パーキンソン病に対する金属－ＤＦＯ錯体の治療効果を試験する。
１０週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスにおいて、５日間にわたり、２０ｍｇ／ｋｇのＭＰＴＰを２時間毎に８時間、４回連続的にＩＰ注射により投与することによってパーキンソン病を誘導する（Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｐｒｚｅｄｂｏｒｓｋｉ，２００７）。最初のＭＰＴＰへの暴露の３０分前に、毎日、ＩＰ注射により動物を２ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇのＺｎ－ＤＦＯ又はＧａ－ＤＦＯで処置する。８日目に動物を安楽死させる。安楽死直後に線条体を切開して、ドーパミン作動性神経分布の損傷の生化学的及び組織学的評価を行う。
巨大な黒質線条体のドーパミンニューロン病変部の発生においてＭＰＴＰへの曝露が顕在化するであろうと予想される。曝露されたマウス及び未処置マウスにおいて、黒質内のチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）陽性ニューロンの数は、対照マウスの４０％未満である。２ｍｇ／ｋｇのＺｎ－ＤＦＯ又はＧａ－ＤＦＯでの処置により、この値が６５％まで回復すると予想される。６ｍｇ／ｋｇのいずれかの化合物の投与は、ＴＨ陽性ニューロンの数を対照値の８５％～９０％まで回復させると予想される。
加えて、ＭＰＴＰは、ドーパミンの脳レベルを対照よりも１０～１２倍低いレベルに低下させると予想される。試験された錯体のいずれか又はその組み合わせによる処置は、２ｍｇ／ｋｇの投与について脳機能を顕著に改善して脳のドーパミンレベルを補充し、また６ｍｇ／ｋｇについて有意に更に良好であると予想される。
研究５：アルツハイマー病のストレプトゾトシン誘発モデル
本研究では、マウスにおけるストレプトゾトシン（ＳＴＺ）誘発モデルを用いて、金属－ＤＦＯ錯体のアルツハイマー病に対する治療効果を試験する。
本疾患を１０週齢の雄Ｃ５７ＢＬ／６マウスにおいて誘導する。動物を、鼻及び耳のバーにより、マウス用の定位固定フレームに配置させる。ＳＴＺ（３ｍｇ／ｋｇ）又はクエン酸緩衝液（対照群）を側脳室に以下の座標、すなわち、ブレグマに対してＡＰ－０．５ｍｍ、ＭＬ±１．１ｍｍ、ＤＶ－２．８ｍｍで、半球に対して総体積１．５μｌで両側に注射する。最初のＳＴＺ注射（１．５ｍｇ／ｋｇ）の２日後に注射を繰り返す。本研究を通して使用された定位座標が側脳室へのＳＴＺ注射に適していることを確認するために、ＦＩＴＣ標識ラテックス微粒子を側脳室に注射し、注射後２４時間で周囲脳組織内の蛍光の有無を調査する。マウスを毎日ＩＰ注射により２ｍｇ／ｋｇ及び６ｍｇ／ｋｇのＺｎ－ＤＦＯ又はＧａ－ＤＦＯで処置し、及びＩＰ注射剤として４ｍｇ／ｋｇのＥｕ－ＤＦＯで処置する。実験の２１日間中、マウスは７日毎に迷路試験及び新奇物体認識（ＮＯＲ）試験を受ける。手術後、全身状態及び脱水状態を含む臨床徴候が毎日監視される。７日毎に各グループから代表的な数のマウスを採取し、アルツハイマー病マーカー（アミロイド－βタンパク質、神経フィラメント発現、タウタンパク質のリン酸化、シナプシン発現）の生化学的及び組織化学的評価（Ｒａｖｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１６）のために安楽死させた。
ＳＴＺ注射は、迷路及びＮＯＲ試験の結果を悪化させると予想される。Ｚｎ－ＤＦＯ及びＧａ－ＤＦＯ錯体は、この悪化を用量依存的に（大幅に）防止すると予想されるが、Ｅｕ－ＤＦＯから予想される効果は、Ｇａ－ＤＦＯの効果に類似している。加えて、ＳＴＺ注射は、Ａβタンパク質の発現及び海馬におけるタウタンパク質のリン酸化を時間依存的に増加させると予想される。このプロセスは、Ｚｎ－ＤＦＯ及びＧａ－ＤＦＯによって用量依存的に阻害されると予想される。Ｅｕ－ＤＦＯ錯体の効果は、Ｇａ－ＤＦＯよりも僅かに良好であると予想される。シナプシンの発現は、ＳＴＺへの曝露後も継続して減少すると予想される。Ｚｎ－ＤＦＯ及びＧａ－ＤＦＯは、このプロセスを用量依存的に減衰させると予想される。Ｅｕ－ＤＦＯは僅かな効果のみが予想される。
参考文献
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Claims (5)

  1. 神経変性を予防、阻害、軽減又は改善するための医薬組成物であって、
    亜鉛－ＤＦＯ錯体又はガリウム－ＤＦＯ錯体と、薬学的に許容される担体とを含み、
    前記神経変性は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及び加齢性脳変性から選択される神経変性疾患、障害又は症状、
    機械的な力又は出血によって引き起こされる損傷によって誘発される障害又は症状、
    クロイツフェルト・ヤコブ病若しくはそのサブタイプ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、家族性海綿状脳症及び多系統萎縮症から選択されるプリオンによって引き起こされる疾患、障害又は症状から選択される、医薬組成物。
    む医薬組成物。
  2. Ｚｎ－ＤＦＯ錯体とＧａ－ＤＦＯ錯体との組み合わせを含み、前記組み合わせにおける前記Ｇａ－ＤＦＯ錯体に対する前記Ｚｎ－ＤＦＯ錯体の量比は、１００：１～１：１００の範囲である請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 神経変性を予防、阻害、軽減又は改善するための医薬組成物の製造における亜鉛－デスフェリオキサミンＢ錯体又はガリウム－デスフェリオキサミンＢ錯体又はその組み合わせの使用であって、
    前記神経変性は、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病及び加齢性脳変性から選択される神経変性疾患、障害又は症状、
    機械的な力又は出血によって引き起こされる損傷によって誘発される障害又は症状、
    クロイツフェルト・ヤコブ病若しくはそのサブタイプ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、家族性海綿状脳症及び多系統萎縮症から選択されるプリオンによって引き起こされる疾患、障害又は症状から選択される、使用。
  4. キットであって、
    （ｉ）Ｚｎ－デスフェリオキサミンＢ錯体（ＤＦＯ）、Ｇａ－デスフェリオキサミンＢ錯体（ＤＦＯ）又はそれらの薬学的に許容される塩を含む第１の医薬組成物と、
    （ｉｉ）少なくとも１つの金属のイオンを含む第２の医薬組成物と、
    （ｉｉｉ）前記ＤＦＯと前記少なくとも１つの金属との錯体をその場で得て、それにより
    パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、加齢性脳変性、
    機械的な力又は出血によって引き起こされる損傷によって誘発される障害又は症状、ならびに
    クロイツフェルト・ヤコブ病又はそのサブタイプ、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、致死性家族性不眠症、クールー病、家族性海綿状脳症、多系統萎縮症から選択されるプリオンによって引き起こされる疾患、障害又は症状
    から選択される神経変性を予防、阻害、軽減又は改善するために、任意の順序で且つ６時間を超えない時間以内に前記組成物を同時又は逐次的のいずれかで投与するための使用説明書とを含むキット。
  5. 前記第２の医薬組成物は、Ｚｎ及びＧａの両方のイオンを含み、及び前記Ｇａイオンに対する前記Ｚｎイオンの量比は、１００：１～１：１００の範囲である請求項４に記載のキット。
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