JPS5823630A - 薬剤禁断症状の処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ノナペプチドＴｒｐ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−ＧＬｙ−Ａａｐ
−Ａｌａ−８ｅｒ−Ｇｌｙ−ＧＬｓは略省ＤＳＩＰ〔デ
ルタ睡眠誘起ペゾチド（すｌｔａ　５ｌｅｅｐ　ｉｎｄ
ｕｃｉｎｇｐｅｐｔｉｄｅ　）　）として公知の化合物
である（例えばＭｏｓ＊ｉｅｒ等、Ｅｘｐａｒｉｍｅｔ
ｔｔｉａ　　３３　．５４８−５ｓｚ（ｔｓ７ｙ）また
はＳｃｈｏｅｎｅｎｂｅｒｇｔｔｒ等、Ｐｒｏｃ、Ｎａ
ｔｌ、Ａｏａｄ、　Ｓｅｔ、ＵＳＡ’ｌ　４　、１２８
２−□１−輪−明りｍ− １２８６（１９７７）参照）。

今回、このノナペプチドが耽溺薬剤禁断症状態（ｗｉｔ
ｈｄｒａｗａｌ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　）の抑制に対し
て適する特性を有することが判明した。

かくして、例えば、阿片剤依存性生物＃ｉ禁断症状に伴
い、阿片剤（例えばモルフイン）の不意の糸断症に際し
、種とは無関係に同様な反応を起こす。この発現過程に
おいて、中枢及び末梢症状が現われ、マウスにおいて特
に目立つことは強要な跳躍〔いわゆる「ジャンピングＪ
　　（ｊｗｍｐｔｎｙ　）　：１である。単位時間間隔
当りの跳躍数Ｆｉ禁断症効果の強さく比例し、その計数
は定量的に評価すべき事象を可能にする。

本発明は耽溺薬剤禁断症状態の処置におけるノナペプチ
ドＤＳＩＰの使用及びかかる状態の処置方法並びに上記
用途九対するこのノナペプチドに基づく薬剤＠動物に関
する。

ノナペプチドの好ましい適用分野はモルフインタイブ（
阿片剤及び公知の代用製剤）の化合物によって引き起こ
される従属症の処置であるが、バルビッール酸塩−アル
コールタイプ、アンフエタ建ンタイプ、コカインタイプ
、大麻タイプまたは幻覚誘発剤（ｈａｌＬｏａｉｓｏｇ
ａｓ　）タイプ（１９７４年、ＷＨＯに従って分類）の
化合物における従属症によって引き起こされる禁断症発
現を処置することができる。蝦後に、本ノナペプチドは
今日ますます普通にな夛つつある多毒性跪病（ｐｏｌｙ
ｔｏ−ｚｉａｏ渭ａ＊ｔａ　）の処置に適している。

ノナペプチド自体に加えて、またその生理学的に適合し
得る塩（例えばアルカリ金属塩またはアンモニウム塩）
を用いることもできる。

本ノナペプチドの新規な活性は、モルフイン従属症マウ
スの禁断症跳躍の、ナロキンンによって起こされた抑制
を測定する次の実験法によって立証することができる： 従属症を生じさせるために、モルフイン（塩基）７５ｗ
９ｉ含み且つモルフインの連続的放出に伴って漸進的に
溶解する圧縮錠剤を雄マウス（体重的２２１）の背部の
皮下に移植した。移植後３日目に該動物に０．１　ｍ９
／Ｋｇの投薬量でモルフイン拮抗剤ナロキソンを皮下的
に投与し、禁断症跳躍を制動させた。注射後、各動物の
跳躍ｔ−２０分間数えた。一群をなす８匹の動物の全跳
ｂＩ数から群の中央値を計算した。正の対照として、拮
抗剤の投与前３０分に１群の動物にモルフィン３ｏＭ９
／Ｋｇｋ皮下投与した。ナロキソン投与２時間前に２〜
４群に生理学的塩化す）　ＩＪウム溶液１０　ｍ　／　
Ｋ９を静脈内投与した。残りの群に、ナロキソン投与２
時間前に種々の投薬量（０，０１，０，０１５，０，０
３゜０．０６及び（Ｌ１＃／Ｋｔ靜脈内並びに０．０３
　、０．１及びα３ダ／匂皮下）でＤＳＩＰを投与した
。投薬量中央値（ｍａｄ（αｎ９αｊｓｕ）及びそれぞ
れの対照中央値を、投薬量当りの全ての個々の値並びに
それぞれ正及び負の対照から計算した（第１表参照）。

第１表から明らかなように、負の対照（塩化ナトリウム
溶液で予備処置）の中央値はナロキソン投与後！Ｏ分以
内で動物当り１６Ｇ跳躍である。

正の対照（モルフインで予備処置）の中央値は動物当り
４３跳躍すなわち負の対照の２７％である。

ノナベグチドＤＳＩＰＦｉ動物当りの全跳躍の中央値ｆ
：ａＯ１５■／Ｑ靜脈内の投薬量で１２６すなわち負の
対照の７６％に、そしてα０３■／に４静脈内の投薬量
でｔＯＳ跳躍すなわち負の対照の６６嘩に低下させる。

０．１ダ／に４ＤＳＩＰ皮下の投薬量は全跳躍の中央値
ｆ：１２６（８６％）に、そしてａ３即／脅皮下の投薬
量は８６　（５４チ）に低下させる。

投薬童画１１２匹の雄及び１２匹の雌ラット並びに３１
Ｓの雄及び３匹の雌犬について毒物学的研究を行った。

この目的のために、ＤＳＩＰを生理学的塩化ナトリウム
溶液に溶解し、α６．Ｌ８及び６Ｍ９．／Ｃｔの投薬量
で４週間毎日静脈内に投与した。この研究中２週間の間
隔で、血液学的、血液化学的（１開αｔｏｃｈａｍｉｃ
ａＬ　）及び尿状態を測定し、心電図を記録し、そして
分析した。研究終了時に、全てのｔ！ＪＪ物を痛みなし
に殺し、組織学的研究用の器官試料の切除の外に剖検を
行った。人間に用いようとする童よりも最大５０倍であ
る上ム己投薬量がラットのみならず、また犬によっても
副作用なしに許容された。また、最大投薬ｔを投与され
たこれらの動物の場合、血液学的、血液化学的及び尿状
態は生理学的限界内ＶＣあり、現われた心電図に変化は
なかった。約３０器官及び注射部位の組織学的分析は器
官ｌこ対する損傷の最もわずかな形跡も示さず、注射部
°位で局部的許容性がすぐれていることを示した。

５６人のアルコール性またはメタトン−もしくはヘロイ
ンー従属症患者による臨床研究の結果を第２表に示す。

２５人のアルコール中毒患者の中で、８人は中程度乃至
重度の振顛謙妄ですでに入院中であった。最初の主観的
及び客観的禁断症徴候が現われた後、患者に毎日各々Ｉ
）　Ｓ　Ｉ　Ｐ　Ｏ，０２１４ダ／旬の静脈内注射を４
回まで行った。この目的のために該物質を生理学的塩化
ナト−リウム溶液に溶解し、５分間にわたって注入した
。この各注入後、処置に応じる患者（Ｓ＠人中３８人、
第２表参照りは主観的に感じる（　ａｓｃｂゴεｃｔｉ
ｖａＬツーｆｅｌｔ）＠ＷＩｉＣ症状の減少を報告し、
臨床の総人員が客観的症状１例えば振頼、発汗、唾液分
泌及び嘔気の減退が認められた。振ｌＩ軸妄は処置によ
って８人中６人が解除され、処置の開始前の臨床予測に
反して、１７例中１４例に起こらなかった。

ＤＳＩＰはアルコール従属症の２５例中４例、メタトン
従属症の１５例中３例及びヘロイン従属症の１６例中６
例には無効であった。５６例中５例においては、有効に
関する決定的な申し立ては不可能であった。処置期間は
最大３日間であった。

この短期間後でも、患者は十分に回復したか、または軽
い、やや乃至耐えられる症状を感じたにすぎなかった。

従って、ノナペプチド及びその生理学的に適合し得る塩
は、静脈内及び皮下投与に適する薬剤調製物の形態で、
耽溺薬剤禁断症状態の処置またはその予防に用いること
ができる。該調製物には通常の有機を九は無機の不活性
担体物質または溶媒並びに他の補助剤（例えば保存剤、
安定剤もしくは湿潤剤、浸透圧を変えるための塩または
緩衝物質）を含ませることができる。また該ｔＩＩ４製
物を凍結乾燥することができ、このものを投与の短時間
前に溶液にする。

人間の医薬における有利な投薬単位として、活性物質ｌ
ダが考えられ、このものを１日１回乃至数回に多少長期
間（例えば１週間）にわたって投与することができる。

しかしながら、最適投薬量は個々の因子、耽搦薬剤並び
に従属症の程度に大いに依存し、比較的広い範囲内で変
えることができる。従ってその決定は大部分専門医にま
かせなければならない。

実施例１ 次の成分を含む注射溶液： ノナペプチド　　　　　　　　　　　　　ＬＯダｐ−ク
ロロ−惰−クレゾール　　　　　１０ダ塩化ナトリウム
　　　　　　　　　　　　＆９〜注射用の水、Ｌ　ＯＭ
ｔＫするために　　十分な量製造は次の方法で行った： ｐ−クロロ−雪−クレゾール七Ｎｔ通気し大注射用の水
に約９０℃で溶解した。室温に冷却した仁の溶液にノナ
ペプチド及び塩化ナトリウムを加え、攪拌しながら溶解
した。得られた溶液をＮ２通気した注射用の水で最終容
量にし、無菌の膜フイルタ−（孔径ａ２２μ惰）を通し
て濾過し、防腐性畿件下で容量１１ｔのアングルに充填
した。

実施例２ 次の成分を含む溶液の凍結乾燥＊１製造した：ノナペプ
チド　　　　　　　　α５５ダ　　ＬＩＩＩｇＤ−マン
ニトール（発熱 物質台まず）　　　　　　　１片０岬　ＩＱ、Ｏダ製造
は次の方法で行った。

ノナペプチド及びマンニトールｋ　Ｎｔ通気した注射用
の水−に溶解し、この溶液を計算した容量までにした。

得られた溶液を無菌の膜フイルタ−（孔径Ｑ、２μｍ）
を通してＰ遇し、防腐性粂件下でこの部分標本１ｙｔ−
無菌の容ｔ５ｄのアングル（直径１３■）に充填した。

凍結乾燥後、Ｎ、下にて５５０ミリバールの圧力下に封
じた。

最終注射溶液は、上記の凍結乾燥豐を無菌の０、９−Ｎ
ａＣＺ溶液に溶解することＫよって得られた。

ゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　耽溺薬剤禁断症状態の処置のための薬剤として式 ％式％ のノナペプチドまたはその生理学的に適合し得る塩の一
   つ（化合物ｌ）。 ２　耽溺薬剤禁断症状態の処置のための特許請求の範囲
   第１項記載の化合物の使用。 ３Ｌ　　ＷＨＯ分類の意味におけるモルフインタイブの
   耽溺薬剤の禁断に起因する症状線の処置のための特許請
   求の範囲第１項記載の化合物Ｉの使用。 也　阿片剤の禁断に起因する症状線の処置のための特許
   請求の範囲第り項記載の化合物ｌの便用。 五　モルフインの＊ｗｒに起因する症状線の処置のだめ
   の特許請求の範囲第１項記載の化合？！ＩＩの使用。 往　ヘロインの禁断に起因する症状線の処置のための特
   許請求の範囲第１１項記載の化合物ｌの使用。 ７、　アルコールの禁断に起因する症状態彊処置のため
   の特許請求の範囲第１項記載の化合切１の使用。 ＆　咳化倉物を静脈内に投与する特許請求の範囲第１項
   記載の化合物■の使用。 ９、　該化合物を特徴とする特許請求の範囲第り項記載
   の化合物ｌの使用。 １０、該化合物をｌダ／’１５Ｋｅ体崖の投桑瀘で１日
   当り１回乃至数回投与する特許請求の範囲第１項記載の
   化合物Ｉの使用。 １１、耽溺薬剤禁断症状態の処置のための特許請求の範
   囲第１項記載の化合物Ｉに基づく薬剤調製物。 ＩＬ　　％許請求の範囲第１項記載の化合物Ｉを耽溺薬
   剤依存性で同時に該耽溺薬剤禁断性の患者に投与するこ
   とからなる耽溺薬剤禁断症状態の処置方法。 ！３．　　本明細書に記載した如き発明。