CN117203156A - 阿尔茨海默病的治疗和方法 - Google Patents
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Abstract
提供了由巴克明斯特富勒烯组成的纳米颗粒，所述巴克明斯特富勒烯与谷氨酰胺、γ氨基丁酸(GABA)和三磷酸腺苷键合。当出现功能障碍时，该纳米颗粒有助于调节突触内和星形胶质细胞与人脑的神经元网络之间的能量代谢、神经兴奋性和信号转导。其旨在用于治疗阿尔茨海默病、路易体病和其他谷氨酰胺‑谷氨酸‑GABA循环的神经病理学疾病。促进了用于治疗共病性功能障碍的效用，以及抗氧化剂和蛋白质低聚物的分解特性。腺苷三磷酸加合物提供了可逆的无机磷酸盐能量储存和供应，谷氨酰胺加合物提供了该氨基酸的稳定存储器，其抵抗活性氧物质、活性氮物质和星状化合物的分解。GABA和巴克明斯特富勒烯官能团是治疗神经结构处最受氧化应激的区域的抗氧化剂。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年12月10日提交的国际申请PCT/US21/62908的权益，该申请要求于2021年3月1日提交的美国临时专利申请No.63/154,899的权益；本申请还要求于2021年12月17日提交的国际申请PCT/US21/63977的权益，该申请要求国际申请PCT/US21/62908和美国临时专利申请No.63/154,899的权益。
技术领域
本发明提供了一种物质的组合物，其大体涉及神经疾病治疗领域，以避免和基本上修复与由人脑神经连接处的神经胶质细胞介导的谷氨酰胺-谷氨酸和谷氨酰胺-γ氨基丁酸(GABA)循环失衡有关的神经认知损伤。富勒烯分子用作抗氧化剂，且还用作建立阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)和相关神经病理学(诸如路易体病(LD)和肌萎缩性侧索硬化(ALS))中的多功能认知稳态所需的神经递质的载体。
背景技术
阿尔茨海默病(一种痴呆)是最致命的不可治疗的神经退行性疾病。如2019年报道，AD在全球影响超过5700万人，且估计到2050年底每二十年增加一倍，将影响15300万人。患有痴呆症的个体数量的增长凸显了全球范围内采取干预措施和公共卫生政策来解决这一预期增长的必要性。
需要对医疗保健和规划进行修改，以适应AD对老龄化家庭的影响以及整个国家的经济福祉产生的相关长期经济影响，这些国家必须分配更多的资源来照顾越来越多的无法照顾自己的痴呆患者。
谷氨酰胺和谷氨酸循环的谷氨酸能功能障碍的特征是谷氨酸能突触的丧失，导致患者中AD的临床症状。现在，一些研究者认为该过程是AD的一个更主要的特征。三联突触是发生谷氨酸能神经传递的部位。三联突触是星形胶质细胞的功能发生病理性改变的部位，以控制神经元突触区域的钙离子的量、神经递质γ氨基丁酸(GABA)的量和神经元突出区域的谷氨酰胺(GLN)与谷氨酸(GLU)的比例。
在突触末端之间的细胞外空间中没有胞外酶降解谷氨酸。因此，谷氨酸能功能障碍代表用于治疗AD的未被充分认知的治疗靶点。通常，胞外谷氨酸由五种已知的钠依赖性兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT)之一摄取，其中EAAT2是谷氨酸转运出细胞外空间的主要转运蛋白。EAAT主要位于成人脑中的星形胶质细胞中。如果星形胶质细胞产生的EAAT不足，就会引起与慢性脑炎症相关的高谷氨酸能状态，从而导致AD以及其他神经认知功能障碍的影响。
星形胶质细胞中过量的谷氨酸摄取与破坏性活性氧物质(ROS)和活性氮物质(RNS)(诸如一氧化氮(NO))的产生有关，其可导致氧化蛋白(诸如tau和β淀粉样蛋白)之间形成盐桥。淀粉样蛋白斑块负荷或神经原纤维缠结是AD的另一个特征标志，但事实已经证明，为除去这些低聚物而开发的最先进的药物和药剂对改善临床AD症状是无效的。因此，AD和类似的痴呆必须具有根本原因，其中神经原纤维蛋白缠结是复杂的结果之一。目前，医学界被迫在其他地方寻找新的研究和可能的治疗方法。
通过谷氨酰胺至GABA循环的神经元与星形胶质细胞相互作用对于神经传递的神经元谷氨酸池的补充非常关键。然而，从未澄清的是，当星形胶质细胞和神经元网络中的能量代谢、神经兴奋性和信号转导在AD和其他神经病理学疾病中被破坏或有功能障碍时，如何帮助调节。本发明提供了这种特别设计的纳米颗粒形式的调节助剂，以重建神经元和星形胶质细胞的稳态调节，从而促进预防、治疗和恢复阿尔茨海默病中的谷氨酸-谷氨酰胺循环功能障碍。
发明简述
本发明是由巴克明斯特富勒烯(buckminsterfullerene,C60)组成的纳米微粒，所述巴克明斯特富勒烯与谷氨酰胺(GLN)、γ氨基丁酸(GABA)和磷酸腺苷官能团(诸如三磷酸腺苷(ATP))键合。该纳米颗粒聚集体(ensemble)被设计为用来调节，当功能失调时突触内以及星形胶质细胞与人脑的神经元网络之间的能量代谢、神经兴奋性和信号转导。其旨在用作阿尔茨海默病、路易体病和其他谷氨酰胺-谷氨酸-GABA循环的神经病理学疾病的治疗。三磷酸腺苷(ATP)加合物提供可逆的无机磷酸盐能量储存和供应，谷氨酰胺(GLN)加合物提供该氨基酸的稳定储存，其抵抗ROS和RNS的分解，且至少一种GABA加合物提供主要抑制性突触调节剂。官能团的抗氧化特性被有意地携带到神经结构的最受氧化应激的区域，即可能出现谷氨酰胺缺陷的突触前末端，同时还提供了C60上的还原氢质子和GABA的胺官能团的贮库，以赋予该化合物的局部化学还原条件。
在一个关键方面，C60-GLN-GABA-ATP及其代谢物提供人工途径以补充和加速用于质子交换的阳离子的运输，从而防止或去除低聚tau和β淀粉样原纤维中的盐积聚。该功能用于通过提取这些阳离子来分解由盐阳离子形成的低聚斑块，使其不能用作盐桥。当它收集多达6个负电荷时，C60通常被认为是阴离子，然而，其也可以吸引和储存多达5个氢质子，其中氢键以及芳香π与阳离子π键有助于这些结构的稳定性，且限定了该集合聚集体如何用于质子和生理阳离子(诸如钾和钠)的运输。
在相关方面，C60-GLN-GABA-ATP及其代谢物产生氢质子并将其转运至从线粒体中移除的区域，在所述区域中质子需要交换生理阳离子，诸如钾和钠。这方面可以补充实现相同作用的内源性物质。
在另一相关方面，通过C60-GLN-GABA-ATP及其代谢物进行五种已知钠依赖性兴奋性氨基酸转运蛋白(EAAT)中的其中一种对胞外谷氨酸的摄取，其中EAAT2是谷氨酸离开胞外空间的主要转运蛋白。在EAAT的星形细胞产生不足时，这点变得很重要，且可直接避免与慢性脑炎症相关的高谷氨酸能状态的形成，从而治疗AD以及其他神经认知功能障碍的影响。
在另一相关方面，与C60键合的谷氨酰胺官能团稳定条件性必需谷氨酰胺，以修复脑组织中的局部谷氨酰胺缺陷，防止星形胶质细胞谷氨酰胺向谷氨酸的转化的上调，从而恢复突触谷氨酰胺稳态。
在另一方面，向大脑提供外源产生的GABA神经递质的技术障碍通过使用巴克明斯特富勒烯(C60)载体克服，从而能够穿过脑屏障并允许GABA的众所周知的医学获益，包括降低血压和增强长期记忆，以直接促进到每个脑区域和所有脑组织。
在相关方面，血压的正常化和C60与磷酸腺苷的磷酸根离子穿梭作用促进了所需的能量以修复性功能障碍，其在阿尔茨海默病和路易体病患者中很常见。在男性中，这种性功能障碍称为勃起功能障碍；该医学问题的纠正是短期的、自发的、自愿的，且将在施用后4小时内开始有效。
在相关方面，巴克明斯特富勒烯官能团具有公知的抗菌特性。这些特性使得C60-GNL-GABA-ATP组合物治疗、延迟或阻止脑中微生物感染的发生，其中纳米气溶胶制剂可通过避免经过消化系统而加速靶向递送至脑。
在相关方面，通过C60将GABA转运到脑中使其被C60官能团保护，使得这种形式的GABA不能容易地被神经酶(尤其是由星形胶质细胞释放的神经酶)分解。这种增强的稳定性促进GABA以延长的寿命或存留循环，其中GABA作为抗氧化剂和作为至关重要的神经递质。
在另一个方面，C60-GLN-GABA-ATP及其代谢物破坏β淀粉样蛋白斑原纤维之间的钠离子盐桥，以使单个淀粉样蛋白单体恢复至其适当的构象和神经功能。在很大程度上，存在与三个神经递质官能团连接的C60分子有助于将其带至每个天然(单体)神经递质所在的位置，然后分解缠结的蛋白质聚集体之间的有害盐桥。C60基团的高负电荷密度获取使得能够夺取钠阳离子并螯合到其自身，并远离斑块蛋白。
在C60-GLN-GABA-ATP纳米颗粒化学的相关方面，每个束缚的神经递质官能团的功能提供了与用于合成其的天然(单体)神经递质GLN、GABA和ATP相似的神经递质能力和功能。因此，任何一种单体形式的天然神经递质的缺乏或缺失将在功能上通过其与保护性抗氧化剂C60官能团结合的相应加合物来补充。在促进正常的神经稳态中，神经炎症的根本原因因此得以解决，且碎屑和错误折叠蛋白的胞外液的清除可再次恢复。
在各个方面，将C60-GNL-GABA-ATP递送至人脑，吸入含有纳米气溶胶的蒸气，口服消耗和通过滴注至眼睛的液体输注的方法是将该纳米颗粒组合物施用至消费者或患者的示例性实施方案。
通过参考以下书面描述、权利要求和附图，本领域技术人员将进一步理解和领会本发明的上述和其他优点。
参考相关附图详细描述一些实施方案。其他的实施方案、特征和/或优点将由随后的描述显而易见，或者可通过实践本发明而获知。在未按比例绘制的图示中，在整个说明书中相同的附图标记表示相同的特征。下面的描述不是限制性的，而仅仅是为了描述本发明的一般原理。
附图说明
图1是用于制备三重神经递质组合物的原料的分子结构的图示。
图2是ATP和ADP之间可逆的无机磷酸盐反应的分子结构的图示。
图3是C60和ATP之间反应的产物的分子结构的图示。
图4是C60和矿物磷酸盐反应产物的分子结构的图示。
图5是C60、GLN和GABA反应产物的分子结构的图示。
图6是C60-GLN-GABA和ATP之间形成三重神经递质C60-GLN-GABA-ATP的反应的分子结构的图示。
图7是在患有阿尔茨海默病的低聚物的神经元中三重神经递质C60-GLN-GABA-ATP分子的图示。
图8是配制用于纳米气溶胶施用的C60-GLN-GABA-ATP的示例性合成图。
图9是配制用于口服施用的C60-GLN-GABA-ATP的示例性合成图。
图10是配制个人施用的纳米气溶胶C60-GLN-GABA-ATP的图示。
图11是GLN的FTIR实验测试数据的图示。
图12是C60-GLN的FTIR实验测试数据的图示。
图13是C60-ATP的FTIR实验测试数据的图示。
图14是GABA的FTIR实验测试数据的图示。
图15是C60-GABA的FTIR实验测试数据的图示。
图16是C60-GLN-GABA的FTIR实验测试数据的图示。
图17是C60-GLN-GABA-ATP的FTIR实验测试数据的图示。
图18是C60-GLN的MALDI-TOF实验测试数据的图示。
图19是C60-GABA的MALDI-TOF实验测试数据的图示。
图20是C60-GLN-GABA的MALDI-TOF实验测试数据的图示。
图21是C60-GLN-GABA-ATP的MALDI-TOF实验测试数据的图示。
参考相关附图详细描述一些实施方案。其他的实施方案、特征和/或优势将从随后的描述中变得显而易见，或可通过实践本发明而获知。在未按比例绘制的图示中，在整个说明书中相同的附图标记表示相同的特征。以下的描述不是限制性的，而仅为了描述本发明的一般原理。
发明详述
结合附图进行的以下详细描述，本质上仅是示例性的，且不旨在限制所述的实施方案或所述的实施方案的应用和使用。本文描述为“示例性”或“说明性”的任何实现不必被解释为比其他实现更优选或更有利。
此外，无意受前述技术领域、背景技术、发明内容或以下详细描述中呈现的任何明示或暗示的理论的约束。还应当理解，在附图中示出并在以下说明书中描述的特定设备、系统、方法和过程仅仅是所附权利要求中限定的发明概念的示例性实施方案，在不脱离本发明的精神的情况下，可存在其中描述的附图、步骤、方法或过程的变体。所有这些变体都在本发明的范围内。因此，关于在此描述的示例性实施方案所公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制性的，而仅作为用于教导本领域技术人员以实际上任何适当的形式不同地采用本实施方案的代表性基础，且对于本领域技术人员显而易见的是，可在没有这些具体细节的情况下实践本发明。
提供并包括在以下详细描述中使用的各种术语，用于提供对本发明的功能、操作和使用的透视理解，且这些术语不旨在限制本发明的实施方式、范围、权利要求或使用。
图1示出了用于合成本发明的纳米颗粒组合物的分子结构100。巴克明斯特富勒烯110是由排列成球形的60个碳原子组成的单分子，其具有化学式C60。神经递质三磷酸腺苷(ATP)120具有化学式C10H16N5O13P3。ATP 120的分子结构包括通过氮原子与核糖(糖)连接的腺嘌呤，核糖又与三磷酸基团连接。三个不稳定的磷酸基团是所有活细胞中生物化学能量的来源，并用于沿神经元传播神经冲动。谷氨酰胺(GLN)130具有式C5H10N2O3，且是可直接穿过血脑屏障(BBB)的少数氨基酸之一。GLN 130被星形胶质细胞可逆地代谢形成谷氨酸。GLN130与ATP 120一起作用以释放细胞的生化能量。神经递质γ氨基丁酸(GABA)140具有化学式C4H9NO2。GABA140是由GABA能神经元合成和递送的主要抑制性神经递质。由于从脑外部的血脑屏障扩散非常差，GABA140作为补充物的有效性有限。从脑内，GABA受到星形胶质细胞GABA转氨酶的强烈破坏。物质110、120、130、140可用于帮助产生、加工或递送部分C60-GLN-GABA-ATP组合物。
图2示出神经递质三磷酸腺苷(ATP)210的可逆生化磷酸反应200的分子结构。三磷酸腺苷210可逆地解离成二磷酸腺苷(ADP)220，失去一个游离的无机矿物磷酸盐基团230，其中该反应由向下的黑色粗箭头表示。ADP 220和矿物磷酸盐230可以再次与ATP 210键合，其中该反应由向上的黑色粗箭头示出，以在ATP 210上形成磷酸盐基团230，如由240标出的区域所示。该化学过程是细胞在生理pH下的化学呼吸的部分。
应理解，ADP 220也可再失去一个磷酸基团250，从而以类似可逆的方式得到一磷酸腺苷(AMP)。根据这些教导，AMP和相关的环腺苷酸(cAMP)结构可充分理解为ADP和ATP的可逆代谢物，且当用作纳米颗粒(诸如C60-ATP)的官能团时，将以类似方式反应。
图3示出了巴克明斯特富勒烯三磷酸腺苷(C60-ATP)的合成300。神经递质ATP与碳富勒烯的反应使用C60 310以形成C60-ATP加合物320。三磷酸腺苷(ATP)330的胺官能团可在中性pH下与瞬时氢加合物370在胺氮处形成两个芳族π-π堆叠键340、350和共价键360以形成富勒烯C60-ATP 320，其中由大黑色箭头的方向示出的该合成反应的产物在高于55℃时是有利的。然而，ATP 330也可形成富勒烯C60-ATP 320，其中该合成反应的产物由大白色箭头的方向示出，形成两个芳族π-π堆叠键380、390，这在低于约55℃没有胺反应的情况下更有利。应理解，在本文的上下文和相关的磷酸腺苷富勒烯组合物中，富勒烯磷酸腺苷纳米颗粒的代谢物将通过图2中ATP 210所示方式的磷酸基团的增加或损失而可逆地氧化和还原。
图4示出C60磷酸富勒烯合成的分子结构400。ATP或ADP的无机磷酸三钠410具有三个带负电荷的氧原子，所述氧原子具有可被吸引与C60富勒烯分子420反应的带相反电荷的阳离子，诸如钠。富勒烯可以，包含例如C60碳笼分子，其可以接受多达六个电子。应理解，多个无机磷酸钠基团可与C60 420可逆地反应以产生富勒烯磷酸盐，其中反应可在白色箭头的方向上进行以C60，430和磷酸钠435形成瞬时氧共价键425，以及可变成与C60 430偶联的π阳离子445的钠离子440。然而，反应也可沿黑色箭头的方向可逆地进行以形成如虚线450所示的膦酰基π键，从而稳定磷酸酯460的双键氧和C60 470间的结构。无机磷酸盐的穿梭及钠在人体中广泛用于ATP、ADP和AMP。这种磷酸盐有助于电子传递链中以及使用线粒体细胞呼吸的ATP合酶(ATPase)的质子(H+)积累过程中的电荷转运和穿梭。医学证据清楚地指出，对于广泛的神经障碍，包括阿尔茨海默病中表现出的能量缺乏，这种类型的穿梭存在缺陷。C60可有助于通过范德瓦尔斯力将离子种类锚定到细胞内细胞器之间的生物细胞结构，以及细胞器内的有机肽，诸如发生呼吸的线粒体。无机磷酸盐和有机C60功能的存在改善了细胞呼吸过程并克服了通过寡聚β淀粉样蛋白缠结和畸形肽和神经肽转运磷酸盐的一些相容性问题，以帮助在大脑线粒体中产生能量。这种C60介导的磷酸根离子穿梭，以及C60官能团的电子传递，显著地促进生物化学能量功能障碍的治疗，作为治疗阿尔茨海默病的神经缺陷的病理学的重要组成部分。
图5示出C60-GLN-GABA合成的分子结构500。C60 510与至少一种谷氨酰胺(GLN)520和至少一种γ氨基丁酸(GABA)530在约55℃或低于约55℃的反应性剪切混合条件下混合以形成反应产物，如向下的黑色箭头的方向所示，其为C60-GLN-GABA。GLN官能团540通过虚线560、570所示的芳族π羰基键与C60官能团550羰基-π-键合。GABA官能团580形成由虚线590表示的芳族π-羰基键。所得的C60-GLU-GABA在阿尔茨海默病状的治疗中已有效地建立更正常的谷氨酰胺-谷氨酸循环，尤其是在神经结构中存在足够的ATP以促进能量脉冲的那些情况，然而在许多情况下，由于缺乏ATP，也可能存在共病能量缺乏。因此，根据这些教导，C60-GLN-GABA聚集体可以被认为是合成这种更强健的纳米颗粒的中间体，或者其也可以是这种更强健的纳米颗粒聚集体的示例性散裂产物或代谢残余产物。
图6示出C60-GLN-GABA-ATP合成的分子结构。在55℃或低于55℃的反应性剪切混合条件下，将中间反应产物C60-GLN-GABA 610与三磷酸腺苷(ATP)620组合，以形成分子产物C60-GLN-GABA-ATP，其中该反应如大的黑色向下箭头所示。产生的纳米颗粒聚集体由C60630组成，C60 630如虚线650、655所示由芳族π-羰基键合到GLN 640，且也如虚线665所示由芳族π-羰基键合到GABA 660。ATP 670可以通过任何或所有磷酸酯基键合到C60上，通过如示例性的675、680虚线所示的两个芳族π-膦酰基键，以及通过如虚线690所示的C60和ATP的腺嘌呤环间的芳族π-π堆积键。C60-GLN-GABA-ATP纳米颗粒分子被设计为治疗阿尔茨海默病的病理学根本原因的最稳健的解决方案；根据这些教导，其提供ATP神经递质组分以更好地促进人脑中的生物化学能量可用性，同时还提供GABA和C60的抗氧化功能，并同时修补阿尔茨海默病患者脑中神经元突触前末端的谷氨酰胺缺陷。
图7示出神经元细胞700。树突710表示于圆圈的放大插图中；该图还示出了内质网(ER)715延伸至整个细胞胞质溶胶，其中其边界为细胞质膜(PM)720。ER与质膜物理接近以加速脂质转移，Ca2+离子稳态和突触可塑性。C60-GLN-GABA-ATP 725、730的纳米颗粒聚集体有助于使阴离子和阳离子穿梭通过胞质溶胶并穿过细胞器和细胞膜。囊泡起源于高尔基体740以转运脂质、钙和其他阳离子、氢质子、电子和细胞信号分子。在阿尔茨海默病和其他神经元病理中，关键细胞物质从细胞核745和高尔基体740经由ER 715到质膜720的有效转运可能受损害。神经递质纳米颗粒组合物C60-GLN-GABA-ATP的插入可以促进包括电子和质子的这些细胞物质在ER 715和质膜720之间的转运，以恢复和修复神经元中的功能性神经元过程。另一展开图750示出了第一神经元755和第二神经元760的连接处的突触。突触前扣结765将多种内部神经递质770作为游离神经递质780释放到突触间隙中，其中这些神经递质的多种可包括谷氨酰胺、GABA和ATP分子中的任一种。突触后末端785接受由突触前末端提供的离子和电信号，其部分由释放的神经递质与阳离子(诸如钠)一起传递。与C60纳米颗粒化合物键合的谷氨酰胺官能团稳定条件必需谷氨酰胺，以修复突触间隙中的局部谷氨酰胺缺陷，防止星形胶质细胞将谷氨酰胺向谷氨酸的转化的上调，从而治疗性恢复突触谷氨酰胺稳态并减少脑炎症。
C60-GLN-GABA-ATP730的纳米颗粒聚集体有助于使阴离子和阳离子穿梭穿过突触间隙以适应生物能信号传递能力的缺陷，所述缺陷基本上源于由神经线粒体790引起的足够离子和电荷的损失，从而克服神经信号强度的损失。血压的正常化和C60-GLN-GABA-ATP的磷酸根离子穿梭效应可促进治疗性功能障碍所需的能量，所述性功能障碍在阿尔茨海默病和路易体病患者中很常见。在男性中，这种性功能障碍称为勃起功能障碍；该医学问题的纠正是短期的、自发的、自愿的，且将在施用后4小时内有效。
任何神经元细胞外表面可通过β-淀粉样蛋白和tau 795、796的盐桥稳定的寡聚缠结的累积而损害离子和神经递质转运，这也会引起阿尔茨海默病患者的脑炎症。这些寡聚结构可通过纳米颗粒聚集体的C60官能团夺取钠和其他阳离子而解缠结，而能量缺乏和谷氨酰胺缺乏的病症可通过ATP和GLN官能团来修复，且C60和GABA官能团的抗炎特性有助于促进恢复稳态和功能性神经状况。
图8是配制用于纳米气溶胶施用的C60-GLN-GABA-ATP的示例性可扩展合成方法S800的流程图。在步骤S810中，将一定摩尔比的真空升华的C60富勒烯与1mol的谷氨酰胺和1mol的GABA混合。在步骤S820中，将制备的干粉混合物在约55℃下反应剪切研磨25min以获得C60-GNL-GABA中间产物。约20g/μm2的剪切压力足以产生C60分子的略呈几何扁球体，并同时将该笼形分子的电子态密度转变为各向异性静电分布，当与至少一种邻接的近端GLN或GABA神经递质同时诱导相反的静电荷时，实现亚稳态。在步骤S830中，将2-3mol的三磷酸腺苷加入到中间产物中。在步骤S840中，将制备的干粉混合物在约55℃下反应剪切研磨25min以获得C60-GNL-GABA-ATP最终产物。在步骤S850中，通过将称重的干粉溶解在例如70体积％甘油和30体积％聚丙二醇溶剂混合物中，以产生所需浓度的C60-GNL-GABA-ATP。在步骤S860中，步骤S850的计量的量的纳米气溶胶流体通过可商购获得的电子分配装置产生，该电子分配装置适合于个人吸入在约255℃-300℃的加热空气流的以产生纳米气溶胶；根据这些教导，分散和吸入该纳米气溶胶制剂的其他方法是可能且允许的。
图9示出了用于口服施用方法的示例性可扩展合成方法S900的流程图表示。在步骤S910中，1mol C60富勒烯与1mol谷氨酰胺、1mol GABA和2mol ATP结合。在步骤S920中，将干粉混合物以1000/秒的剪切速率在低于55℃下反应剪切混合25-35min或直至反应完成，以产生C60-GNL-GABA-ATP，如例如通过FTIR实验分析所证实。在步骤S930中，在搅拌下将所需量的步骤S920的产物溶解于0.1％-0.3％的透明质酸水溶液中。在饮料中添加所需的颜色、风味和防腐剂，诸如山梨酸钾或苯甲酸钠。
或者，在步骤S940中，将所需量的步骤S920的产物溶解于含有约0.1％防腐剂(诸如苯扎氯铵)以及粘度调节剂的盐水溶液中以促进滴眼液流体分配。人眼是将溶解的C60-GNL-GABA-ATP引入人脑而不通过肺或消化系统的最快速方法之一。或者，在步骤S950中，将所需量的步骤S920的产物与药学上可接受的填料混合以产生口服片剂，或将干粉转移到用于口服施用的市售明胶胶囊中。应理解，口服施用的其他方法是可能的，例如，可使用体积测量匙将从步骤S920获得的C60-GNL-GABA-ATP干粉直接添加到食物或饮料中，以转移适当量供使用。
图10示出了用于个人施用吸入式纳米气溶胶递送的方法1000，以及C60-GNL-GABA-ATP的眼部递送方法。对于吸入递送方法，纳米气溶胶产生装置1010填充有C60-GNL-GABA-ATP分配溶液，其被提供用于分散和雾化包括纳米颗粒的吸入气体。装置1010还可以更普遍地被称为雾化器或电子汽化设备，或电子烟，或在多个用户间共享的水烟袋的功能部分。在所有情况下，这些系统用于在载液分配器1010中携带C60-GNL-GABA-ATP，并将雾化形式的组合物与气溶胶化溶剂一起以基本上气态的分散体转移到患者或使用者1020的鼻、口、气管和气道。汽化的C60-GNL-GABA-ATP组合物的用途是治疗阿尔茨海默病或路易体病，其中纳米气溶胶可通过避免穿过消化系统而加速靶向递送至大脑。在到达大脑时，C60-GLN-GABA-ATP及其代谢物破坏β淀粉样蛋白斑原纤维间的钠离子盐桥，以使单个淀粉样蛋白单体恢复到其适当的构象和神经功能，以及通过提供抗氧化特性，生物能量的恢复和谷氨酸盐-谷氨酸循环的稳定来解决脑炎症的根本原因。
一些纳米雾化组合物被呼出并显示为在呼气时发出的呼出烟雾喷烟1060和1065内的颗粒簇1030、1040、1050，如从受试者的鼻子辐射出去的细线箭头的方向所示。
可用于由分配器1010表示的C60-GNL-GABA-ATP的分散方法的系统包括但不限于在国际上生产并在附录4.1的“2016Surgeon General's Report:E-Cigarette Use AmongYouth and Young Adults”的“Major E-cigarette Manufacturers”中列出的任何电子烟装置，其由疾病控制和预防中心(CDC)，吸烟和健康办公室(OSH)公开，可在CDC.GOV网站免费获得，或可用于递送本发明组合物的压电、电阻加热或感应加热汽化流体递送方法的任何组合，尤其是当批准作为医药药物递送装置时。这些方法的各具体实施变体(不限于)旨在吸入气溶胶，作为将本发明组合物的治疗物质递送至患者的鼻腔、口腔、气管呼吸孔口或插管气管中的方法。在吸气和呼气时C60-GNL-GABA-ATP的雾化供给的供给方向通过供给空气流递送到预期患者的气道和肺中，如面向大的白色箭头1070的向上和向下的方向所示。在眼睛1080的放大插图中示出了向消费者或患者1020的眼睛递送方法，其中引入了粘度稳定的盐水滴眼液1085。配制滴眼剂1085配制为在分散的悬浮液或溶液中含有C60-GNL-GABA-ATP 1090，用于当其他施用方法对于治疗阿尔茨海默病或路易体病的患者或消费者不太有效时，能够舒适和快速施用。
图11示出谷氨酰胺(GLN)的实验FTIR数据。下文中的所有傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪都是通过使用溴化钾(KBr)压缩流动固体粒料压块制备方法的透射率测量的。用于分析的材料通过以下方法获得：在7公吨压力下混合、压碎和固结约0.001g分析物物质以及1g基本上对红外光透明的稀释固体KBr，且其在压力下流动以形成约0.4mm厚度的半透明丸粒。使用具有纯KBr的相同质量和厚度的对照丸粒在空气中进行光谱背景去除以获得基线仪器红外光谱响应。该方法通常称为“KBr压片”样品制备方法，且在下文中通篇用于每个FTIR实验数据收集和光谱分析。本文用于获得FTIR光谱的傅立叶变换红外分光光度计是日本Shimadzu制造的RF6000 FTIR型仪器。下文中的每个FTIR数据图具有范围400-4000的数值标度，以代表以波数表示的厘米或(cm-1)的倒数。
范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。在2717cm-1、2623cm-1和2616cm-1处观察到谷氨酰胺(GLN)在氢键的NH3(+)基团的伸缩振动的FTIR吸光度峰，而455cm-1处的吸光度归因于NH3(+)扭转振动模式。不带电荷的伯胺(NH2)吸光度出现在3406cm-1和3215cm-1处。强的碳氢伸缩(CH2)吸收出现在3173cm-1和2931cm-1。在1629cm-1处观察到羰基伸缩模式(C＝O)，且解离的羧酸官能团COO(-)在1686cm-1处具有伸缩振动。在1586cm-1处观察到伯胺剪切吸收模式。总体谱带吸光度和峰归属与L-谷氨酰胺在公开研究期刊报道中报道的FTIR光谱一致，且可用于帮助解释本文获得的实验FTIR结果的化学性质。
图12示出巴克明斯特富勒烯谷氨酰胺(C60-GLN)的实验FTIR数据。范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。C60-GLN的FTIR吸光度具有在2718cm-1、2629cm-1和2618cm-1处的氢键中NH3(+)基团的预期伸缩振动，以及归因于NH3(+)扭转振动模式的456cm-1处的吸光度。GLN和C60-GLN中3406cm-1处不带电的伯胺(NH2)的吸光度保持不变，然而在当前C60-GLN的FTIR光谱中，GLN吸光度有从3215cm-1处到3210cm-1处的显著偏移。强碳氢伸缩(CH2)吸光度在3173cm-1和2931cm-1处似乎未改变。1636cm-1处观察到羰基伸缩模式(C＝O)，表明与先前在1629cm-1处观察到的GLN相比的显著化学位移，且归因于C60-GLN中芳族π-羰基键的形成。解离的羧酸官能团COO(-)在1687cm-1处具有伸缩振动，其实际上与GLN的伸缩振动相同，且预期C60-GLN不会改变。在1586cm-1处的C60-GLN吸收带观察到伯胺剪切吸收模式，且与GLN的相同。观察到的总体FTIR光谱吸收与C60-GLN分子的产生一致，C60-GLN分子可用于合成本发明的纳米颗粒组合物并代表可能的代谢物之一。
图13示出C60-ATP的实验FTIR数据。范围30-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。从3650cm-1到2600cm-1的宽吸收带归因于磷酸酯的羟基的贡献和腺苷环结构内的环氮伸缩振动的相加组合。在1694cm-1处的吸光度峰归因于双键磷至氧(膦酰基或P＝O)官能团的振动。容易识别的尖锐C60富勒烯芳族碳-碳伸缩带出现在576cm-1和526cm-1处。在1077cm-1处的吸光度归因于腺苷官能团中的碳-氧环振动。
图14示出用于合成本发明组合物的GABA原料的实验FTIR数据。范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。在3416cm-1处的FTIR吸光度峰归因于胺氮-氢振动(N-H)。质子化胺基团(NH3+)导致在3300cm-1至2600cm-1范围内观察到γ氨基丁酸光谱的宽的多重峰。值得注意的是，在约2125cm-1附近的谱带与两性离子盐的胺氢(N-H)伸缩有关。在1563cm-1处的吸收表明羧基官能团(C＝O)对称伸缩振动的存在，其是GABA分子的特征。在1396cm-1处观察到的强且尖锐的峰归因于在该官能团的不对称振动模式中作为羧酸(COO-)的一部分的去质子化氧。这通过FTIR证实了GABA的两性离子状态。总体红外吸收光谱特征与GABA一致，并表明了其与GABA的化学相似性，这如该原料的公开FTIR光谱中所示。
图15示出巴克明斯特富勒烯γ氨基丁酸(C60-GABA)的实验FTIR数据。范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为％。值得注意的是，在约2125cm-1附近的谱带与两性离子盐的胺氢(N-H)伸缩有关。该材料中带负电荷的离子或阴离子是巴克明斯特富勒烯(C60)，已知其产生多达六个电子的电荷。还相当值得注意的是，在2946cm-1处出现质子化胺氢(N-H)峰的增强吸收，该结果支持反荷离子种类的形成，使人联想到盐的振动特性。C60的特征还在于具有强亲和力以存储质子作为反电荷。因此，与图13中GABA的相同区域相比，在2496cm-1处的谱带的增强归因于GABA阴离子C60盐的贡献。在1563cm-1处的吸收表明羧基官能团(C＝O)对称伸缩振动的存在，并未改变GABA分子的总体特性。在1396cm-1处观察到的强且尖锐的峰归因于作为羧酸(COO-)基团的一部分的去质子化的氧基团，且保留为该官能团的不对称振动模式。这些特征与通过FTIR测定的GABA的两性离子C60有机盐一致，作为具有可清楚识别的化学特征的可区分材料。
图16示出C60-GLN-GABA的实验FTIR数据。与两性离子盐的胺氢(N-H)伸缩有关的周围谱带已从C60-GABA的2125cm-1位置移动到2041cm-1的新位置，表明两性离子现在被置于化学上不同的环境中。特征尖锐的C60富勒烯芳族碳-碳伸缩带出现在576cm-1和526cm-1处。虽然许多观察到的吸收带未因C60-GLN和C60-GABA二者的贡献而改变，但是在一些谱带中存在显著偏移，这是由于在这些前体材料中未出现的化学变化。例如，在1637cm-1处的羰基(C＝O)吸光度代表未改变的C60-GLN羰基贡献。然而，在目前的C60-GLN-GABA光谱中，在1586cm-1处的羰基吸光度与先前观察到的C60-GABA的1563cm-1的羰基吸光度相比有相当大的偏移，表明在C60-GLN-GABA处GLN的存在已通过官能团聚集到C60分子上而改变了π-羰基振动模式。
图17示出C60-GLN-GABA-ATP的实验FTIR数据。特征C60富勒烯芳族碳-碳伸缩带出现在576cm-1和526cm-1处。在898cm-1处的一条磷酸条带可能与C60-ATP观察到的相似条带相比是保守的。该FTIR光谱的复杂性质在化学上代表C60-GLN-GABA-ATP纳米颗粒分子聚集体的吸收模式。
图18示出C60的实验负模式质谱仪数据。将该样品以及下文中的每个后续MALDI-TOF实验测试结果引入到来自Applied Biosystems(Foster City,California,USA)的Voyager质谱仪中用于通过激光汽化进行测试。负模式轰击是通过在约70eV能量下快速移动电子进行的。当形成分子离子时，其导致分子断裂且电子从最高分子轨道能量中去除。质荷比(m/z)用于确定分子离子片段，以帮助确定该测定中的原始分子碎片。在720m/z处的质量峰对应于质量为720的富勒烯C60的分子离子片段。
图19示出C60-GLU-GABA-ATP材料的实验负模式MALDI-TOF质谱仪数据。在721m/z处的质量峰对应于具有一个加合氢原子的质量720的富勒烯C60的分子离子片段。观察到的在864m/z处具有分子碎片的峰肩是富勒烯C60的特征，其从GABA获得不完全除去的残余散裂碎片。在1415m/z处具有最大值的峰簇归因于具有插入一些加合残余分子片段的二聚C60。在2108m/z处的痕量峰簇的存在证明了具有桥接残余分子片段官能团的C60的三聚网络结构。总体结果证实了GLN、GABA和ATP组分确实已与C60官能团形成加合物。
由于在不脱离本发明的范围的情况下，可以对在此描述和示出的结构和方法进行变化、组合和修改，因此在前面的描述中包含的或在附图中示出的所有内容应当被解释为说明性的而非限制性的。因此，本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制，而是根据所附权利要求及其等同物来限定。
Claims (19)
1.纳米颗粒化合物，其包含：
巴克明斯特富勒烯C60，其与谷氨酰胺、γ氨基丁酸和磷酸腺苷官能团键合。
2.权利要求1所述的纳米颗粒化合物，其中所述磷酸腺苷官能团包括三磷酸腺苷。
3.治愈、治疗或预防性避免受试者的性功能障碍的方法，其包括以下步骤：
向受试者施用有效量的包括巴克明斯特富勒烯C60的化合物，所述巴克明斯特富勒烯C60与谷氨酰胺、γ氨基丁酸和磷酸腺苷官能团键合。
4.治愈、治疗或预防性避免受试者的阿尔茨海默病或路易体病和孤独症中的一些类型的脑功能障碍的方法，其包括以下步骤：
向受试者施用有效量的包括巴克明斯特富勒烯C60的化合物，所述巴克明斯特富勒烯C60与谷氨酰胺、γ氨基丁酸和磷酸腺苷官能团键合。
5.权利要求3或权利要求4所述的方法，其中施用所述化合物包括施用在药学上可接受的载体中含有所述化合物的组合物。
6.权利要求5所述的方法，其中所述组合物包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂或适于注射的形式。
7.权利要求5所述的方法，其中施用所述化合物包括，通过静脉内、肌内、皮下、鞘内、腹膜内、局部、鼻部或口服途径施用。
8.权利要求5所述的方法，其中口服剂量包含至多约500mg的所述化合物。
9.权利要求5所述的方法，其中施用所述化合物包括以约0.1mg/Kg至约5mg/Kg的量肌内、静脉内或皮下施用。
10.权利要求5所述的方法，其中施用所述化合物包括通过纳米气溶胶、蒸汽、粉末、粉尘或雾化吸入剂施用。
11.权利要求3或4所述的方法，其中所述磷酸腺苷官能团包括三磷酸腺苷。
12.制备包括巴克明斯特富勒烯C60的化合物的方法，所述巴克明斯特富勒烯C60与谷氨酰胺、γ氨基丁酸键合，且还与磷酸腺苷官能团键合，所述方法包括：
将谷氨酰胺与巴克明斯特富勒烯键合；以及
将γ氨基丁酸与巴克明斯特富勒烯键合；以及
将磷酸腺苷官能团与巴克明斯特富勒烯键合。
13.权利要求12所述的方法，其中将所述谷氨酰胺、所述γ氨基丁酸和所述磷酸腺苷官能团各自与巴克明斯特富勒烯键合在不超过55℃下进行。
14.权利要求12或13所述的方法，其中通过反应剪切混合将所述谷氨酰胺、所述γ氨基丁酸和所述磷酸腺苷官能团各自键合到巴克明斯特富勒烯上。
15.权利要求12、13或14所述的方法，其中将所述谷氨酰胺、所述γ氨基丁酸和所述磷酸腺苷官能团键合到巴克明斯特富勒烯上是一起进行的。
16.权利要求12-14或15所述的方法，其还包括将与谷氨酰胺、γ氨基丁酸和磷酸腺苷官能团键合的巴克明斯特富勒烯与药学上可接受的载体组合。
17.权利要求13-14或15所述的方法，其还包括将与谷氨酰胺、γ氨基丁酸和磷酸腺苷官能团键合的巴克明斯特富勒烯加入到甘油和聚丙二醇的混合物中。
18.权利要求12-14或15所述的方法，其还包括将与谷氨酰胺、γ氨基丁酸和磷酸腺苷官能团键合的巴克明斯特富勒烯溶解在透明质酸溶液中。
19.权利要求12-17或18所述的方法，其中所述磷酸腺苷官能团包括三磷酸腺苷。
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