BR112021015600A2 - Métodos e composições para tratamento da apneia do sono - Google Patents

Métodos e composições para tratamento da apneia do sono Download PDF

Info

Publication number
BR112021015600A2
BR112021015600A2 BR112021015600-3A BR112021015600A BR112021015600A2 BR 112021015600 A2 BR112021015600 A2 BR 112021015600A2 BR 112021015600 A BR112021015600 A BR 112021015600A BR 112021015600 A2 BR112021015600 A2 BR 112021015600A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
hypnotic
myorelaxant
atomoxetine
nri
sleep
Prior art date
Application number
BR112021015600-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Luigi Taranto Montemurro
D. Andrew Wellman
Original Assignee
The Brigham And Women's Hospital, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Brigham And Women's Hospital, Inc. filed Critical The Brigham And Women's Hospital, Inc.
Publication of BR112021015600A2 publication Critical patent/BR112021015600A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4468—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having a nitrogen directly attached in position 4, e.g. clebopride, fentanyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

métodos e composições para tratamento da apneia do sono. métodos e composições para o tratamento de condições associadas ao colapso do músculo das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, por exemplo, apneia do sono e ronco, compreendendo a administração de (i) um inibidor de recaptação de norepinefrina (nri) e (ii) um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-ht2a.

Description

MÉTODOS E COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO DA APNEIA DO SONO REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[001]Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório US nº de série 62/803.223, depositado em 8 de fevereiro de 2019. Todo o conteúdo do anterior é aqui incorporado por referência.
PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO PATROCINADO PELO GOVERNO FEDERAL
[002]Esta invenção foi feita com o apoio do governo sob os números de concessão HL102321 e HL095491 concedidos pelo National Institutes of Health. O governo tem certos direitos sobre a invenção.
CAMPO TÉCNICO
[003]A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na descoberta de métodos e composições para o tratamento de condições associadas ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, por exemplo, ronco e apneia do sono, compreendendo a administração de um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI - “norepinephrine reuptake inhibitor”) e um hipnótico não miorrelaxante ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A.
ANTECEDENTES
[004]A Apneia Obstrutiva do Sono (OSA - “Obstructive Sleep Apnea”) é uma doença comum (Young et al., Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39) causada pelo colapso da via aérea da faringe durante o sono. A OSA pode ter consequências graves para a saúde.
SUMÁRIO
[005]A presente divulgação é baseada na administração de fármacos hipnóticos noradrenérgicos e não miorrelaxantes para aumentar a atividade muscular da faringe em humanos adormecidos e reduzir o ronco e a gravidade da apneia do sono, por exemplo, em pacientes com OSA.
[006]Assim, são fornecidos aqui métodos para tratar um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente. Os métodos incluem a administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de (i) um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) e (ii) um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A.
[007]Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor seletivo da recaptação da norepinefrina (NSRI), por exemplo, um NSRI selecionado do grupo que consiste em Amedalina, Atomoxetina, CP-39,332, Daledalina, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina.
[008]Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor de recaptação não seletivo de norepinefrina (NNRI), por exemplo, um NNRI selecionado do grupo que consiste em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprana, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina, Tapentadol, Teniloxazina e Venlafaxina.
[009]Em algumas modalidades, o NRI é selecionado do grupo que consiste em Atomoxetina e Reboxetina.
[0010]Em algumas modalidades, o NRI é Atomoxetina e, em modalidades específicas, a dosagem de Atomoxetina é de 20 a 100 mg, por exemplo, 25 a 75 mg.
[0011]Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante é um hipnótico benzodiazepínico, por exemplo, temazepam, brotizolam, flurazepam, nitrazepam ou triazolam; ou um hipnótico não benzodiazepínico, por exemplo, um hipnótico de ciclopirrolona, por exemplo, zolpidem, zopiclona ou eszopiclona, um estereoisômero de zopiclona; gabapentina; trazodona; difenidramina; suvorexant; tasimelteon; ramelteon; agomelatina; doxepin; zaleplon; doxilamina; oxibato de sódio; ou tiagabina.
[0012]Em algumas modalidades, o agonista inverso de 5- HT2A é AC-90179, cetanserina, nelotanserina, eplivanserina, pimavanserina ou volinanserina; ou o antagonista de 5-HT2A é trazodona, mirtazapina, cetanserina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, iloperidona, perospirona, asenapina, nefazodona, MDL-100.907, cipro- heptadina, pizotifeno, LY-367.265, 2-alquil-4-aril-tetra- hidro-pirimido-azepinas, haloperidol, clorpromazina, hidroxizina (Atarax), 5-MeO-NBpBrT, ou Niaprazina. Em algumas modalidades, o antagonista de 5-HT2A é cetanserina, iloperidona, perospirona, risperdona ou nefazodona.
[0013]Em algumas modalidades, o agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A é a pimavanserina, de preferência administrada em uma dose de 20 a 40 mg, de preferência 34 mg.
[0014]Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A está em uma formulação de liberação imediata.
[0015]Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A está em uma formulação de liberação prolongada.
[0016]Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante é o zolpidem e, em modalidades específicas, a dosagem de zolpidem é de 2 a 12,5 mg.
[0017]Em algumas modalidades, o zolpidem está em uma formulação de liberação imediata, por exemplo, com uma dose de 2 a 10 mg.
[0018]Em algumas modalidades, o zolpidem está em uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, com uma dose de 5 a 12,5 mg.
[0019]Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono (por exemplo, AHI de ≥ 10 eventos por hora) ou Ronco Simples.
[0020]Em algumas modalidades, o estado não completamente consciente é o sono.
[0021]Em algumas modalidades, o NRI e o hipnótico não miorrelaxante são administrados em uma única composição.
[0022]Em algumas modalidades, o NRI e o agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A são administrados em uma única composição.
[0023]Em algumas modalidades, a composição única é uma forma de administração oral.
[0024]Em algumas modalidades, a forma de administração oral é um xarope, pílula, comprimido, trocisco ou cápsula.
[0025]Em algumas modalidades, a composição única é uma forma de administração transdérmica, por exemplo, um adesivo.
[0026]Também são fornecidas na presente invenção composições farmacêuticas que compreendem (i) um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) (ii) um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0027]Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor seletivo da recaptação da norepinefrina (NSRI), por exemplo, selecionado do grupo que consiste em Amedalina, Atomoxetina, CP-39.332, Daledalina, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina. Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor de recaptação não seletivo de norepinefrina (NNRI) selecionado do grupo que consiste em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina, Tapentadol (Nucynta), Teniloxazina (Lucelan, Metatona) e Venlafaxina.
[0028]Em algumas modalidades, o NRI é selecionado do grupo que consiste em Atomoxetina e Reboxetina.
[0029]Em algumas modalidades, o NRI é Atomoxetina e, em modalidades específicas, a dosagem de Atomoxetina é de 20 a 100 mg.
[0030]Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante é um hipnótico benzodiazepínico, por exemplo, temazepam, brotizolam, flurazepam, nitrazepam ou triazolam; ou um hipnótico não benzodiazepínico, por exemplo, um hipnótico de ciclopirrolona, de preferência selecionado do grupo que consiste em zolpidem, zopiclona e eszopiclona;
gabapentina; trazodona; difenidramina; suvorexant; tasimelteon; ramelteon; agomelatina; doxepin; zaleplon; doxilamina; oxibato de sódio; ou tiagabina, em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante está em uma formulação de liberação imediata. Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante está em uma formulação de liberação prolongada.
[0031]Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante é o zolpidem. Em algumas modalidades, o zolpidem está em uma formulação de liberação imediata, por exemplo, com uma dose de 2 a 10 mg. Em algumas modalidades, o zolpidem está em uma formulação de liberação prolongada, por exemplo, com uma dose de 5 a 12,5 mg.
[0032]Em algumas modalidades, o agonista inverso de 5- HT2A é AC-90179, cetanserina, nelotanserina, eplivanserina, pimavanserina ou volinanserina; ou o antagonista de 5-HT2A é trazodona, mirtazapina, cetanserina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, iloperidona, perospirona, asenapina, nefazodona, MDL-100.907, cipro- heptadina, pizotifeno, LY-367.265, 2-alquil-4-aril-tetra- hidro-pirimido-azepinas, haloperidol, clorpromazina, hidroxizina (Atarax), 5-MeO-NBpBrT, ou Niaprazina. Em algumas modalidades, o antagonista de 5-HT2A é cetanserina, iloperidona, perospirona, risperdona ou nefazodona.
[0033]Em algumas modalidades, o agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A é a pimavanserina, presente em uma dose de 20 a 40 mg ou 30 a 40 mg, de preferência 34 mg.
[0034]Também são fornecidas as composições aqui descritas para uso no tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe,
enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente total. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é apneia do sono ou Ronco Simples. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é apneia obstrutiva do sono.
[0035]Em algumas modalidades, o estado não completamente consciente é o sono.
[0036]Em algumas modalidades, o NRI e o hipnótico não miorrelaxante são administrados em uma única composição.
[0037]Em algumas modalidades, a composição única é uma forma de administração oral.
[0038]Em algumas modalidades, a forma de administração oral é uma pílula, comprimido, trocisco ou cápsula.
[0039]Também são fornecidos na presente invenção um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) e um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5- HT2A, para uso no tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente.
[0040]Além disso, são fornecidos na presente invenção kits que compreendem (i) um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) e (ii) um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A, por exemplo, para uso no método descrito na presente invenção, por exemplo, para o tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente. O kit pode compreender, por exemplo, composições farmacêuticas separadas de qualquer um dos fármacos ativos individuais reivindicados na presente invenção com um sal ou veículo farmaceuticamente aceitável, em que o dito kit pode conter (a) frascos ou pacotes separados ou comuns permitindo uma dosagem potencialmente separada e (b) opcionalmente um conjunto de instruções do kit.
[0041]A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados na presente invenção têm o mesmo significado como comumente entendido por uma pessoa versada na técnica à qual esta divulgação pertence. Métodos e materiais são descritos na presente invenção para uso na presente invenção; outros métodos e materiais adequados conhecidos na técnica também podem ser usados. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não se destinam a ser limitantes. Todas as publicações, pedidos de patentes, patentes, sequências, entradas de banco de dados e outras referências aqui mencionadas são incorporadas por referência em sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo definições, prevalecerá.
[0042]Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da seguinte descrição detalhada, das figuras e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0043]FIG. 1. Ilustração gráfica de uma apneia obstrutiva. O canal superior mostra o padrão de sono do eletroencefalograma (EEG). O canal próximo representa o fluxo de ar. Os próximos três canais mostram o esforço ventilatório pelos movimentos da caixa torácica e do abdômen e mudanças na pressão esofágica, todos refletindo a contração dos músculos respiratórios. O último canal indica a saturação da oxi-hemoglobina.
[0044]FIG. 2. A atomoxetina sozinha (Ato) e oxibutinina sozinha (Oxi) não reduziram sistematicamente a gravidade de OSA (índice de apneia e hipopneia, IAH). Em contraste, houve um efeito potente desses agentes quando administrados juntos. As linhas brancas indicam médias, as caixas indicam 95% de IC (intervalo de confiança).
[0045]FIG. 3A-3B. A atomoxetina é responsável pela maior parte da melhora ventilatória. A ventilação foi medida durante a condição "passiva" (quando o impulso ventilatório está próximo do nível eupneico e os músculos dilatadores das vias aéreas superiores estão relativamente relaxados, 3A) e durante "condições ativas" (quando o impulso ventilatório está próximo do limiar de despertar e os músculos das vias aéreas superiores estão próximos da ativação máxima possível durante o sono, 3B). A Vpassiva é geralmente considerado uma medida de colapsibilidade das vias aéreas superiores. O aumento da Vativa de atomoxetina para ato-oxi foi provavelmente devido a um aumento no limiar de despertar (foi permitido mais tempo durante o sono para o recrutamento muscular) ao invés do efeito da oxibutinina.
[0046]FIG. 4. Alteração do limiar de despertar de placebo para atomoxetina (ato), oxibutinina (oxi) e a combinação de fármacos (ato-oxi). *p = 0,03 versus placebo e oxi.
[0047]FIGs. 5A-B. Após induzir uma ativação reflexa do músculo genioglosso com uma obstrução transitória das vias aéreas superiores durante o sono, o tempo durante o qual a atividade do genioglosso permaneceu elevada acima da linha de base após o estímulo obstrutivo ser removido foi 2 vezes maior durante o sono de ondas lentas (SWS - “slow wave sleep”) em comparação com o sono NREM 2 (N2).
[0048]FIG. 6. O efeito da combinação de Atomoxetina-
Pimavanserina (Ato-Pima) na gravidade de OSA (índice de apneia e hipopneia, IAH), no índice de despertar, na colapsibilidade das vias aéreas superiores (ventilação com baixo impulso ventilatório, Vpassiva) e no limiar de despertar.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0049]Em humanos, a região das vias aéreas da faringe não tem suporte ósseo ou cartilaginoso e é mantida aberta pelos músculos. Quando esses músculos relaxam durante o sono, a faringe pode entrar em colapso, resultando na interrupção do fluxo de ar. Conforme mostrado na Fig. 1, o esforço ventilatório continua e aumenta na tentativa de superar a obstrução, mostrado pelo aumento da amplitude das oscilações da pressão esofágica. A caixa torácica e os movimentos abdominais estão na direção oposta como resultado da contração do diafragma contra uma via aérea obstruída, forçando a parede abdominal a se distender e a parede torácica a ceder para dentro.
[0050]Os esforços crescentes para respirar levam a um despertar do sono, visualizável em um EEG (Fig. 1), e resultam na abertura das vias aéreas e na retomada da respiração normal. A falta de fluxo aéreo durante a apneia também causa hipóxia, evidenciada pela queda da saturação da oxi-hemoglobina (Fig. 1). A gravidade é geralmente medida usando o índice de apneia e hipopneia (IAH), que é o número médio combinado de apneias (interrupção da respiração por pelo menos dez segundos) e hipopneias (redução do fluxo de ar e saturação de oxigênio) que ocorrem por hora de sono. Ver, por exemplo, Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP 2009;32(2):150–157.
[0051]Quando uma definição rigorosa de OSA é usada (um IAH de ≥ 15 eventos por hora ou IAH ≥ 5 eventos por hora com sonolência diurna), a prevalência estimada é de aproximadamente 15 por cento em homens e 5 por cento em mulheres. Estima-se que 30 milhões de indivíduos nos Estados Unidos têm OSA, dos quais aproximadamente 6 milhões foram diagnosticados. A prevalência de OSA nos Estados Unidos parece estar aumentando devido ao envelhecimento e às taxas crescentes de obesidade. A OSA está associada às principais comorbidades e custos econômicos, incluindo: hipertensão, diabetes, doenças cardiovasculares, acidentes com veículos automotores, acidentes de trabalho e fadiga/perda de produtividade. Ver, por exemplo, Young et al., WMJ 2009; 108:246; Peppard et al., Am J Epidemiol 2013; 177:1006.
[0052]O presente tratamento principal (Engleman and Wild, Sleep Med Rev 2003;7:81-99; Kribbs et al., The American review of respiratory disease 1993;147:887-95) é a pressão positiva contínua nas vias respiratórias (CPAP - “continuous positive airway pressure”). A CPAP é eficaz em praticamente todos os pacientes, e aproximadamente 85% dos pacientes diagnosticados são tratados, mas a adesão é baixa. Os pacientes acham a CPAP desconfortável e frequentemente intolerável; pelo menos 30% dos pacientes (até 80%) são regularmente não aderentes e, portanto, não tratados (Weaver, Proc Am Thorac Soc. 15 de fevereiro de 2008; 5(2): 173–178). Outras modalidades de tratamento com taxas variáveis de sucesso incluem aparelhos orais (10%) e cirurgia (5%), mas nenhum deles provavelmente será eficaz na população em geral. Nenhum tratamento farmacológico se mostrou eficaz até o momento.
[0053]A busca por medicamentos para ativar os músculos da faringe em humanos adormecidos tem sido desanimadora; agentes como inibidores da recaptação da serotonina, antidepressivos tricíclicos e sedativos foram testados em humanos e se mostraram ineficazes na redução da gravidade da OSA. Quando tomados sozinhos, os medicamentos noradrenérgicos, como os inibidores da recaptação da norepinefrina, reduzem apenas levemente a gravidade da OSA e apenas em pacientes selecionados. Veja, por exemplo, Proia e Hudgel, Chest. Agosto de 1991; 100(2):416-21; Brownell et al., N Engl J Med 1982, 307: 1037-1042; Sangal et al., Sleep Med. Julho de 2008; 9(5):506-10. Epub, 27 de setembro de 2007; Marshall et al., Sleep. Junho de 2008; 31(6):824-31; Eckert et al., Clin Sei (Lond). Junho de 2011; 120 (12):505- 14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 1 de fevereiro de 2017; 40(2).
[0054]Os antidepressivos tricíclicos de protriptilina (Brownell et al. N Engl J Med 1982; 307:1037-1042; Smith et al. Am Rev Respir Dis 1983; 127:8-139) e desipramina (Taranto-Montemurro et al. Eur Respir J 2016; 48:1340-135), bem como o inibidor seletivo da recaptação da norepinefrina atomoxetina (Bart Sangal et al. Sleep Med 2008; 9:506-510), foram todos testados em pacientes com OSA, com sucesso modesto na redução da gravidade do distúrbio. Três ensaios clínicos randomizados (Brownell et al. 1982, supra; Whyte et al. Sleep 1988; 11:463-472; Hanzel et al. Chest 1991; 100:416-421) e vários estudos observacionais (Smith et al. Supra; Conway et al. Thorax 1982; 37:49-53; Clark et al. Neurology 1979; 29: 1287-1292) avaliaram os efeitos da protriptilina na gravidade da OSA. Brownell e colaboradores
(Brownell et al. 1982, supra) não encontraram nenhuma mudança no IAH durante o sono NREM após 4 semanas de terapia com protriptilina 20 mg em um grupo de 5 homens obesos com OSA grave. No entanto, os pacientes tiveram melhorias na saturação de oxigênio e sonolência diurna, sugerindo pelo menos algum impacto positivo do fármaco na respiração durante o sono. Em outro estudo duplo-cego, Whyte e colaboradores (Whyte et al. 1988, supra) descobriram que a administração de protriptilina 20 mg por 14 dias em 10 pacientes com OSA moderada a grave não alterou o IAH de NREM como um grupo, mas a variabilidade interindividual em resposta foi substancial. Por último, em um ensaio cruzado aberto de 4 semanas em 9 pacientes, Hanzel et al (Chest 1991; 100:416- 421) mostraram uma redução estatisticamente significativa no IAH em 42% do valor basal. Esses resultados, considerados em conjunto, sugerem que a protriptilina pode ser útil em um subgrupo de pacientes com OSA que ainda precisa ser identificado.
[0055]Semelhante à protriptilina, outro fármaco tricíclico, a desipramina, foi testado em um estudo duplo- cego cruzado, controlado por placebo, com duração de uma noite. No entanto, resultados variáveis foram obtidos em termos de redução do IAH nos 14 pacientes estudados (Taranto- Montemurro et al. 2016, supra). Embora o efeito na gravidade da OSA não tenha sido significativo como um grupo, os pacientes exibiram uma via aérea menos colapsável com desipramina em comparação com o placebo. Além disso, uma análise post-hoc identificou o subgrupo de pacientes com compensação muscular mínima como o fenótipo que respondeu melhor ao tratamento. Além disso, em um ensaio realizado em controles normais, a desipramina aumentou a atividade do genioglosso e reduziu a colapsibilidade das vias aéreas superiores durante o sono.
[0056]O inibidor seletivo da recaptação da norepinefrina atomoxetina foi testado por Bart-Sangal et al (2008, supra) em um estudo observacional prospectivo de 15 pacientes com OSA leve. A fármaco não melhorou o IAH, mas melhorou significativamente a sonolência diurna. Como mostrado aqui, a atomoxetina administrada sozinha não melhorou a gravidade da OSA em uma amostra de 9 pacientes com OSA moderada a grave (Taranto-Montemurro et al. Am J Respir Crit Care Med 2019; 199: 1267-1276).
[0057]Na última década, a pesquisa em animais1,2 e humanos3 mostrou que a abstinência noradrenérgica no sistema nervoso central desempenha um papel principal na determinação da hipotonia dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores durante o sono. O trabalho translacional realizado recentemente em nosso laboratório mostrou que fármacos com propriedades noradrenérgicas, como a desipramina, podem aumentar a atividade do músculo genioglosso3 e podem reduzir a colapsibilidade das vias aéreas superiores durante o sono em humanos4. No entanto, nossa equipe e outros demonstraram que os fármacos noradrenérgicos isolados não podem reduzir a gravidade da OSA. Protriptilina5,6, desipramina4 e atomoxetina7 foram testadas em pacientes com OSA, sem sucesso na redução do IAH. No entanto, quando a atomoxetina foi administrada em combinação com a oxibutinina antimuscarínica, a gravidade da OSA foi reduzida em 63% em comparação com o placebo em 20 pacientes não selecionados durante um estudo randomizado duplo-cego cruzado de uma única noite conduzido em nosso laboratório8. Originalmente, a razão para combinar a oxibutinina com atomoxetina era contrastar o mecanismo inibidor mediado pelos receptores muscarínicos que, de acordo com o grupo de Richard Horner9, é responsável pelos episódios de supressão importante da atividade do genioglosso durante o sono REM. No entanto, o papel inibidor do receptor muscarínico não é apoiado por todas as pesquisas em animais: por exemplo, Kubin et al. mostraram que no modelo de rato anestesiado a depressão da atividade do genioglosso relacionada ao sono REM pode ser completamente explicada pela retirada combinada de duas entradas excitatórias: noradrenérgica e serotonérgica10,11.
[0058]Um segundo mecanismo possível em ação na combinação de atomoxetina e oxibutinina é que a oxibutinina poderia atuar como um hipnótico, aumentando o limiar de despertar e consolidando o sono, contrastando assim os efeitos de promoção da vigília da atomoxetina. A literatura anterior relatou que os antimuscarínicos administrados em baixas doses têm efeitos sedativos leves12 e induzem sonolência13. Além disso, e de forma consistente com esta hipótese, também foi recentemente demonstrado que a oxibutinina pode melhorar a qualidade do sono, reduzindo os sintomas de noctúria14.
[0059]Um baixo limiar de despertar respiratório (acordar facilmente em resposta à obstrução das vias aéreas superiores) pode limitar a compensação neuromuscular das vias aéreas superiores e contribuir para o desenvolvimento de hipopneias e apneias relacionadas ao sono em muitos indivíduos. Uma redução na ventilação durante o sono durante uma apneia/hipopneia obstrutiva leva a um acúmulo de CO2 que aumenta o impulso ventilatório que pode ativar os músculos da faringe e reduzir a resistência das vias aéreas superiores, tornando as vias aéreas superiores mais rígidas. Um baixo limiar de despertar respiratório, entretanto, pode impedir esse importante mecanismo compensatório. Portanto, enquanto para pessoas com alto limiar de despertar, o despertar é um mecanismo que salva vidas para protegê-las da asfixia durante o sono, o mesmo pode ser desestabilizador para pacientes com baixo limiar de despertar, porque o acordar prematuro pode perpetuar o ciclo de colapso repetitivo das vias aéreas superiores. Assim, a prevenção de despertares com medicamentos com perfis específicos em pacientes que tomam uma fármaco ativador de vigília, como a atomoxetina, que induz um baixo limiar de despertar, pode resultar em uma respiração mais estável e menos OSA.
[0060]Notavelmente, dados anteriores em animais mostraram que a administração da atropina antimuscarínica poderia abolir a atividade de EEG de baixa amplitude e rápida induzida por um estimulante adrenérgico do sistema nervoso central (anfetamina) e induzir ondas cerebrais de baixa frequência e alta amplitude típicas do sono NREM15. A ativação dos músculos da faringe com fármacos adrenérgicos como a atomoxetina pode ser insuficiente para tratar OSA se os pacientes acordarem com uma redução mínima da ventilação (a saber: baixo limiar de despertar). A administração concomitante de um sedativo potente com um potente ativador dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores, como a atomoxetina, pode levar à resolução farmacológica da OSA em muitos pacientes.
[0061]Conforme descrito na presente invenção, embora a administração contemporânea de atomoxetina e oxibutinina tenha reduzido a gravidade da OSA (Figura 2) no sono REM e NREM, quando administradas sozinhas, atomoxetina e oxibutinina não melhoraram, respectivamente, o IAH específico de NREM e REM como originalmente hipotetizado. Uma análise precisa dos parâmetros ventilatórios durante toda a noite mostrou que a atomoxetina sozinha foi responsável por pelo menos 70% da melhora na ventilação durante o sono e melhorou a saturação de oxigênio em comparação com o placebo, enquanto a oxibutinina teve um efeito menor na ventilação e não melhorou os níveis de oxigênio (Figuras 3A-3B).
[0062]A atomoxetina foi responsável por uma redução no limiar de despertar (acordar mais facilmente), provavelmente por causa de suas propriedades adrenérgicas. No entanto, quando a atomoxetina foi administrada com oxibutinina, a redução no limiar de despertar com a combinação foi de 7% não estatisticamente significativa (p> 0,7, Figura 4). Esses dados sugerem que o efeito mais importante da oxibutinina na combinação foi atenuar o efeito de alerta da atomoxetina.
[0063]Esta verificação inesperada sugeriu que a oxibutinina poderia ser substituída por hipnóticos não miorrelaxantes com um efeito mais poderoso no limiar de despertar, como fármacos-z (ou seja, zolpidem, zopiclona) ou agentes que aumentam a profundidade do sono e o sono de ondas lentas (ou seja, gabapentina, tiagabina). O efeito do zolpidem e de outros hipnóticos comumente usados (zopiclona, temazepam) na atividade do músculo genioglosso e no limiar de despertar foi recentemente testado em 21 indivíduos com e sem OSA por Carberry et al. Entre os hipnóticos testados, o zolpidem melhorou o limiar de despertar em ~30% e, inesperadamente, também aumentou a responsividade do músculo genioglosso mediano em 3 vezes (p = 0,03) em comparação com o placebo16.
[0064]Conforme descrito na presente invenção, os fármacos que aumentam a profundidade do sono (e o sono de ondas lentas (SWS - “slow wave sleep”) em particular), como a tiagabina ou a gabapentina, podem ajudar na resolução da OSA. Administramos o fármaco antiepiléptico tiagabina a 14 indivíduos com OSA sem piorar o IAH ou a saturação de oxigênio durante o sono nesses pacientes17. O EEG mostrou um aumento na atividade das ondas lentas em 16%, sugerindo que o fármaco aumentou levemente a profundidade do sono. O aumento farmacológico no sono de ondas lentas (SWS) poderia ser um mecanismo ideal para aumentar o limiar de despertar para tratar OSA, particularmente porque SWS parece ser um “estado protetor” contra OSA. Ratnavadivel et al. descobriram que 82% dos pacientes com OSA moderada a grave atingem um IAH <15 eventos/h em SWS18. A razão para a melhora provavelmente está relacionada a mudanças nos fatores não anatômicos que contribuem para a OSA durante o SWS, como a redução da capacidade de despertar, permitindo assim uma maior ativação dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores. Além disso, recentemente mostramos que, após induzir uma ativação reflexa do músculo genioglosso com uma obstrução transitória das vias aéreas superiores durante o sono, o tempo durante o qual a atividade do genioglosso permaneceu elevada acima da linha de base após o estímulo obstrutivo foi removido (também chamado pós-descarga, ver
Figura 5) foi 2 vezes maior durante o sono SWS em comparação com o sono NREM 2. Esses dados sugerem que uma forma de memória neural dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores está em vigor e pode ajudar a enrijecer a faringe e estabilizar a respiração seletivamente durante SWS na OSA19. Assim, conforme descrito na presente invenção, fármacos como a gabapentina que causam aumento de 20 a 60% de SWS20,21, são candidatos ideais para o tratamento da OSA em associação com atomoxetina.
[0065]Os neurônios de serotonina no tronco cerebral são essenciais para a produção da resposta motora cortical e respiratória à hipercapnia. Camundongos com deficiência de neurônios de serotonina têm uma resposta ventilatória hipercápnica prejudicada (HCVR - “hypercapnic ventilatory response”)26 e ausência de capacidade de despertar do sono em resposta ao CO227. Buchanan foi capaz de restaurar o despertar por EEG nesses camundongos com estimulação do receptor 5-HT2A, sugerindo que esse sub-receptor específico é responsável pela ativação do sistema nervoso central em resposta a estímulos quimiossensoriais (respiratórios). Essa noção é apoiada por dados humanos; Heinzer et al.28 mostraram que a administração de trazodona 100 mg (um antagonista de 5-HT2A) antes de dormir para oito pacientes com OSA aumentou o limiar de despertar em resposta à hipercapnia, permitindo tolerância a níveis mais elevados de CO2 sem despertar. Eckert et al.29 mostraram que a trazodona pode melhorar o limiar de despertar em 30% em sete pacientes com baixo limiar de despertar, mas não afetou o IAH em comparação com o placebo. Em contraste, Smales et al.30 mostraram que a trazodona 100 mg reduziu o IAH em 26% em 15 pacientes com
OSA não selecionados.
[0066]Outros hipnóticos e sedativos foram testados previamente em pacientes com OSA (zolpidem, zopiclona, eszopiclona, temazepam, tiagabina) para aumentar o limiar de despertar. Esses sedativos, em vez de direcionar o receptor 5-HT2A, agem ativando os receptores de GABA e reduzindo a excitabilidade geral do sistema nervoso central e também podem ser usados em combinação com atomoxetina e outros agentes noradrenérgicos para reduzir a gravidade da OSA.
[0067]Em um ensaio de fisiologia incluindo 21 indivíduos com e sem OSA, 10 mg de zolpidem aumentou o limiar de despertar em 25% e, inesperadamente, também a resposta do genioglosso à pressão negativa da faringe em comparação com o placebo33. Entre outros fármacos-Z, a eszopiclona e a zopiclona foram estudadas em pacientes com OSA para medir seu efeito no limiar de despertar. Eckert et al34, em um ensaio cruzado de uma noite incluindo 17 pacientes com OSA, mostrou que a eszopiclona aumentou o limiar de despertar em ~ 30%. Embora os dados do grupo não tenham mostrado uma redução significativa no IAH geral, aqueles com um baixo limiar de despertar no início do estudo (8/17) tiveram seu IAH reduzido em 43%. Carter et al35 mostraram que o zopiclone 7,5 mg administrado por uma noite (n = 12) aumentou o limiar de despertar em 20%, mas não alterou significativamente o IAH em comparação com o placebo. Um ensaio subsequente de braço paralelo do mesmo grupo, testando zopiclona (n = 14) versus placebo (n = 16), mostrou uma redução não significativa no IAH entre os dois grupos (-25% da linha de base e -15% do placebo) após 30 dias de tratamento36. Em um teste de quatro braços (four-arm trial) por Carberry e colaboradores33 o zopiclone 7,5 mg aumentou significativamente o limiar de despertar (mas não alterou o IAH) versus o placebo em um grupo de 21 indivíduos saudáveis e pacientes com OSA. Métodos de Tratamento
[0068]Os métodos descritos na presente invenção incluem métodos para o tratamento de distúrbios associados ao colapso do músculo das vias aéreas da faringe durante o sono. Em algumas modalidades, o distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono (OSA) (definida como um IAH de ≥ 10 eventos por hora) ou Ronco Simples. Geralmente, os métodos incluem a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de (i) um inibidor de recaptação de norepinefrina e (ii) um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A como conhecido na técnica e/ou descrito aqui, para um indivíduo com necessidade ou que foi determinado com necessidade de tal tratamento.
[0069]Conforme usado neste contexto, “tratar” significa melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio associado ao colapso das vias aéreas da faringe. Frequentemente, o colapso das vias aéreas da faringe durante o sono resulta em ronco e/ou interrupção da respiração (apneia ou hipopneia), despertar do sono e redução da oxigenação (hipoxemia); assim, um tratamento pode resultar na redução de um ou mais dentre ronco, apneias/hipopneias, fragmentação do sono e hipoxemia.
[0070]Inesperadamente, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A para o tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, como OSA, resultará em diminuição do IAH.
Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A para o tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, como OSA, resultará na diminuição do IAH em 50% ou mais.
Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A para o tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, como OSA, resultará na diminuição do IAH em 75% ou mais.
Em outras modalidades adicionais, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A para o tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, como OSA, resultará em aumento da ventilação.
Em ainda outras modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A para o tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, como OSA, resultará em níveis elevados de oxigênio no sangue. Em ainda outra modalidade, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A para o tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, como OSA, resultará em melhora do tempo total de sono, redução do IAH, aumento da oxigenação, menor fragmentação do sono, aumento do tempo total de sono e/ou melhora da qualidade subjetiva do sono.
[0071]Uma quantidade eficaz de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens, simultaneamente ou separadamente. Quando administrado simultaneamente, um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A podem ser formulados como uma forma de dosagem única, por exemplo, uma cápsula, comprimido ou solução, contendo um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante ou como formas de dosagem separadas, por exemplo, uma cápsula, comprimido ou solução contendo um inibidor de recaptação de norepinefrina e outra cápsula, comprimido ou solução contendo um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5- HT2A. Cada um dentre o inibidor de recaptação de norepinefrina e os agentes hipnóticos não miorrelaxantes e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A podem ser administrados simultaneamente ou separadamente de uma ou mais vezes por dia a uma ou mais vezes por semana; incluindo uma vez a cada dois dias. Em algumas modalidades, o inibidor de recaptação de norepinefrina e o agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A são administrados diariamente. Em algumas modalidades, os agentes são administrados menos de 60, 45, 30, 20 ou 15 minutos antes de um indivíduo desejar ou ter a intenção de adormecer. O versado na técnica apreciará que certos fatores podem influenciar a dosagem e o tempo necessários para tratar efetivamente um indivíduo, incluindo, mas não se limitando à gravidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, a saúde geral e/ou idade do indivíduo, e outras doenças presentes. Além disso, o tratamento de um indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos terapêuticos aqui descritos pode incluir um único tratamento ou uma série de tratamentos.
[0072]A dosagem, a toxicidade e a eficácia terapêutica dos compostos terapêuticos (ou seja, NRI e hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5- HT2A, em uma única composição ou em composições separadas) podem ser determinadas por procedimentos farmacêuticos padrão em culturas de células ou animais experimentais, por exemplo, para determinar o LD50 (a dose letal para 50% da população) e o ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão da dose entre os efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e pode ser expressa como a razão de LD50/ED50.
[0073]Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura de células e estudos em animais podem ser usados na formulação de uma variedade de dosagens para uso em humanos. A dosagem de tais compostos encontra-se, de preferência, dentro de uma faixa de concentrações circulantes que incluem o ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregue e da via de administração utilizada. Uma dose terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura de células. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir uma faixa de concentração plasmática circulante que inclui a IC50 (isto é, a concentração do composto de teste que atinge metade da inibição máxima dos sintomas) conforme determinado na cultura de células. Essas informações podem ser usadas para determinar com mais precisão as doses úteis em humanos. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alta eficiência.
[0074]Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração de uma dose de 20 a 100 mg de Atomoxetina (ou uma dose equivalente desta de outro NRI) e uma dose de 2 a 12,5 mg de zolpidem, por exemplo, zolpidem de liberação prolongada (ou um equivalente de dose de outro não hipnótico miorrelaxante). Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração de 80 mg de Atomoxetina/12,5 mg de zolpidem; 75 mg de Atomoxetina/10 mg de zolpidem; 75 mg de Atomoxetina/8 mg de zolpidem; 50 mg de Atomoxetina/6 mg de zolpidem; ou 25 mg de Atomoxetina/4 mg de zolpidem. Em outras modalidades, os métodos incluem a administração de uma dose de 20 a 100 mg de Atomoxetina (ou uma dose equivalente desta de outro NRI) e uma dose de 2 a 12 mg de zolpidem (ou uma dose equivalente de outro hipnótico não miorrelaxante) dentro de uma hora do tempo de sono. Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração de 80 mg de Atomoxetina/12 mg de zolpidem; 75 mg de Atomoxetina/10 mg de zolpidem; 75 mg de Atomoxetina/8 mg de zolpidem; 50 mg de Atomoxetina/6 mg de zolpidem; ou 25 mg de Atomoxetina/4 mg de zolpidem, 15 a 10 minutos antes da hora de dormir.
[0075]Em outras modalidades, os métodos incluem a administração de Atomoxetina/zolpidem em uma razão de 6,5 para 1 em peso. Em outras modalidades, os métodos incluem a administração de Atomoxetina/zolpidem em uma razão de 6,5 para 1 em peso de 15 a 10 minutos antes da hora de dormir.
[0076]Em algumas modalidades, a gabapentina, por exemplo, 600 mg de gabapentina, é usada no lugar do zolpidem. Em algumas modalidades, a pimavanserina, por exemplo, 20 a 40 mg, por exemplo, 34 mg de pimavanserina, é usada em adição ou no lugar de zolpidem. Composições farmacêuticas e métodos de administração
[0077]Os métodos descritos na presente invenção incluem o uso de composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A como ingredientes ativos. O inibidor da recaptação da norepinefrina e o agente hipnótico não miorrelaxante e/ou o agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A podem ser administrados em uma única composição ou em composições separadas. Em algumas modalidades, os métodos incluem a administração de um inibidor de recaptação de norepinefrina e um agente hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A e nenhum outro ingrediente ativo, ou seja, o inibidor de recaptação de norepinefrina e o agente hipnótico não miorrelaxante e/ou o agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A são os únicos agentes ativos.
[0078]Inibidores de recaptação de norepinefrina (NRIs) exemplificadores incluem os NRIs seletivos, por exemplo, Amedalina (UK-3540-1), Atomoxetina (Strattera), CP-39,332, Daledalina (UK-3557-15), Edivoxetina (LY-2216684), Esreboxetina, Lortalamina (LM-1404), Nisoxetina (LY-94,939), Reboxetina (Edronax, Vestra), Talopram (Lu 3-010), Talsupram (Lu 5-005), Tandamina (AY-23,946), Viloxazina (Vivalan); e os NRIs não seletivos, por exemplo, Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropion, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina (GW- 320,659), Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina (GW-353,162), Tapentadol (Nucynta), Teniloxazina (Lucelan, Metatona) e Venlafaxina.
[0079]Exemplos adequados, mas não limitativos, de hipnóticos não miorrelaxantes incluem um hipnótico de benzodiazepina, por exemplo, temazepam, brotizolam, flurazepam, nitrazepam ou triazolam; ou um hipnótico não benzodiazepínico, por exemplo, um hipnótico de ciclopirrolona, de preferência selecionado do grupo que consiste em zolpidem, zopiclona e eszopiclona; gabapentina; trazodona; difenidramina; suvorexant; tasimelteon; ramelteon; agomelatina; doxepina; zaleplon; doxilamina; oxibato de sódio; ou tiagabina.
[0080]Agonistas inversos de 5-HT2A exemplificadores incluem AC-90179 (Weiner et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 299 (1): 268-76), cetanserina, nelotanserina, eplivanserina, pimavanserina e volinanserina; antagonistas incluem trazodona, mirtazapina, cetanserina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, iloperidona, perospirona, asenapina, nefazodona, MDL-
100.907, cipro-heptadina, pizotifeno, LY-367.265, 2-alquil- 4-aril-tetra-hidro-pirimido-azepinas, haloperidol, clorpromazina, hidroxizina (Atarax), 5-MeO-NBpBrT e niaprazina. Em algumas modalidades, o antagonista de 5-HT2A é cetanserina, iloperidona, perospirona, risperdona ou nefazodona.
[0081]Em algumas modalidades, o inibidor da recaptação da norepinefrina é Atomoxetina. Em algumas modalidades, o hipnótico não miorrelaxante é o zolpidem. Em algumas modalidades, o agonista inverso de 5-HT2A é a pimavanserina.
[0082]As composições farmacêuticas incluem tipicamente um veículo farmaceuticamente aceitável. Como usado na presente invenção, a linguagem “veículo farmaceuticamente aceitável” inclui solução salina, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e retardadores de absorção e semelhantes, compatíveis com a administração farmacêutica. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições, no entanto, as presentes composições não incluem um agente antimuscarínico (por exemplo, como descrito no documento WO 2018/200775).
[0083]As composições farmacêuticas são tipicamente formuladas para serem compatíveis com a via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem administração oral ou transdérmica sistêmica.
[0084]Os métodos de formulação de composições farmacêuticas adequadas são conhecidos na técnica, ver, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21º ed., 2005; e os livros da série Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). Por exemplo, as composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível. Para o propósito de administração terapêutica oral, o(s) composto(s) ativo(s) pode(m) ser incorporado(s) com excipientes e usados na forma de pílulas, comprimidos, trociscos ou cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina. As composições orais também podem ser preparadas usando um veículo fluido. Agentes de ligação farmaceuticamente compatíveis e/ou materiais adjuvantes podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, trociscos e semelhantes podem conter qualquer um dos seguintes ingredientes ou compostos de natureza semelhante: um aglutinante, tal como celulose microcristalina, goma adraganto ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose, um agente desintegrante, como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante como o estearato de magnésio ou estearatos; um deslizante como dióxido de silício coloidal; um edulcorante como sacarose ou sacarina; ou um agente aromatizante como hortelã-pimenta, salicilato de metila ou aroma de laranja.
[0085]A administração sistêmica de um ou ambos os compostos descritos na presente invenção (ou seja, um ou ambos dentre um inibidor de recaptação de norepinefrina e um hipnótico não miorrelaxante) também pode ser por meios transdérmicos, por exemplo, usando um adesivo, gel, loção ou filme fino, para ser aplicado na pele. Para administração transdérmica, penetrantes apropriados para a permeação da barreira epidérmica podem ser usados na formulação. Esses penetrantes são conhecidos de forma geral na técnica. Por exemplo, para administração transdérmica, os compostos ativos podem ser formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes como geralmente conhecido na técnica. O gel e/ou loção podem ser fornecidos em sachês individuais ou por meio de uma bomba doseadora que é aplicada diariamente; ver, por exemplo, Cohn et al., Ther Adv Urol. abril de 2016; 8(2): 83–90.
[0086]Em uma modalidade, os compostos terapêuticos são preparados com veículos que irão proteger os compostos terapêuticos contra a eliminação rápida do corpo, como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Polímeros biodegradáveis e biocompatíveis podem ser usados, tais como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido polilático. Tais formulações podem ser preparadas usando técnicas padrão ou obtidas comercialmente, por exemplo, da Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. As suspensões lipossomais também podem ser usadas como veículos farmaceuticamente aceitáveis. Estas podem ser preparadas de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente US nº 4.522.811.
[0087]As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, embalagem ou dispensador juntamente com instruções para administração ou uso em um método aqui descrito.
EXEMPLOS
[0088]A invenção é ainda descrita nos seguintes exemplos, que não limitam o escopo da invenção descrita nas reivindicações. Exemplo 1.
[0089]Em uma investigação preliminar, nove pacientes equipados com um pneumotacógrafo conectado a uma máscara oronasal para medir a ventilação e um cateter esofágico para estimar o limiar de despertar, realizaram um estudo do sono em cada uma dessas 4 condições: placebo, atomoxetina sozinha, oxibutinina sozinha e ato-oxi. Embora a administração contemporânea de atomoxetina e oxibutinina tenha reduzido a gravidade da OSA (Figura 2) no sono REM e NREM, quando administradas sozinhas, atomoxetina e oxibutinina não melhoraram, respectivamente, o IAH específico de NREM e REM como originalmente hipotetizado. Uma análise precisa dos parâmetros ventilatórios durante toda a noite mostrou que a atomoxetina sozinha foi responsável por pelo menos 70% da melhora na ventilação durante o sono e melhorou a saturação de oxigênio em comparação com o placebo, enquanto a oxibutinina teve um efeito mínimo na ventilação (Figuras 3A- 3B) e não melhorou os níveis de oxigênio. Infelizmente, a atomoxetina foi responsável por uma redução no limiar de despertar (acordar mais facilmente) em 18% (p = 0,03) versus placebo, provavelmente por causa de suas propriedades adrenérgicas. No entanto, quando a atomoxetina foi administrada com oxibutinina, a redução no limiar de despertar com a combinação foi de 7% não estatisticamente significativa (p> 0,7, Figura 4). Esses dados sugerem que o efeito mais importante da oxibutinina na combinação foi atenuar o efeito de alerta da atomoxetina.
[0090]Além disso, após induzir uma ativação reflexa do músculo genioglosso com uma obstrução transitória das vias aéreas superiores durante o sono, o tempo durante o qual a atividade do genioglosso permaneceu elevada acima da linha de base após a remoção do estímulo obstrutivo (também chamado de pós-descarga, ver Figuras 5A-B e Ref. 19) foi 2 vezes mais longo durante o sono de ondas lentas (SWS) em comparação com o sono NREM 2. Esses dados sugerem que uma forma de memória neural dos músculos dilatadores das vias aéreas superiores está em vigor e pode ajudar a enrijecer a faringe e estabilizar a respiração seletivamente durante SWS na OSA19. Exemplo 2. Estudo piloto Indivíduos.
[0091]Indivíduos com OSA com uma ampla faixa de gravidade de apneia (10 a > 60/h) são estudados em um estudo duplo- cego, controlado por placebo, cruzado. Pacientes com OSA tratados são inscritos, uma vez que não queremos atrasar o tratamento para realizar esses experimentos. Esses indivíduos são saudáveis (exceto para hipertensão, diabetes ou hiperlipidemia bem controlada), sem problemas médicos ativos e sem medicamentos que possam afetar a respiração ou o controle muscular. Os indivíduos têm de 21 a 70 anos. Tanto homens quanto mulheres terão um índice de apneia-hipopneia (IAH)> 10 eventos/hora durante o sono NREM supino. Equipamento.
[0092]Os indivíduos são instrumentados com sensores de gravação de polissonografia (PSG) padrão. O estágio do sono e o despertar são medidos com eletrodos colados no couro cabeludo, rosto, queixo e tórax (EEG, EOG, EKG, EMG do queixo). Eletrodos de EMG colados são colocados sobre o músculo tibial anterior para detectar os movimentos das pernas. Cintas de esforço respiratório são colocadas ao redor do tórax e abdômen para medir os movimentos respiratórios. A saturação de oxigênio é medida continuamente com uma sonda de oximetria de pulso colocada na ponta do dedo. O ronco é detectado com um pequeno microfone posicionado sobre a fúrcula esternal. A posição do corpo é registrada com um sensor preso à cinta torácica. Cada um desses dispositivos é padrão para diagnóstico de PSG e não deve ser desconfortável. Para medir o fluxo de ar, uma máscara de CPAP padrão é colocada sobre a boca e o nariz e mantida no lugar com tiras. A máscara permite o monitoramento da respiração (fluxo inspiratório por pneumotacógrafo que pode ser integrado ao volume corrente gerado) e dos níveis de dióxido de carbono expirado (PCO2) por meio de um analisador infravermelho calibrado de CO2 (Capnógrafo/Monitor de Oxímetro). Protocolo.
[0093]Testamos o efeito de um tratamento em estudo na gravidade da OSA, administrando a pacientes com OSA em ordem aleatória: 1) atomoxetina 80 mg + zolpidem 10 mg; 2) atomoxetina 80 mg + difenidramina 50 mg; 3) atomoxetina 80 mg + trazodona 100 mg; 4) atomoxetina 80 mg + gabapentina 300 mg; ou 5) placebo.
[0094]Após uma polissonografia de linha de base, um estudo de sono noturno em laboratório no terceiro dia de tratamento é realizado com aproximadamente uma semana de intervalo em ordem aleatória. Duas pílulas de placebo ou combinações de fármacos são administradas 15 minutos antes do apagamento das luzes. São registrados pelo menos 5 minutos de vigília silenciosa para quantificar a ventilação do indivíduo acordado. O máximo possível de dados do sono NREM e REM são registrados durante a noite. Os pacientes são solicitados a dormir em posição supina por pelo menos 50% da noite. Análise de Dados.
[0095]Apneias, hipopneias, despertares e estágios do sono são avaliados de acordo com as diretrizes padrão da American Academy of Sleep Medicine22 por um tecnólogo polissonográfico registrado (RPSGT) cego para a alocação do tratamento. As hipopneias são definidas como redução do fluxo ≥30% da linha de base, com duração de pelo menos 10 segundos e associadas a um despertar do sono ou dessaturação da oxi- hemoglobina ≥ 3%. Traços fenotípicos (Vpassiva, Vativa, limiar de despertar, ganho de loop) em placebo e em noites de fármacos são calculados automaticamente a partir da polissonografia usando os algoritmos desenvolvidos e testados em nosso laboratório23,24.
[0096]O principal resultado do estudo é a mudança no IAH e é comparado entre os braços usando uma anova unilateral seguida por análise post-hoc para comparar cada braço de tratamento com placebo, com p <0,025 considerado estatisticamente significativo para correção de comparações múltiplas. Cada indivíduo requer quatro estudos (linha de base + 3 noites de teste). Resultados hipotéticos.
[0097]As combinações de fármacos testadas são avaliadas para uma redução significativa na gravidade da OSA (IAH), um aumento nos níveis de oxigênio (SaO2) e uma redução na colapsibilidade (Vpassiva e Vativa) tanto no sono NREM quanto no REM. Os resultados são interpretados para determinar se é possível melhorar a gravidade da apneia do sono e a qualidade do sono com uma combinação de fármacos administradas sistemicamente em humanos dormindo. A análise dos traços fenotípicos durante a noite da linha de base fornece informações sobre qual grupo de pacientes provavelmente terá a melhor resposta aos medicamentos, a análise fenotípica do placebo e da noite dos fármacos informará sobre os mecanismos de ação dessas combinações. Exemplo 3. Agentes hipnóticos alternativos
[0098]Para determinar se outros agentes hipnóticos não miorrelaxantes podem ser usados no lugar de zolpidem ou gabapentina, outros ensaios usando zopiclona, eszopiclona, trazodona ou difenidramina são usados em combinação com Atomoxetina 80 mg em indivíduos com colapsibilidade leve a moderada das vias aéreas superiores (ventilação durante o sono com esforço normal estava acima de 50% da ventilação eupneica com placebo). Os efeitos na gravidade da OSA (IAH), níveis de oxigênio (SaO2) e colapsibilidade das vias aéreas (Vpassiva e Vativa) são avaliados tanto no sono NREM quanto no REM. Exemplo 4. Combinação de atomoxetina e pimavanserina para o tratamento de OSA
[0099]Administramos o agonista inverso seletivo de 5- HT2A recentemente aprovado, pimavanserina 34 mg, para bloquear a resposta de despertar do EEG ao CO2 em associação com atomoxetina 80 mg e medimos o efeito desta combinação na gravidade da OSA, o limiar de despertar e a colapsibilidade em 5 pacientes. Essas doses foram escolhidas por serem as doses eficazes usuais para transtorno de déficit de atenção e alucinações delirantes em pacientes com doença de Parkinson, respectivamente, com base nas informações de prescrição. Os pacientes também foram instrumentados com máscara oronasal e, em 4/5 pacientes, cateter esofágico e eletrodos intramusculares no genioglosso. Atomoxetina com pimavanserina reduziu acentuadamente o IAH de uma mediana [intervalo interquartil] de 31 [34] para 16 [15] eventos/hora (variação média: 70 [15]%), melhorou a colapsibilidade das vias aéreas superiores (Vpassiva1d) em 63 [28]% eupneia (p = 0,07), aumentou o limiar de despertar em 32 [20]% (Fig. 6) e aumentou a atividade do genioglosso em 110 [244]%. O efeito no limiar de despertar é digno de nota, porque a pimavenserina foi administrada junto com atomoxetina, um fármaco promotor de vigília que, conforme descrito acima, causou uma redução no limiar de despertar em ~ 18% em comparação com o placebo em pacientes com OSA em um ensaio anterior. Isso significa que a pimavanserina pode realmente aumentar o limiar de despertar respiratório em cerca de 50%.
REFERÊNCIAS
1. Chan E, Steenland HW, Liu H, Horner RL. "Endogenous excitatory drive modulating respiratory muscle activity across sleep-wake states." American journal of respiratory and critical care medicine. 2006;174:1264-1273
2. Song G, Poon CS. "Alpha2-adrenergic blockade rescues hypoglossal motor defense against obstructive sleep apnea." JCI Insight. 2017;2:e91456
3. Taranto-Montemurro L, Edwards BA, Sands SA, Marques M, Eckert DJ, White DP, Wellman A. "Desipramine increases genioglossus activity and reduces upper airway collapsibility during non-rem sleep in healthy subjects." American journal of respiratory and critical care medicine. 2016;194:878-885
4. Taranto-Montemurro L, Sands SA, Edwards BA, Azarbarzin A, Marques M, de Melo C, Eckert DJ, White DP, Wellman A. "Desipramine improves upper airway collapsibility and reduces osa severity in patients with minimal muscle compensation." The European respiratory journal. 2016;48:1340-1350
5. Brownell LG, West P, Sweatman P, Acres JC, Kryger MH. "Protriptyline in obstructive sleep apnea: A double- blind trial." N Engl J Med. 1982;307:1037-1042
6. Smith PL, Haponik EF, Allen RP, Bleecker ER. "The effects of protriptyline in sleep-disordered breathing." The American review of respiratory disease. 1983;127:8-13
7. Bart Sangal R, Sangal JM, Thorp K. "Atomoxetine improves sleepiness and global severity of illness but not the respiratory disturbance index in mild to moderate obstructive sleep apnea with sleepiness." Sleep Med. 2008;9:506-510
8. Taranto-Montemurro L, Messineo L, Sands SA, Azarbarzin A, Marques M, Edwards BA, Eckert DJ, White DP, Wellman A. "The combination of atomoxetine and oxybutynin greatly reduces obstructive sleep apnea severity: A randomized, placebo-controlled, double-blind crossover trial." American journal of respiratory and critical care medicine. 2018
9. Grace KP, Hughes SW, Horner RL. "Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle suppression in rem sleep." American journal of respiratory and critical care medicine. 2013;187:311-319
10. Kubin L. "Neural control of the upper airway: Respiratory and state-dependent mechanisms." Comprehensive Physiology. 2016;6:1801-1850
11. Fenik VB, Davies RO, Kubin L. "Rem sleep-like atonia of hypoglossal (xii) motoneurons is caused by loss of noradrenergic and serotonergic inputs." American journal of respiratory and critical care medicine. 2005;172:1322-1330
12. Thornton WE. "Sleep aids and sedatives." JACEP. 1977;6:408-412
13. Weerts AP, Pattyn N, Putcha L, Hoag SW, Van Ombergen A, Hallgren E, Van de Heyning PH, Wuyts FL. "Restricted sedation and absence of cognitive impairments after administration of intranasal scopolamine." J Psychopharmacol. 2015;29:1231-1235
14. Yokoyama O, Yamaguchi A, Yoshida M, Yamanishi T, Ishizuka O, Seki N, Takahashi S, Yamaguchi O, Higo N, Minami H, Masegi Y. "Once-daily oxybutynin patch improves nocturia and sleep quality in japanese patients with overactive bladder: Post-hoc analysis of a phase iii randomized clinical trial." Int J Urol. 2015;22:684-688
15. White RP, Daigneault EA. "The antagonisms of atropine to the eeg effects of adrenergic drugs." The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 1959;125:339- 346
16. Carberry JC, Fisher LP, Grunstein RR, Gandevia SC, McKenzie DK, Butler JE, Eckert DJ. "Role of common hypnotics on the phenotypic causes of obstructive sleep apnoea: Paradoxical effects of zolpidem." The European respiratory journal. 2017;50
17. Taranto-Montemurro L, Sands SA, Edwards BA, Azarbarzin A, Marques M, De Melo C, Eckert DJ, White DP, Wellman A. "Effects of tiagabine on slow wave sleep and arousal threshold in patients with obstructive sleep apnea." Sleep. 2017;40
18. Ratnavadivel R, Chau N, Stadler D, Yeo A, McEvoy RD, Catcheside PG. "Marked reduction in obstructive sleep apnea severity in slow wave sleep." J Clin Sleep Med. 2009;5:519-524
19. Taranto-Montemurro L, Sands SA, Grace KP, Azarbarzin A, Messineo L, Salant R, White DP, Wellman DA. "Neural memory of the genioglossus muscle during sleep is stage-dependent in healthy subjects and obstructive sleep apnoea patients." The Journal of physiology. 2018;596:5163- 5173
20. Foldvary-Schaefer N, De Leon Sanchez I, Karafa M, Mascha E, Dinner D, Morris HH. "Gabapentin increases slow- wave sleep in normal adults." Epilepsia. 2002;43:1493-1497
21. Rao ML, Clarenbach P, Vahlensieck M, Kratzschmar S. "Gabapentin augments whole blood serotonin in healthy young men." J Neural Transm. 1988;73:129-134
22. Berry RB, Budhiraja R, Gottlieb DJ, Gozal D, Iber C, Kapur VK, Marcus CL, Mehra R, Parthasarathy S, Quan SF, Redline S, Strohl KP, Davidson Ward SL, Tangredi MM, "American Academy of Sleep M. Rules for scoring respiratory events in sleep: Update of the 2007 aasm manual for the scoring of sleep and associated events. Deliberations of the sleep apnea definitions task force of the american academy of sleep medicine." J Clin Sleep Med. 2012;8:597-619
23. Sands SA, Edwards BA, Terrill PI, Taranto- Montemurro L, Azarbarzin A, Marques M, Hess LB, White DP, Wellman A. "Phenotyping pharyngeal pathophysiology using polysomnography in patients with obstructive sleep apnea." American journal of respiratory and critical care medicine. 2018;197:1187-1197
24. Sands SA, Terrill PI, Edwards BA, Taranto Montemurro L, Azarbarzin A, Marques M, de Melo CM, Loring SH, Butler JP, White DP, Wellman A. "Quantifying the arousal threshold using polysomnography in obstructive sleep apnea." Sleep. 2018;41
25. Brownell LG, West P, Sweatman P, et al. "Protriptyline in obstructive sleep apnea: a double-blind trial." N Engl J Med 1982; 307:1037-1042
26. Hodges MR, Tattersall GJ, Harris MB, et al. "Defects in breathing and thermoregulation in mice with near-complete absence of central serotonin neurons." J Neurosci 2008; 28:2495-2505
27. Buchanan GF, Smith HR, MacAskill A, et al. "5-HT2A receptor activation is necessary for CO2-induced arousal." J Neurophysiol 2015; 114:233-243
28. Heinzer RC, White DP, Jordan AS, et al. "Trazodone increases arousal threshold in obstructive sleep apnoea." Eur Respir J 2008; 31:1308-1312
29. Eckert DJ, Malhotra A, Wellman A, et al. "Trazodone increases the arousal threshold in obstructive sleep apnea patients with a low arousal threshold." Sleep 2014; 37:811- 819
30 Smales ET, Edwards BA, Deyoung PN, et al. "Trazodone Effects on Obstructive Sleep Apnea and Non-REM Arousal Threshold." Ann Am Thorac Soc 2015; 12:758-764 31 Taranto-Montemurro L, Messineo L, Wellman A. "Targeting Endotypic Traits with Medications for the Pharmacological Treatment of Obstructive Sleep Apnea.
A Review of the Current Literature." J Clin Med 2019; 8 32 Carberry JC, Grunstein RR, Eckert DJ. "The effects of zolpidem in obstructive sleep apnea - An open-label pilot study." J Sleep Res 2019:e12853 33 Carberry JC, Fisher LP, Grunstein RR, et al. "Role of common hypnotics on the phenotypic causes of obstructive sleep apnoea: paradoxical effects of zolpidem." Eur Respir J 2017; 50 34 Eckert DJ, Owens RL, Kehlmann GB, et al. "Eszopiclone increases the respiratory arousal threshold and lowers the apnoea/hypopnoea index in obstructive sleep apnoea patients with a low arousal threshold." Clin Sci (Lond) 2011; 120:505- 514 35 Carter SG, Berger MS, Carberry JC, et al. "Zopiclone Increases the Arousal Threshold without Impairing Genioglossus Activity in Obstructive Sleep Apnea." Sleep 2016; 39:757-766 36 Carter SG, Carberry JC, Cho G, et al.
Effect of 1 month of zopiclone on obstructive sleep apnoea severity and symptoms: a randomised controlled trial.
Eur Respir J 2018; 52 37 Carter S, Carberry J, Grunstein R, et al. "High dose zopiclone does not change osa severity, the respiratory arousal threshold, genioglossus muscle responsiveness or next-day sleepiness and alertness in selected people with OSA. Presented in the form of Abstract at World" Sleep 2019, Vancouver, Canada. 2019
OUTRAS MODALIDADES
[00100]Deve ser entendido que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição anterior se destina a ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações anexas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das seguintes reivindicações.

Claims (48)

REIVINDICAÇÕES
1. Método de tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe, enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente, sendo o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de (i) um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) e (ii) um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NRI é um inibidor seletivo de recaptação de norepinefrina (NSRI).
3. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o NSRI é selecionado do grupo que consiste em Amedalina, Atomoxetina, CP-39,332, Daledalina, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina.
4. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NRI é um inibidor de recaptação não seletivo da norepinefrina (NNRI) selecionado do grupo que consiste em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprana, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina, Tapentadol, Teniloxazina e Venlafaxina.
5. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NRI é selecionado do grupo que consiste em Atomoxetina e Reboxetina.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o NRI é Atomoxetina.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a Atomoxetina é administrada em uma dose de 20 a 100 mg.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a Atomoxetina é administrada em uma dose de 25 a 75 mg.
9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante é um hipnótico de benzodiazepina, de preferência temazepam, brotizolam, flurazepam, nitrazepam ou triazolam.
10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante é um hipnótico não benzodiazepínico, de preferência um hipnótico de ciclopirrolona, de preferência selecionado do grupo que consiste em zolpidem, zopiclona e eszopiclona; gabapentina; trazodona; difenidramina; suvorexant; tasimelteon; ramelteon; agomelatina; doxepina; zaleplon; doxilamina; oxibato de sódio; ou tiagabina.
11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante está em uma formulação de liberação imediata.
12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante está em uma formulação de liberação prolongada.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante é zolpidem.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o zolpidem é administrado em uma dose de 2 a 12,5 mg.
15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o zolpidem está em uma formulação de liberação imediata com uma dose de 2 a 10 mg.
16. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o zolpidem está em uma formulação de liberação prolongada com uma dose de 5 a 12,5 mg.
17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o agonista inverso de 5-HT2A é AC-90179, cetanserina, nelotanserina, eplivanserina, pimavanserina ou volinanserina; ou o antagonista de 5-HT2A é trazodona, mirtazapina, cetanserina, clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, iloperidona, perospirona, asenapina, nefazodona, MDL-100,907, cipro- heptadina, pizotifeno, LY-367,265, 2-alquil-4-aril-tetra- hidro-pirimido-azepinas, haloperidol, clorpromazina, hidroxizina (Atarax), 5-MeO-NBpBrT ou Niaprazina.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A é a pimavanserina, de preferência administrada em uma dose de 20 a 40 mg, de preferência 34 mg.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono ou Ronco Simples.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19,
caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono.
21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estado não completamente consciente é o sono.
22. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o transmissor e o receptor são um único elemento.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a composição única é uma forma de administração oral.
24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a forma de administração oral é um xarope, pílula, comprimido, trocisco ou cápsula.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende (i) um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI), (ii) um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o NRI é um inibidor seletivo de recaptação de norepinefrina (NSRI).
27. Composição, de acordo com a reivindicação 26, caracterizada pelo fato de que o NSRI é selecionado do grupo que consiste em Amedalina, Atomoxetina, CP-39.332, Daledalina, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o NRI é um inibidor de recaptação não seletivo de norepinefrina (NNRI) selecionado do grupo que consiste em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxipramina, Imilipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina, Tapentadol (Nucynta), Teniloxazina (Lucelan, Metatona) e Venlafaxina.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o NRI é selecionado do grupo que consiste em Atomoxetina e Reboxetina.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que o NRI é Atomoxetina.
31. Composição, de acordo com a reivindicação 30, caracterizada pelo fato de que a dosagem de Atomoxetina é de 20 a 100 mg.
32. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante é um hipnótico de benzodiazepina, de preferência temazepam, brotizolam, flurazepam, nitrazepam ou triazolam.
33. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante é um hipnótico não benzodiazepínico, de preferência um hipnótico de ciclopirrolona, de preferência selecionado do grupo que consiste em zolpidem, zopiclona e eszopiclona; gabapentina; trazodona; difenidramina; suvorexant; tasimelteon; ramelteon; agomelatina; doxepina; zaleplon; doxilamina; oxibato de sódio; ou tiagabina
34. Composição, de acordo com a reivindicação 25,
caracterizada pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante está em uma formulação de liberação imediata.
35. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante está em uma formulação de liberação prolongada.
36. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 35, caracterizada pelo fato de que o hipnótico não miorrelaxante é zolpidem.
37. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o zolpidem está em uma formulação de liberação imediata com uma dose de 2 a 10 mg.
38. Composição, de acordo com a reivindicação 36, caracterizada pelo fato de que o zolpidem está em uma formulação de liberação prolongada com uma dose de 5 a 12,5 mg.
39. Composição, de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o NRI e o hipnótico não miorrelaxante são formulados em uma única composição.
40. Composição, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que a composição única é uma forma de administração oral.
41. Composição, de acordo com a reivindicação 40, caracterizada pelo fato de que a forma de administração oral é uma pílula, comprimido, trocisco ou cápsula.
42. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 25 a 41, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente.
43. Composição para uso, de acordo com a reivindicação
42, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é apneia do sono ou Ronco Simples.
44. Composição para uso, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono.
45. Composição para uso, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o estado não completamente consciente é o sono.
46. Inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) e um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5-HT2A, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente.
47. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um inibidor de recaptação de norepinefrina (NRI) e um hipnótico não miorrelaxante e/ou agonista ou antagonista inverso de 5- HT2A.
48. Kit, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que é para uso no tratamento de um indivíduo com uma condição associada ao colapso das vias aéreas da faringe enquanto o indivíduo está em um estado não completamente consciente.
BR112021015600-3A 2019-02-08 2020-02-07 Métodos e composições para tratamento da apneia do sono BR112021015600A2 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962803223P 2019-02-08 2019-02-08
US62/803,223 2019-02-08
PCT/US2020/017323 WO2020163785A1 (en) 2019-02-08 2020-02-07 Methods and compositions for treating sleep apnea

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112021015600A2 true BR112021015600A2 (pt) 2021-10-05

Family

ID=71947080

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112021015600-3A BR112021015600A2 (pt) 2019-02-08 2020-02-07 Métodos e composições para tratamento da apneia do sono

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20220096401A1 (pt)
EP (1) EP3920898A4 (pt)
JP (1) JP2022519721A (pt)
KR (1) KR20210125507A (pt)
CN (1) CN113692277A (pt)
AU (1) AU2020219809A1 (pt)
BR (1) BR112021015600A2 (pt)
CA (1) CA3129270A1 (pt)
EA (1) EA202192202A1 (pt)
IL (1) IL285197A (pt)
MX (1) MX2021009407A (pt)
SG (1) SG11202108225QA (pt)
WO (1) WO2020163785A1 (pt)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112020015316A2 (pt) 2018-01-30 2020-12-08 Apnimed, Inc. (Delaware) Métodos e composições para o tratamento da apneia do sono
JP2024511091A (ja) * 2021-03-24 2024-03-12 アプニメッド，インコーポレイテッド（デラウェア） 睡眠時無呼吸を治療するための方法及び組成物
WO2022266440A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Apnimed, Inc. (Delaware) Norepinephrine reuptake inhibitors for treating sleep apnea
WO2023219991A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea
WO2024049885A1 (en) * 2022-09-02 2024-03-07 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
WO2006023702A2 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep related breathing disorders with setiptiline
WO2006055854A2 (en) * 2004-11-17 2006-05-26 Cypress Bioscience, Inc. Methods for reducing the side effects associated with mirtazapine treatment
US8512751B2 (en) * 2004-12-20 2013-08-20 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
FR2889811B1 (fr) * 2005-08-19 2009-10-09 Sanofi Aventis Sa Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte, composition pharmaceutique la contenant et son application en therapeutique.
NZ580250A (en) * 2007-04-09 2012-05-25 Sunovion Pharmaceuticals Inc Methods and compositions comprising desmethylvenlafaxine or duloxetine for treating sleep-related breathing disorders
WO2009086046A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Eurand, Inc. Orally disintegrating tablet compositions of temazepam
CA3002544C (en) * 2015-04-27 2024-03-05 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
US10004749B2 (en) * 2015-07-22 2018-06-26 John Hsu Composition comprising a therapeutic agent and a respiratory stimulant and methods for the use thereof
CN110799181A (zh) * 2017-04-28 2020-02-14 布里格姆妇女医院 用于治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
SG11202108225QA (en) 2021-08-30
CA3129270A1 (en) 2020-08-13
EP3920898A4 (en) 2022-11-09
WO2020163785A1 (en) 2020-08-13
EP3920898A1 (en) 2021-12-15
AU2020219809A1 (en) 2021-08-19
US20220096401A1 (en) 2022-03-31
CN113692277A (zh) 2021-11-23
JP2022519721A (ja) 2022-03-24
IL285197A (en) 2021-09-30
KR20210125507A (ko) 2021-10-18
EA202192202A1 (ru) 2021-11-03
MX2021009407A (es) 2021-09-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11123313B2 (en) Methods and compositions for treating sleep apnea
BR112021015600A2 (pt) Métodos e composições para tratamento da apneia do sono
US8182837B2 (en) Methods and compositions for reducing the risk associated with the administration of opioid analgesics in patients with diagnosed or undiagnosed respiratory illness
JP7422666B2 (ja) 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物
US20220362221A1 (en) Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea
JP2009508965A (ja) 正常な呼吸リズムを回復するための組み合わせｓ−ニトロソチオールをベースとする製薬学的製品
KR101920050B1 (ko) 〔（（1ｒ,2ｓ,5ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도
CA3210092A1 (en) Combination of reboxetine and a muscarinic receptor antagonist (mra) for use in treating sleep apnea
KR102027176B1 (ko) 〔（（1ｒ,2ｓ,5ｒ）―2―이소프로필―5―메틸―시클로헥산카르보닐）―아미노〕―아세트산 이소프로필 에스테르와 관련 화합물 및 요법에서 그의 용도
EA045789B1 (ru) Способы и композиции для лечения апноэ во сне
OA19434A (en) Methods and compositions for treating sleep apnea.