RU2586296C2 - Композиции норибогаина - Google Patents

Композиции норибогаина Download PDF

Info

Publication number
RU2586296C2
RU2586296C2 RU2013102923/15A RU2013102923A RU2586296C2 RU 2586296 C2 RU2586296 C2 RU 2586296C2 RU 2013102923/15 A RU2013102923/15 A RU 2013102923/15A RU 2013102923 A RU2013102923 A RU 2013102923A RU 2586296 C2 RU2586296 C2 RU 2586296C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
noribogaine
ibogaine
group
amount
solid support
Prior art date
Application number
RU2013102923/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2013102923A (ru
Inventor
Роберт М. Мориарти
Дебора С. МЭШ
Original Assignee
Демеркс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Демеркс, Инк. filed Critical Демеркс, Инк.
Publication of RU2013102923A publication Critical patent/RU2013102923A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2586296C2 publication Critical patent/RU2586296C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение касается композиции для лечения зависимости и/или боли. Предложена композиция норибогаина с указанным назначением, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более чем 0,5 вес.% ибогаина к количеству норибогаина. Технический результат состоит в получении норибогаина, практически свободного от ибогаина, который проявляет галлюциногенные свойства. 14 з.п. ф-лы.

Description

Ссылки на родственные заявки
[0001] Данная заявка испрашивает приоритет согласно предварительной заявке на патент США 61/367,310, поданной 23 июля 2010 и предварительной заявке на патент США 61/419,766, поданной 3 декабря 2010, содержание которых полностью включено в настоящую заявку посредством ссылки.
Область техники
[0002] Данное изобретение относится к композициям норибогаина. В одном варианте реализации композиции норибогаина содержат по меньшей мере 95% норибогаина в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанные композиции содержат не более 0,5 весовых % (или 0,5 вес.%) ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанные композиции включают не более 0,3 вес.% ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанные композиции включают не более 0,1 вес.% ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина.
Уровень техники
[0003]
Норибогаин хорошо известен как представитель группы ибогаиновых алкалоидов и иногда его называют 12-гидроксиибогаином. В патенте США №2,813,873 заявлен норибогаин под названием «12-O-деметилибогаин», причем дана неверная структурная формула ибогаина. Структура ибогаина сейчас определена, и оказалось, что она сочетает черты триптамина, тетрагидроксихаваина и индолазепинов. Строение норибогаина может быть отражено следующей формулой:
Figure 00000001
где конфигурация при 2, 4, 5, 6 и 18 атоме представляет собой 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R).
[0004] Норибогаин (и его фармацевтически приемлемые соли) недавно привлек большое внимание как не вызывающий привыкания алкалоид, который может быть использован для лечения лекарственной зависимости (патент США №6,348,456) и в качестве сильного анальгетика (патент США №7,220,737). Оба этих патента включены в настоящую заявку посредством ссылки.
[0005] Обычно норибогаин получают О-деметилированием природного ибогаина
Figure 00000002
,
который выделяют из Tabernanth iboga, кустарника, произрастающего в Западной Африке. Деметилирование может быть проведено обычным способом по реакции с трибромидом бора в хлористом метилене при комнатной температуре после обычной очистки.
[0006] Ибогаин проявляет галлюциногенные свойства и является веществом, контролируемым в США по списку 1. Соответственно, способы получения норибогаина из ибогаина требуют высокого уровня аккуратности для того чтобы исключить загрязнение даже малыми количествами ибогаина. Однако до сих пор не сообщалось о полученном таким способом норибогаине без примеси ибогаина (например, содержащем не более 0,5 вес.% ибогаина по отношению к количеству норибогаина). Наилучший результат дается в патенте США No. 6,348,456, в котором заявлен практически чистый норибогаин, но не описаны какие-либо способы его очистки, не говоря уже о том, что подразумевается под «практически чистым», и не указан уровень ибогаина, остающегося в композиции. Синтез норибогаина из ибогаина описан в патенте США №2,813,873. Однако '873 патент также не содержит информации относительно чистоты норибогаина, полученного в этом способе синтеза.
[0007] Соответственно, сохраняется потребность в получении норибогаина, обогащенного энантиомером (содержащего более 95% энантиомера 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R)) и практически не содержащего ибогаина (например, не более 0,5 вес.% ибогаина по отношению к количеству норибогаина).
Краткое описание изобретения
[0008] Данное изобретение описывает энантиомерно обогащенные композиции норибогаина, практически не содержащие ибогаин. Такие композиции позволяют сделать значительный прорыв в лечении зависимости и/или боли, так как данные композиции не содержат неприемлемых количеств ибогаина и являются энантиомерно обогащенными.
[0009] В одном из аспектов, данное изобретение относится к композиции, содержащей норибогаин, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более 0,5 вес.% ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
[0010] В другом аспекте данное изобретение относится к композиции, содержащей норибогаин, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более 0,3 вес.% ибогаина относительно общего количества норибогаина.
[0011] В некоторых вариантах реализации количество ибогаина, содержащегося в композициях норибогаина, составляет не более 0,1 вес.% ибогаина относительно общего количества норибогаина.
[0012] В некоторых вариантах реализации по меньшей мере 98%, предпочтительно, по меньшей мере 99%, и более предпочтительно по меньшей мере 99,5% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера.
[0013] В некоторых вариантах норибогаин связан с твердой подложкой, возможно посредством расщепляемой связывающей группы. Твердой подложкой может быть смола или гранулы.
Подробное описание изобретения
[0014] Данное изобретение относится к композициям, содержащим норибогаин, и, в частности, композициям, содержащим высокочистый норибогаин в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера. Однако перед более подробным описанием данного изобретения, будут даны определения следующим терминам.
[0015] Следует понимать, что данное изобретение не ограничено отдельными описанными вариантами, которые конечно же могут меняться. Также следует понимать, что использованная здесь терминология служит только для описания отдельных вариантов реализации и не предназначена для ограничения, так как объем настоящего изобретения ограничен только прилагаемой формулой изобретения.
[0016] Следует отметить, что использованные здесь и в формуле изобретения формы единственного числа включают также соответствующие множественные формы, если только из контекста явным образом не следует обратное. Так, например, ссылка на «фармацевтически приемлемый наполнитель» включает множество таких наполнителей.
Определения
[0017] Если не оговорено особо, все технические и научные термины, использованные в данном описании, имеют то же значение, как и обычно понимаемое в данной области, к которой относится данное изобретение. Использованные здесь термины имеют следующие значения.
[0018] В настоящем описании, термин «содержащий» или «содержит» означает, что композиции и способы включают указанные элементы, но не исключает возможность присутствия других элементов.
«Состоящий исключительно из» при использовании для определения композиций и способов будет означать исключение других элементов любой важности из комбинации для поставленной цели. Так, композиция, состоящая главным образом из компонентов, как определено здесь, не будет исключать других материалов или шагов, которые материально не влияют на основные и новые характеристики заявленного изобретения. «Состоящие из» будет означать исключение более чем следовых компонентов других ингредиентов и существенных стадий способа. Варианты, определенные каждым из этих переходных терминов, находятся в области данного изобретения.
[0019] Используемый здесь термин «норибогаин» относится к алкалоиду норибогаину, включая все его энантиомеры, и также охватывает фармацевтически приемлемые соли каждого из них. Особый интерес представляет собой энантиомер, имеющий формулу:
где конфигурация при 2,4, 5, 6 и 18 атоме представляет собой 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R).
Figure 00000003
[0020] Термин «твердая подложка» относится к материалу, имеющему жесткую или полужесткую поверхность, которая содержит, или может быть химически модифицирована таким образом, чтобы содержать реакционно-способные функциональные группы, которые ковалентно связывают норибогаин с поверхностью подложки посредством расщепляемой связывающей группы. Такие материалы хорошо известны в данной области и включают в качестве примера силикагель, синтетические силикаты, биогенные силикаты, пористое стекло, гидрогели, силикат-содержащие минералы, синтетические полимеры, полистирол, полипропилен, полиакриламид, полиэтиленгликоль, полиакриламид и его сополимеры, включающие сополимеры полистирола/полиэтиленгликоля и т.п. Другие неограничивающие примеры твердых подложек включают ионообменные смолы. Такие смолы содержат связанную положительно заряженную группу и анионы обмена. Неограничивающиеся примеры твердых подложек включают анионообменные смолы AMBERLITE® Типа I, AMBERLITE® Типа II, DOWEX® Типа I, и DOWEX® Типа II.
[0021] Термины «расщепляемые связывающие группы», в значении, используемом в настоящем описании, относятся к связывающей группе, которая представляет собой химическую группу или ковалентную связь, которая ковалентно присоединяется к одному концу твердой подложки и другим концом к норибогаину. По меньшей мере одна из ковалентных связей расщепляемой связывающей группы, которая присоединяет норибогаин к твердой подложке, может быть легко разрушена специфическими химическими или энзиматическими реакциями, тем самым обеспечивая норибогаин, не связанный с твердой подложкой. Химические или энзиматические реакции, использованные для разрушения ковалентной связи связывающей группы, выбирают специфическими к разрыву связи, тем самым предотвращая побочные реакции, протекающие где-либо в соединении. Расщепляемая связывающая группа выбрана относительно норибогаина, присоединенного к твердой подложке, чтобы предотвратить преждевременное отщепление норибогаина от твердой подложки, а также чтобы не помешать никаким процессам, проведенным при синтезе на подложке. Подходящие расщепляющиеся связывающие группы хорошо известны в данной области и могут включать такие группы, как карбонатные, карбаматные, амидные и т.п. В предпочтительном варианте расщепляемая связывающая группа содержит не более 10 атомов. Более предпочтительно, чтобы расщепляемая связывающая группа содержала от 1 до 4 атомов углерода и от 2 до 4 гетероатомов, выбранных из кислорода, азота, серы, S(O) и S(O)2.
[0022] Термин «условия реакции» в значении, используемом в настоящем описании, относится к условиям, при которых протекает химическая реакция. Примеры условий реакции включают, но не ограничиваются следующими параметрами: температура реакции, растворитель, рН, давление, время реакции, мольное отношение реагентов, присутствием основания или кислоты, или катализатора, и т.п. Условия реакции для известных реакций в целом известны в данной области.
[0023] Термин «восстанавливающий агент» в значении, используемом в настоящем описании, относится к реагенту, который может отдавать электроны в окислительно-восстановительной реакции, позволяя водороду присоединяться к молекуле. Подходящие восстанавливающие агенты включают алюмогидрид лития, боргидрид натрия, цианоборгидрид натрия и т.п.
[0024] Термин «условия восстанавливающего аминирования» в значении, используемом в настоящем описании, относится к реакции между амином и карбонильным соединением с образованием имина, который затем восстанавливается до амина с использованием восстанавливающего агента. Промежуточный имин может быть выделен и очищен перед стадией восстановления, или использован в стадии восстановления без предварительного выделения или очистки.
[0025] Термин «фармацевтически приемлемая соль» в значении, используемом в настоящем описании, относится к фармацевтически приемлемым, нетоксичным солям, полученным из ряда органических и неорганических противоионов, хорошо известных в данной области, и включает, в качестве примера, в том случае, когда молекула содержит функциональную кислотную группу, такие противоионы, как натрий, калий, кальций, магний, аммоний, тетраалкиламмоний, и т.п., и когда молекула содержит основную функциональную группу, такие противоионы, как хлорид, бромид, тартрат, мезилат, ацетат, малеат, оксалат и т.п.
[0026] Термин «защитная группа» или «PG (protecting group)» в значении, используемом в настоящем описании, относится к хорошо известным функциональным группам, которые, будучи связанными с функциональной группой, делают защищенную функциональную группу инертной к условиям реакции, при которых проходит реакция на другой части соединения и которая в подходящий момент времени может вступить в реакцию и регенерировать исходную функциональность в «условиях снятия защиты». Идентичность защитной группы не принципиальна и выбирается так, чтобы она была совместима с остатком молекулы. В одном варианте реализации защитная группа - это «аминозащитная группа», которая защищает функциональную аминогруппу ибогаина или норибогаина в описанных здесь реакциях. Примеры обычных аминозащитных групп включают, например, бензил, ацетил, оксиацетил, карбонилоксибензил (Cbz), и т.п. В другом варианте реализации, защитная группа - это «гидроксизащитная группа», которая защищает функциональную гидроксильную группу норибогаина. Примеры гидроксильных защитных групп включают, например, бензильную, п-метоксибензильную, п-нитробензильную, аллильную, тритильную, диалкилсилилэфиры, такие как диметилсилиловый эфир, и триалкилсилиловые эфиры, такие как триметилсилиловый эфир, триэтилсилиловый эфир и трет-бутилдиметилсилиловый эфир; эфиры, такие как бензоил, ацетил, фенилацетил, формил, моно-, ди-, и тригалоацетил, такие как хлорацетил, дихлорацетил, трихлорацетил и карбонаты, такие как метил, этил, 2,2,2-трихлорэтил, аллил, бензил и п-нитрофенил. Дополнительные примеры гидроксизащитных групп могут быть найдены в стандартных работах для ссылок, таких как Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis., 2nd Ed., 1991, John Wiley & Sons, and McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, 1975, Plenum Press. Способы введения и снятия защиты здесь описанных фенольных гидроксильных групп соединений могут быть найдены в описываемой области, в частности, в Greene and Wuts, содержащихся в этом источнике ссылках.
Получение норибогаина, практически свободного от ибогаина
[0027] Композиции норибогаина согласно настоящему изобретению могут быть получены из ибогаина. Норибогаин, содержащий не более 0,5 ppm ибогаина, может быть получен синтезом на твердой подложке, как описано ниже. Так как это соединение получено из природного продукта ибогаина и реакции, описанные ниже, не включают какие-либо стереохимические центры, полученный таким образом норибогаин будет содержать по меньшей мере 95% 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и вероятно 100% этого энантиомера.
[0028] В случае синтеза ибогаина на твердой подложке композиции норибогаина согласно настоящему изобретению могут быть получены из легкодоступных исходных веществ, используя общие способы и процедуры. Предполагается, что там, где приведены типичные или предпочтительные условия процесса (например, температуры реакции, времена, мольные отношения реагентов, растворители, давления и т.д.), другие условия процесса могут быть также использованы, если особо не оговорено. Оптимальные условия реакции могут варьировать в зависимости от конкретных реагентов или использованных растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом путем рутинной оптимизации.
[0029] Дополнительно, как будет очевидно специалисту, обычно используемые защитные группы могут быть необходимы для предохранения определенных функциональных групп от текущих нежелательных реакций. Подходящие защитные группы для различных функциональных групп так же, как и подходящие условия для постановки и снятия защиты на отдельных функциональных группах, хорошо известны в данной области техники.
Например, ряд защитных групп описан в Т.W.Greene and G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007, и содержащихся в этом источнике ссылках.
[0030] Предполагается, что норибогаин может быть получен и/или очищен из ибогаина с использованием твердой подложки, как показано на следующих Схемах, где PG представляют собой аминозащитную группу, LG представляет собой уходящую группу (например, галоген или мезилат, тозилат, или подобную группу), L представляет собой расщепляемую связывающую группу (например, карбонильное соединение, такое как карбонат или карбамат) и заштрихованный кружок представляет собой твердую подложку.
[0031] В следующих схемах O-деметилирование арилметоксигруппы с получением соответствующего фенола может быть осуществлено с использованием подходящего способа, известного из уровня техники. Подходящие реагенты включают кислоту Льюиса (например, BBr3, AlCl3), нуклеофил (например, RS-, N3-, SCN-), NaCN при высоких значениях рН (например, рН 12), и т.п. В некоторых вариантах реализации O-деметилирование должно быть выполнено без воздействия на связь с твердой подложкой или изменения стереохимии стереохимических центров молекулы. Подходящие реагенты могут быть легко установлены специалистом и могут быть найдены, например в монографии Т.W. Greene and G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley, N.Y., 2007 (см., например, таблицы реакционоспособности на стр.1006-1008 и 1022-1032) и содержащихся в этом источнике ссылках.
Схема 1
Figure 00000004
[0032] Норибогаин 5 может быть получен и очищен от ибогаина 10 любым из способов, показанных на Схеме 1. Норибогаин, соединение 5, фактически отличается от ибогаина тем, что метоксигруппа ибогаина превращается в гидроксильную группу норибогаина. В одном варианте реализации аминогруппа индола может быть защищена, используя аминозащитную группу с получением соединения 1, за чем следует или одновременное O-деметилирование и удаление защитной группы с использованием например, L-SELECTRIDE®, или последовательное 0-деметилирование и удаление защитной группы, с получением норибогаина 5. Дополнительно, в одном варианте реализации норибогаин может быть прямо получен и очищен после O-деметилирования ибогаина с помощью известных способов и затем очищен присоединением норибогаина к твердой подложке (соединение 12 или 13), промывкой осадков, отщепления связывающей группы L и восполнением норибогаина 5. В вышеописанном синтезе один или более показанных выше интермедиатов норибогаина могут быть очищены с помощью стандартной техники очистки, известной в данной области (например, колоночной хроматографией, ВЭЖХ и т.п.). Соединения формулы 11 коммерчески доступны или могут быть синтезированы в одну или две стадии из коммерчески доступных исходных материалов (см., например, коммерчески доступные смолы от Sigma-Aldrich®).
[0033] В другом варианте, норибогаин может быть получен и очищен от ибогаина способом, соответствующим Схеме 2 ниже.
Схема 2
Figure 00000005
где Pg - это водород или аминозащитная группа и заштрихованный кружок представляет собой твердую подложку.
[0034] В частности, на схеме 2 аминозащищенный ибогаин, соединение 1, приводят во взаимодействие с трибромидом бора или другим обычным деметилирующим агентом, например, хлористым метиленом в условиях, хорошо известных в данной области, давая аминозащищенный норибогаин, соединение 2.
[0035] На схеме 2 присоединение аминозащищенного норибогаина, соединения 2, к твердой подложке достигается использованием хлорформиата/твердой подложки, соединения 3, в обычных условиях, давая соединение 4, в котором карбонатная группа показана только с целью иллюстрации в качестве расщепляемой связывающей группы. Другие расщепляемые связывающие группы могут быть использованы на схеме 2. Так как аминозащищенный ибогаин не содержит функциональную группу, реагирующую с соединением 3, только аминозащищенный норибогаин, соединение 2, будет вступать в реакцию с твердой подложкой и давать соединение 4. Повторная промывка соединения 4 будет удалять часть аминозащищенного ибогаина, загрязняя образец аминозащищенного норибогаина, использованного в данной реакции. Далее, в любое время небольшая порция твердой подложки может быть удалена, давая образец норибогаина (после расщепления и снятия защитной группы). Образец затем может быть проанализирован на чистоту относительно содержания ибогаина, обычными методами, такими как газовая хроматография/масс- спектроскопия, ЯМР, С13-ЯМР и т.д.
[0036] При достижении желаемого уровня чистоты норибогаина относительно любого загрязнения ибогаином норибогаин может быть извлечен из твердой подложки расщеплением расщепляемой связывающей группы и последующим снятием защиты аминогруппы. Как расщепление, так и снятие защиты хорошо известны в данной области.
[0037] Как описано, исключительно чистый норибогаин, соединение 5, может быть получен повторением процесса образования аминозащищенного норибогаина, соединения 2, связывая соединение 2 с твердой подложкой через гидроксильную группу аминозащищенного норибогаина и вымыванием части загрязняющего ибогаина из твердой подложки. Путем повторения данного процесса так часто, как необходимо и предпочтительно не более 5 раз, предполагается, что могут быть получены композиции норибогаина, имеющие не более 0,5 вес.%, не более 0,3 вес.%, или не более 0,1 вес.% ибогаина относительно количества норибогаина, представленного в композиции.
[0038] В другом варианте твердая подложка представляет собой анионообменную смолу, в которой норибогаин ионно связан. Такая смола позволяет незаряженному ибогаину проходить через нее при простой элюации. Неограничивающиеся примеры анионообменных смол включают твердые подложки, предпочтительно производные подложек, содержащих группы четвертичных аммониевых солей. Подходящие триалкилбензиламмониевые группы включают триметилбензиламмоний, диметил-2-гидроксиэтилбензил аммоний и т.п. Неограничивающиеся примеры коммерчески доступных анионообменных смол включают анионообменные смолы AMBERLITE® Типа I, AMBERLITE® Типа II, DOWEX® Типа I, и DOWEX® Типа II. Восстановление норибогаина путем изменения рН хорошо известно в данной области.
[0039] Альтернативно, норибогаин гидрохлорид был получен из ибогаина гидрохлорида сначала превращением его в свободное основание ибогаина действием метанола и затем основанием, таким как карбонат калия в растворителе, таком как хлористый метилен. Ибогаин затем был превращен в норибогаин гидробромид действием трибромида бора или другого обычного деметилирующего агента в таком растворителе, как метилен хлорид, после чего добавляли метанол и получали норибогаина гидробромид. Норибогаина гидробромид был затем превращен в свободное основание действием такого основания, как карбонат калия в таком растворителе, как метиленхлорид, затем следовала очистка на силикагеле и превращение в солянокислую соль соляной кислотой в таком растворителе, как изопропанол, как показано на схеме 3 ниже.
Схема 3
Figure 00000006
[0040] Другой способ деметилирования также предполагается, как показано на схеме 4 ниже
Схема 4
Figure 00000007
Использование BCl3 вместо BBr3 для удаления метилового эфира, как предполагается, имеет ряд преимуществ. Например, это дает возможность получить норибогаина гидрохлорид в одну стадию без необходимости переводить полученный гидробромид норибогаина при использовании BBr3 в солянокислую соль. Далее предполагается, что использование ВСl3 значительно уменьшит галогенирование ароматического кольца, которое имеет место при использовании BBr3.
[0041] В одном варианте количество ибогаина в композиции норибогаина может быть определено, начиная с 14С обогащенной метоксигруппы ибогаина. Количество 14С по отношению к исходному количеству в конечной композиции может быть скоррелировано с количеством ибогаина в композиции норибогаина, которое затем может быть использовано для подтверждения того, что в используемых протоколах синтеза количество ибогаина равно или ниже максимального количества ибогаина, разрешенного в композиции норибогаина. 14C обогащенная метоксигруппа ибогаина может быть быстро получена метилированием 12-гидроксильной группы норибогаина обогащенным 14С метилирующим агентом. Методики для определения количества 14С в композиции хорошо известны и определяемые уровни составляют ниже 1 части на тысячу (ppt).
[0042] Специалисту будет очевидно, что многие модификации приведенных примерных методов, касающихся как материалов, так и методов, могут быть выполнены без отклонения от сущности данного изобретения.
[0043] Следующие синтетические и биологические примеры предложены для иллюстрации данного изобретения и никоим образом не должны быть истолкованы как ограничивающие объем данного изобретения. Если не оговорено особо, значения температуры даны в градусах Цельсия.
Композиции норибогаина
[0044] Данное изобретение обеспечивает композиции норибогаина, которые энантиомерно обогащены и в которых практически отсутствует ибогаин.
[0045] В одном варианте реализации данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую норибогаин, отличающуюся тем, что по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанная композиция содержит не более 0,5 вес.% ибогаина относительно к общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанная композиция содержит не более 0,1 вес.% ибогаина относительно к общему количеству норибогаина.
[0046] В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую норибогаин, причем по меньшей мере 98% ибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанная композиция содержит не более 0,5 вес.% ибогаина относительно общего количества норибогаина. В другом варианте реализации данное изобретение обеспечивает композицию, содержащую норибогаин, причем по меньшей мере 98% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и указанная композиция содержит не более 0,3 вес.% ибогаина по отношению общему количеству норибогаина. В другом варианте реализации указанная композиция содержит не более 0,1 вес.% ибогаина по отношению к общему количеству норибогаина.
[0047] В приведенных ниже примерах аббревиатуры имеют свои общепринятые значения.
Пример 1 - Синтез и очистка норибогаина из ибогаина
[0048] Пример 1 иллюстрирует один способ синтеза и очистки норибогаина из ибогаина, показанный на Схеме 5 ниже:
Схема 5
Figure 00000008
[0049] В частности, на схеме 5 ибогаин приводят в контакт со стехиометрическим избытком бензилхлорформиата в инертном растворителе, таком, как хлористый метилен. Реакционная смесь содержит по меньшей мере стехиометрический эквивалент диизопропилэтиламина относительно ибогаина, который удаляет кислоту, образовавшуюся при реакции. Реакция поддерживается при комнатной температуре в инертной атмосфере, пока она в целом не завершится, что доказывается, например, тонкослойной хроматографией. В определенное время O-деметилирующий реагент (например, трибромид бора или трихлорид алюминия), или предпочтительно его стехиометрический избыток добавляют к реакционной смеси, которую затем выдерживают в определенных условиях (например, при комнатной температуре), причем метоксигруппа ибогаина была превращена в гидроксильную группу норибогаина.
[0050] Гидроксильная группа, полученная выше, затем используется как комплементарная функциональная группа для присоединения к твердой подложке. В частности, избыток хлорформиата, связанный с твердой подложкой, соединяется с N-CBz-норибогаином в обычных условиях с образованием карбонатной связи. Хлорформиат, присоединенный к твердой подложке, может быть получен из полимерной подложки, несущей гидроксильные группы (например, гидроксиметил)полистирол или связанный с полимером бензиловый спирт, оба коммерчески доступны у Sigma-Aldrich®) и карбонилдихлорида. Так как CBz-ибогаин не реагирует быстро в этих условиях O-деметилирования, он останется в растворе как фазе реакционной смеси и может быть отмыт из реакционной смеси с использованием обычной методики, включающей размещение твердой подложки в колонку и пропускание избытка растворителя через колонку.
[0051] В одном частном примере 1 кг твердой подложки, содержащей CBz-норибогаин, нагружался в колонку. Пробка колонки частично открыта, так, что поддерживалась скорость потока через колонку 0,5 литров в час. Хлористый метилен медленно вливался через верх колонки и выходил у ее основания. Регенерированный хлористый метилен удалялся и содержал остаточный CBz-ибогаин. Порция твердой подложки затем нагружалась в сосуд для гидрогенирования вместе с метанолом и каталитическим количеством палладия на угле. Гидрогенирование продолжается при повышенном давлении приблизительно 5 часов. Затем реакцию останавливают и метанол регенерируют и удаляют, таким образом получая норибогаин. Дополнительная очистка норибогаина может быть достигнута, если требуется очистка методом ВЭЖХ.
Пример 2 - Синтез и очистка норибогаина гидрохлорида от ибогаина гидрохлорида
Схема 6
Figure 00000006
Стадия 1. Очистка сырого ибогаина гидрохлорида и выделение свободного основания из очищенного материала
[0052] 10-литровый реактор с ободом был заполнен в атмосфере азота ибогаином (428,5 г) и этанолом (4,30 л). Получаемая суспензия нагревалась до 65-75°С в течение 1 часа 20 минут, и ее охлаждали до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Была получена бледно-желтая суспензия. Твердое вещество было отфильтровано и промыто хлористым метиленом (DCM, 2×0,5 л). Вещество на фильтре было высушено под азотом до постоянной массы (279 г). Твердое вещество хранилось под азотом и без света в течение 5 дней. Контроль процесса методом ВЭЖХ показал содержание ибогаина (97,38%), ибогамина (2,31%) и ибогалина (0,31%). Фильтраты были сконцентрированы в вакууме до сухого состояния и представляли собой бледное коричневое твердое вещество (72 г). ВЭЖХ-контроль показал ибогаин (59,49%), ибогамин (17,31%), ибогалин (20,12%) и неизвестные вещества (в целом 3,04%). Очищенный ибогаин гидрохлорид (279 г, 97,38%) был суспендирован в атмосфере азота в DCM (2,85 л). Добавили 25 вес.% водного раствора карбоната калия (470 мл) и фазы были энергично смешаны в течение 10 минут. Фазы были разделены. Водный слой был экстрагирован DCM (2×720 мл). Водный слой был выброшен. Объединенные органические фазы были промыты водой (0,73 л), разделены на две почти равные порции и сконцентрированы в вакууме при 50°С до получения бледной коричневой пены. Эта пена была высушена в вакууме до постоянной массы. ВЭЖХ показал ибогаин (93,15%), ибогамин (2,28%), ибогалин (0,31%) и неизвестные вещества (в целом 4,26%).
Стадия 2. Превращение свободного основания ибогаина в норибогаин гидробромид.
[0053] 3-литровая колба с ободом, снабженная термометром, трубкой с выводом газа, механической мешалкой, дополнительным сосудом Шотта и соскабливателем была заполнена в атмосфере азота хлористым метиленом (400 мл) и BBr3 в хлористом метилене (1 М, 368 мл). Смесь охлаждалась до 0-5°С при перемешивании. Бутыль Шотта была заполнена свободным основанием ибогаина (75 г, MLR/629/73-1) и хлористым метиленом (300 мл) до получения бледно-коричневого раствора. Бутыль продувалась азотом, была покрыта фольгой и соединена с реактором с ободом через линию дополнительного давления. Раствор добавлялся медленно в реактор в течение 110 минут. При добавлении образовывалась суспензия. Когда добавление было завершено, содержимое реактора оставляли нагреваться при комнатной температуре на ночь. Смесь была охлаждена до 0-5°С и залита метанолом, позволяя прогреться до комнатной температуры, и перемешивалась всю ночь. Твердое вещество было отфильтровано, промыто DCM и высушено (выход 81%).
[0054] Предполагается, что реакция свободного основания ибогаина с BBr3 дает бромированный побочный продукт, образование которого может быть исключено использованием BCl3 вместо BBr3, что прямо дает соответствующую соль с HCl.
Стадия 3. Превращение норибогаина гидробромида в норибогаин гидрохлорид
[0055] 10-литровая делительная воронка с ободом, снабженная подводом азота, барботером, внешней мешалкой, термометром и капельной воронкой, была заполнена гидробромидом норибогаина (214,35 г), МеОН (1,95 л) и хлористым метиленом (4,18 л), чтобы получить суспензию. При перемешивании и в атмосфере азота добавлялся раствор K2СО3 (234 г, 3,0 экв.) в воде (1,65 л) в течение 1 часа. Во время добавления внутренняя температура выросла от 18,9°С до 23,2°С. Перемешивание было продолжено, пока не была получена двухфазная система. Нижняя органическая фаза была отделена. Верхний водный слой был экстрагирован хлористым метиленом (2×1,46 л). Объединенные органические фазы были промыты водой (1×1,95 л). Органический слой был разделен на две части, каждая часть была сконцентрирована в вакууме до сухого состояния, давая твердое бледно-коричневое вещество (1×88,9 г, 1×79,3 г). Полученные твердые вещества подвергали хроматографической очистке, используя флэш-хроматографию на силикагеле (7,20 кг, 43 вес.экв.), элюируя системой метиленхлорид/ацетонитрил/триэтиламин (1:1:0,5); всего 16 фракций (5 л каждая) были собраны, из которых фракции 5-16 показали наличие требуемого продукта по данным тонкослойной хроматографии и ВЭЖХ. На основе результатов и использования тестовой работы на солеобразование фракции 7-11 были объединены и сконцентрированы досуха до получения бежево-цветного твердого вещества (136 г). Твердое вещество было помещено в 5-литровую колбу с ободом, снабженную подводом азота, барботером, помещаемой сверху мешалкой, капельной воронкой и термометром. Изопропанол (3,27 л) был добавлен, и смесь нагревали при перемешивании и в атмосфере азота до 45-55°С в течение 1 часа до получения прозрачного раствора. Изопропанол/HCl (5 М, 128,6 мл, 1,4 экв.) был добавлен в течение 1 часа. Осаждение беловатого твердого вещества наблюдалось и суспензию охлаждали при перемешивании до комнатной температуры в течение ночи. Смесь была далее охлаждена до 0-5°С. Через 30 минут твердое вещество было отфильтровано, промыто дихлорметаном (2×0,49 л) и высушено досуха до постоянной массы при отсосе растворителя при продувании азота. Твердое вещество было далее высушено в вакууме при 60°С в течение 4 дней.
[0056] Выход свободного основания норибогаина составил 168,2 г (99%), выход свободного основания норибогаина (очищенного) составил 136 г (81%) и выход норибогаина гидрохлорида составил 150 г (98%). Общий выход (на основе стадий образования свободного основания, очистки и образования соли) составил 79%. Аналитические результаты были следующими. После предпоследней сушки получили норибогаина гидрохлорид (99,3%), побочный продукт (0,5%) и ибогаин (0,1%). Через 3 дня сушки получили норибогаина гидрохлорид (99,10%), побочный продукт (0,33%), ибогаин (0,07%), ибогамин (0,08%) и неизвестные вещества (всего 0,42%). Другая партия дала норибогаина гидрохлорид (99,34%), ибогаин (0,02%), ибогамин (<0,01%) и ибогалин (0,02%).
[0057] Описанный выше процесс показывает, что норибогаин, практически свободный от ибогаина, получен в соответствии с данным изобретением. Так как данный процессе дает возможность получать норибогаин, практически свободный от ибогаина, небольшое количество ибогаина, приблизительно 0,02 вес.% или 200 ppm относительно норибогаина, все же наблюдалось в норибогаине, полученном таким образом из ибогаина.

Claims (15)

1. Композиция для лечения зависимости и/или боли, содержащая норибогаин, в которой по меньшей мере 95% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера и которая содержит не более 0,5 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит менее 800 ppm ибогаина.
5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что по меньшей мере 98% норибогаина находится в виде 2(R), 4(S), 5(S), 6(S) и 18(R) энантиомера.
6. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
7. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
8. Композиция по п. 1, в которой норибогаин ионно связан с анионообменной смолой.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
10. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
11. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что она содержит менее 800 ppm ибогаина.
12. Композиция по п. 5, в которой норибогаин ионно связан с анионообменной смолой.
13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,3 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
14. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она содержит не более 0,1 вес. % ибогаина по отношению к количеству норибогаина.
15. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она содержит менее 800 ppm ибогаина.
RU2013102923/15A 2010-07-23 2011-07-22 Композиции норибогаина RU2586296C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36731010P 2010-07-23 2010-07-23
US61/367,310 2010-07-23
US41976610P 2010-12-03 2010-12-03
US61/419,766 2010-12-03
PCT/US2011/045081 WO2012012764A1 (en) 2010-07-23 2011-07-22 Noribogaine compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2013102923A RU2013102923A (ru) 2014-08-27
RU2586296C2 true RU2586296C2 (ru) 2016-06-10

Family

ID=44558453

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2013102923/15A RU2586296C2 (ru) 2010-07-23 2011-07-22 Композиции норибогаина

Country Status (9)

Country Link
US (3) US9358237B2 (ru)
EP (1) EP2595632A1 (ru)
JP (2) JP6049615B2 (ru)
CN (1) CN103079571A (ru)
CA (1) CA2806232A1 (ru)
MX (1) MX2013000733A (ru)
RU (1) RU2586296C2 (ru)
UA (1) UA111065C2 (ru)
WO (1) WO2012012764A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021011462A1 (en) * 2019-07-15 2021-01-21 Demerx, Inc. Methods for the non-toxic treatment for opioid drug withdrawal combining noribogaine and cannabinoids

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
MX2013000733A (es) 2010-07-23 2013-05-30 Demerx Inc Composiciones de noribogaina.
EP2481740B1 (en) * 2011-01-26 2015-11-04 DemeRx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
US9617274B1 (en) 2011-08-26 2017-04-11 Demerx, Inc. Synthetic noribogaine
MX2014001933A (es) 2011-09-15 2014-03-27 Demerx Inc Ansolvatos de sal de noribogaina.
EP2788003A4 (en) 2011-12-09 2015-05-27 Demerx Inc PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN
US9150584B2 (en) 2012-01-25 2015-10-06 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
WO2013112757A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
WO2013112163A1 (en) * 2012-01-25 2013-08-01 Demerx, Inc. Indole and benzofuran fused isoquinuclidene derivatives and processes for preparing them
AU2013212139A1 (en) 2012-01-25 2014-06-26 Demerx, Inc. Synthetic voacangine
JP2016508979A (ja) 2012-12-20 2016-03-24 デメレックス， インコーポレイテッド 置換ノルイボガイン
WO2014143201A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Demerx, Inc. Method for noribogaine treatment of addiction in patients on methadone
EA201691656A2 (ru) * 2014-02-18 2017-03-31 Демеркс, Инк. Терапевтические способы с применением норибогаина и родственных соединений
JP2017509612A (ja) * 2014-02-18 2017-04-06 デメルクス，インコーポレイテッド 薬物中毒の急性および長期間での治療方法。
US9561232B2 (en) 2014-02-18 2017-02-07 Demerx, Inc. Low dose noribogaine for treating nicotine addiction and preventing relapse of nicotine use
US9591978B2 (en) 2014-03-13 2017-03-14 Demerx, Inc. Methods and compositions for pre-screening patients for treatment with noribogaine
WO2015142346A1 (en) * 2014-03-20 2015-09-24 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
WO2015195673A2 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Demerx, Inc. Halogenated indole and benzofuran derivatives of isoquinuclidene and processes for preparing them
US9549935B2 (en) 2014-07-14 2017-01-24 Demerx, Inc. Methods and compositions for treating migraines using noribogaine
EP4279134A1 (en) 2014-11-26 2023-11-22 DemeRx, Inc. Methods and compostions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids
GB2571696B (en) 2017-10-09 2020-05-27 Compass Pathways Ltd Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced
AU2020257625A1 (en) 2019-04-17 2021-11-04 Compass Pathfinder Limited Methods for treating anxiety disorders, headache disorders, and eating disorders with psilocybin
WO2020263941A1 (en) * 2019-06-24 2020-12-30 Caamtech Llc Ibogaine formulations

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2380989C2 (ru) * 2003-08-25 2010-02-10 Карджилл, Инкорпорейтед Питьевая композиция, содержащая монатин, и способы ее получения

Family Cites Families (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2813873A (en) 1957-11-19 Derivatives of the ibogaine alkaloids
US2877229A (en) 1959-03-10 Process for the manufacture of indoles
GB841697A (en) 1956-03-22 1960-07-20 Ciba Ltd Analgesic compositions
US2823204A (en) * 1956-03-30 1958-02-11 Gobey Lab Alkaloids of voacanga
GB924042A (en) 1959-03-05 1963-04-18 Geigy Ag J R Process for the decarboxylation of alkyl esters of unsaturated, nitrogen-containing carboxylic acids
US3639408A (en) 1967-06-03 1972-02-01 Shionogi & Co Process for the preparation of isoquinuclidine derivatives
US3516989A (en) 1967-10-02 1970-06-23 American Home Prod Intermediates for total synthesis of iboga alkaloids and means of preparation
FR7131M (ru) 1968-01-31 1969-07-21
US3574220A (en) 1969-08-14 1971-04-06 American Home Prod 1,7-methano-1h-1-benzazepin-5(4h)-ones
US3557126A (en) 1969-08-14 1971-01-19 American Home Prod Derivatives of iboga alkaloids
CA982478A (en) 1971-04-12 1976-01-27 Jerome Berk Orally administered drug composition for therapy in the treatment of narcotic drug addiction
US4375414A (en) 1971-05-20 1983-03-01 Meir Strahilevitz Immunological methods for removing species from the blood circulatory system and devices therefor
US3715361A (en) 1971-10-08 1973-02-06 American Cyanamid Co Acyl derivatives of 10-methoxyibogamine
US3875011A (en) 1972-11-06 1975-04-01 Syva Co Enzyme immunoassays with glucose-6-phosphate dehydrogenase
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
FR2296418B1 (ru) 1974-12-30 1978-07-21 Anvar
US4272541A (en) 1978-06-02 1981-06-09 Miles Laboratories, Inc. 7,8 and 7-8 Substituted 4,5α-epoxymorphinan-6-one compounds, and methods of treating pain and drug dependence with them
AU7821581A (en) 1980-12-17 1982-06-24 Sterling Drug Inc. Substitution of aromatic organic compounds
US4464378A (en) 1981-04-28 1984-08-07 University Of Kentucky Research Foundation Method of administering narcotic antagonists and analgesics and novel dosage forms containing same
CA1188989A (en) 1981-05-21 1985-06-18 Richard R. Scherschlicht Nonapeptide for the treatment of drug withdrawal symptoms
US4604365A (en) 1981-06-02 1986-08-05 Electro-Nucleonics, Inc. Immunoprecipitation assay
US4462941A (en) 1982-06-10 1984-07-31 The Regents Of The University Of California Dynorphin amide analogs
US4499096A (en) 1983-11-18 1985-02-12 Lotsof Howard S Rapid method for interrupting the narcotic addiction syndrome
US5266574A (en) 1984-04-09 1993-11-30 Ian S. Zagon Growth regulation and related applications of opioid antagonists
US4626539A (en) 1984-08-10 1986-12-02 E. I. Dupont De Nemours And Company Trandermal delivery of opioids
US4573995A (en) 1984-10-09 1986-03-04 Alza Corporation Transdermal therapeutic systems for the administration of naloxone, naltrexone and nalbuphine
GB8430346D0 (en) 1984-11-30 1985-01-09 Reckitt & Colmann Prod Ltd Analgesic compositions
EP0186019B1 (de) 1984-12-22 1993-10-06 Schwarz Pharma Ag Wirkstoffpflaster
US4806341A (en) 1985-02-25 1989-02-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Transdermal absorption dosage unit for narcotic analgesics and antagonists and process for administration
US4587243A (en) 1985-07-15 1986-05-06 Lotsof Howard S Rapid method for interrupting the cocaine and amphetamine abuse syndrome
US5316759A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Robert J. Schaap Agonist-antagonist combination to reduce the use of nicotine and other drugs
US4857523A (en) 1988-07-18 1989-08-15 Nda International, Inc. Rapid method for attenuating the alcohol dependency syndrome
US5629307A (en) 1989-10-20 1997-05-13 Olney; John W. Use of ibogaine in reducing excitotoxic brain damage
US5075341A (en) 1989-12-01 1991-12-24 The Mclean Hospital Corporation Treatment for cocaine abuse
DE4010079A1 (de) 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
US5026697A (en) 1990-05-30 1991-06-25 Nda International, Inc. Rapid method for interrupting or attenuating the nicotine/tobacco dependency syndrome
US5152994A (en) 1990-05-31 1992-10-06 Lotsof Howard S Rapid method for interrupting or attenuating poly-drug dependency syndromes
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5283247A (en) 1991-02-06 1994-02-01 Research Corporation Technologies, Inc. Anticonvulsant substituted quinazolones
US5149538A (en) 1991-06-14 1992-09-22 Warner-Lambert Company Misuse-resistive transdermal opioid dosage form
US5290784A (en) 1991-07-18 1994-03-01 Yueqian Qu Aconitane derivatives used as a medication to treat addiction
WO1993020825A1 (en) 1992-04-10 1993-10-28 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of treating cancer by conjunctive therapy with 2'-halomethylidene derivatives and an s-phase or m-phase specific antineoplastic agent
HUT70160A (en) 1992-06-12 1995-09-28 Des Tyr Dynorphin Partnership Process for producing des-tyr dynorphin analogues
US5256669A (en) 1992-08-07 1993-10-26 Aminotek Sciences, Inc. Methods and compositions for treating acute or chronic pain and drug addiction
US5382657A (en) 1992-08-26 1995-01-17 Hoffmann-La Roche Inc. Peg-interferon conjugates
EP0668764A1 (en) 1992-09-21 1995-08-30 QIN, Bo-yi Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
US5580876A (en) 1992-09-21 1996-12-03 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University, A Division Of Yeshiva University Method of simultaneously enhancing analgesic potency and attenuating dependence liability caused by morphine and other bimodally-acting opioid agonists
CN1042895C (zh) 1992-09-23 1999-04-14 曲曰谦 治疗吸毒者戒断综合症及脱瘾的药物组合物
AU4066693A (en) 1992-12-23 1994-07-19 Bernhard Hugemann Compacted drug body for use in the mechanical generation of inhalable active-substance particles
US5865444A (en) 1994-03-21 1999-02-02 Deere & Company Body leveling suspension including a pivoting arrangement
JP2819236B2 (ja) 1994-05-06 1998-10-30 日東電工株式会社 経皮吸収製剤
US5552406A (en) 1994-06-17 1996-09-03 The Mclean Hospital Corporation Method for treating pain and brain perfusion abnormalities using mixed opioid agonist-antagonists
AU4613296A (en) * 1994-07-25 1996-04-19 Nda International, Inc. A method of treating chemical dependency in mammals and a composition therefor
US5591738A (en) 1994-10-14 1997-01-07 Nda International, Inc. Method of treating chemical dependency using β-carboline alkaloids, derivatives and salts thereof
EP0859610B1 (en) * 1995-08-08 2006-01-11 Albany Medical College Ibogamine congeners
US5616575A (en) 1995-12-04 1997-04-01 Regents Of The University Of Minnesota Bioactive tricyclic ibogaine analogs
US5760044A (en) 1996-05-16 1998-06-02 Archer; Sydney Method for treating cocaine and amphetamine dependency
AU3075197A (en) 1996-05-21 1997-12-09 United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services, The Novel methods of o-demethylation and n-deprotection
EP1009407B1 (en) 1997-09-04 2004-04-28 Novoneuron, Inc. Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
US7220737B1 (en) 1997-09-04 2007-05-22 Novoneuron, Inc Noribogaine in the treatment of pain and drug addiction
US6451806B2 (en) 1999-09-29 2002-09-17 Adolor Corporation Methods and compositions involving opioids and antagonists thereof
EP1412325A1 (en) 2001-06-11 2004-04-28 Biovitrum Ab Substituted sulfonamide compounds, process for their use as medicament for the treatment of cns disorders, obesity and type ii diabetes
US20030153552A1 (en) 2002-02-14 2003-08-14 Mash Deborah C. Method of treating chemical dependency in mammals and a composition therefor
US6864271B2 (en) 2002-11-12 2005-03-08 The Foundation For The Lsu Health Sciences Center Synergistic combinations including N-acylated 4-hydroxyphenylamine derivatives
US6806291B1 (en) 2003-10-09 2004-10-19 The Foundation For The Lsu Health Sciences Center Analgesic compounds, their synthesis and pharmaceutical compositions containing them
US8017151B2 (en) 2004-09-07 2011-09-13 Board Of Regents Of The University Of Nebraska By And Behalf Of The University Of Nebraska Medical Center Amphiphilic polymer-protein conjugates and methods of use thereof
JP2009502838A (ja) * 2005-07-26 2009-01-29 メルクレ，ゲーエムベーハー ピロリジンおよびインドリジン化合物のマクロライド接合体
DE602006018565D1 (de) 2005-08-26 2011-01-13 Medical Res Council London Anionisch substituierte 7-Nitroindol Derivate und deren Verwendung
WO2007062999A2 (en) 2005-11-30 2007-06-07 F. Hoffmann-La Roche Ag 1,5-substituted indol-2-yl amide derivatives
EP1998766A2 (en) 2005-12-16 2008-12-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Useful indole compounds
US9625475B2 (en) 2008-09-29 2017-04-18 Abbvie Inc. Indole and indoline derivatives and methods of use thereof
US8362007B1 (en) 2010-05-11 2013-01-29 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9394294B2 (en) 2010-05-11 2016-07-19 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US8637648B1 (en) 2010-06-22 2014-01-28 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
US9586954B2 (en) 2010-06-22 2017-03-07 Demerx, Inc. N-substituted noribogaine prodrugs
US8802832B2 (en) 2010-06-22 2014-08-12 Demerx, Inc. Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier
MX2013000733A (es) 2010-07-23 2013-05-30 Demerx Inc Composiciones de noribogaina.
US8742096B2 (en) 2011-03-28 2014-06-03 Demerx, Inc. Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
MX2014001933A (es) 2011-09-15 2014-03-27 Demerx Inc Ansolvatos de sal de noribogaina.
JP6134094B2 (ja) 2011-11-04 2017-05-24 株式会社神戸製鋼所 窒素酸化物の除去方法
IN2014CN04160A (ru) 2011-12-08 2015-07-17 Demerx Inc
EP2788003A4 (en) 2011-12-09 2015-05-27 Demerx Inc PHOSPHATESTER OF NORIBOGAIN
WO2013148572A1 (en) 2012-03-27 2013-10-03 Albany Medical College Blocking of cue-induced drug reinstatement
US8940728B2 (en) 2012-12-20 2015-01-27 Demerx, Inc. Substituted noribogaine
US9045481B2 (en) 2012-12-20 2015-06-02 Demerx, Inc. Substituted noribogaine

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2380989C2 (ru) * 2003-08-25 2010-02-10 Карджилл, Инкорпорейтед Питьевая композиция, содержащая монатин, и способы ее получения

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SOLINAS A. et al Solid-supported reagents and catch-and-release techniques in organic synthesis. Synthesis 2007(16): 2409-2453 реферат [он-лайн] [найден 14.04.2015] (Найден из Интернет: DOI: 10.1055/s-2007-983806). GLICK SD et al. Development of novel medications for drug addiction. The legacy od an African shrub. AnnN.Y.Acad.Sci. 2000;909:808-103 реферат [он-лайн] [найден 21.08.2015] (Найден из Интернет:.www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10911925). *
АЛДРИЧ СПРАВОЧНИК ХИМИЧЕСКИХ РЕАКТИВОВ И ЛАБОРАТОРНОГО ОБОРУДОВАНИЯ 2003-2004 Россия Евро с.143 соединение 40б316-4. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021011462A1 (en) * 2019-07-15 2021-01-21 Demerx, Inc. Methods for the non-toxic treatment for opioid drug withdrawal combining noribogaine and cannabinoids
GB2600657A (en) * 2019-07-15 2022-05-04 Demerx Inc Methods for the non-toxic treatment for opioid drug withdrawal combining noribogaine and cannabinoids

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017061532A (ja) 2017-03-30
US9358237B2 (en) 2016-06-07
JP2013532663A (ja) 2013-08-19
RU2013102923A (ru) 2014-08-27
MX2013000733A (es) 2013-05-30
UA111065C2 (ru) 2016-03-25
US20190262351A1 (en) 2019-08-29
WO2012012764A1 (en) 2012-01-26
EP2595632A1 (en) 2013-05-29
CN103079571A (zh) 2013-05-01
JP6267776B2 (ja) 2018-01-24
US20130131046A1 (en) 2013-05-23
JP6049615B2 (ja) 2016-12-21
CA2806232A1 (en) 2012-01-26
US20210275538A1 (en) 2021-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2586296C2 (ru) Композиции норибогаина
US8765737B1 (en) Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
JP6093310B2 (ja) ボアカンギンからノルイボガインを調製するための方法および組成物
US9394294B2 (en) Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
US11649243B2 (en) Process for preparing beta 3 agonists and intermediates
EP2691397B1 (en) Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
ES2329296T3 (es) El uso de oripavina como material de partida para buprenorfina.
CA2858820A1 (en) Synthetic voacangine
CN102617574B (zh) 从伏康京碱(voacangine)制备降伊波加因碱(noribogaine)的方法和组合物
WO2015142346A1 (en) Methods and compositions for preparing and purifying noribogaine
NZ614366B2 (en) Methods and compositions for preparing noribogaine from voacangine
KR20060118649A (ko) 보글리보스의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170723