JP2022519721A - 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 - Google Patents

Abstract

対象が不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道筋虚脱を伴う状態、例えば、睡眠時無呼吸または単純性いびきを治療するための方法および組成物であって、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）ならびに（ｉｉ）非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を投与することを含む方法。

Description

優先権の主張
本出願は、２０１９年２月８日出願の米国仮特許出願第６２／８０３，２２３号の利益を主張する。前述の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。

連邦政府資金による研究または開発
本発明は、アメリカ国立衛生研究所（National Institutes of Health）により与えられた助成金番号ＨＬ１０２３２１およびＨＬ０９５４９１下での政府による援助を受けてなされた。政府は本発明において特定の権利を有する。

本発明は、対象が不完全な意識状態であると同時に咽頭気道虚脱を伴う状態、例えば、いびきおよび睡眠時無呼吸の治療のための方法および組成物の発見に、少なくとも一部は基づき、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）および非筋弛緩性睡眠薬または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬の投与を含む。

閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、睡眠時の咽頭気道の虚脱によって起こる一般的な障害である（Young et al., Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39）。ＯＳＡは、健康に重篤な結果をもたらす可能性がある。

本開示は、ノルアドレナリン作動薬および非筋弛緩性睡眠薬の投与が、睡眠中のヒトにおいて咽頭筋の活動を増加させ、例えば、ＯＳＡ患者において、いびきおよび睡眠時無呼吸重症度を低減させることに基づく。

したがって、不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するための方法が本明細書において提供される。こうした方法は、必要とする対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）ならびに（ｉｉ）非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を投与することを含む。

一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）、例えば、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、およびビロキサジンからなる群から選択されるＮＳＲＩである。

一部の実施形態において、ＮＲＩは、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）、例えば、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、およびベンラファキシンからなる群から選択されるＮＮＲＩである。

一部の実施形態において、ＮＲＩは、アトモキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＮＲＩはアトモキセチンであり、特定の実施形態において、アトモキセチンの投薬量は２０～１００ｍｇ、例えば２５～７５ｍｇである。

一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、テマゼパム、ブロチゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパムもしくはトリアゾラム；または、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、シクロピロロン系睡眠薬、例えば、ゾルピデム、ゾピクロンもしくはゾピクロンの立体異性体であるエスゾピクロン；ガバペンチン；トラゾドン；ジフェンヒドラミン；スボレキサント；タシメルテオン；ラメルテオン；アゴメラチン；ドキセピン；ザレプロン；ドキシラミン；ナトリウムオキシベート；またはチアガビンである。

一部の実施形態において、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬は、ＡＣ－９０１７９、ケタンセリン、ネロタンセリン、エプリバンセリン、ピマバンセリン、またはボリナンセリンであり；あるいは、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬は、トラゾドン、ミルタザピン、ケタンセリン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、アセナピン、ネファゾドン、ＭＤＬ－１００，９０７、シプロヘプタジン、ピゾチフェン、ＬＹ－３６７，２６５、２－アルキル－４－アリールテトラヒドロピリミドアゼピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ）、５－ＭｅＯ－ＮＢｐＢｒＴ、またはニアプラジンである。一部の実施形態において、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬は、ケタンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、リスペリドンまたはネファゾドンである。

一部の実施形態において、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬または拮抗薬はピマバンセリンであり、好ましくは２０～４０ｍｇ、好ましくは３４ｍｇの用量で投与される。

一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬は、即時放出製剤中にある。

一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬は、徐放性製剤中にある。

一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬はゾルピデムであり、特定の実施形態において、ゾルピデムの投薬量は２～１２．５ｍｇである。

一部の実施形態において、ゾルピデムは、例えば２～１０ｍｇの用量の即時放出製剤中にある。

一部の実施形態において、ゾルピデムは、例えば５～１２．５ｍｇの用量の徐放性製剤中にある。

一部の実施形態において、疾患または障害は、閉塞性睡眠時無呼吸（例えば、１時間あたり１０イベント以上のＡＨＩ）または単純性いびきである。

一部の実施形態において、不完全な意識状態は睡眠である。

一部の実施形態において、ＮＲＩおよび非筋弛緩性睡眠薬は、単一組成物で投与される。

一部の実施形態において、ＮＲＩおよび５－ＨＴ２Ａ逆作動薬または拮抗薬は、単一組成物で投与される。

一部の実施形態において、単一組成物は経口投与形態である。

一部の実施形態において、経口投与形態は、シロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤である。

一部の実施形態において、単一組成物は、経皮投与形態、例えばパッチ剤である。

（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（（ＮＲＩ）、（ｉｉ）非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も、本明細書において提供される。

一部の実施形態において、ＮＲＩは、例えば、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、およびビロキサジンからなる群から選択されるノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である。一部の実施形態において、ＮＲＩは、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）およびベンラファキシンからなる群から選択されるノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である。

一部の実施形態において、ＮＲＩは、アトモキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される。

一部の実施形態において、ＮＲＩはアトモキセチンであり、特定の実施形態において、アトモキセチンの投薬量は２０～１００ｍｇである。

一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬は、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、テマゼパム、ブロチゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパムもしくはトリアゾラム；または、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、シクロピロロン系睡眠薬であり、好ましくは、ゾルピデム、ゾピクロンおよびエスゾピクロン；ガバペンチン；トラゾドン；ジフェンヒドラミン；スボレキサント；タシメルテオン；ラメルテオン；アゴメラチン；ドキセピン；ザレプロン；ドキシラミン；ナトリウムオキシベート；またはチアガビンからなる群から選択される。一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬は即時放出製剤中にある。一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬は徐放性製剤中にある。

一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬はゾルピデムである。一部の実施形態において、ゾルピデムは、例えば２～１０ｍｇの用量の即時放出製剤中にある。一部の実施形態において、ゾルピデムは、例えば５～１２．５ｍｇの用量の徐放性製剤中にある。

一部の実施形態において、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬は、ＡＣ－９０１７９、ケタンセリン、ネロタンセリン、エプリバンセリン、ピマバンセリン、またはボリナンセリンであり；あるいは、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬は、トラゾドン、ミルタザピン、ケタンセリン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、アセナピン、ネファゾドン、ＭＤＬ－１００，９０７、シプロヘプタジン、ピゾチフェン、ＬＹ－３６７，２６５、２－アルキル－４－アリールテトラヒドロピリミドアゼピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ）、５－ＭｅＯ－ＮＢｐＢｒＴ、またはニアプラジンである。一部の実施形態において、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬は、ケタンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、リスペリドンまたはネファゾドンである。

一部の実施形態において、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬または拮抗薬は、ピマバンセリンであり、２０～４０ｍｇまたは３０～４０ｍｇ、好ましくは３４ｍｇの用量で存在する。

不完全な意識状態であると同時に咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療における使用のための、本明細書に記載の組成物も提供される。一部の実施形態において、疾患または障害は睡眠時無呼吸または単純性いびきである。一部の実施形態において、疾患または障害は閉塞性睡眠時無呼吸である。

一部の実施形態において、不完全な意識状態は睡眠である。

一部の実施形態において、ＮＲＩおよび非筋弛緩性睡眠薬は、単一組成物で投与される。

一部の実施形態において、単一組成物は経口投与形態である。

一部の実施形態において、経口投与形態は、丸剤、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤である。

不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療における使用のための、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）ならびに非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬も、本明細書において提供される。

さらに、例えば、本明細書に記載の方法における使用のため、例えば、不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療するために、（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）ならびに（ｉｉ）非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を含むキットも、本明細書において提供される。キットは、例えば、薬学的に許容される塩または担体と共に本明細書において特許請求されている個々の作用薬のうちのいずれかの別個の医薬組成物を含むことができ、前記キットは、（ａ）潜在的に別個の投薬を可能にする、別個のまたは共通のボトルまたはパケット、および（ｂ）任意選択で１セットのキット説明書を含むことができる。

別段に定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。方法および材料は、本発明における使用のために本明細書に記載されており、当技術分野で公知の他の適切な方法および材料も使用することができる。材料、方法および例は、単なる例示であり、限定を意図するものではない。本明細書に記載のすべての出版物、特許出願、特許、配列、データベースエントリー、および他の参考文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。矛盾している場合、定義を含む本明細書が支配する。

本発明の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および図面、ならびに特許請求の範囲から明らかになるであろう。

閉塞性無呼吸の図示。最も上のチャネルは、睡眠の脳波（ＥＥＧ）パターンを示す。次のチャネルは気流を表す。次の３つのチャネルは、胸郭および腹部の運動ならびに食道内圧の変化による換気努力を示し、そのすべてが呼吸筋の収縮を示す。最後のチャネルは、オキシヘモグロビン飽和を示す。 アトモキセチン単独（Ａｔｏ）およびオキシブチニン単独（Ｏｘｙ）は、ＯＳＡの重症度（無呼吸低呼吸指数、ＡＨＩ）を体系的に減少させなかった。対照的に、一緒に投与した場合、これらの薬剤には強力な効果があった。白線は平均値を示し、ボックスは９５％ＣＩを示す。 アトモキセチンが換気改善のほとんどを担っている。換気は、「受動的」な状態（換気駆動が安静呼吸のレベルに近く、上気道拡張筋が比較的リラックスしている場合、３Ａ）中と、「能動的な状態」（換気駆動が覚醒閾値に近く、上気道筋が睡眠中に可能な最大の活性化に近い場合、３Ｂ）中に測定した。Ｖｐａｓｓｉｖｅは、一般的に上気道の虚脱度の指標と考えられている。アトモキセチンからａｔｏ－ｏｘｙへのＶａｃｔｉｖｅの増加は、オキシブチニンの効果ではなく、覚醒閾値の増加（睡眠中に筋肉動員のための時間が増えた）による可能性が高かった。 （上記の通り。） プラセボからアトモキセチン（ａｔｏ）、オキシブチニン（ｏｘｙ）、および合剤（ａｔｏ－ｏｘｙ）への覚醒閾値の変化。＊ｐ＝０．０３対プラセボおよびｏｘｙ。 睡眠中に一過性の上気道閉塞でオトガイ舌筋の反射的な活性化を誘導した後、閉塞刺激を除去した後にオトガイ舌筋の活動が基準値よりも上昇したままの状態になる時間は、徐波睡眠（ＳＷＳ）中の方がノンレム（Ｎ２）睡眠に比べて２倍長かった。 アトモキセチン－ピマバンセリン（Ａｔｏ－Ｐｉｍａ）の組合せの、ＯＳＡの重症度（無呼吸低呼吸指数、ＡＨＩ）、覚醒指数、上気道虚脱度（低換気駆動における換気、Ｖｐａｓｓｉｖｅ）、および覚醒閾値に対する効果。

ヒトにおいて、咽頭気道領域には骨または軟骨による支えがなく、筋肉によって開いた状態に保たれる。これらの筋肉が睡眠中に弛緩した場合、咽頭が虚脱した結果、気流が停止し得る。図１に示すように、食道内圧の変動の振幅の増加により示されるように、閉塞を克服しようと、換気努力が続けられ、増加する。胸郭および腹部の運動は、閉塞気道に対して横隔膜が収縮した結果として、反対方向であり、腹部壁が膨張し、胸壁が内向きに陥没する。

呼吸する努力が増加すると、ＥＥＧで可視化可能な、睡眠から覚醒へと導かれ（図１）、その結果、気道が開放され、正常な呼吸が再開される。無呼吸中の気流の欠乏によって、オキシヘモグロビン飽和の低下により示される低酸素も生じる（図１）。重症度は一般に、無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）を用いて測定され、それは、無呼吸（少なくとも１０秒間の呼吸停止）と、睡眠１時間あたりに起こる低呼吸（気流および酸素飽和の減少）とを合わせた平均数である。例えば、Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP 2009; 32(2):150-157を参照のこと。

ＯＳＡの厳密な定義が使用される場合（１時間あたり１５イベント以上のＡＨＩまたは日中の眠気で１時間あたり５イベント以上のＡＨＩ）、推定有病率は、およそ男性で１５パーセント、女性で５パーセントである。米国で推定３０００万人がＯＳＡを有し、そのおよそ６００万人が診断されている。米国のＯＳＡ有病率は、老化および肥満の増加率のために増えつつあると思われる。ＯＳＡは、主要な併存症および経済費用、例えば：高血圧症、糖尿病、循環器疾患、自動車事故、作業場での事故、および疲労／生産性の低下と関連する。例えば、Young et al., WMJ 2009; 108:246; Peppard et al., Am J Epidemiol 2013;177:1006を参照のこと。

現在の主要な治療（Engleman and Wild, Sleep Med Rev 2003;7:81-99; Kribbs et al., The American review of respiratory disease 1993;147:887-95）は、持続的気道陽圧法（ＣＰＡＰ）である。ＣＰＡＰは、実質的にすべての患者に有効であり、診断された患者のおよそ８５％が治療されるが、コンプライアンスが低い。患者はＣＰＡＰを不快に感じ、耐えられないことが多い；患者の少なくとも３０％（８０％まで）が普通は指示に従わず、したがって未治療である（Weaver, Proc Am Thorac Soc. 2008 Feb 15; 5(2): 173-178）。様々な成功率を有する他の治療様式としては、口腔器具（１０％）および手術（５％）が挙げられるが、どちらも一般集団全体に有効でありそうではない。今までのところ、薬理学的治療が有効であるとは示されていない。

睡眠中のヒトにおける咽頭筋を活性化する医薬の探求は思わしくない；セロトニン再取り込み阻害剤、三環系抗うつ薬、および鎮静薬などの薬剤はすべてヒトで試験されており、ＯＳＡの重症度の低減に有効ではないことが示されている。単独で服用した場合、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤などのノルアドレナリン作動薬はＯＳＡの重症度をわずかに低減するに過ぎず、しかも一部の患者に限られる。例えば、Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug; 100(2): 416-21; Brownell et al., N Engl J Med 1982, 307:1037-1042; Sangal et al., Sleep Med. 2008 Jul; 9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27; Marshall et al., Sleep. 2008 Jun; 31(6):824-31; Eckert et al., Clin Sci(Lond).2011 Jun ;120(12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1;40(2)を参照のこと。

三環系抗うつ薬のプロトリプチリン（Brownell et al. N Engl J Med 1982; 307:1037-1042; Smith et al. Am Rev Respir Dis 1983; 127:8-139）およびデシプラミン（Taranto-Montemurro et al. Eur Respir J 2016; 48:1340-135）は、選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるアトモキセチン（Bart Sangal et al. Sleep Med 2008; 9:506-510）と同じようにＯＳＡを有する患者ですべて試験されており、障害の重症度を軽減することにおいて控えめな成功を収めている。３つの無作為化対照試験（Brownell et al. 1982、上記を参照; Whyte et al. Sleep 1988; 11:463-472; Hanzel et al. Chest 1991; 100:416-421）と、いくつかの観察研究（Smith et al. 上記を参照; Conway et al. Thorax 1982; 37:49-53; Clark et al. Neurology 1979; 29:1287-1292）は、ＯＳＡの重症度に対するプロトリプチリンの効果を評価した。Ｂｒｏｗｎｅｌｌと共同研究者（Brownell et al. 1982、上記を参照）は、重度のＯＳＡを有する5名の肥満男性グループでは、プロトリプチリン２０ｍｇによる４週間の治療後、ノンレム睡眠中のＡＨＩに変化がないことを発見した。しかし、患者の酸素飽和度および日中の眠気が改善されたことから、少なくとも睡眠中の呼吸に薬物による何らかの良い影響があったと考えられる。別の二重盲検試験で、Ｗｈｙｔｅと共同研究者（Whyte et al 1988、上記を参照）は、１０名の中等度から重度のＯＳＡ患者においてプロトリプチリン２０ｍｇの１４日間の投与により、グループとしてノンレムＡＨＩに変化はないが、反応の個人間のばらつきは大きいことを発見した。最後に、9名の患者に対する４週間の非盲検でのクロスオーバー試験において、Ｈａｎｚｅｌら（Chest 1991; 100:416-421）は、基準値から４２％の統計的に有意なＡＨＩの減少を示した。これらの結果は、総合すると、プロトリプチリンは、まだ特定しなければならないＯＳＡ患者のサブグループでは有用であり得ることを示唆する。

プロトリプチリンと同様に、別の三環系薬物であるデシプラミンが、１晩続くプラセボ対照二重盲検クロスオーバー試験において試験された。しかし、研究された１４名の患者におけるＡＨＩ低下に関しては、様々な結果が得られた（Taranto-Montemurro et al 2016、上記を参照）。ＯＳＡの重症度に対する効果はグループとして有意ではなかったが、プラセボと比較して、デシプラミンにより、患者は気道の虚脱の低さを示した。さらに、事後分析は、筋肉補償が最小限である患者のサブグループが、治療に最もよく反応する表現型であることを特定した。加えて、健常な対照に対して行った試験では、デシプラミンは睡眠中のオトガイ舌筋の活動を増加させ、上気道虚脱度を低下させた。

選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤であるアトモキセチンは、Ｂａｒｔ－Ｓａｎｇａｌら（2008、上記を参照）により、軽度のＯＳＡを有する１５名の患者に対する前向き観察研究で試験された。薬物はＡＨＩを改善しなかったが、日中の眠気を有意に改善した。本明細書に示すように、単独で投与されたアトモキセチンは、９名の中等度から重度のＯＳＡ患者のサンプルではＯＳＡの重症度を改善しなかった（Taranto-Montemurro et al. Am J Respir Crit Care Med 2019; 199:1267-1276）。

この１０年間における、動物^１、２およびヒト^３の研究によって、中枢神経系におけるノルアドレナリン作動薬の離脱が、睡眠中の上気道拡張筋の筋緊張低下を決定する上で主要な役割を果たしていることが示されている。最近、発明者らの研究室で行った翻訳作業は、デシプラミンのようなノルアドレナリン作動性を有する薬物が、ヒトの睡眠中に、オトガイ舌筋の活動を増加させ^３、上気道虚脱を低下させ得る^４ことを示した。しかし、発明者らのチームおよび他の研究者らは、ノルアドレナリン作動薬を単独で服用しても、ＯＳＡの重症度を軽減することができないことを示している。プロトリプチリン^５、６、デシプラミン^４、およびアトモキセチン^７がＯＳＡを有する患者において試験されたが、ＡＨＩの減少には成功しなかった。それにもかかわらず、発明者らの研究室で一晩行われた無作為化二重盲検クロスオーバー試験では、アトモキセチンを抗ムスカリン作用のあるオキシブチニンと組み合わせて投与した場合、２０名の非選択的な患者において、プラセボと比較して、ＯＳＡの重症度が６３％減少した^８。当初、オキシブチニンをアトモキセチンに組み合わせた理由は、ムスカリン受容体を介した阻害メカニズムと対比させることにあり、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｈｏｒｎｅｒのグループ^９によれば、ムスカリン受容体は、レム睡眠中のオトガイ舌筋の活動の主な抑制の発現の原因となる。しかし、ムスカリン受容体の抑制的な役割は、すべての動物実験で支持されているわけではなく；例えば、Ｋｕｂｉｎらは、麻酔をかけたラットモデルにおいて、レム睡眠に関連したオトガイ舌筋の活動の抑制は、ノルアドレナリン作動性とセロトニン作動性の2つの興奮性入力の複合的な遮断によって完全に説明することができることを示した^{１０、１１}。

アトモキセチンとオキシブチニンの組合せで作用する第２の可能性のあるメカニズムは、オキシブチニンが覚醒閾値を高め、睡眠を強化することによって睡眠薬として作用することができ、したがってアトモキセチンの覚醒促進効果とは対照的であることである。先行文献は、低用量で投与された抗ムスカリン薬が、軽度の鎮静効果を有し^１２、眠気を誘発する^１３ことを報告している。さらに、この仮説と一致するように、オキシブチニンが夜間頻尿の症状を軽減することによって睡眠の質を改善し得ることも最近示されている^１４。

呼吸覚醒閾値が低い（上気道の閉塞に反応して目が覚め易い）と、上気道の神経筋補償が制限され、多くの人が睡眠関連の低呼吸および無呼吸を発症する原因となり得る。閉塞性無呼吸/低呼吸時に睡眠中の換気が減少すると、咽頭筋を活性化し、上気道を硬化させることによって上気道抵抗を減少させ得る換気駆動を増加する、Ｃｏ_２の蓄積が起こる。しかし、呼吸覚醒閾値が低いと、この重要な補償メカニズムは抑制され得る。したがって、覚醒は、覚醒閾値が高い人々にとっては、睡眠中の窒息から身を守るための救命メカニズムであるが、覚醒閾値が低い患者にとっては、早すぎる覚醒が繰り返し起こる上気道虚脱のサイクルを永続させる可能性があるため、不安定となる可能性がある。したがって、低覚醒閾値に誘導するアトモキセチンのような覚醒活性化薬を服用している患者において、特定のプロファイルを有する医薬で覚醒を防ぐことにより、より安定した呼吸と、より少ないＯＳＡとが得られる可能性がある。

特に、以前の動物データは、抗ムスカリン作用のあるアトロピンの投与によって、中枢神経系のアドレナリン作動性刺激剤（アンフェタミン）によって誘発される高速で低振幅のＥＥＧ活性が消失し、ノンレム睡眠に典型的な低周波で高振幅の脳波が誘導されることを示した^１５。アトモキセチンのようなアドレナリン作動薬で咽頭筋を活性化させても、患者が換気の最小量の減少でも目が覚めてしまう（すなわち、覚醒閾値が低い）場合は、ＯＳＡの治療には不十分であり得る。強力な鎮静薬の、アトモキセチンのような上気道拡張筋の強力な活性化剤との同時投与により、多くの患者でＯＳＡが薬理学的に解決される可能性がある。

本明細書に記載されているように、アトモキセチンとオキシブチニンを同時に投与することで、レム睡眠とノンレム睡眠の両方でＯＳＡの重症度（図２）が減少したものの、アトモキセチンとオキシブチニンを単独で投与した場合、当初の仮説のようにノンレムおよびレム特異的なＡＨＩをそれぞれ改善しなかった。終夜の換気パラメータの正確な解析により、アトモキセチンは単独で睡眠中の換気の改善の少なくとも７０％を占め、プラセボと比較して、酸素飽和度を改善したが、オキシブチニンは換気への効果は軽微であり、酸素レベルを改善しないことが示された（図３Ａ～３Ｂ）。

アトモキセチンは、おそらく、そのアドレナリン作動性により、覚醒閾値の低下（より容易に目が覚める）に関与していた。しかし、アトモキセチンをオキシブチニンと共に投与した場合、組合せによる覚醒閾値の低下は、統計学的に有意ではない７％（ｐ＞０．７、図４）だった。これらのデータは、組合せにおけるオキシブチニンの最も重要な効果は、アトモキセチンの覚醒作用を弱めることであったことを示唆する。

この予想外の発見は、オキシブチニンを、ｚ薬（すなわち、ゾルピデム、ゾピクロン）または睡眠深度および徐波睡眠を増強する薬剤（すなわち、ガバペンチン、チアガビン）など、覚醒閾値に対してより強力な効果を有する非筋弛緩性睡眠薬と置き換えることができることを示唆した。ゾルピデムおよび他の一般的に使用されている睡眠薬（ゾピクロン、テマゼパム）の、オトガイ舌筋の活動および覚醒閾値に対する効果について、最近、ＣａｒｂｅｒｒｙらがＯＳＡの有無にかかわらず２１名の対象について試験している。試験された睡眠薬の中で、ゾルピデムは、プラセボと比較して、覚醒閾値を約３０％改善し、予想外に、オトガイ舌筋の反応性の中央値も３倍に増加させた（ｐ＝０．０３）^１６。

本明細書に記載するように、チアガビンまたはガバペンチンのような睡眠深度（および特に徐波睡眠（ＳＷＳ））を増加させる薬物は、ＯＳＡの解決に役立つ可能性がある。発明者らは、１４名のＯＳＡ対象に抗てんかん薬であるチアガビンを投与したが、これらの患者のＡＨＩまたは睡眠中の酸素飽和度を悪化させることはなかった^１７。ＥＥＧは１６％の徐波活動の増加を示し、これは薬物が穏やかに睡眠深度を増加することを示唆した。徐波睡眠（ＳＷＳ）を薬理学的に増加させることは、特に、ＳＷＳはＯＳＡに対する「保護状態」であると考えられるため、覚醒閾値を高めてＯＳＡを治療するための理想的なメカニズムであり得る。Ｒａｔｎａｖａｄｉｖｅｌらは、中等度から重度のＯＳＡを有する患者の８２％がＳＷＳにおいて１５イベント／時未満のＡＨＩを達成することを発見した^１８。改善の理由は、覚醒度の低下など、ＳＷＳ中のＯＳＡの原因となる非解剖学的要因の変化に関係している可能性が高く、これによって、上気道拡張筋のより高い活性化が可能になる。さらに、最近、発明者らは、睡眠中に一過性の上気道閉塞によりオトガイ舌筋の反射的な活性化を誘発した後、閉塞刺激を除去（後発射とも呼ばれる、図５参照）した後にオトガイ舌筋の活動が基準値よりも上昇したままの状態になる時間が、ＳＷＳ中の方がノンレム２睡眠に比べて２倍長いことを示した。これらのデータは、上気道拡張筋に神経記憶の一形態が存在し、ＯＳＡにおけるＳＷＳの間に、選択的に咽頭を硬くし、呼吸を安定させることを助けている可能性があることを示唆している^１９。そのため、本明細書に記載したように、ＳＷＳを２０～６０％増加させるガバペンチンのような薬物^{２０、２１}は、アトモキセチンを併用するＯＳＡの治療のための理想的な候補である。

脳幹のセロトニンニューロンは、高炭酸ガス血症に対する皮質と呼吸運動の両方の反応を引き起こすために重要である。セロトニンニューロン欠損マウスは、高炭酸ガス換気反応（ＨＣＶＲ）に障害があり^２６、Ｃｏ_２に反応して睡眠から覚醒する能力がない^２７。Ｂｕｃｈａｎａｎは、5-HT2A受容体の刺激により、これらのマウスのＥＥＧ覚醒を回復させることができ、この特定のサブ受容体が化学受容性の（呼吸の）刺激に反応して中枢神経系を活性化する役割を果たしていることを示唆した。この考えは、ヒトでのデータによって支持されている；Ｈｅｉｎｚｅｒら^２８は、８名のＯＳＡ患者へのトラゾドン（５－ＨＴ２Ａ拮抗薬）１００ｍｇの就寝前投与により、高炭酸ガス血症に反応して覚醒閾値が上昇し、覚醒せずにより高いＣＯ２レベルに耐えられるようになったことを示した。Ｅｃｋｅｒｔら^２９は、覚醒閾値の低い７名の患者において、トラゾドンが覚醒閾値を３０％改善することができたが、プラセボと比較して、ＡＨＩには影響を与えなかったことを示した。一方、Ｓｍａｌｅｓら^３０は、任意に選んだ１５名のＯＳＡ患者において、トラゾドン１００ｍｇがＡＨＩを２６％低下させたことを示した。

覚醒閾値を高めるため、他の睡眠薬および鎮静薬（ゾルピデム、ゾピクロン、エスゾピクロン、テマゼパム、チアガビン）がＯＳＡ患者で以前試験された。これらの鎮静薬は、５－ＨＴ２Ａ受容体を標的とするのではなく、ＧＡＢＡ受容体を活性化することによって、および中枢神経系の全般的な興奮性を低下させることによって作用し、アトモキセチンおよび他のノルアドレナリン作動剤と組み合わせて使用して、ＯＳＡの重症度を軽減することができる。

ＯＳＡを有するまたは有していない２１名を含む生理学的試験において、１０ｍｇのゾルピデムは、プラセボと比較して、覚醒閾値を２５％増加させ、予想外に、咽頭の陰圧に対するオトガイ舌筋の反応も増加させた^３３。Z薬の中でも、エスゾピクロンとゾピクロンが、ＯＳＡ患者で、覚醒閾値への効果を測定するために研究された。Ｅｃｋｅｒｔら^３４は、１７名のＯＳＡ患者を含む一晩のクロスオーバー試験において、エスゾピクロンが覚醒閾値を約３０％増加させることを示した。グループデータは、全体的に有意なＡＨＩの減少を示さなかったが、覚醒閾値の基準値が低い人（８／１７）は、ＡＨＩが４３％減少した。Ｃａｒｔｅｒら^３５は、ゾピクロン７．５ｍｇを１晩投与したところ（ｎ＝１２）、プラセボと比較して、覚醒閾値は２０％増加したが、ＡＨＩに有意な変化がなかったことを示した。ゾピクロン（ｎ＝１４）対プラセボ（ｎ＝１６）を試験した同じグループのその後の並行群間比較試験は、３０日間の治療後にＡＨＩにおいて２つのグループ間で有意ではない減少（基準値から－２５％、およびプラセボから－１５％）を示した^３６。Ｃａｒｂｅｒｒｙと共同研究者^３３による４群間比較試験では、２１名の健常者およびＯＳＡ患者のグループで、プラセボと比較して、ゾピクロン７．５ｍｇは覚醒閾値を有意に増加させた（ただし、ＡＨＩは変化しなかった）。

治療方法
本明細書に記載の方法は、睡眠中の咽頭気道筋虚脱を伴う障害の治療のための方法を含む。一部の実施形態において、障害は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）（１時間あたり１０イベント以上のＡＨＩと定義される）または単純性いびきである。一般に、こうした方法は、かかる治療が必要である、または必要であると決定された対象に、治療有効量の、当技術分野で公知の、および／または本明細書に記載の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに（ｉｉ）非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を投与することを含む。

この文脈で使用される「治療する」とは、咽頭気道虚脱に伴う障害の少なくとも１つの症状を緩和することを意味する。しばしば、睡眠中の咽頭気道虚脱は、いびきおよび／または呼吸の中断（無呼吸または低呼吸）、睡眠からの覚醒、および酸素付加の低減（低酸素血症）を生じ；したがって、治療によって、いびき、無呼吸／低呼吸、睡眠断片化および低酸素血症のうちの１つまたは複数が低減され得る。

予想外にも、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療のための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬の投与によって、ＡＨＩが低減される。一部の実施形態において、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療のための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬の投与によって、ＡＨＩが５０％以上低減される。一部の実施形態において、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療のための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬の投与によって、ＡＨＩが７５％以上低減される。他のさらなる実施形態において、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療のための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬の投与によって、換気が増加する。さらに他の実施形態において、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療のための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬の投与によって、酸素血中レベルが増加する。さらに別の実施形態において、ＯＳＡなど不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療のための、治療有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬の投与によって、総睡眠時間が向上し、ＡＨＩが減少し、酸素付加が増加し、睡眠断片化が減少し、総睡眠時間が増加し、および／または主観的な睡眠の質が向上する。

有効量のノルエピネフリン再取り込み阻害剤および非筋弛緩性睡眠剤は、１回または複数の投与、適用または投薬量で、同時に、または別々に投与され得る。同時に投与される場合、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬は、単一の剤形、例えば、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤および非筋弛緩性睡眠剤の両方を含有するカプセル剤、錠剤または液剤として、または別々の剤形、例えば、一方はノルエピネフリン再取り込み阻害剤を含有するカプセル剤、錠剤または液剤、他方は非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を含有するカプセル剤、錠剤または液剤として、製剤化することができる。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬のそれぞれを同時に、または別々に、１日１回または複数回から週に１回または複数回；例えば、一日おきに１回投与することができる。一部の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬は毎日投与される。一部の実施形態において、対象が眠りにつくことを希望または意図する６０分、４５分、３０分、２０分、または１５分未満前に薬剤は投与される。当業者であれば、限定されないが、疾患または障害の重症度、以前の治療、対象の全身の健康状態および／または年齢、ならびに他の疾患の存在などの特定の因子が、対象を効果的に治療するのに必要な投薬量およびタイミングに影響を及ぼし得ることは理解されよう。さらに、本明細書に記載の治療有効量の治療化合物での対象の治療は、単回治療または一連の治療を含み得る。

治療組成物（すなわち、単一組成物における、または別々の組成物におけるＮＲＩならびに非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬）の投薬量、毒性および治療有効性は、細胞培養または実験動物における標準的な製薬手順によって、例えば、ＬＤ５０（集団の５０％が死亡する用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に治療上有効である用量）を決定することにより、決定することができる。毒性および治療効果の間の用量比は治療指数であり、それはＬＤ５０／ＥＤ５０比として表すことができる。

細胞培養アッセイおよび動物研究から得たデータは、ヒトにおける使用のための投薬量の範囲を定式化するのに使用することができる。かかる化合物の投薬量は、好ましくは、ほとんど、または全く毒性がないＥＤ５０を含む血中濃度の範囲内にある。投薬量は、用いられる剤形および利用される投与経路に応じて、この範囲内で変動し得る。治療上有効な用量は、細胞培養アッセイから最初に推定することができる。細胞培養で決定されるＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量の抑制を達成する試験化合物の濃度）を含む血漿中濃度範囲を達成するように、用量が動物モデルにおいて定式化され得る。かかる情報を用いて、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定することができる。血漿中のレベルは、例えば、高速液体クロマトグラフィーによって測定することができる。

一部の実施形態において、そうした方法は、アトモキセチン２０～１００ｍｇの用量（または別のＮＲＩの、それに等しい用量）およびゾルピデム、例えば、徐放性のゾルピデム２～１２．５ｍｇの用量（または別の非筋弛緩性睡眠薬の、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の実施形態において、そうした方法は、８０ｍｇアトモキセチン／１２．５ｍｇゾルピデム；７５ｍｇアトモキセチン／１０ｍｇゾルピデム；７５ｍｇアトモキセチン／８ｍｇゾルピデム；５０ｍｇアトモキセチン／６ｍｇゾルピデム；または２５ｍｇアトモキセチン／４ｍｇゾルピデムを投与することを含む。他の実施形態において、そうした方法は、睡眠時間の１時間以内にアトモキセチン２０～１００ｍｇの用量（または別のＮＲＩの、それに等しい用量）およびゾルピデム２～１２ｍｇの用量（または別の非筋弛緩性睡眠薬の、それに等しい用量）を投与することを含む。一部の実施形態において、そうした方法は、睡眠時間の１５～１０分前に、８０ｍｇアトモキセチン／１２ｍｇゾルピデム；７５ｍｇアトモキセチン／１０ｍｇゾルピデム；７５ｍｇアトモキセチン／８ｍｇゾルピデム；５０ｍｇアトモキセチン／６ｍｇゾルピデム；または２５ｍｇアトモキセチン／４ｍｇゾルピデムを投与することを含む。

さらなる実施形態において、そうした方法は、重量比６．５：１でアトモキセチン／ゾルピデムを投与することを含む。他の実施形態において、そうした方法は、睡眠時間の１５～１０分前に、アトモキセチン／ゾルピデムを重量比６．５：１で投与することを含む。

一部の実施形態において、ゾルピデムの代わりにガバペンチン、例えば６００ｍｇのガバペンチンが使用される。一部の実施形態では、ピムバンセリン、例えば２０～４０ｍｇ、例えば３４ｍｇのピムバンセリンが、ゾルピデムに加えて、またはゾルピデムの代わりに使用される。

医薬組成物および投与方法
本明細書に記載の方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を活性成分として含む医薬組成物の使用を含む。ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬は、単一組成物で、または別々の組成物で投与することができる。一部の実施形態において、そうした方法は、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を投与すること含み、他の活性成分を投与することを含まない、すなわち、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤ならびに非筋弛緩性睡眠剤および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬は唯一の作用薬である。

例示的なノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）としては、選択的ＮＲＩ、例えばアメダリン（ＵＫ－３５４０－１）、アトモキセチン（Ｓｔｒａｔｔｅｒａ）、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン（ＵＫ－３５５７－１５）、エディボキセチン（ＬＹ－２２１６６８４）、エスレボキセチン、ロルタラミン（ＬＭ－１４０４）、ニソキセチン（ＬＹ－９４，９３９）、レボキセチン（Ｅｄｒｏｎａｘ、Ｖｅｓｔｒａ）、タロプラム（Ｌｕ ３－０１０）、タルスプラム（Ｌｕ ５－００５）、タンダミン（ＡＹ－２３，９４６）、ビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ）；ならびに非選択的ＮＲＩ、例えばアミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン（ＧＷ－３２０，６５９）、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン（ＧＷ－３５３，１６２）、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）およびベンラファキシンが挙げられる。

限定されないが、非筋弛緩性睡眠薬の適切な例としては、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、テマゼパム、ブロチゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパムもしくはトリアゾラム；または、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、例えば、シクロピロロン系睡眠薬が挙げられ、好ましくは、ゾルピデム、ゾピクロンおよびエスゾピクロン；ガバペンチン；トラゾドン；ジフェンヒドラミン；スボレキサント；タシメルテオン；ラメルテオン；アゴメラチン；ドキセピン；ザレプロン；ドキシラミン；ナトリウムオキシベート；またはチアガビンからなる群から選択される。

例示的な５－ＨＴ２Ａ逆作動薬としては、ＡＣ－９０１７９（Weiner et al., The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 299 (1): 268-76）、ケタンセリン、ネロタンセリン、エプリバンセリン、ピマバンセリン、およびボリナンセリンが挙げられ；拮抗薬としては、トラゾドン、ミルタザピン、ケタンセリン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、アセナピン、ネファゾドン、ＭＤＬ－１００，９０７、シプロヘプタジン、ピゾチフェン、ＬＹ－３６７，２６５、２－アルキル－４－アリールテトラヒドロピリミドアゼピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ）、５－ＭｅＯ－ＮＢｐＢｒＴ、およびニアプラジンが挙げられる。一部の実施形態においては、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬は、ケタンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、リスペリドンまたはネファゾドンである。

一部の実施形態において、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤はアトモキセチンである。一部の実施形態において、非筋弛緩性睡眠薬はゾルピデムである。一部の実施形態において、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬はピマバンセリンである。

医薬組成物は通常、薬学的に許容される担体を含む。本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という言葉は、医薬投与に適合性する、生理食塩水、溶媒、分散培地、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張化剤および吸収遅延剤等を含む。補助的に活性な化合物も組成物に組み入れることができるが、本組成物は、抗ムスカリン剤（例えば、国際公開第２０１８／２００７７５号パンフレットに記載されているもの）は含まない。

医薬組成物は通常、その意図する投与経路と適合性であるように製剤化される。投与経路の例としては、全身性経口または経皮投与が挙げられる。

適切な医薬組成物を製剤化する方法は、当技術分野で公知であり、例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005;およびthe books in the series Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)を参照のこと。例えば、経口組成物は一般に、不活性希釈剤または食用担体を含む。治療上の経口投与の目的では、活性化合物を賦形剤に組み入れ、丸剤、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤、例えばゼラチンカプセルの形で使用することができる。経口組成物は、液体担体を用いて調製することもできる。薬学的に適合性の結合剤、および／または補助剤物質は、組成物の一部として含まれ得る。錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は、以下の成分または同様な性質の化合物：結合剤、例えば微結晶性セルロース、トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤、例えばデンプンもしくはラクトース、崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ、もしくはトウモロコシデンプン；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムもしくはＳｔｅｒｏｔｅｓ；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリン；または着香剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチル、もしくはオレンジ香料のいずれかを含有し得る。

本明細書に記載の化合物のうちの一方または両方（すなわち、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤と非筋弛緩性睡眠薬の一方または両方）の全身投与は、例えばパッチ、ゲル、ローション、または薄膜を使用して、経皮手段によっても皮膚に適用し得る。経皮投与については、表皮バリアの浸透に適切な浸透剤を製剤に使用することができる。かかる浸透剤は一般に、当技術分野で公知である。例えば、経皮投与では、当技術分野で一般に公知のように軟膏、軟膏剤、ゲル剤、またはクリーム剤へと、活性化合物を製剤化することができる。ゲルおよび／またはローションは、別々の小袋内に、または毎日適用される定量ポンプを介して提供され得る；例えば、Cohn et al., Ther Adv Urol.2016 Apr; 8(2):83-90を参照のこと。

一実施形態において、治療化合物は、植込み錠およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、治療化合物が体から急速に排出されるのを防ぐ担体を用いて調製される。エチレン酢酸ビニル、ポリ酸無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生分解性、生体適合性ポリマーが使用され得る。かかる製剤は、標準的な技術を用いて調製することができ、または例えば、Ａｌｚａ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎおよびＮｏｖａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．から商業的に入手することができる。薬学的に許容される担体として、リポソーム懸濁液も使用することができる。例えば、米国特許第４，５２２，８１１号明細書に記載の当業者に公知の方法に従って、これらを調製することができる。

本明細書に記載の方法における投与または使用のために、説明書と共に、容器、パックまたはディスペンサーに医薬組成物が含まれ得る。

本発明は、以下の実施例においてさらに説明されるが、特許請求の範囲に記載の本発明の範囲を制限するものではない。

[実施例１]
予備的な調査では、換気を測定するために口鼻マスクに取り付けられた呼吸気流計と、覚醒閾値を推定するための食道カテーテルを装着した９名の患者について、プラセボ、アトモキセチン単独、オキシブチニン単独、およびａｔｏ－ｏｘｙの４つの条件下でそれぞれ睡眠試験を行った。アトモキセチンとオキシブチニンを同時に投与することにより、レム睡眠とノンレム睡眠の両方で、ＯＳＡの重症度は減少したが（図２）、単独で投与した場合、アトモキセチンおよびオキシブチニンは、当初の仮説のように、ノンレムとレム特異的なＡＨＩをそれぞれ改善しなかった。終夜の換気パラメータの正確な解析により、プラセボと比較して、アトモキセチン単独で睡眠中の換気の改善の少なくとも７０％を占め、酸素飽和度を改善したが、オキシブチニンは換気への効果は軽微であり（図３Ａ～３Ｂ）、酸素レベルは改善しなかったことが示された。残念ながら、アトモキセチンは、プラセボに対して、覚醒閾値（より容易に目が覚める）を１８％（ｐ＝０．０３）低下させたが、それはアドレナリン作動性による可能性が高い。しかし、アトモキセチンをオキシブチニンと共に投与した場合、組合せによる覚醒閾値の低下は、統計学的に有意ではない７％（ｐ＞０．７、図４）だった。これらのデータは、組合せにおけるオキシブチニンの最も重要な効果が、アトモキセチンの覚醒作用を弱めることであったことを示唆している。

さらに、睡眠中に一過性の上気道閉塞でオトガイ舌筋の反射的な活性化を誘導した後、閉塞刺激を除去（後発射ともいう、図５Ａ～Ｂおよび参考文献１９参照）した後にオトガイ舌筋の活動が基準値よりも上昇したままの状態になる時間は、徐波睡眠（ＳＷＳ）中の方がノンレム２睡眠に比べて２倍長かった。これらのデータは、上気道拡張筋の神経記憶の一形態が存在し、ＯＳＡにおけるＳＷＳの間に、選択的に咽頭を硬くし、呼吸を安定させることを助けている可能性があることを示唆している^１９。

[実施例２]
パイロット試験
対象
無呼吸の重症度が幅広い範囲（１０～６０よりも高い／時間）のＯＳＡ対象を、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー試験により試験した。これらの実験を行うために治療を遅らせたくないので、治療済みのＯＳＡ患者が登録されている。これらの人々は、その他の点では健康であり（よくコントロールされた高血圧、糖尿病、または高脂血症を除く）、活発な医学的問題を抱えておらず、呼吸または筋肉のコントロールに影響を与え得る医薬を服用していない。対象は２１～７０歳である。男女共に、仰向けのノンレム睡眠中に無呼吸低呼吸指数（ＡＨＩ）＞１０イベント／時間を有するであろう。

機器
対象に標準的な睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）記録用センサーを装着する。頭皮、顔、あご、および胸に貼り付けた電極（ＥＥＧ、ＥＯＧ、ＥＫＧ、あごのＥＭＧ）により、睡眠段階および覚醒を測定する。前脛骨筋の上に粘着性のＥＭＧ電極を置き、脚の動きを検出する。呼吸努力ベルトを胸部と腹部の周りに装着して、呼吸の動きを測定する。酸素飽和度は、指先に装着したパルスオキシメトリプローブで連続的に測定する。いびきは、胸骨上窩の上に配置された小型マイクで検出する。胸部ベルトに貼り付けたセンサーで体位を記録する。これらのデバイスはいずれも診断用ＰＳＧとして標準的なものであり、違和感はない。気流を測定するために、標準的なＣＰＡＰマスクを口と鼻に装着し、ストラップで固定する。マスクにより、呼吸（産出された一回換気量を統合することができる呼吸気流計による吸気流）、および校正赤外線ＣＯ_２分析器（カプノグラフ/オキシメーターモニター）を用いて呼気中の二酸化炭素レベル（ＰＣＯ_２）を、監視が可能である。

プロトコール
発明者らは、ＯＳＡ患者に無作為に投与して、ＯＳＡの重症度に対する研究治療の効果を試験した。
１）アトモキセチン８０ｍｇ＋ゾルピデム１０ｍｇ；
２）アトモキセチン８０ｍｇ＋ジフェンヒドラミン５０ｍｇ；
３）アトモキセチン８０ｍｇ＋トラゾドン１００ｍｇ；
４）アトモキセチン８０ｍｇ＋ガバペンチン３００ｍｇ；または
５）プラセボ

基準値となる睡眠ポリグラフの後、約１週間に順不同で、治療の３日目に研究室内で一晩の睡眠研究を実施した。消灯の１５分前に、プラセボまたは合剤の２錠の丸剤を投与した。少なくとも５分間の静かな覚醒状態を記録して、対象の覚醒換気を定量化する。一晩中、できるだけ多くのノンレム睡眠とレム睡眠のデータを記録する。患者に一晩のうち少なくとも５０％は仰向けで寝るように頼んだ。

データ分析
無呼吸、低呼吸、覚醒、睡眠段階は、米国睡眠医学会の標準的なガイドライン^２２を用いて、治療の割り当てを盲検化した睡眠認定検査技師（ＲＰＳＧＴ）が採点する。低呼吸は、流量が基準値から３０％以上減少し、少なくとも１０秒継続し、睡眠からの覚醒または３％以上のオキシヘモグロビンの脱飽和を伴うものと定義される。プラセボおよび薬物を使用した夜の表現型形質（Ｖｐａｓｓｉｖｅ、Ｖａｃｔｉｖｅ、覚醒閾値、ループゲイン）は、発明者らの研究室で開発および検証されたアルゴリズムを用いて、睡眠ポリグラフから自動的に算出される^{２３、２４}。

試験の主な結果はＡＨＩの変化であり、一元配置分散分析とそれに続く事後分析を用い、治療群間を比較して、各治療群とプラセボを比較し、多重比較を補正するためにｐ＜０．０２５を統計的に有意とみなした。個々に４回（基準値＋３回の試験の夜）の研究が必要となる。

仮定された結果
試験した合剤を、ノンレムおよびレム睡眠の両方における、ＯＳＡの重症度（ＡＨＩ）の有意義な低下、酸素レベル（ＳａＯ_２）の増加、および虚脱度（ＶｐａｓｓｉｖｅおよびＶａｃｔｉｖｅ）の低下について評価する。結果は、睡眠中のヒトに全身投与された薬物の組合せが、睡眠時無呼吸の重症度および睡眠の質を改善することが可能かどうかを決定することによって、説明される。基準日の夜の表現型形質の分析では、どのグループの患者が薬物に対して最も良い反応を有する可能性が高いかという情報が得られ、プラセボおよび薬物を使用した夜の表現型分析により、これらの組合せの作用機序についての情報が得られるであろう。

[実施例３]
代替睡眠剤
ゾルピデムまたはガバペンチンの代わりに他の非筋弛緩性睡眠剤が使用できるかどうかを決定するために、ゾピクロン、エスゾピクロン、トラゾドン、またはジフェンヒドラミンを使用するさらなる試験を軽度から中等度の上気道虚脱度（通常の努力による睡眠中の換気はプラセボの安静呼吸の換気の５０％よりも多かった）を有する対象において、８０ｍｇのアトモキセチンと組み合わせて使用する。ＯＳＡの重症度（ＡＨＩ）、酸素レベル（ＳａＯ_２）、および気道の虚脱度（ＶｐａｓｓｉｖｅおよびＶａｃｔｉｖｅ）に対する効果を、ノンレム睡眠とレム睡眠の両方で評価した。

[実施例４]
ＯＳＡの治療のためのアトモキセチンとピマバンセリンの組合せ
発明者らは、５名の患者において、最近承認された選択的５－ＨＴ２Ａ逆作動薬ピマバンセリン３４ｍｇを投与して、アトモキセチン８０ｍｇに関連するＣＯ_２に対するＥＥＧ覚醒反応をブロックし、ＯＳＡの重症度、覚醒閾値、および虚脱度に対するこの組合せの効果を測定した。これらの用量は、パーキンソン病の患者における注意欠陥障害および妄想幻覚に対する通常の有効用量であることから、処方情報に基づいてそれぞれ選択した。また、患者は口鼻マスクが装着され、４／５名の患者には食道カテーテルとオトガイ舌筋筋内電極が装着された。アトモキセチン＋ピマバンセリンは，ＡＨＩを中央値［四分位範囲］３１［３４］イベント／時から１６［１５］イベント／時へと著しく減少させ（変化の中央値：７０［１５］％）、上気道虚脱度（Ｖｐａｓｓｉｖｅ_１ｄ）を６３［２８］％安静呼吸改善し（ｐ＝０．０７）、覚醒閾値を３２［２０］％増加させ（図６）、およびオトガイ舌筋の活動を１１０［２４４］％増加させた。ピマベンセリンは、上記のように以前の試験において、ＯＳＡ患者のプラセボと比較して覚醒閾値を約１８％低下させた覚醒促進薬であるアトモキセチンと一緒に投与されていたので、覚醒閾値に対する効果は注目に値する。これは、ピマバンセリンが呼吸覚醒閾値を実質的に約５０％増加させ得ることを意味する。

参考文献

他の実施形態
本発明をその詳細な説明と併せて説明してきたが、前述の説明は、添付の特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を説明することを意図しており、それを限定するものではないと理解されたい。他の態様、利点、および変形は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (48)

1. 不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象を治療する方法であって、必要とする対象に、有効量の（ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）ならびに（ｉｉ）非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を投与することを含む方法。
2. 前記ＮＲＩが、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、請求項１に記載の方法。
3. 前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、およびビロキサジンからなる群から選択される、請求項２に記載の方法。
4. 前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール、テニロキサジン、およびベンラファキシンからなる群から選択される、ノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項１に記載の方法。
5. 前記ＮＲＩが、アトモキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
6. 前記ＮＲＩが、アトモキセチンである、請求項５に記載の方法。
7. 前記アトモキセチンが、２０～１００ｍｇの用量で投与される、請求項６に記載の方法。
8. 前記アトモキセチンが、２５～７５ｍｇの用量で投与される、請求項７に記載の方法。
9. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、好ましくは、テマゼパム、ブロチゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパムまたはトリアゾラムである、請求項１に記載の方法。
10. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、好ましくはシクロピロロン系睡眠薬であり、好ましくは、ゾルピデム、ゾピクロンおよびエスゾピクロン；ガバペンチン；トラゾドン；ジフェンヒドラミン；スボレキサント；タシメルテオン；ラメルテオン；アゴメラチン；ドキセピン；ザレプロン；ドキシラミン；ナトリウムオキシベート；またはチアガビンからなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
11. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、即時放出製剤中にある、請求項１に記載の方法。
12. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、徐放性製剤中にある、請求項１に記載の方法。
13. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、ゾルピデムである、請求項１から１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記ゾルピデムが、２～１２．５ｍｇの用量で投与される、請求項１３に記載の方法。
15. 前記ゾルピデムが、２～１０ｍｇの用量の即時放出製剤中にある、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ゾルピデムが、５～１２．５ｍｇの用量の徐放性製剤中にある、請求項１４に記載の方法。
17. 前記５－ＨＴ２Ａ逆作動薬が、ＡＣ－９０１７９、ケタンセリン、ネロタンセリン、エプリバンセリン、ピマバンセリン、またはボリナンセリンであり；あるいは前記５－ＨＴ２Ａ拮抗薬が、トラゾドン、ミルタザピン、ケタンセリン、クロザピン、オランザピン、クエチアピン、リスペリドン、イロペリドン、ペロスピロン、アセナピン、ネファゾドン、ＭＤＬ－１００，９０７、シプロヘプタジン、ピゾチフェン、ＬＹ－３６７，２６５、2－アルキル－４－アリールテトラヒドロ－ピリミドアゼピン、ハロペリドール、クロルプロマジン、ヒドロキシジン（Ａｔａｒａｘ）、５－ＭｅＯ－ＮＢｐＢｒＴ、またはニアプラジンである、請求項１に記載の方法。
18. 前記５－ＨＴ２Ａ逆作動薬または拮抗薬が、ピマバンセリンであり、好ましくは２０～４０ｍｇの用量、好ましくは３４ｍｇで投与される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記疾患または障害が、閉塞性睡眠時無呼吸または単純性いびきである、請求項１から１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記疾患または障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項１９に記載の方法。
21. 前記不完全な意識状態が、睡眠である、請求項１に記載の方法。
22. 前記ＮＲＩおよび前記非筋弛緩性睡眠薬が、単一組成物で投与される、請求項１に記載の方法。
23. 前記単一組成物が、経口投与形態である、請求項２２に記載の方法。
24. 前記経口投与形態が、シロップ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤である、請求項２３に記載の方法。
25. （ｉ）ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）、（ｉｉ）非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬、ならびに（ｉｉｉ）薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
26. 前記ＮＲＩが、ノルエピネフリン選択的再取り込み阻害剤（ＮＳＲＩ）である、請求項２５に記載の組成物。
27. 前記ＮＳＲＩが、アメダリン、アトモキセチン、ＣＰ－３９，３３２、ダレダリン、エディボキセチン、エスレボキセチン、ロルタラミン、ニソキセチン、レボキセチン、タロプラム、タルスプラム、タンダミン、およびビロキサジンからなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
28. 前記ＮＲＩが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、シクラジンドール、デシプラミン、デスベンラファキシン、デクスメチルフェニデート、ジエチルプロピオン、ドキセピン、デュロキセチン、イミプラミン、レボミルナシプラン、マニファキシン、マプロチリン、メチルフェニデート、ミルナシプラン、ネファゾドン、ノルトリプチリン、フェンジメトラジン、フェンメトラジン、プロトリプチリン、ラダファキシン、タペンタドール（Ｎｕｃｙｎｔａ）、テニロキサジン（Ｌｕｃｅｌａｎ、Ｍｅｔａｔｏｎｅ）およびベンラファキシンからなる群から選択されるノルエピネフリン非選択的再取り込み阻害剤（ＮＮＲＩ）である、請求項２５に記載の組成物。
29. 前記ＮＲＩが、アトモキセチンおよびレボキセチンからなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
30. 前記ＮＲＩが、アトモキセチンである、請求項２９に記載の組成物。
31. 前記アトモキセチンの投薬量が、２０～１００ｍｇである、請求項３０に記載の組成物。
32. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、ベンゾジアゼピン系睡眠薬、好ましくは、テマゼパム、ブロチゾラム、フルラゼパム、ニトラゼパムまたはトリアゾラムである、請求項２５に記載の組成物。
33. 前記非筋弛緩性睡眠薬は、非ベンゾジアゼピン系睡眠薬、好ましくは、シクロピロロン系睡眠薬であり、好ましくは、ゾルピデム、ゾピクロンおよびエスゾピクロン；ガバペンチン；トラゾドン；ジフェンヒドラミン；スボレキサント；タシメルテオン；ラメルテオン；アゴメラチン；ドキセピン；ザレプロン；ドキシラミン；ナトリウムオキシベート；またはチアガビンからなる群から選択される、請求項２５に記載の組成物。
34. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、即時放出製剤中にある、請求項２５に記載の組成物。
35. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、徐放性製剤中にある、請求項２５に記載の組成物。
36. 前記非筋弛緩性睡眠薬が、ゾルピデムである、請求項２５から３５のいずれか一項に記載の組成物。
37. 前記ゾルピデムが、２～１０ｍｇの用量の即時放出製剤中にある、請求項３６に記載の組成物。
38. 前記ゾルピデムが、５～１２．５ｍｇの用量の徐放性製剤中にある、請求項３６に記載の組成物。
39. 前記ＮＲＩおよび前記非筋弛緩性睡眠薬が、単一組成物に製剤化されている、請求項２５に記載の組成物。
40. 前記単一組成物が、経口投与形態である、請求項３９に記載の組成物。
41. 前記経口投与形態が、丸剤、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤である、請求項４０に記載の組成物。
42. 不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療に使用するための、請求項２５から４１のいずれか一項に記載の組成物。
43. 前記疾患または障害が、睡眠時無呼吸または単純性いびきである、請求項４２に記載の使用のための組成物。
44. 前記疾患または障害が、閉塞性睡眠時無呼吸である、請求項４３に記載の使用のための組成物。
45. 前記不完全な意識状態が、睡眠である、請求項４２に記載の使用のための組成物。
46. 不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療に使用するための、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）ならびに非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬。
47. ノルエピネフリン再取り込み阻害剤（ＮＲＩ）ならびに非筋弛緩性睡眠薬および／または５－ＨＴ２Ａ逆作動薬もしくは拮抗薬を含むキット。
48. 不完全な意識状態であると同時に、咽頭気道虚脱を伴う状態を有する対象の治療に使用するための、請求項４７に記載のキット。
    

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