CN117202896A - C60谷胱甘肽多巴和方法 - Google Patents
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Abstract
提供了一种新的双神经递质纳米颗粒组合物,其用于将质子和阳离子储存和转运到神经细胞膜中,并分解盐桥稳定的毒性蛋白斑块。这些特性用于减轻神经疾病(诸如帕金森病和阿尔茨海默病)的认知缺陷,以及通过自由基和活性氧的封存和终止来降低衰老相关的活性氧损伤的严重程度。所述组合物包含与一种或多种谷胱甘肽分子和一种或多种左旋多巴或多巴胺分子键合的C60。所述组合物可在低温下通过反应性剪切研磨产生。该组合物治疗性地改善和预防性地保持与衰老有关的认知表现、记忆和精神敏锐度,以促进精神表现和健康寿命的改善。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月1日提交的标题为“运动神经元增强组合物和方法”的美国临时专利申请63/154,899的权益和优先权,其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
本发明是具有还原型谷胱甘肽(GSH)和左旋多巴(L-dopa)侧基的巴克明斯特富勒烯的组合物,以及用于预防或治疗与易感细胞的神经细胞死亡相关或导致易感细胞的神经细胞死亡的退行性神经疾病和运动神经元控制丧失的方法。当用作药物或食物补充剂,以维持或重建良性健康神经细胞稳态时,递送方法包括摄取、吸入或注射。
背景技术
帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是由人脑的黑质(SN)区域产生多巴胺的神经元的损失驱动的运动障碍。PD的特征在于开始运动困难、肌肉僵硬、肌肉震颤和不能维持稳定的姿势。运动功能障碍是该疾病的主要临床特征。也可能存在非运动症状,诸如睡眠障碍、痴呆和抑郁。运动障碍主要由脑的黑质区域中的多巴胺神经元的变性以及从该区域到纹状体的投射产生。神经元的其他区域也可能在疾病中受到影响。一种短期治疗策略是基于多巴胺神经递质激动剂的处方。然而,发现即使当与饮食抗氧化剂组合施用时,多巴胺促进剂和多巴胺本身也可能无效或甚至在长期施用后产生负作用。
Perry及其同事在1980年代对死于PD的患者的尸检大脑黑质区域发现总谷胱甘肽(GSH)和氧化型谷胱甘肽(GSSG)水平下降,具有40%-50%的缺乏。后来,在偶发的路易体病(Lewy body disease)中发现黑质中抗氧化剂GSH的类似损失。路易体病被认为是早期形式的PD。在这些情况下,PD患者黑质中的脂质、蛋白质和DNA会发生氧化损伤。过去尝试治疗PD的临床试验曾使用抗氧化剂靶向代替GSH,但是这些物质几乎没有显示出益处,可能是因为对脑的生物利用度较低。
多巴胺的氧化特性的鉴定表明,当其存在于氧化条件下时,是PD中氧化应激的一个潜在来源。后来,通过在老年小鼠中多巴胺水平和α-突触核蛋白表达操作,发现了PD引起的突变,导致PD偶发路易体病理学中的α-突触核蛋白聚集,从而导致神经变性。然后,发现仅这2个因素的组合引起脑SN区域的进行性神经变性和相关的运动缺陷。
原纤维形式的α突触核蛋白是14kDa的蛋白质。与α-突触核蛋白斑相关的神经退行性疾病统称为突触核蛋白病。含有α-突触核蛋白斑的神经元内包涵体的主要组分称为路易斯体。现在已充分理解,PD和路易斯体病的关键症状是α-突触核蛋白原纤维聚集成致病性α-突触核蛋白斑块。
研究发现,基因点突变通过α-突触核蛋白的疏水N-端结构域中的氨基酸的致病性破坏,引起成核和聚集成富含β-片层的斑块,从而导致常染色体形式的PD。在某些条件下,神经传递蛋白多巴胺能够改变SN中的α-突触核蛋白聚集,导致更大量的α-突触核蛋白寡聚物和多巴胺诱导的斑块。此外,发现通过在这些条件下破坏多巴胺-α-突触核蛋白相互作用,多巴胺能神经变性被逆转。来自培养细胞和无细胞溶液测试的同样重要和广泛的证据表明,神经递质多巴胺可抑制α-突触核蛋白的聚集。目前,L-多巴(L-dopa)这种代谢成多巴胺神经递质的膳食补充剂是最广泛使用的和最有效的PD疗法。在氧化或还原条件下升高多巴胺水平增加或减少含有不溶性和大的细胞内α-突触核蛋白斑块的细胞的数目。这证明多巴胺和α-突触核蛋白的相互作用是非共价的和可逆的,且还证明还原氧化(REDOX)病症逆转了与PD相关的病症。氧化的多巴胺促进形成α-突触核蛋白斑,其在高浓度下产生神经毒性。这种病理由神经脂质中破坏细胞骨架组织引起,并通过阻断钙离子转运降低突触末端膜渗透性并影响神经信号转导。
更详细地,现在清楚神经元中的健康个体α-突触核蛋白原纤维与突触前膜小叶的内部(胞质)小叶结合,以诱导对接和双锚定突触囊泡的浓度依赖性稳定。神经退行性氧化和自由基损伤在细胞膜内形成交联并增厚细胞膜的总脂质成分。这种化学变化使得α-突触核蛋白与外部突触前膜结合并破坏α-突触核蛋白的正确形态和构象,从而促进斑块的形成。然后,毒性斑块向内突触前膜的移动导致突触囊泡膜转运的功能障碍性破坏。
关于相关主题,谷胱甘肽(GSH)是细胞中最丰富的小分子,而非蛋白硫醇。其由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸的三肽组成。在神经元内,发现GSH在神经末梢丰度最大。现在很好理解,神经突触中的GSH充当起控制和维持细胞内REDOX作用的REDOX调节剂。此外,脑的黑质区域中GSH的缺乏导致促进神经毒性α-突触核蛋白斑块形成的失调病症。因此,PD期间黑质中多巴胺能神经元的变性与GSH消耗直接相关,GSH消耗导致一氧化氮和过氧亚硝酸盐氧化剂水平升高,导致氧化应激损伤。这种损伤抑制电子传递链的REDOX复合物,引起质子动力的下降,并通过引起线粒体中GSH合成显著减少而减少ATP产生以进一步放大REDOX功能障碍。GSH的进一步损失增加了对周围细胞脂质的氧化和自由基损伤,且越来越多地产生导致神经变性的毒性病症。
鉴于对与PD进展相关的病因学和神经元疾病特征的这些理解,现在更关注能够减缓或减轻PD和相关运动神经元疾病进展的材料或组合物的设计,且氧化应激和斑块形成的靶标已变得非常重要。特别地,还观察到,先前已证明对于各种形式的淀粉样蛋白具有抗聚集作用的富勒烯醇对于减少α-突触核蛋白不溶性蛋白聚集物具有一定效果。有限的富勒烯醇神经保护活性不受富勒烯醇化合物中碳原子数的影响,因此多羟基化的C60或C70能够同样很好地发挥作用。
虽然富勒烯醇可能是治疗PD的药物开发的有前景的工具,但是这些材料也理解为不足以靶向神经元功能障碍的特定区域,诸如PD的脑部的SN区域,且不具有确定的治愈或预防PD的能力。
科学家和医学从业者的共识是,氧化应激在神经细胞代谢疾病的发展中起主要作用。目前的一些治疗策略强调将多种功能特性设计成分子或颗粒,使其能够靶向多种酶或受体,以允许其全部同时发挥作用以避免或纠正导致疾病状态的功能障碍。其中,已知几种天然抗氧化剂具有捕获和清除自由基物质和活性氧物质(ROS)(诸如羟基和硝酸根自由基)的能力。ROS与引起必需细胞组分的损伤和神经变性疾病有关。
尽管众所周知,谷胱甘肽在脑中的有益神经保护功能有很大的前景,但还没有已知的策略来增强其递送到不产生该物质的组织中。因此,正在寻找新的方法来将该物质递送到人脑的黑质部分,其中在帕金森病患者中,某些物质(诸如谷胱甘肽)的内源性产生局部失败。谷胱甘肽的一个重要功能是结合和激活离子型受体,潜在地使其成为神经递质。然而,谷胱甘肽是神经递质的证据是稀少且有争议,因为其还诱导钙信号和γ氨基丁酸(GABA)从某些类型的神经元和神经胶质中释放。难以将GABA与谷胱甘肽的神经递质作用分开。确实,这是一个有用的观察结果,因为可能对谷胱甘肽作用以实现GABA释放的补救性改变。GABA是哺乳动物中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。GABA的失调已与许多神经障碍相关,诸如阿尔茨海默病、癫痫、惊恐性障碍和焦虑,而谷胱甘肽的失调涉及帕金森病和孤独症的病因。因此,仔细检查作为主要调节物质的谷胱甘肽的相互作用的多个维度具有重要的医学用途。
使用补充谷胱甘肽改善神经健康的限制在于缺乏成熟的细胞信号转导设计。这种设计失败归因于对作为运动神经元疾病发展一部分的细胞信号转导功能和蛋白质传递效应的不完全理解。细胞信号相互作用始于膜上的表面电荷。表面电荷与细胞胞质溶胶、蛋白质、脱氧核糖核酸(DNA)和脂质细胞膜接触。一些信号区域,诸如线粒体的内质网,可能无法充分参与与神经学细胞死亡的发展相关的还原-氧化。这种缺陷与衰老过程中相关的活性氧物质(ROS)一起认为是导致电子转移周期的功能障碍,其允许发生适当的细胞呼吸,且结果可能是产生与神经元毒性和细胞死亡相关的错误折叠蛋白。不幸的是,目前开发改进的谷胱甘肽补充剂或基于谷胱甘肽的药物和营养品的趋势已证明对细胞信号转导的控制有限或没有,且还没有成功的组合物或方法来使用谷胱甘肽或谷胱甘肽的变体改善帕金森病患者的神经健康。
多巴胺激动剂是基于多巴胺衍生物的现有技术药物,其在医学上已证明刺激受多巴胺影响的人脑部分。脑的神经元,尤其是运动控制与传入和传出脑干的控制信号连接的黑质中的神经元,可以接受这些外源的、人工的和引入的多巴胺替代物。然后,神经元能够如同接受这些神经元需要但在神经疾病的早期阶段还不能接受足够量的内源性多巴胺一样发挥作用。通常,多巴胺激动剂不如卡比多巴或左旋多巴有效,且不太可能引起运动障碍。然而,更好的解决方案尚未商业化,且大多数服用左旋多巴的人在开始其多巴胺激动剂药物后5-10年内发展出运动控制问题。这些并发症是剂量之间肌肉位置控制的不可预测的摆动和不可控制的颠簸或抽搐(运动障碍)。运动障碍可能变得如此严重,以至于与神经疾病引起的一些问题一样令人丧失能力。在所进行的最长研究中,开始用多巴胺激动剂治疗的人在14岁时具有与开始用左旋多巴治疗的人一样多的运动波动问题,表明不能防止突触后扣结处的氧化损伤,不能保护神经元免于细胞死亡,以及不能防止毒性脑蛋白寡聚物(诸如α-突触核蛋白斑)的累积,其是神经细胞死亡的原因。Olanow(2013)的研究公布了那些观察到的最能预测由L-多巴和多巴胺激动剂与L-多巴组合引起的运动障碍的因素。这些预测的结果从多到少排列为:(1)发病年龄较小,(2)较高的L-多巴剂量,(3)低体重,(3)北美地区,(4)L-多巴与卡比多巴和恩他卡朋(两种激动剂药物)的治疗组,(5)女性,以及(6)更严重的统一帕金森氏病评定量表(UPDRS)第二部分。在帕金森病的早期或晚期施用的L-多巴具有明显的医学获益,医学证实的神经保护作用,且没有已知的毒性。然而,与多巴胺激动剂组合或不与其组合的L-多巴治疗也可能具有副作用:这些副作用可包括胃肠道紊乱、认知问题和镇静。最近批准的L-多巴与较新的多巴胺激动剂药物(也称为多巴胺能物质)的组合疗法仍然会在晚期帕金森病中引起运动障碍,其中在现有技术中,该问题持续到现代;Shiraishi(2019)的研究就是一个这样的例子。
针对帕金森氏病等病症的最先进的神经疾病治疗不够全面,对家庭和社会造成的严重经济影响仍然是社会难以承受的负担。此外,COVID-19和突变的新冠状病毒的出现已导致许多受影响个体的帕金森氏病的发病率上升。
因此,需要一种新的治疗策略或独特的材料,用于赋予改善的细胞神经元保护并在不可逆损伤进展前显著预防、减轻或逆转由突触和神经功能障碍引起的毒性病理。理想地,这样的治疗应通过包括去除氧化源和自由基产生的手段来预防或避免运动障碍,以包括活性氧物质的非常局部和非常针对性的修复。据信本发明提供了这种组合物的广泛有效的发现,其具有掺入谷胱甘肽的智能生物和电化学设计,以赋予高度靶向神经突触结构,尤其是脑黑质中的神经突触结构的多种治疗和预防功能。这种新的组合物将改变我们对增强抗性并促进恢复帕金森病和其他神经疾病的应用的观点。使用传统的载体制剂将能够实现这种新的组合物的适当施用方法。
发明简述
本发明是由富勒烯多巴胺谷胱甘肽材料组成的纳米颗粒簇,其具有巨大的优点,以独特的方式表现来治疗和主动减少导致神经系统疾病的病症,诸如帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、阿尔茨海默病和其他病理学神经元损伤。该组合物具有针对那些需要盐桥破坏和自由基清除的斑块形成区域的特性组合,这些区域由富勒烯来实现,诸如巴克明斯特富勒烯(C60),谷胱甘肽官能团的抗氧化特性被故意携带,并靶向多巴胺在所需神经结构中使用的区域,提供还原性氢质子以赋予局部化学还原条件的储存库,以及提供代谢的L-多巴胺官能团的斑块分解功能,所述代谢的L-多巴胺官能团已脱羧以在这些位置形成多巴胺官能团。
在一个方面,C60-GSH-DOPA组合物通过能够穿透线粒体并保护它们免受氧化应激而保护和增强线粒体的膜极化。这允许受保护的线粒体显著地促使其正常功能和未被破坏的能力以产生还原质子,其中这样的氢质子然后能够实现还原REDOX条件。该纳米颗粒分子结构具有电荷存储性质,其目标是使用盐桥破坏技术破坏斑形成区。还可清除自由基和靶向递送至脑神经元。官能团的抗氧化性质被有意地转移到氧化应激区域,在该区域多巴胺和谷胱甘肽(GSH)被用于所需的神经结构,即突触后扣结,同时还在C60和胺官能团上提供还原氢质子的储存库,以赋予局部化学还原条件。提供斑块分解功能提供了突触处神经元所需的加速阳离子运输功能。
在关键功能方面,C60-GSH-L-多巴及其代谢物C60-GSH-DOPA提供人工途径以补充和加速用于质子交换的阳离子的运输,以防止或消除寡聚原纤维中的盐积累。该功能用于通过提取盐阳离子来分解由这些阳离子形成的寡聚斑块,使其不能用作盐桥。本发明的这一方面取决于纳米颗粒官能团的两性离子性质的用途。当C60收集多达6个负电荷时,其通常被认为阴离子。C60与两性离子官能团的偶联具有作为有机盐的其他特性,其中氢键以及芳香π与阳离子π键有助于这些结构的稳定性,且限定了该集合聚集体如何用于传输质子和生理阳离子,诸如钾和钠。
在另一方面,C60-GSH-DOPA组合物通过能够穿透线粒体并保护其免受氧化应激而保护和增强线粒体的膜极化。这使得受保护的线粒体显著地实现其正常的ATP酶功能和未被破坏的产生还原质子的能力,其中这些氢质子然后能够在神经突触后末端实现还原REDOX条件。
在相关方面,本发明的组合物产生氢质子并将其转运至从线粒体中除去的区域,在所述区域需要质子交换生理阳离子,诸如钾和钠。这方面可以补充实现相同作用的内源性物质。
在相关方面,C60-GSH-DOPA对线粒体的自由基保护作用确保线粒体不间断供应化学还原质子。在级联效应中,产生的质子直接作用于多巴胺分子,以使其能够在神经元中维持健康的单体α-突触核蛋白原纤维。然后,功能性单体α-突触核蛋白原纤维与突触前和突触后膜小叶的内部(胞质)小叶结合,以稳定神经刺激时突触囊泡的功能性释放和重新获得。
在一个关键方面,向大脑提供外源产生的GABA神经递质的技术障碍通过使用巴克明斯特富勒烯(C60)载体克服,从而能够穿过脑屏障并允许谷胱甘肽的众所周知的卓越医疗功效,包括降低血压和增强长期记忆,直接推广到每个脑区域和所有脑组织。
在相关方面,通过C60将GSH转运到脑中允许其被C60官能团保护,使得GSH的加合物不能容易地被神经酶,特别是由星形胶质细胞释放的酶分解。这种增强的稳定性促进了GSH作为具有延长的寿命或停留时间的官能团的循环,其中GSH充当抗氧化剂和极其重要的神经递质。
在另一方面,在C60-GSH-DOPA上提供GSH官能团是为了替代线粒体中内源性产生的谷胱甘肽(GSH)抗氧化剂的缺乏。这种替代对线粒体具有神经保护作用,且具有使线粒体能够恢复到稳态状态的能力,在稳态状态下,其现在可将纳米颗粒作为修饰的外源神经递质回收用于释放。然后,外源产生的C60-GSH-DOPA可与细胞膜的脂质结合,包括在外部(细胞内)突触前膜小叶的脂质,以类似于缺失谷胱甘肽的方式发挥作用,作为还原剂来防止自由基积聚和对膜脂质的氧化损伤。这种保护因此防止α-突触核蛋白通过交联反应另外形成毒性斑块。
在另一方面,C60-GSH-DOPA的存在是为了渗透神经结构中已对多巴胺具有生物化学吸引力的位置。引入的C60-GSH-DOPA的多巴胺功能与天然或内源性多巴胺神经递质的相同或互补。这种靶向递送系统的优点是高度局部化地递送GSH官能团以及富勒烯基团的功能,以提供自由基淬灭和强抗氧化功能至脂质表面,至需要多巴胺用于适当的神经传递的氧化位置,但是其中GSH通常不迁移,且其中除了当外部提供外,从未发现C60。
这些组合功能的结果是,通过引入增强的REDOX可逆性而为功能障碍或衰老的神经细胞的适当再整合提供时间,且直接灭活线粒体和细胞器的表面膜处的活性氧物质(ROS),以重新建立功能性细胞稳态。
在一个相关方面,抗氧化剂富勒烯谷胱甘肽多巴胺的功能(C60-GSH-DOPA)是与α-突触核蛋白寡聚物正确地相互作用,所述α-突触核蛋白寡聚物由在失调和氧化条件下与普通多巴胺的病理相互作用产生。因此,C60-GSH-DOPA作为多巴胺模拟物发挥作用,在功能上与多巴胺相同,且参与与多巴胺相同的生化反应,同时提供对调节神经细胞功能和恢复突触处的健康神经递质信号转导至关重要的局部治疗减轻条件。
在又另一方面,C60-GSH-DOPA破坏斑块原纤维间的钠离子盐桥,使α-突触核蛋白原纤维的单个链恢复到其正确构象和神经功能。在很大程度上,核心富勒烯分子与多巴胺官能团相连,有助于分解蛋白质间的有害盐桥。获得富勒烯基团的高负电荷密度使得能够夺取钠阳离子并隔离到其自身上并远离斑块蛋白。
在另一方面,C60-GSH-DOPA通过GSH官能团和富勒烯C60基团的组合活性提供自由基猝灭和抗氧化作用以及自由基重组,从而确保在存在组合物中代谢的多巴胺官能团情况下具有还原作用而非氧化作用,以阻止α-突触核蛋白斑块的形成,并基本上避免氧化多巴胺释放过氧化氢对神经组织造成损伤。
在另一方面,C60-GSH-DOPA组合物被配制成可使其被隔离到食品级Transcarpathian沸石(斜发沸石)的孔中,用于口服施用组合物的定时释放递送。
在另一方面,C60-GSH-DOPA组合物以纳米气溶胶的形式施用,用于立即吸入递送至肺,从而提供更直接的血液系统通路,用于将施用的吸入剂组合物快速释放至脑,并绕过消化系统以及消化道流体对组合物造成的任何氧化损伤。
通过参考以下书面描述、权利要求和附图,本领域技术人员将进一步理解和领会本发明的上述和其他优点。
参考相关附图详细描述一些实施方案。其他的实施方案、特征和/或优点将由随后的描述显而易见,或者可通过实践本发明而获知。在未按比例绘制的图示中,在整个说明书中相同的附图标记表示相同的特征。下面的描述不是限制性的,而仅仅是为了描述本发明的一般原理。
附图说明
现在将参照附图以举例的方式描述本发明的优选实施方案,其中:
图1是与本发明的教导相关的原料的一些分子结构的图示。
图2是谷胱甘肽(GSH)的可逆REDOX反应的分子结构的图示。
图3是谷胱甘肽(GSH)与巴克明斯特富勒烯(C60)反应的分子结构图示。
图4是左旋多巴(L-dopa)与巴克明斯特富勒烯(C60)反应的分子结构的图示。
图5是多巴胺、谷胱甘肽和C60化学反应合成具有多个芳基π-π键形成的C60-GSH-多巴的图示。
图6是C60-GSH-L-多巴构象的图示,其中π-羰基键、芳香π-芳香π键和两性离子氢键产生分子网络结构。
图7是被C60-GSH-L-多巴和/或其包含C60-GSH-DOPA的代谢物的簇插入和分解的α-突触核蛋白斑的图示。
图8是C60-GSH-L-多巴和/或其包含C60-GSH-DOPA的代谢物的簇的图示,其在神经突触和神经膜提供保护和治疗。
图9是C60-GSH-L-多巴渗透或填充的Transcarpathian沸石(斜发沸石)粘合剂的分子结构图示。
图10是用作为纳米气溶胶吸入剂的制剂合成C60-GSH-L-多巴的流程图。
图11是用口服施用制剂合成C60-GSH-L-多巴的流程图。
图12是个人施用吸入的纳米气溶胶C60-GSH-L-多巴的图示。
图13是左旋多巴(L-多巴)的实验FTIR数据的图示。
图14是巴克明斯特富勒烯左旋多巴(C60-L-多巴)的实验FTIR数据的图示。
图15是还原型谷胱甘肽(GSH)的实验FTIR数据的图示。
图16是巴克明斯特富勒烯谷胱甘肽(C60-GSH)的实验FTIR数据的图示。
图17是C60-GSH-L-多巴的实验FTIR数据的图示。
图18是C60-L-多巴的实验负模式质谱仪数据的图示。
图19是C60-GSH的实验负模式质谱仪数据的图示。
图20是C60-GSH-L-多巴的实验负模式质谱仪数据的图示。
参考相关附图详细描述一些实施方案。其他的实施方案、特征和/或优点将由随后的描述而显而易见,或者可通过实践本发明而获知。在未按比例绘制的图示中,在整个说明书中相同的附图标记表示相同的特征。下面的描述不是限制性的,而仅仅是为了描述本发明的一般原理。
发明详述
结合附图进行的以下详细描述本质上仅是示例性的,且不旨在限制所述的实施方案或所述的实施方案的应用和使用。本文描述为“示例性”或“说明性”的任何实现不必被解释为比其他实现更优选或更有利。
此外,无意受前述技术领域、背景技术、发明内容或以下详细描述中呈现的任何明示或暗示的理论的约束。还应当理解,在附图中示出并在以下说明书中描述的特定设备、系统、方法和过程仅仅是所附权利要求中限定的发明概念的示例性实施方案,在不脱离本发明的精神的情况下,可存在其中描述的附图、步骤、方法或过程的变体。所有这些变体都在本发明的范围内。因此,关于在此描述的示例性实施方案所公开的具体结构和功能细节不应被解释为限制性的,而仅作为用于教导本领域技术人员以实际上任何适当的形式不同地采用本实施方案的代表性基础,且对于本领域技术人员显而易见的是,可在没有这些具体细节的情况下实践本发明。
提供并包括在以下详细描述中使用的各种术语,用于提供对本发明的功能、操作和使用的透视理解,且这些术语不旨在限制本发明的实施方案、范围、权利要求或使用。
图1示出了在本发明的组合物中使用或代谢的分子结构10。多巴胺(DOPA)11的化学式为C8H11NO2,也称为内源性神经递质3,4-二羟基苯乙胺。左旋多巴(L-多巴)12是一种化学式为C9H11NO4的氨基酸,其作为合成食品补充剂可商购,且很容易通过脱羧作用代谢形成神经递质多巴胺(DOPA)11及其他神经递质。人们普遍理解和认识到,L-多巴12是DOPA 11的主要化学前体,可用于帕金森病和其他神经系统疾病的神经保护治疗。分子结构17是还原型谷胱甘肽且具有化学式C10H17N3O6S。GSH可能在某种程度上起到神经递质的作用,因为其作用于GABA能神经元以释放γ氨基丁酸(GABA),且可能具有其他内源信号转导功能。巴克明斯特富勒烯16是由60个碳原子排列成球形的单分子,且化学式为C60。物质11、12、13、17可用于帮助产生、加工或递送C60-GSH-L-多巴组合物的部分。
图2示出谷胱甘肽(GSH)20的可逆生化氧化反应的分子结构。两个还原型谷胱甘肽分子22被氧化成具有特征硫-硫键24的二聚型谷胱甘肽。在细胞呼吸的生化过程中,氧化形式的谷胱甘肽24(也缩写为GSSH)被两个氢质子26还原,以将GSSH转化为两个离散的GSH分子22。应理解,这是可逆的生物氧化和还原(redox)过程,如向上和向下的实心黑色箭头的方向所示。可逆REDOX反应同样会与本文所述的各种谷胱甘肽衍生物的GSH官能团发生。
图3示出谷胱甘肽(GSH)32与巴克明斯特富勒烯(C60)31的两种化学反应途径30的分子结构。本文和整个说明书中,氢键由点虚线表示,π键由短折虚线表示。在高于约50℃的升高的温度下,反应途径的方向逐渐沿白色箭头33,以在至少一个GSH氮官能团和C60官能团间产生至少一个共价键38,从而形成共价键合的GSH-C60 34。这种高温反应途径是不希望的,因为其除去了氮胺官能团的神经保护和抗氧化作用。在低于至多40℃的室温下,在高压剪切条件下的方向基本上沿实心黑色箭头35,以在至少一个GSH和C60官能团间产生至少一个硫化物键36,形成GSH-C60,37的构型异构体,其具有优选几何形状,其中GSH的胺氮游离以以神经保护方式充当针对氧化剂的还原剂。
图4示出左旋多巴(L-多巴),42与巴克明斯特富勒烯(C60),41的两种化学反应途径40的分子结构。在高于120℃的升高的温度下,反应途径的方向沿白色箭头,以在至少一个L-dopa氮官能团间或在羧酸官能团处与C60 43中的碳原子反应,以产生至少一个共价键44;这种类型的反应将在C60官能团处避免,因为这两种共价键合的L-dopa构型异构体不能确保根据本文所述的分子设计的不稳定和神经学上可用的胺加合物的保留。具有C60的π键合的L-dopa能够在剪切混合条件下,且在室温或低于至多约40℃下实现。π键比氢键强,但比共价键弱得多;这也意味着它们其可以以较少的能量形成。低温和高剪切压力反应在沿实心黑色箭头的反应途径的方向上,以在至少一个GSH官能团和C60官能团(为C60-L多巴47)间产生芳香π-羰基键45和/或芳香π-芳香π键46,其具有优选的加合物几何结构,其中L-多巴官能团49的胺氮游离,从而吸引氢质子以神经保护方式充当针对氧化剂的还原剂。
图5示出了多巴胺(Dopa)530和谷胱甘肽(GSH)520与巴克明斯特富勒烯(C60)510的化学反应500,以产生大的黑色箭头方向所示的产物。应理解,L-多巴代谢转化为多巴胺530是通过左旋多巴失去羧基(-COOH)官能团而发生的,因此本发明中使用多巴胺作为起始材料与使用L-多巴是可互换的,且在功能上是等同的,在此明确说明。括号区域540内的分子结构后由下标字母x表示的多个GSH官能团,显示通过硫与C60595共价键合。括号内的区域内,分子结构后由下标字母y表示的多个多巴官能团570,可通过氢键550与任何GSH 540、520可逆地氢键键合。名义上,x是1且y是2,其中应理解,神经递质多巴官能团570可以被左旋多巴替代,因为其会代谢为多巴。由虚线560表示的芳香π-芳香π键和芳香π-羰基键590各自具有比氢键550更大的分子结构强度,但不如共价键强,诸如键580。高于55℃的温度倾向于形成硫共价键580,然而,在低于约40℃的反应温度下,可主要形成π-羰基键590,而非共价键580。GSH 520和多巴胺530均作为独立的神经递质发挥作用,然而,本发明的组合物500的设计是促进其作为官能团GSH 540和多巴570的双重神经递质功能,从而赋予神经元区域(诸如突触后扣结)的氧化抗性,其中功能组多巴胺570与GSH的吸收结合促进神经元愈合以及帕金森病和其他神经病理的神经损伤的恢复。
图6示出网络化C60-GSH-L-多巴60形成的分子结构。应理解,多巴胺将在L-多巴官能团64的部分或全部脱羧代谢后形成。单独施用L-多巴可导致过度的不期望的神经信号转导,且还可能在氧化应激条件下引起运动障碍相关的许多不良副作用,通过利用抗氧化剂巴克明斯特富勒烯(C60)组69和抗氧化剂还原型谷胱甘肽(GSH)组61、67促进神经保护的网状分子结构60。在这些结构中,多个氢键由虚线63、66表示。通过代表性的π-羰基65和π-π键62,多个π键显示为从C60基团向外延伸的虚线62、65。左旋多巴(L-多巴)64是化学式为C9H11NO4的氨基酸,其可作为合成食品补充剂商购获得。C60,69上的每一左旋多巴(L-多巴)64官能团易于通过脱羧代谢以形成多巴胺(DOPA)。谷胱甘肽61、67被认为是神经递质以及抗氧化剂。其可通过在68处的硫原子可逆地键合到C60,或者其可通过在61处的π-羰基键键合到C60,其中后一种π-羰基分子构型61使得硫基团(巯基)的还原能力充当还原剂。
至少一个谷胱甘肽(GSH)分子61具有式C4H9NO2,且以多个(z)与C60 69反应。左旋多巴官能团64中的至少一个和多至约8个(y=1-8)与C60 69反应。有时,GSH 67可通过硫基团68反应形成衍生物C60-GSH,提供多个GSH官能团。GSH和L-dopa在7.3的生理pH下形成两性离子,且当C60收集多达6个负电荷时通常被认为是阴离子,C60与这些两性离子的偶联具有成为有机盐的特性,其中氢键以及芳香π键有助于这些结构的稳定性。取决于渗透和运输的功能,组合物变体可通过官能团的数目而非类型来调节,且可以是从至少一个L-多巴至约6个L-多巴,其中C60与2个DOPA和1个GSH官能团键合,促进人帕金森病病例研究的充分和充足的医学改善。根据本发明的教导,完全脱羧的代谢物C60-GSH-DOPA促进治疗性神经保护和神经发生功能。
图7示出代谢的C60-GSH-DOPA分解α-突触核蛋白70的毒性寡聚斑块的作用。基本上一维的α-突触核蛋白原纤维71倾向于与多种其他α-突触核蛋白原纤维形成纵向邻接键,更通常称为寡聚斑块72。沿相邻原纤维长度的键合类型可包括范德华诱导电荷,然而盐阳离子(诸如钠74)也可插入或挤压在这些原纤维间产生缠结,其尺寸随时间增加;氧化物质还可在氧化条件下将交联和蛋白质官能团插入α-突触核蛋白原纤维的随机位置以包括醛或羧酸。当存在自由基时,自由基加成也可在原纤维间形成键。
将包含C60-GSH-DOPA 72,73的簇引入到α-突触核蛋白斑72中和α-突触核蛋白斑72之间,可猝灭自由基并提供抗氧化功能。含有C60-GSH-DOPA 72,73的簇也储存并随后释放在多巴胺官能团的胺氮上携带的氢质子76,其中富勒烯C60官能团可携带至多约5个额外的氢质子。还已知富勒烯能够储存多达六(6)个负电荷,由此C60-GSH-DOPA 72,73簇中的高负电荷浓度可从斑块72中获取钠阳离子74,从而从聚集的斑块缠结72中自由释放单个α-突触核蛋白原纤维71。自由基淬灭、抗氧化功能、阳离子获取和游离质子释放的组合能够实现多巴胺神经递质的适当功能。将C60-GSH-DOPA的还原性DOPA官能团靶向突触后末端处的氧化位点抵消了氧化应激,且通过C60-GSH-DOPA簇72、73内的多巴胺配体的化学亲和力来实现。除了C60作为储氢官能团的作用外,提供C60富勒烯作为这些化学物质的多官能中心有助于产生适合于针对预防氧化应激诱导的降解的神经保护的局部还原条件。
在细胞溶酶体和其他细胞囊泡中,氢质子76与钠74、钾75和其他阳离子,通过各种内源性早期内体钠-氢交换剂(诸如NHE6)交换。用于运输这些阳离子的蛋白质中的遗传缺陷的医学证据与斑块的寡聚聚集有关,诸如阿尔茨海默病、一些形式的孤独症和Christianson综合征中发现的斑块;α突触核蛋白是另一种寡聚体,其已证实了帕金森病中存在盐桥。α-突触核蛋白需要以单独的原纤维存在,以将阳离子转运至生物膜。虚线77表示多个盐桥氢键,将寡聚物原纤维结合在一起,使其不再执行其阳离子穿梭功能。C60-GSH-DOPA的功能是使用防止盐在寡聚原纤维中积累的人工途径人为地加速用于质子交换的阳离子运输,分解盐阳离子形成的寡聚斑块,并从α突触核蛋白中提取盐阳离子74、75,使阳离子不能用作盐桥。C60-GSH-DOPA簇72、73构成具有GSH和DOPA特性的假性双神经递质,以使得能够根据本发明的教导的所述组合物能够进行神经疾病治疗。
图8示出了α-突触核蛋白在神经元800的突触和一些细胞器中的作用。能够理解,α-突触核蛋白结合并调节钙离子的转移,尤其是在两个神经元810、850间的突触连接860处的神经递质释放867期间,在突触囊泡864内汇集和聚集的部分。α突触核蛋白还影响囊泡从内质网842运输到树突844处的细胞膜的调节,以及囊泡与高尔基复合体835和神经细胞核830的粘附。α-突触核蛋白位于线粒体膜837,在此其减轻氧化应激的影响。这些功能通过C60-GSH-DOPA簇846、868的自由基、抗氧化剂、氢质子储存和阳离子运输组合物来实现,所述C60-GSH-DOPA簇846、868以神经递质的方式补充内源性阳离子转运分子,从而起到维持α-突触核蛋白的非斑块的独立原纤维形式以及在神经元间建立细胞稳态的作用。
丝状体820是细长的细胞质神经突起,其延伸超过第一神经元810,且可具有至少一个突触连接860以及第二神经元,所述第二神经元示为另一丝状体延伸850的部分。作为代谢过程的一部分,至少一个代谢的C60-GSH-DOPA簇868的尺寸减小到约小于35nm,这使得其能够进入864和862间的突触间隙。簇868提供多功能作用以稳定突触连接860处的膜脂质相互作用,其中神经递质866在突触前末端内作为神经扣结864积聚,用于释放到突触间隙867中,以被提供突触后末端862的近端神经元处的神经受体接收。囊泡(诸如864)可与神经递质867分离并移动,同时携带带电荷的阳离子(诸如Na+和Ca+2),其中独立α-突触核蛋白原纤维对于维持作为加合物的多种阳离子很关键。根据本发明的教导,由C60-GSH-DOPA簇846、868提供的氧化还原化学稳态通过防止α-突触核蛋白聚集的自由基和氧化动力学,以及通过从α-突触核蛋白原纤维间提取阳离子,从而阻止或逆转寡聚蛋白聚集体的形成及其相关的毒性,破坏斑块的稳定。
图9示出用C60-GSH-L-多巴90浸渍的沸石。Transcarpathian沸石(斜发沸石)91是一种具有高负电荷网络结构的矿物,其实现了具有可再生的和孔道分明的孔和通道的系统。众所周知,斜发沸石91可吸附带相反电荷的含氮化合物,包括质子化的氨和质子化的氨基酸,其用作正反离子和氢键加合物,具有簇92、93、94、95、96和97形式的C60-GSH-L-多巴的组合物,其具有足够小以适合矿物载体的尺寸,其中的通道的尺寸典型地可为大于100nm至小于约5μm。还已知在pH大于7时,以及在盐水或生理离子盐条件下,斜发沸石取代并表达储存在沸石91通道内的带正电荷的氮化合物和负离子。斜发沸石91的盐和pH调节的再生特性,对带正电荷的氮化合物的可逆表达和递送或释放已使得广泛地在经济商业上采用斜发沸石Transcarpathian沸石91作为膳食补充剂。因此,根据本发明的教导,说明利用沸石91的这种离子交换特性作为示例性方式来进行本发明的C60-GSH-L-多巴组合物的定时释放,是一种口服施用递送该组合物的实用且成本有效的方法。
图10是C60-GSH-L-多巴100的合成和纳米气溶胶制剂的流程图。在步骤101中,将至少约1mol当量的纯谷胱甘肽(GSH)与1mol当量的真空纯化的巴克明斯特富勒烯(C60)和至少约1mol和标称2mol当量的纯左旋多巴(L-多巴)混合。在步骤102中,在保持低于40℃的加工温度下,以大于1000/秒的剪切速率对干粉混合物进行反应性剪切研磨,以最小化GSH到C60上的胺基的共价键合,同时最大化与C60的π-羰基和π-芳香键合。可在较高剪切速率下以较少时间加速低温加工的一种方式是提供无氧加工气氛。在步骤103中,将剪切的C60-GSH-L-多巴产物以干粉与溶剂1:10质量比加入到聚丙二醇(PPG)溶剂中,用于以约1000/秒剪切速率的液体剪切,从而完全溶解产物。在步骤104中,通过将一定体积量的C60-GSH-L-多巴溶液溶解于甘油与聚丙二醇的溶剂混合物中以实现约20ppm-2000ppm的所需的终浓度,来产生所需浓度的C60-GSH-L-多巴,从而获得适合的汽化吸入剂或用于纳米气溶胶吸入剂递送的剂量。该最终稀释溶剂混合物包含约70体积%甘油和30体积%聚丙二醇。用于分配的所有溶剂化组分在质量控制过程中保持不含水。在步骤105中,根据本发明的教导,通过可商购的电子分配装置产生计量量的纳米气溶胶,诸如通过在约255℃-约300℃,但不大于约300℃下加热配制的流体以避免纳米气溶胶的氧化或分解,并维持适于客户吸入的温度。
图11是C60-GSH-L-多巴合成和口服施用制剂的流程图110。在步骤111中,将至少约1mol当量的纯谷胱甘肽(GSH)与1mol当量的真空纯化的巴克明斯特富勒烯(C60)和至少约1和标称2mol当量的纯左旋多巴(L-dopa)混合。在步骤112中,将干粉混合物以大于1000/秒的剪切速率剪切研磨,加工保持在低于40℃的温度下,以最小化从GSH到C60的胺基的共价键合,同时使与C60的π-羰基和π-芳香键合最大化。可以在较高的剪切速率下加速低温加工较少时间的一种方式是提供无氧加工气氛。在第一替代步骤114中,将从步骤113获得的所需量的氢键合的C60-GSH-L-多巴的粉末产物溶解在0.1%-0.3%透明质酸水溶液中,然后加入所需的着色剂、风味和防腐剂(诸如山梨酸钾或苯甲酸钠),用于口服施用或饮用。在第二替代步骤115中,将C60-GSH-L-多巴粉末产物与一种或多种药学上可接受的载体(诸如合适的USP食品级粘合剂)混合作为任意组合的递送材料。根据本发明的教导,这些载体和递送材料通常被称为赋形剂和填充剂,其非限制性实例包括市售碳酸钙、沸石、甲基纤维素和凝胶肽,用于根据需要置于压制片剂或凝胶胶囊中,用于口服施用。
图12示出含有C60-GSH-L-多巴组合物的吸入纳米气溶胶递送系统的个人施用方法120。填充有C60-GSH-L-多巴分配溶液128的纳米气溶胶产生装置被设置用于分散吸入气体,其中纳米颗粒被雾化。市售的装置128的分配方法也可更普遍地称为雾化器,或电子汽化装置,或电子烟,或在几个用户间共享的水烟袋的功能部分。在所有情况下,这些系统用于在载体流液分配器128中携带C60-GSH-L-多巴,将该组合物以雾化形式与雾化溶剂一起移动,并将该组合物以基本气体分散体转移至患者或使用者127的鼻部、口部、气管和气道。C60-GSH-L-多巴组合物的一种预期用途是治疗、延迟或阻止帕金森病(PD)、阿尔茨海默病(AD)和其他认知障碍的发生,其中纳米气溶胶可通过避免通过消化系统加速靶向递送至脑。
一些纳米雾化组合物被呼出并显示为在呼气时发出的呼出烟雾喷烟124和125内的颗粒簇121、122、123,如受试者127的鼻子辐射出去的细线箭头的方向所示,来自分配器128的C60-GSH-L-多巴纳米气溶胶组合物的递送向粘液气道组织提供抗氧化特性,其中与运动神经元疾病和帕金森氏病相关的自由基和氧化剂的破坏是使用此方法提供缓解治疗和α-突触核蛋白斑块的一部分。可用于由示例性装置128代表的C60-GSH-L-多巴的分散方法的系统包括但不限于在国际上生产并在附录4.1的“2016Surgeon General's Report:E-Cigarette Use Among Youth and Young Adults”的“Major E-cigaretteManufacturers”中列出的任何电子烟装置,其由疾病控制和预防中心(CDC),吸烟和健康办公室(OSH)公开,可在CDC.GOV网站免费获得,和/或可用于递送本发明组合物的压电、电阻加热或感应加热汽化流体递送方法的任何组合,尤其是当批准作为医药药物递送装置时。这些方法的各具体实施变体(不限于)旨在吸入气溶胶,作为将本发明组合物的治疗物质递送至患者的鼻腔、口腔、气管呼吸孔口或插管气管中的方法。当根据本发明的教导使用事后时,在吸气和呼气时C60-GSH-L-多巴的雾化供给的供给方向通过供给空气流递送到预期患者的气道和肺中,如大白色箭头126的向上和向下的方向所示。
图13示出左旋多巴的实验FTIR数据。下文中的所有傅里叶变换红外(FTIR)光谱仪都是通过使用溴化钾(KBr)压缩流动固体粒料压块制备方法的透射率测量的。用于分析的材料通过以下方法获得:在7公吨压力下混合、压碎和固结约0.001g分析物物质以及1g基本上对红外光透明的稀释固体KBr,且其在压力下流动以形成约0.4mm厚度的半透明丸粒。使用具有纯KBr的相同质量和厚度的对照丸粒在空气中进行光谱背景去除以获得基线仪器红外光谱响应。该方法通常称为“KBr压片”样品制备方法,且在下文中通篇用于每个FTIR实验数据收集和光谱分析。本文用于获得FTIR光谱的傅立叶变换红外分光光度计是日本Shimadzu制造的RF6000 FTIR型仪器。下文中的每个FTIR数据图具有范围400-4000的数值标度,代表以波数表示的cm或(cm-1)的倒数。
范围10-90的数值标度表示百分比透射率且单位为%。在3359cm-1处的FTIR吸收峰归因于胺氮-氢振动(N-H)。3200cm-1处出现氧-氢(O-H)伸缩振动,3046cm-1处存在芳香氢伸缩振动。伯胺官能团由1653cm-1和1567cm-1处的两个(N-H)弯曲吸收振动带表示。1064cm-1和1200cm-1间的峰是由于(C-N)伸缩振动。817cm-1处的尖锐和强峰表示N-H弯曲振动。约1500cm-1处存在可归因于苯环结构中的C=C键的带的证据。左旋多巴1200的所示实验FTIR数据的比较表明与可从科学文献获得的左旋多巴报道的FTIR吸光度相似,且可用于确认根据本发明教导的原料组合物;
图14示出了与左旋多巴反应的富勒烯C60的实验FTIR数据,其为C60-左旋多巴。范围30-100的数值标度表示百分比透射率且单位为%。526cm-1处存在特征的强而尖锐的巴克明斯特富勒烯(C60)芳族碳-碳伸缩带。3373cm-1处的FTIR吸收峰归因于胺氮-氢振动(N-H)。3192cm-1处出现氧-氢(O-H)伸缩振动,3062cm-1处出现芳香氢伸缩振动。由伯胺官能团产生的两个谱带由(N-H)弯曲吸收振动产生,并在1653cm-1和1567cm-1保持,证实没有化学反应改变胺官能团。1064cm-1和1200cm-1间的峰是由于(C-N)伸缩振动。821cm-1处的尖锐和强峰表示N-H弯曲振动。1450cm-1至1500cm-1的区域中观察到的吸收强度的降低可归因于左旋多巴苯环中C=C键振动的衰减,所述左旋多巴苯环通过与C60官能团的芳香π键空间受限,其中空间受限的几何形状影响与芳香π至芳香π键的形成相关的弯曲和伸缩模式中的键迁移率。
图15示出用于合成本发明组合物的GSH原料的实验FTIR数据。范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为%。2523cm-1处观察到特征性还原型谷胱甘肽巯基(-S-H)峰。2980cm-1和1455cm-1处的峰由谷胱甘肽中脂肪族C-H基团的伸缩和弯曲振动产生。在1276cm-1处的峰是叔酰胺峰,1073cm-1处的非常尖锐的吸收峰提供了特征性的碳氮(C-N)伸缩。1713cm-1处观察到的强且尖锐的峰和1393cm-1处观察到的峰归因于去质子化的羧酸(-COO-),其中前者是对称振动,而后者是该官能团的不对称振动模式。根据本发明的教导,总红外吸收光谱特征与公开的FT IR光谱中的还原型谷胱甘肽一致,表明了与还原型谷胱甘肽的化学相似性。
图16示出中间化合物富勒烯谷胱甘肽(C60-GSH)的实验FTIR数据。范围50-100内的数值标度表示百分比透射率且单位为%。与图15相比,值得注意的是,2523cm-1处不再观察到还原型谷胱甘肽巯基(S-H)峰,在此表明,硫-氢伸缩由于GSH与C60的化学反应而消失。该观察结果支持图3的分子硫结合反应。还值得注意的是,576cm-1和526cm-1处非常强和尖锐的C60富勒烯芳族碳-碳伸缩带。
图17示出最终产物C60-GSH-L-多巴的实验FTIR数据。范围0-100的数值标度表示百分比透射率且单位为%。526cm-1处的吸收峰是C60富勒烯碳-碳(C=C)键的特征。C60-GSH-DOPA实验结果中,没有观察到先前在图16中2523cm-1处观察到的游离谷胱甘肽的巯基(S-H)振动吸收。这表明谷胱甘肽可能被去质子化并通过硫与富勒烯(C60)纳米颗粒的表面配位,并表明谷胱甘肽通过来自谷胱甘肽配体的半胱氨酸部分的硫醇覆盖富勒烯纳米颗粒。左旋多巴或多巴胺的特征性伯胺基团在3389cm-1处获得清楚分辨的吸收峰;这表明这些分子基团与富勒烯的芳基区域π-键合,使其伯胺官能团可用于与细胞组分的预期相互作用。这证实了作为与C60结合的官能团相互作用的左旋多巴(L-dopa)和GSH的吸收,作为具有可清楚识别的化学特征的可区分特征,其是本发明组合物的特征。
图18示出C60-L-多巴材料1800的实验负模式MALDI-TOF质谱仪数据。将该样品以及下文中的每个随后的MALDI-TOF实验测试结果引入到Applied Biosystems(FosterCity,California,USA)的Voyager质谱仪中,用于通过激光蒸发进行测试。负模式轰击是通过在约70eV能量下快速移动电子。当形成分子离子时,这导致分子断裂并从最高分子轨道能量中除去电子。使用质荷比(m/z)来确定分子离子片段,以帮助确定测定中的原始分子片段。723m/z处的质量峰对应于具有三个加合氢原子的质量720的富勒烯C60的分子离子片段。1370、2042和2641处的非常宽的质量峰被归属为主要指示二聚体和一些三聚体C60链,其通过π-π键彼此连接且连至间质左旋多巴。较宽峰上的较小峰表示小离子碎片的损失,诸如具有来自(-OH)羟基的质量为17的碎片。总的实验测试结果表征C60-L-多巴的分子离子分解产物,其中C60-L-多巴可用于进一步合成本发明的组合物。
图19示出C60-GSH材料1900的实验负模式MALDI-TOF质谱仪数据。该测试样品由等摩尔量的谷胱甘肽与等摩尔量的原始富勒烯C60反应产生。观察到的最大峰是主要和核心分子离子,这是一个富勒烯离子,如在720的质荷比处的数字峰标记所示。随后在负模式和正模式测试条件下,使用在该测试后立即测试的C60的原始的纯参考材料验证原始分子离子(结果在此未示出)。866处观察到的分子碎片是富勒烯C60的特征,从不完全除去的谷胱甘肽中获得残余散裂碎片。1454处具有最大值的峰簇归因于C60-GSH,其中一分子量的谷胱甘肽与一分子量的巴克明斯特富勒烯键合,且表征可用于进一步合成本发明组合物的C60-GSH组分。
图20示出C60-GSH-DOPA 2000的实验负模式MALDI-TOF质谱仪数据。观察到的最大峰是C60富勒烯的分子离子碎片,如719的质荷比所示。图19中866的特征性谷胱甘肽离子散裂碎片也显示在865质荷比处。1368m/z处存在的第一宽峰簇类似于图20中C60-DOPA的1370m/z结果。2015和2637m/z处的宽峰簇归因于C60-GSH-DOPA的二聚体和三聚体分子离子片段,其中归因于脱羧或从二聚体或三聚体除去一些羧酸官能团的质量损失可以解释这些片段中的质量降低。根据本发明的教导和组合物,分子离子片段2000的总体示出的质谱指纹表征C60-GSH-DOPA。
由于在不脱离本发明的范围的情况下,可以对在此描述和示出的结构和方法进行变化、组合和修改,因此在前面的描述中包含的或在附图中示出的所有内容应当被解释为说明性的而非限制性的。因此,本发明的广度和范围不应受任何上述示例性实施方案的限制,而是根据所附权利要求及其等同物来限定。
Claims (21)
1.神经递质,其包含:
与谷胱甘肽以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60。
2.权利要求1所述的神经递质,其还包含与所述巴克明斯特富勒烯C60键合的第二左旋多巴或多巴胺。
3.权利要求1或2所述的神经递质,其中所述与谷胱甘肽以及左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60置于沸石内。
4.治愈、治疗或预防性避免受试者中与帕金森病和路易体病中的寡聚α-突触核蛋白斑块形成相关的运动神经元功能障碍的方法,所述方法包括以下步骤:
向受试者施用有效量的神经递质,所述神经递质包含与谷胱甘肽和左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60。
5.治愈、治疗或预防性避免受试者中与阿尔茨海默病或肌萎缩性侧索硬化(ALS)中的寡聚斑块形成相关的运动神经元功能障碍的方法,所述方法包括以下步骤:
向受试者施用有效量的神经递质,所述神经递质包含与谷胱甘肽和左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60。
6.权利要求4或5所述的方法,其中施用所述神经递质包括施用含有药学上可接受的载体和所述神经递质的组合物。
7.权利要求6所述的方法,其中所述组合物包括片剂、胶囊、丸剂、粉剂、颗粒剂或适于注射的形式。
8.权利要求6所述的方法,其中所述药学上可接受的载体包含沸石。
9.权利要求4-7或8所述的方法,其中施用所述神经递质包括通过静脉内、肌内、皮下、鞘内、腹膜内、局部、鼻部或口服途径施用。
10.权利要求9所述的方法,其中口服剂量包含至多约500mg的神经递质。
11.权利要求9所述的方法,其中施用所述神经递质包括以约0.1mg/Kg-约5mg/Kg的量肌内、静脉内或皮下施用。
12.权利要求9所述的方法,其中施用所述神经递质包括通过纳米气溶胶、蒸汽、粉末、粉尘或雾化吸入剂施用。
13.制备包含与谷胱甘肽和左旋多巴或多巴胺键合的C60的人工神经递质的方法,所述方法包括:
将谷胱甘肽与C60键合;以及
将左旋多巴或多巴胺与C60键合。
14.权利要求13所述的方法,其中将谷胱甘肽与C60键合,以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合在不超过40℃下进行。
15.权利要求13或14所述的方法,其中将谷胱甘肽与C60键合,以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合通过反应剪切混合进行。
16.权利要求13、14或15所述的方法,其中将谷胱甘肽与C60键合,以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合在无氧环境中进行。
17.权利要求13-15或16所述的方法,其中将谷胱甘肽与C60键合,以及将左旋多巴或多巴胺与C60键合一起进行。
18.权利要求13-16或17所述的方法,其还包括将所述与谷胱甘肽和左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60置于沸石的通道内。
19.权利要求13-17或18所述的方法,其还包括将所述与谷胱甘肽和左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60与药学上可接受的载体组合。
20.权利要求13-18或19所述的方法,其还包括将所述与谷胱甘肽和左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60加入到甘油和聚丙二醇的混合物中。
21.权利要求13-18或19所述的方法,其还包括将所述与谷胱甘肽和左旋多巴或多巴胺键合的巴克明斯特富勒烯C60溶解在透明质酸溶液中。
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