CN108601750A - 用于治疗神经变性的方法和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了包含金属‑去铁胺B络合物或其组合的药物组合物，用于预防、抑制、减少或改善神经变性，从而治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状；以及使用方法。

Description

用于治疗神经变性的方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及用于治疗以神经变性为特征的急性或慢性病理状况的方法和组合物。
背景技术
神经变性是与脑组织结构的进行性丧失和/或神经元功能降低(包括死亡)相关的一组病变的涵盖性术语。神经系统的此类病变的实例包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病、老龄相关性脑退化、克雅氏病和肌萎缩侧索硬化，所有这些都是由神经变性过程产生的。目前，此类神经变性疾病被认为是无法治愈的，并导致神经元细胞的进行性变性和/或死亡。另外地，据报道神经变性的机制在具有各种病因的脊髓和脑损伤、中风、血管性痴呆和由各种药剂诱导的神经毒性的病理生理学中起关键作用(Wan等人,2015；Faden等人,2016)。
铁，一般是哺乳动物以及特别是人类中的丰富金属元素，是在生命系统中起关键作用的生命必需元素。在健康成人中，铁的总量为3-4克，其中该铁中的一些与含铁酶、铁蛋白(包括参与细胞呼吸和电子传递的蛋白质)的氧化还原作用和储存结合。另一方面，“不稳定”的铁池(其中铁具有氧化还原活性)代表过渡或运输中的微量铁，其作为通过芬顿反应产生活性氧衍生物(ROS)(包括羟基自由基)的催化剂。ROS产生导致组织损伤的氧化应激。许多出版物将过量组织(不稳定的氧化还原活性)铁与在大量病理现象以及包括中枢和外周神经系统在内的不同器官和组织中的ROS诱导的组织损伤关联起来。
越来越多的证据表明在某些脑区域铁代谢异常和/或铁过度积累与神经变性过程之间的关系。已针对肌萎缩侧索硬化、帕金森病、阿尔茨海默病、中风和脊髓损伤、弗里德赖希共济失调、脑损伤、中毒类型和一些其他病变报道了这一联系(Connor等人,2001；Rouault.2013)。类似的论点可对于铝来陈述，而对于铜的程度较小(Kumar和Gill,2009；Scheiber等人,2014)。已经进行了一些尝试以在临床前模型中应用不同的螯合铁的化合物来治疗这些病变；然而，目前可用的铁螯合剂的主要缺点是它们穿透细胞膜的能力低，并且更重要的是跨过血-脑屏障的能力低。此外，它们的给药与负性副作用和毒性相关。在没有过量铁的情况下，铁螯合剂会干扰铜、锌和其他金属微量营养素的稳态。与具有Fe3+的络合物相比，这些铁螯合剂与其他金属离子的络合物的稳定常数明显更小。
报道过关于由朊病毒(即完全由称为PrP(朊病毒蛋白)的蛋白质材料构成的感染因子)导致的疾病中铁的特殊作用。PrP可以按多种结构上不同的方式折叠，其中至少一种可以传递给其他朊病毒蛋白，形成极其稳定的聚集体，导致组织损伤和细胞死亡。朊病毒通过在中枢神经系统内在细胞外聚集形成破坏正常脑组织的淀粉样蛋白斑而引起神经变性疾病。这种破坏的特征在于由于神经元中的空泡形成导致的组织中的“孔洞”，其具有产生的海绵构造。根据一些报道，通过芬顿反应产生ROS的氧化还原活性铁因此促成PrP错误折叠(Singh等人,2014；Kim等人,2000)。由朊病毒导致的疾病包括克雅氏病(CJD)和其亚型(例如医源性CJD(iCJD)、变异型CJD(vCJD)和散发性CJD(sCJD))、吉斯特曼-斯召斯列综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病和多系统萎缩症。淀粉样蛋白斑的形成是朊病毒病、阿尔茨海默病和帕金森病的病理生理学中的共同特征。在蛋白斑形成过程中所特有的蛋白质因疾病而异，例如阿尔茨海默病中为β-淀粉样蛋白(Aβ)，或帕金森病中为α-突触核蛋白。
锌-去铁胺B(Zn-DFO)和镓-去铁胺B(Ga-DFO)是金属络合物，之前显示在ROS形成期间抑制铁(和铜)的催化作用。它们的保护活性可以通过螯合-“拉”出并螯合可用的和氧化还原活性的铁(其造成伤害)来显示。除了通过这些络合物的DFO组分螯合铁之外，金属组分(相对惰性的锌或镓离子)在络合物中铁的交换过程中释放，并且通过从其结合位点“推出”额外铁离子而进一步充当辅助抗氧化剂(Chevion,1988；Chevion,1991)。这些络合物的空间结构与DFO本身的空间结构明显不同，允许增强络合物向细胞的渗透(Chevion,1991)。
如前所示，用Zn-DFO和/或Ga-DFO治疗在人类皮肤和角膜损伤、哮喘、糖尿病、炎症性肠病(IBD)和白内障形成的动物模型中产生了有力的有益效果(Siganos等人,1998；Bibi等人,2014；US 8,975,294)。此外，发现所述金属-DFO络合物的局部给药可有效减轻暴露于化学战剂芥(mustard)，更特别是氮芥的症状(Banin等人,2003；Morad等人,2005)。
Aβ寡聚体的毒性可能源于它们与细胞膜相互作用和破坏细胞膜的能力，其促进了细胞中Aβ蛋白斑形成的错误折叠。该过程由这些膜内的GM1神经节苷脂受体介导。因此，抑制Aβ-膜相互作用可以提供预防与Aβ相关的毒性的手段。据报道，铕(Eu3+)与含有GM1的膜结合并阻止与细胞培养物中的Aβ的相互作用。因此，可以阻止蛋白斑的繁殖过程(Williams等人,2015)。镧系元素的离子，例如Er3+、Gd3+、La3+、和Yb3+，证明了类似的特征，尽管程度较小。然而，这些离子跨过血-脑屏障的能力非常有限，尤其是由于它们的电荷。
发明概述
为了使药物被认为是治疗神经变性的候选药物，所述药物应首先显示出对受损脑细胞提供特定益处的功效，例如改善炎症反应和/或抑制淀粉样蛋白分子或突触核蛋白的聚集。甚至在脑细胞培养中也可以显示这种情况。然而，为了被认为是成功治疗神经变性的候选药物，所述药物应该满足进一步的基本条件，即应该能够通过跨过例如血脑屏障或血液CSF屏障有效地渗透到脑中。
现在已经发现，根据本发明，金属-DFO络合物如Zn-DFO络合物能够比单独的DFO明显更好地渗透到脑中。在本文举例说明的另一项研究中，已经获得了Zn-DFO络合物通过血液-脑脊液(CSF)屏障的渗透能力的另外间接证据，这显示了Zn-DFO络合物对来自机械创伤的脊髓愈合的有益作用，如由脊髓的生理参数和结构方面清楚地证明。换言之，本文举例说明的研究显示金属-DFO络合物，例如Zn-DFO络合物，在降低神经变性过程的速率，即抑制、减少或改善神经变性方面非常有效，因此能够治疗与神经变性过程相关的或以神经变性过程为特征的医学病状。
在这方面，应该强调的是，由Zn-DFO的锌或Ga-DFO的镓被组织中负载的铁交换产生的铁Fe-DFO络合物是完全排出体外的惰性络合物，其中铁不氧化还原循环。
在一个方面，本发明因此涉及用于在有需要的受试者中预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状的方法，该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的至少一种金属-DFO络合物(例如Zn-DFO络合物)或其组合。
通过本发明的方法预防、抑制、减少或改善的神经变性可与以下项相关：神经变性疾病、病症或症状，例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、或年龄相关性脑退化；由例如机械力、缺血、毒性剂或出血导致的损伤引起的或产生的病症或病状；或由朊病毒导致的疾病、病症或病状，例如克雅氏病或其亚型、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病、或多系统萎缩症。
在另一方面，本发明提供用于预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变性为特征或与神经变性相关的病状的药物组合物，该药物组合物包含至少一种金属-DFO络合物(例如Zn-DFO络合物)或其组合、和药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及金属-DFO络合物(例如Zn-DFO络合物)或其组合，用于在预防、抑制、减少或改善神经变性中使用。
在又另一方面，本发明涉及金属-DFO络合物(例如Zn-DFO络合物)或其组合在制备用于预防、抑制、减少或改善神经变性的药物组合物中的用途。
在另一方面，本发明提供了试剂盒，该试剂盒包含(i)第一药物组合物，该第一药物组合物包含DFO或其药学上可接受的盐；(ii)第二药物组合物，该第二药物组合物包含至少一种金属的离子；和(iii)如下给予所述组合物的说明书，同时或以任何顺序且不超过6小时的时间内顺序给予所述组合物以便原位获得所述DFO和所述至少一种金属的络合物，从而预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变性为特征或与神经变性相关的病状。
附图说明
图1A-1B示出在用Zn-DFO处理的小鼠中脊髓损伤的恢复-BMS得分(1A)；和基于被视为100％的初始值的归一化BMS得分(1B)。值示出为平均值。
图2示出白质作为用Zn-DFO或盐水处理脊髓损伤后小鼠总面积的分数(％)。值示出为平均值±标准误差。
图3A-3C示出用盐水(3A)或Zn-DFO(3B)处理的、和未经处理(3C)的用亚甲蓝染色的损伤鼠脊髓的切片。照片以×20的放大倍数拍摄。
图4A-4B示出在脊髓损伤后用Zn-DFO处理的小鼠脊髓中每0.01mm2的轴突数量(4A)；和髓鞘总面积(AU/0.01mm2)(4B)。值示出为平均值±标准误差。
图5A-5B示出用盐水(5A)或Zn-DFO(5B)处理的用H&E染色的损伤鼠脊髓的切片。照片以×60的放大倍数拍摄。
图6示出了用Zn-DFO处理的小鼠脊髓损伤的恢复-体重。值示出为平均值。
具体实施方式
在一个方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状的方法，该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的至少一种即一种、两种、三种或更多种金属-DFO络合物。
不受任何理论束缚，假定金属-DFO络合物的保护作用由几个原因引起，包括抑制ROS的形成。金属-DFO络合物通过组合的“推-拉”机制起作用以实现显著减少自由基形成的能力得到理论考虑和先前报道的实验发现的支持。在芬顿反应或金属介导的Haber-Weiss机制中，低反应活性物质向高反应活性羟基自由基的转化显然取决于痕量氧化还原活性离子和不稳定铁或铜离子的可用性，这些离子在ROS形成中是必不可少的催化剂(Chevion,1988；Chevion等人,1993；Chevion等人,1998)。因此假设所述络合物，特别是Zn-DFO和Ga-DFO，通过干预羟基自由基形成的这一关键步骤发挥其保护作用。保护脑，特别是保护神经元的另一种可能的机制是去除铁，该铁在加速β-淀粉样蛋白的聚集方面是有作用的(Mantyh等人,1993)。
据推测，DFO在抑制ROS形成中发挥的一些有用作用是通过其作为螯合剂(chelant、chelator、或sequestering agent)的作用实现的，其能够与某些金属离子形成可溶性络合物即螯合物，并且因此使所述金属离子失活，使得它们不能正常地与其他元素或离子反应。此类螯合物通常具有与单独的螯合剂或金属离子明显不同的化学和生物学特性。例如，虽然DFO是具有可以少量渗透到细胞中的面条状结构的分子，但是由所述分子形成的金属螯合物，例如锌-、镓-或铁-螯合物，采取能够渗透到细胞中的球状结构。在比较了DFO和Zn-DFO络合物在组织培养模型(使用H9C2心肌细胞)中穿透细胞膜的能力的最近的实验中，已经发现Zn-DFO渗透到细胞中的能力比仅DFO的情况下高大于三倍(数据未显示)。
如在本文可互换使用的术语“DFO”、“去铁胺(desferrioxamine)”、“去铁胺B”、“去铁敏(deferoxamine)”或指化合物N’-[5-(乙酰基-羟基-氨基)戊基]-N-[5-[3-(5-氨基戊基-羟基-氨基甲酰基)丙酰氨基]戊基]-N-羟基-丁二酰胺，其是由放线菌毛状链霉菌Streptomyces pilosus(通常被认为是安全生物)产生的细菌铁载体。是以其甲磺酸盐的形式销售的由六个基本单元构成的铁螯合化合物。当不与金属结合时，DFO是一种线性(面条状)分子，其不易渗透到大多数细胞中；然而，在金属结合时，它形成球状络合物。除铁外，DFO还与锌形成紧密的络合物。基于铁或铜与锌之间配体化学的相似性，假定锌-DFO络合物的结构也是球形而不是线性的。金属与带负电的DFO结合使得分子的极性变小。这些考虑因素可以解释为什么DFO络合物更容易穿透细胞膜和生物屏障，并更有效地结合氧化还原活性的并介导组织损伤的细胞内金属。在这个过程中，两个步骤提供抗氧化保护：a)氧化还原活性铁和铜通过它们的螯合而被除去，和b)锌的控制释放，锌本身具有抗氧化活性并且是各种金属酶充分发挥作用所需的。
DFO络合物与Fe(III)、Cu(II)、Zn(II)和Ga(III)的相对稳定性常数分别是1031、1014、1011和1028。基于这些热力学特性，当渗透到细胞中时，具有高丰度的低分子量和氧化还原活性的Fe或Cu的络合物，Zn-DFO络合物将Zn与Fe或Cu交换，并且从络合物释放的锌可具有额外的有益抗氧化和/或其他效果。应该注意的是，DFO络合物与任何镧系元素离子的稳定常数预计小于1031(Orcutt等人,2010)。
本文关于本发明方法使用的术语“受试者”是指任何哺乳动物，例如人。
如本文所用，关于根据本发明的方法给予的一种或多种金属-DFO络合物的术语“治疗有效量”是指在特定方案下在特定时间段内，例如数天、数周或数月给予时所述一种或多种络合物的量足以预防、抑制、减少或改善在给予的受试者体内发生的神经变性过程。给予的一种或多种金属-DFO络合物的实际剂量可以变化，以便获得一定量的所述一种或多种金属-DFO络合物，其有效地实现对特定受试者的所需预防/治疗反应和给药方式，而对受试者无毒。选择的剂量水平取决于多种因素，包括疾病的严重程度/进展、治疗的病症或病状；使用的一种或多种特定金属-DFO络合物、给药途径和治疗持续时间；如果有的话，与所用的一种或多种金属-DFO络合物组合使用的药物；和治疗的受试者的年龄、性别和体重。通常，可以推定，对于预防性治疗将需要较低剂量，而对于已经示出所述神经变性的病理表型的受试者的治疗将需要更高剂量。
在某些实施例中，根据本发明的方法给予的该金属-DFO络合物各自独立地是锌-DFO络合物、镓-DFO络合物、锰-DFO络合物、铟-DFO络合物、银-DFO络合物、钴-DFO络合物、金-DFO络合物、或镧系元素-DFO络合物。具体的镧系元素包括镧、铈、镨、钕、钷、钐、铕、钆、铽、镝、钬、铒、铥、镱和镥。根据本发明，在给予金属-DFO络合物的组合的情况下，所述组合可包含任何定量比的所述金属-DFO络合物。例如，在给予两种金属-DFO络合物的组合的情况下，所述组合可包含以下定量比的所述两种金属-DFO络合物：约100:1至约1:100，例如以以下定量比：约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、或约1:100。类似地，在给予三种金属-DFO络合物的组合的情况下，所述组合可包含处于以下定量比的所述三种金属-DFO络合物，例如约1:1:1、约1:2:3、约1:10:50、约1:20:50、约1:10:100、或约1:50:100。
在具体实施例中，根据本发明的方法给予的该金属-DFO络合物是Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物、Gd-DFO络合物、或其组合，即以下项的组合：Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物；Zn-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Zn-DFO络合物和Gd-DFO络合物；Ga-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Ga-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Eu-DFO络合物和Gd-DFO络合物；Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物和Gd-DFO络合物；Zn-DFO络合物、Eu-DFO络合物和Gd-DFO络合物；或Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物和Eu-DFO络合物。在更具体的此类实施例中，给予Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物二者的组合，例如这样的组合：其中Zn-DFO络合物与Ga-DFO络合物的定量比是在以下范围内：约100:1至约1:100，例如约20:1至约1:20、约10:1至约1:10、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2、或约1:1。某些这样的组合是其中Zn-DFO络合物的量高于Ga-DFO络合物的量的那些，例如如下组合：其中该Zn-DFO络合物与该Ga-DFO络合物的定量比是在以下范围内：约10:1至约2:1，例如，约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、或约2:1。
在某些实施例中，本发明的方法包含给予三种或更多种金属-DFO络合物的组合，例如如上所定义的Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物连同一种或多种另外的金属-DFO络合物(例如像Eu-DFO络合物或Gd-DFO络合物)的组合。
根据如上定义的任何一个实施例，本发明的方法旨在预防、抑制、减少或改善神经变性，因此实际上治疗以所述神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状。在某些实施例中，以所述神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状是神经变性疾病、病症或病状，例如不限于：帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、或年龄相关性脑退化。在其他实施例中，以神经变性为特征或与之相关的病症或病状是由损伤(更特别是具有各种病因的脊髓和脑损伤，例如由机械力、缺血、毒剂或出血导致的损伤)引起的或由其产生的病症或病状。在进一步的实施例中，以所述神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状是由朊病毒导致的疾病、病症或病状，例如不限于：克雅氏病(CJD)或其亚型(例如医源性CJD(iCJD)、变异型CJD(vCJD)和散发性CJD(sCJD))、吉斯特曼-斯召斯列综合征(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病、或多系统萎缩症。
在另一方面，本发明提供了用于预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变性为特征或与神经变性相关的疾病、病症或病状的药物组合物，所述组合物包含至少一种金属-DFO络合物(本文也称为“一种或多种活性剂”)和药学上可接受的载体。
在某些实施例中，包含在本发明的药物组合物中的该金属-DFO络合物各自独立地是锌-DFO络合物、镓-DFO络合物、锰-DFO络合物、铟-DFO络合物、银-DFO络合物、钴-DFO络合物、金-DFO络合物、或如上所定义的镧系元素-DFO络合物(包括但不限于：铕-DFO络合物和钆-DFO络合物)。根据本发明，所公开的药物组合物可包含处于任何定量比的多于一种例如两种或三种金属-DFO络合物的组合作为活性剂。例如，包含两种金属-DFO络合物的组合的组合物可以包含以下定量比的所述两种金属-DFO络合物：约100:1至约1:100，例如以以下定量比：约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、或约1:100。类似地，在给予三种金属-DFO络合物的组合的情况下，所述组合可包含处于以下定量比的所述三种金属-DFO络合物，例如约1:1:1、约1:2:3、约1:10:50、约1:20:50、约1:10:100、或约1:50:100。
在具体实施例中，包含在本发明的药物组合物中的该金属-DFO络合物是Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物、Gd-DFO络合物、或其组合，即以下项的组合：Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物；Zn-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Zn-DFO络合物和Gd-DFO络合物；Ga-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Ga-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Eu-DFO络合物和Gd-DFO络合物；Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物和Eu-DFO络合物；Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物和Gd-DFO络合物；Zn-DFO络合物、Eu-DFO络合物和Gd-DFO络合物；或Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物和Eu-DFO络合物。在更具体的此类实施例中，所述组合物包含Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物的组合，例如，其中Zn-DFO络合物与Ga-DFO络合物的定量比是在以下范围内：约100:1至约1:100，例如约20:1至约1:20、约10:1至约1:10、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2或约1:1。某些这样的组合物是其中Zn-DFO络合物的量高于Ga-DFO络合物的量的那些，例如其中组合物中的Zn-DFO络合物与Ga-DFO络合物的定量比是在以下范围内：约10:1至约2:1，例如约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。
在某些实施例中，本发明的药物组合物包含三种或更多种金属-DFO络合物的组合作为活性剂，例如如上所定义的Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物连同一种或多种另外的金属-DFO络合物(例如像Eu-DFO络合物或Gd-DFO络合物)的组合。
本发明的药物组合物可通过常规技术制备，例如，如Remington:The Science andPractice of Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践],第19版,1995中所述。该组合物可以通过如下方式制备：例如均匀且紧密地将活性剂(即一种或多种金属-DFO络合物)与液体载体、细碎的固体载体或两者结合，并且然后，如果必要的话，将产品成型为所需的配制品。活性剂可以原样施用，或与一种或多种药学上可接受的基团缀合，这些基团例如糖、淀粉、氨基酸、聚乙二醇(PEG)、聚甘油基化合物、肼、羟胺、胺或卤化物。组合物可以是液体、固体或半固体形式，并且可以进一步包括药学上可接受的填充剂、载体、稀释剂或佐剂，以及其他惰性成分和赋形剂。每一种惰性成分应该是药学上和生理学上可接受的，即，既与其他成分相容又对受试者无害。在一个实施例中，将本发明的药物组合物配制为纳米颗粒或微粒。
本文考虑的组合物可以配制用于任何合适的给药途径，例如静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、硬膜外、脑内、脑室内、胸膜内、气管内或皮下给药；口服给药；直肠给药；鼻腔给药；或吸入。剂量将取决于患者的状态，并且将由从业者根据不同时间在认为适当时确定。例如，医生或兽医可以以低于所需水平的水平的在药物组合物中使用的一种或多种活性剂的剂量开始，以达到所需的治疗效果，并逐渐增加剂量直至达到所需效果。一些给药途径，例如腹膜内或直肠内，可用于治疗与神经变性疾病相关的肠功能障碍。
本发明的药物组合物可以例如连续、每日、每日两次、每日三次或每日四次持续不同的持续时间段，例如数周、数月、数年或数十年给予。
本发明的药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，其可以根据已知技术使用合适的分散剂、润湿剂或悬浮剂配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括而不限于水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。
当配制用于肠胃外给药以外的给药途径时，根据本发明的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、糖锭剂、锭剂或水性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳液、硬或软胶囊、或糖浆或酏剂。旨在用于口服使用的组合物可以根据本领域已知的任何用于制备药物组合物的方法制备，并且可以进一步包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上的雅致和可口的制剂。片剂含有与适用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂混合的一种或多种活性剂。这些赋形剂可以是例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或金合欢胶；和润滑剂。片剂可以是未包衣的或使用已知技术包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，并且从而在较长时间内提供持续作用。例如，可以采用时间延迟材料。它们也可以使用美国专利号4,256,108、4,166,452和4,265,874中描述的技术进行包衣，以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
当配制用于吸入时，根据本发明的药物组合物可以使用本领域已知的任何合适的装置给予，例如气溶胶基计量剂量吸入器(MDI)、液体雾化器、干粉吸入器(分散装置)、喷雾器、热蒸发器、电流体动力学气雾器等。
可以将本发明的药物组合物配制为用于活性剂的控制释放。此类组合物可配制为控释基质，如控释基质片剂，其中可溶性活性剂的释放是通过使活性剂在接触溶解液(体外)或胃肠液(体内)的亲水性聚合物溶胀后形成的凝胶中扩散来控制的。已经描述了许多聚合物能够形成这种凝胶，例如纤维素的衍生物，特别是纤维素醚，例如羟丙基纤维素、羟甲基纤维素、甲基纤维素或甲基羟丙基纤维素，并且在这些醚的不同商品级中的是示出较高粘度的那些。在其他构型中，该组合物包含配制用于微囊化剂型中的控释的活性剂，其中活性剂的小液滴被包衣或膜包围以形成数微米至几毫米的范围的颗粒。
其他预期的配制品是基于可生物降解的聚合物的储库系统，其中随着聚合物降解，活性剂缓慢释放。最常见的一类可生物降解的聚合物是由乳酸、乙醇酸或这两种分子的组合制备的水解不稳定性的聚酯。由这些单独的单体制备的聚合物包括聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚(乙交酯)(PGA)、和共聚物聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLG)。
如上述任一实施例中所定义的本发明的药物组合物可用于预防、抑制、减少或改善神经变性，并因此用于治疗以所述神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状。可通过本发明的药物组合物治疗的疾病、病症或病状是以神经变性为特征或与之相关的任何疾病、病症或病状，例如神经变性疾病、病症或病状；由损伤更具体地是脊髓损伤或脑损伤引起的或导致的病症或病状；或由朊病毒导致的疾病、病症或病状。
根据本发明的方法和组合物使用的金属-DFO络合物可以使用本领域已知的任何技术或程序(例如，如国际公开号WO 2011021203中所述)制备。下文提供了制备具有各种Zn-DFO/Ga-DFO化学计量比的Zn-DFO和Ga-DFO络合物的可能程序。具有其他化学计量比的此类络合物可以使用类似的程序制备。
具有Zn:DFO化学计量比为1.0:1.0的Zn-DFO络合物可以例如通过以下方式来制备：将10mM DFO溶液与等体积的10mM ZnCl2溶液混合，滴定至pH为5.0至7.5之间，加热混合物至45℃保持30分钟，并且冷却。可替代地，这样的络合物可以通过以下方式来制备：干燥1小瓶(500mg，0.76mmole)的内容物，通过添加168mg干燥的无水乙酸锌(0.76mmole)，添加双蒸水，直至内容物完全溶解(约10ml)，将溶液加热至40℃持续45分钟，并且冷却。
具有Zn:DFO化学计量比为1.25:1.0的Zn-DFO络合物可以例如通过以下方式来制备：将10mM DFO溶液与等体积的6mM ZnCl2溶液混合，滴定至pH为5.0至7.5之间，加热至45℃持续30分钟，并且冷却。
具有Zn:DFO化学计量比为0.6:1.0的Zn-DFO络合物可以例如通过以下方式来制备：将10mM DFO溶液与等体积的12.5mM ZnCl2溶液和10ml的5.5mM组氨酸混合，滴定至pH为5.0至7.5之间，加热至45℃持续30分钟，并冷却。
具有Zn:DFO化学计量比为0.2:1.0的Zn-DFO络合物可以例如通过以下方式来制备：将50mM DFO溶液与1/5体积的50mM ZnSO4溶液混合，滴定至pH为5.0至7.5之间，加热到40℃持续45分钟，并且冷却。
具有Ga:DFO化学计量比为1.0:1.0的Ga-DFO络合物可以例如通过以下方式来制备：在室温将10mM DFO溶液与等体积的10mM GaCl3溶液混合，滴定至pH为约5.0(使用HCl)并且然后滴定至pH为5.0到7.5之间(使用NaOH)。具有Ga:DFO化学计量比为0.6:1.0的类似络合物可以例如通过以下方式来制备：在室温将5mM DFO溶液与等体积的3mM GaCl3溶液混合，滴定至pH为5.0至7.5之间。
在仍然另一方面，本发明涉及金属-DFO络合物或其组合，其用于预防、抑制、减少或改善神经变性，因此更具体地治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状。
在仍然另一方面，本发明涉及金属-DFO络合物或其组合在制备用于预防、抑制、减少或改善神经变性因此更具体地治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状的药物组合物中的用途。
如前所示，DFO能够在体外从人血浆中提取金属如Fe和Zn(Sooriyaarachchi和Gailer,2010)。因此假定在生理条件下，从两种单独的组合物中同时或相继给予DFO和金属离子，例如Zn-、Ga-、Eu-或Gd-离子(条件是将两种组分的给药之间的间隔确定为使得在给予第二组分时，至少在循环中可以获得(即尚未分泌)主要量的首先给予的组分)将导致原位形成金属-DFO络合物。
在另一方面，本发明因此涉及用于在有需要的受试者中预防、抑制、减少或改善神经变性，从而治疗以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状，该方法包括给予所述受试者治疗上有效量的DFO或其药学上可接受的盐以及至少一种即一种、两种、三种或更多种金属的离子的方法，其中将所述DFO或其药学上可接受的盐和所述金属离子从两种单独的组合物同时或依次以任何顺序和在不超过6小时的时间内给药，以便原位获得所述DFO和所述至少一种金属的络合物。
在另一方面，本发明因此提供了试剂盒，其包含(i)第一药物组合物，该第一药物组合物包含DFO或其药学上可接受的盐；(ii)第二药物组合物，该第二药物组合物包含至少一种金属的离子；和(iii)如下给予所述组合物的说明书，同时或以任何顺序且不超过6小时的时间内顺序给予所述组合物以便原位获得所述DFO和所述至少一种金属的络合物，从而预防、抑制、减少或改善神经变性，并因此治疗以神经变性为特征或与神经变性相关的疾病、病症或病状。
在某些实施例中，包含在本发明的试剂盒内的第一药物组合物包含DFO。在其他实施例中，所述第一药物组合物包含DFO盐。DFO的药学上可接受的盐的实例包括但不限于甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐、硫酸盐、磺酸盐、磷酸盐、羧酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、乙酸盐、盐酸盐和氢溴酸盐，其中甲磺酸盐是优选的。
在某些实施例中，包含在本发明的试剂盒内的第二药物组合物包含锌、镓、铟、银、钴、金、镧系元素(例如上面列出的那些)的离子，或其组合。在某些实施例中，所述第二药物组合物包含处于任何定量比的多于一种金属的离子，例如两种或三种金属的离子。例如，包含两种金属离子的组合物可以包含处于以下定量比的所述两种金属：约100:1至约1:100，例如处于以下定量比：约100:1、约90:1、约80:1、约70:1、约60:1、约50:1、约40:1、约30:1、约20:1、约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1、约2:1、约1:1、约1:2、约1:3、约1:4、约1:5、约1:6、约1:7、约1:8、约1:9、约1:10、约1:20、约1:30、约1:40、约1:50、约1:60、约1:70、约1:80、约1:90、或约1:100。
在具体实施例中，包含在本发明的试剂盒内的第二药物组合物包含Zn、Ga、Eu、Gd离子或其任何组合。在更具体的此类实施例中，所述第二组合物包含Zn和Ga二者的离子，例如，其中Zn离子与Ga离子的定量比是在以下范围内：约100:1至约1:100，例如，约20:1至约1:20、约10:1至约1:10、约4:1至约1:4、约3:1至约1:3、约2:1至约1:2或约1:1。某些这样的组合物是其中Zn离子的量高于Ga离子的量的那些，例如，其中组合物中的Zn离子与Ga离子的定量比是在以下范围内：约10:1至约2:1，例如，约10:1、约9:1、约8:1、约7:1、约6:1、约5:1、约4:1、约3:1或约2:1。
在某些实施例中，包含在本发明的试剂盒内的第二药物组合物包含三种或更多种金属的离子，例如Zn、Ga和一种或多种另外的金属(例如Eu或Gd)的离子。
包含在第二药物组合物中的金属离子可以是任何可能的价态的阳离子(盐)形式(取决于特定的金属)，或者是与有机化合物例如具有含杂原子部分的芳族和非芳族化合物，例如羰基化合物、羟基化合物、杂环化合物、烯烃和炔烃的络合物(金属形成具有双键和三键的络合物)。形成金属络合物的配体(单-、双-、三齿-等)的非限制性实例是乙酸盐、葡糖酸盐、乙酰丙酮、硬脂酸盐、蓖麻酸盐、三(2-氨基乙基)胺、冠醚、卟啉、烷基磷酸酯(例如二烷基二硫代磷酸酯)和杂环(如三联吡啶、吡啶硫酮和金属二茂化合物)。
例如，锌离子可以以锌盐(例如ZnCl2)的形式存在，或者以络合物存在，这些络合物例如乙酸锌、硬脂酸锌、锌冠醚、zn-卟啉/冠醚缀合物、锌原卟啉、叶绿素锌和细菌叶绿素、单体二烷基二硫代磷酸锌、乙酰丙酮锌(三聚体；Zn3(AcAct)6)、三联吡啶锌(三齿；[Zn(Terpy)Cl2])、三(2-氨基乙基)胺锌、碳酸酐酶(Zn金属酶)、谷氨酸羧肽酶II(Zn金属酶)、有机锌化合物(如二乙基锌(I)和十甲基二锌二茂化合物(II))、葡萄糖酸锌、吡啶硫酮锌和蓖麻酸锌。镓离子可以以镓盐例如GaCl3的形式存在。
在某些实施例中，将包含在本发明的试剂盒内的第一和第二药物组合物同时给予。在其他实施例中，所述组合物以任何顺序依次给予，其中两次给予在长达1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时的时间段内进行。
在将本发明的试剂盒中包含的组合物给予对其有需要的受试者后，原位获得了至少一种金属-DFO络合物，该络合物抑制、减少或改善神经变性，并因此治疗在所述受试者中以神经变性为特征或与之相关的疾病、病症或病状。
包含在本发明的试剂盒内的药物组合物可以各自独立地配制用于任何合适的给药途径，例如静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鞘内、硬膜外、脑内、脑室内、胸膜内、气管内或皮下给药；口服给药；直肠给药；鼻腔给药；或吸入。因此应当理解，包含在本发明的试剂盒内的两种组合物可以使用相同或不同的给药途径给药。一些给药途径，例如腹膜内或直肠内，可用于治疗与神经变性疾病相关的肠功能障碍。
当以下情况时本文公开的试剂盒是特别有利的：DFO和金属离子优选地以不同剂型给予时，例如其中所述组分中的一种优选地口服给药，并且另一种组分优选地肠胃外给药，或以不同的给药间隔给药；或者在给药前所述组分中的一种组分的滴定是处方医师所希望时。
因此，本文公开的试剂盒可以包含例如配制成用于局部、鼻腔或口服给药的液体的即用形式的每一种组合物，或者可以可替代地包括一种或两种该组合物作为可以用溶剂重构以提供液体口服剂型的固体组合物。在组合物中的一种或两种以固体形式提供以用于用溶剂重构的情况下，该试剂盒可以进一步包括重构溶剂和用于在给予前将所述固体组合物溶解在所述溶剂中的说明书。这种溶剂应该是药学上可接受的，并且可以是例如水、含水液体如磷酸盐缓冲盐水(PBS)、非水性液体、或水性和非水性液体的组合。合适的非水性液体包括(但不限于)油类、醇类(例如乙醇)、甘油以及二醇类(例如聚乙二醇以及丙二醇)。
除非另有说明，否则本说明书和权利要求中使用的表示成分的量等的所有数字在所有情况下应理解为均由术语“约”修饰。因此，除非相反地指出，在本说明书和所附权利要求中所列出的数值参数是可以取决于试图通过本发明获得的期望特性而变化高达±10％的近似值。
现在通过以下非限制性实例说明本发明。
实例
研究1.血脑屏障(BBB)渗透
在该研究中，检查了Zn-DFO络合物渗透到脑中的能力。将渐增量的DFO单独或Zn-DFO络合物腹膜内(IP)注射给大鼠，并在其脑中测量DFO的浓度，从而监测它们的渗透能力。
具体而言，对雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠(300g平均体重，每组3只动物)IP注射用DFO(250、500或1000mg/kg体重)。为了比较，IP注射在新鲜制备的盐水中的Zn-DFO溶液(250mg/kg、500mg/kg或1000mg/kg体重，其分别相当于883mg、442mg或221mg DFO/kg体重)。
注射后监测大鼠的行为90分钟。然后，使用注射氯胺酮-甲苯噻嗪注射剂对动物实施安乐死，并将它们的心脏、肝脏、左肾和脑切除并称重。将脑样品(300mg组织)在3ml裂解缓冲液中匀浆化。将组织匀浆物在110℃孵育5分钟，并在14,500相对离心力(RCF)下离心5分钟。添加等体积的40％三氯乙酸(TCA)溶液，形成含有20％TCA的溶液，将其涡旋并再次离心。将上清液转移到比色皿中，并且在添加10mM三价铁溶液(作为铁的弱络合物，三价铁-次氮基-三-乙酸盐，在pH＝7.4)后测量DFO浓度，扫描范围为λ＝380nm-580nm。根据比尔-朗伯定律使用εDFO＝2460M-1cm-1，计算最终浓度；计算每克组织和每个全脑的DFO总量。所得结果总结于表1中。
表1：Zn-DFO和DFO对大鼠脑内渗透能力的比较研究
*结果示出为平均值±标准误差。
低于仪器的检测限(<0.005)
给予1000mg/kg Zn-DFO络合物后十五分钟，大鼠看起来被动且冷漠；然而，在注射500mg/kg或250mg/kg的Zn-DFO络合物后，未识别大鼠行为的变化。在单独注射DFO后，对于三个剂量，未观察到大鼠行为的变化。
在实验结束时，计算所有组中发现的DFO在脑中的总量(mg/g)-3个单独给予DFO(250mg/kg、500mg/kg和1000mg/kg)，并且3个给予Zn-DFO(250mg/kg、500mg/kg和1000mg/kg)。渗透到脑中的DFO分数对于3个剂量的Zn-DFO几乎保持恒定，平均为0.0133％。对于单独DFO的相应剂量，该值为0.002％或更低(由于仪器的灵敏度有限)。因此，Zn-DFO络合物在脑中的渗透能力比单独DFO的渗透能力高至少8.6倍，表明Zn-DFO络合物渗透入脑中明显优于单独的DFO。
研究2.脊髓损伤
在该研究中，使用C57BL/6小鼠中的挫伤脊髓损伤模型测试了金属-DFO络合物对脊髓损伤的治疗效果。
使用无限地平线脊髓打击器(Infinite Horizon spinal cord impactor)采用挫伤脊髓损伤模型。在70千达因的力设定下，在暴露的小鼠(8周龄雄性)T12椎骨上进行100ms(毫秒)的损伤，小鼠用氯胺酮-甲苯噻嗪混合物(85:15)麻醉并固定。在打击之前，立即给小鼠注射丁丙诺啡(每kg体重0.1mg/ml)作为镇痛剂。
挫伤后，将二十一只小鼠按照以下处理分为三组(n＝7)(Basso等人,2006)：第1组-对照，未处理；第2组-用盐水处理(在第1、2、3、4、6、8、10、12、14、17、20、23、27、31、35、39、和42天IP注射100μl)；第3组-用Zn-DFO络合物处理，3mg/kg体重于盐水中(IP注射100μl，根据与第2组相同的方案)。两个处理组(盐水和Zn-DFO络合物)在打击器诱导的创伤后10分钟接受第一次处理。
使用旷场巴索小鼠量表(BMS)评分在接下来的43天每日如下评价经处理或未经处理的小鼠运动的创伤后恢复：0-没有踝部运动；1-轻微的踝部运动；2-大范围的踝部运动；3-在具有或不具有重量支撑的情况下爪的足底放置，或者偶然的、频繁的或连续的脚背踏步(dorsal stepping)，但是没有足底踏步(plantar stepping)；4-偶然的足底踏步；5-频繁的或连续的足底踏步，不协调，或者频繁的或连续的足底踏步，有时协调，爪子在初始接触和离地时旋转(R/R)；6-频繁的或连续的足底踏步，有时协调，爪子在初始接触时平行(P/R、P/P)，或者频繁的或连续的足底踏步，大部分协调，爪子在初始接触和离地时旋转(R/R)；7-频繁的或连续的足底踏步，大部分协调，爪子在初始接触时平行并且在离地时旋转(P/R)，或者频繁的或连续的足底踏步，大部分协调，爪子在初始接触和离地时平行(P/P)，以及严重的躯干不稳定性；8-频繁的或连续的足底踏步，大部分协调，爪子在初始接触和离地时平行(P/P)，以及轻微的躯干不稳定性，或者频繁的或连续的足底踏步，大部分协调，爪子在初始接触和离地时平行(P/P)，以及正常的躯干稳定性并且尾巴下垂或或时而离地时而下垂；和9-频繁的或连续的足底踏步，大部分协调，爪子在初始接触和离地时平行(P/P)，以及正常的躯干稳定性并且尾巴总是上挑(P-平行；R-旋转)。将第0天的基础得分作为100％，将值归一化。
在第43天，对动物实施安乐死，并且切下它们的脊髓并储存在4％的多聚甲醛(PFA)中用于组织学分析。制备环氧树脂(Epon)块，并在用亚甲蓝染色后进行组织学分析。
在比较未处理组与盐水处理组的创伤后恢复的BMS得分时，未发现统计学上显著的差异(图1)。两组展现在前13天内BMS活动度得分的有限上升，并且然后两组均从它们的初始评分(第0天)分别达到265％(BMS评分＝4.5)和278％(BMS评分＝4.8)的值的稳定水平。用Zn-DFO处理的小鼠在前两周示出更快的改善，在第13天达到347％(BMS得分＝5.1)。在接下来的两周内，Zn-DFO处理组的趋势一直持续，在第29天达到其初始得分的389％(BMS得分为5.7/9.0)。
与BMS恢复的结果一致，组织学分析示出未处理和盐水处理的小鼠之间缺乏差异。这两组均展现白质分别从总面积分数70％的值(Cohen-Adad和Wheeler-Kingshott,2014)到26.3％±2.9％和25.3％±4.2％的显著损失(图2)，以及降低的灰质密度。此外，在这些组的灰质中观察到轴突回缩/回枯。用Zn-DFO处理部分恢复了白质和灰质(白质面积为50.8％±3.3％)及其组分的正常形态学和排列(图2)。
脊髓损伤对研究动物的白质有尤其严重的影响，每0.01mm2的轴突数量逐渐减少至显著低于430±52的报告值(Ward等人,2014)，并显著减少结构化髓鞘质的量(图4A-4B)。
用盐水治疗限制了对白质组分的影响。相比之下，用Zn-DFO处理证明明显更有效(图4-5)，恢复了轴突和轴突髓鞘的密度。
体重测量示出，用Zn-DFO处理的动物比未处理或盐水处理的动物体重增加更好，证明创伤后恢复更好。然而，当与未处理的动物相比，用盐水处理具有一些有益的效果(图6)。
研究3.实验性自身免疫性脑脊髓炎-多发性硬化症的模型
在该研究中，使用小鼠中的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)测试了金属-DFO络合物对多发性硬化症(MS)的治疗效果。
通过将在含有5mg/ml加热灭活的结核分枝杆菌的完全弗氏佐剂(CFA)中乳化的125μg髓鞘质少突神经胶质细胞糖蛋白35-55肽(MOG35-55)皮下(SC)注射到左边腰区，在8周龄雌性C57BL/6小鼠中诱导EAE。在此之后不久以及再在48h时，对小鼠在腹膜内(IP)接种0.5ml百日咳毒素(400ng)。七天之后，通过将在CFA中的MOG35-55肽的额外注射液注射到右边腰区中来进一步激发小鼠。每天用Zn-DFO或Ga-DFO(2mg/kg和6mg/kg)作为IP注射剂处理小鼠。
使用表2中所示的量表评估疾病的严重程度(Bittner等人,2014)。
预计在未经处理的情况下暴露于MOG35-55的小鼠将在第一次注射后11-13天内发生疾病。该疾病在接下来的3-4天内加重，达到6-7的临床征象得分的峰值(见表2)，并且在接下来的两周内，动物的病状会略有改善，达到5-6的临床得分。预期用2mg/kg的Zn-DFO或Ga-DFO处理将疾病的发作延迟至第14天，并且在第17天达到峰值临床得分，值为4-5。在接下来的两周内，得分将提高到3-4。预期两种化合物所表现的效果彼此相似。预期用Ga-DFO 6mg/kg处理将疾病发作推迟至第15天，并将其峰值(第19天)抑制至3-4。用Zn-DFO(6mg/kg)处理的结果，疾病症状将在第15-16天检测到，并且峰值临床得分将小于3(第19天)。预期对照组不会表达任何临床征象。
表2:用于评估MS严重程度的量表
研究4.帕金森病的MPTP小鼠模型
在该研究中，使用小鼠中的1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)模型测试了金属-DFO络合物对帕金森病的治疗效果。
在10周龄雄性C57BL/6小鼠中每2小时在8小时内通过连续四次IP注射20mg/kgMPTP，诱导帕金森病5天(Jackson-Lewis和Przedborski,2007)。在第一次暴露于MPTP之前30分钟，通过每日IP注射用Zn-DFO或Ga-DFO(2mg/kg和6mg/kg)处理动物。在第8天，对动物实施安乐死。在安乐死之后，立即解剖出纹状体以对多巴胺能神经支配的损伤进行生化和组织学评估。
预期暴露于MPTP将表现为大量黑质纹状体多巴胺神经元病变的发展。在暴露和未处理的小鼠中，黑质内酪氨酸羟化酶(TH)阳性神经元的数量将少于对照组的40％。预期用Zn-DFO或Ga-DFO 2mg/kg处理将导致该值恢复至65％。预期给予6mg/kg的任一化合物将TH阳性神经元的数量恢复至对照值的85％-90％。
另外地，预期MPTP将多巴胺的脑水平降低至比对照低10-12倍的水平。预期用测试络合物或其组合处理，给予2mg/kg明显改善脑功能并补充脑多巴胺水平，并且给予6mg/kg效果将显著更好。
研究5.链脲佐菌素诱导的阿尔茨海默病模型
在该研究中，使用小鼠中链脲佐菌素(STZ)诱导的模型测试了金属-DFO络合物对阿尔茨海默病的治疗效果。
在10周龄雄性C57BL/6小鼠中诱导该疾病。将动物置于具有鼻棒和耳棒的小鼠用立体定位框架中。将STZ(3mg/kg)或柠檬酸盐缓冲液(对照组)在以下坐标处双侧注射到侧脑室：AP-0.5mm；ML±1.1mm；DV-2.8mm，相对于前囟，总体积为1.5μl至半球。在第一次STZ注射(1.5mg/kg)后2天重复注射。为了证实整个研究中使用的立体定位坐标适合STZ注射到侧脑室，将FITC标记的乳胶微球注射到侧脑室中，并在注射后24小时检查周围脑组织中荧光的存在。用Zn-DFO或Ga-DFO每天通过IP注射2mg/kg和6mg/kg，并且用Eu-DFO作为IP注射剂(4mg/kg)处理小鼠。在实验的21天期间，小鼠每7天经历迷宫测试和新物体识别(NOR)测试。手术后每天监测临床征象，包括一般身体状况和脱水。每7天从每组中取出代表性数量的小鼠并实施安乐死以进行阿尔茨海默病标记物(淀粉样蛋白-β蛋白、神经丝表达、τ蛋白磷酸化、突触蛋白表达)生化和组织化学评价(Ravelli等人,2016)。
预期STZ注射会损害迷宫和NOR测试的结果。预期Zn-DFO和Ga-DFO络合物(大部分)以剂量依赖性方式预防这种损害，而从Eu-DFO预期的效果类似于Ga-DFO的效果。此外，预期STZ注射以时间依赖性方式增加Aβ蛋白的表达和海马体中τ蛋白的磷酸化。预期该过程以剂量依赖性方式被Zn-DFO和Ga-DFO抑制。预期Eu-DFO络合物的效果略好于Ga-DFO。预期突触蛋白的表达在暴露于STZ后不断减少。预期Zn-DFO和Ga-DFO以剂量依赖性方式减弱该过程。预期Eu-DFO只有一分钟的效果。
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Claims (24)

1.一种用于预防、抑制、减少或改善有其需要的受试者的神经变性的方法，该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的至少一种金属-去铁胺B络合物(金属-DFO络合物)。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述金属-DFO络合物各自独立地是锌-、镓-、铟-、银-、钴-、或金-DFO络合物，或镧系元素-DFO络合物例如铕-或钆-DFO络合物。
3.如权利要求2所述的方法，该方法包括给予Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物、Gd-DFO络合物或其组合。
4.如权利要求3所述的方法，该方法包括给予Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物的组合，其中在所述组合中，所述Zn-DFO络合物与所述Ga-DFO络合物的定量比在100:1至1:100的范围内。
5.如权利要求3或4所述的方法，该方法包括给予Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物和至少一种另外的金属-DFO络合物的组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有神经变性疾病、病症或病状，例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、或年龄相关性脑退化。
7.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有由损伤例如由机械力、缺血、毒性剂或出血导致的损伤导致的病症或病状。
8.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述受试者患有朊病毒导致的疾病、病症或病状，例如克雅氏病或其亚型、吉斯特曼-斯召斯列综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病、或多系统萎缩症。
9.一种用于预防、抑制、减少或改善神经变性的药物组合物，该药物组合物包含至少一种金属-去铁胺B络合物(金属-DFO络合物)和药学上可接受的载体。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述金属-DFO络合物各自独立地是锌-、镓-、铟-、银-、钴-、或金-DFO络合物，或镧系元素-DFO络合物例如铕-或钆-DFO络合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，该药物组合物包含Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物、Eu-DFO络合物、Gd-DFO络合物或其组合。
12.如权利要求11所述的药物组合物，该药物组合物包含Zn-DFO络合物和Ga-DFO络合物的组合，其中在所述组合中，所述Zn-DFO络合物与所述Ga-DFO络合物的定量比在100:1至1:100的范围内。
13.如权利要求11或12所述的药物组合物，该药物组合物包含Zn-DFO络合物、Ga-DFO络合物和至少一种另外的金属-DFO络合物的组合。
14.如权利要求9至13中任一项所述的药物组合物，用于治疗神经变性疾病、病症或病状，例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、或年龄相关性脑退化。
15.如权利要求9至13中任一项所述的药物组合物，用于治疗由损伤例如由机械力、缺血、毒性剂或出血导致的损伤引起的病症或病状。
16.如权利要求9至13中任一项所述的药物组合物，用于治疗由朊病毒导致的疾病、病症或病状，例如克雅氏病或其亚型、吉斯特曼-斯召斯列综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病、或多系统萎缩症。
17.一种金属-去铁胺B络合物(金属-DFO络合物)或其组合，用于在预防、抑制、减少或改善神经变性中使用。
18.金属-去铁胺B络合物(金属-DFO络合物)或其组合在制备用于预防、抑制、减少或改善神经变性的药物组合物中的用途。
19.一种试剂盒，该试剂盒包括：
(i)第一药物组合物，该第一药物组合物包含去铁胺B(DFO)或其药学上可接受的盐；
(ii)第二药物组合物，该第二药物组合物包含至少一种金属的离子；和
(iii)如下给予所述组合物的说明书，同时或以任何顺序且不超过6小时的时间内顺序给予所述组合物以便原位获得所述DFO和所述至少一种金属的络合物，从而预防、抑制、减少或改善神经变性。
20.如权利要求19所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物包含锌、镓、铟、银、钴、金、镧系元素如铕或钆的离子，或其组合。
21.如权利要求20所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物包含Zn、Ga、Eu、Gd的离子，或其组合。
22.如权利要求21所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物包含Zn和Ga二者的离子，并且这些Zn离子与这些Ga离子的定量比在100:1至1:100的范围内。
23.如权利要求21或22所述的试剂盒，其中所述第二药物组合物包含Zn、Ga和至少一种另外的金属的离子。
24.如权利要求19至23中任一项所述的试剂盒，其中所述神经变性与以下项相关：神经变性疾病、病症或病状，例如帕金森病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、或年龄相关性脑退化；由损伤导致的病症或病状；或由朊病毒导致的疾病、病症或病状，例如克雅氏病或其亚型、吉斯特曼-斯召斯列综合征、致死性家族性失眠症、库鲁病、家族性海绵状脑病、或多系统萎缩症。
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