KR20190140019A - 수면 무호흡을 치료하기 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

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KR20190140019A
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oxybutynin
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English (en)
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디. 앤드류 웰먼
루이지 타란토-몬테무로
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더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크.
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Abstract

노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI) 및 무스카린성 수용체 길항제의 투여를 포함하는, 대상체가 불완전한 의식 상태에 있는 동안의 수면 무호흡 및 코골이와 같은 인두 기도 근육 협착과 연관된 병태의 치료를 위한 방법 및 조성물.

Description

수면 무호흡을 치료하기 위한 방법 및 조성물
우선권의 주장
본 출원은 2017년 4월 28일자로 출원된 미국 특허 출원 제62/491,504호 및 2017년 9월 14일자로 출원된 제62/558,814호의 이익을 주장한다. 이들 기초 출원의 전체 내용은 본 명세서에 참고로 원용된다.
연방정부 지원 조사 또는 개발
본 발명은 미국 국립 보건원(National Institutes of Health)이 부여한 허가 HL095491호 하에 정부 지원에 의해 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어서 소정의 권한을 갖는다.
기술분야
본 발명은, 노르에피네프린 재흡수 저해제(norepinephrine reuptake inhibitor: NRI) 및 무스카린성 수용체 길항제의 투여를 포함하는, 대상체가 불완전한 의식 상태(non-fully conscious state)에 있는 동안의 코골이 및 수면 무호흡과 같은 인두 기도 협착(pharyngeal airway collapse)과 연관된 병태의 치료를 위한 방법 및 조성물의 발견에 적어도 부분적으로 기초한다.
폐쇄성 수면 무호흡(Obstructive Sleep Apnea: OSA)은 수면 동안 인두 기도의 협착에 의해 생기는 흔한 장애 1 이다. OSA는 심각한 건강 결과를 가질 수 있다.
본 개시내용은, 노르아드레날린성 약물 및 항무스카린성 약물의 투여가 수면 중인 인간에서 인두근 활성도(pharyngeal muscle activity)를 증가시키고, 예컨대, OSA 환자에서 코골이 및 수면 무호흡 중증도를 감소시킬 수 있다는 놀라운 발견에 기초한다.
따라서, 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 상기 방법은 유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI) 및 (ii) 무스카린성 수용체 길항제를 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, NRI는 노르에피네프린 선택적 재흡수 저해제(norepinephrine selective reuptake inhibitor: NSRI), 예를 들어, 아메달린(Amedalin), 아토목세틴(Atomoxetine), CP-39,332, 달레달린(Daledalin), 에디복세틴(Edivoxetine), 에스레복세틴(Esreboxetine), 로르탈라민(Lortalamine), 니속세틴(Nisoxetine), 레복세틴(Reboxetine), 탈로프람(Talopram), 탈수프람(Talsupram), 탄다민(Tandamine) 및 빌록사진(Viloxazine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 NSRI이다.
몇몇 실시형태에서, NRI는 노르에피네프린 비선택적 재흡수 저해제(norepinephrine non-selective reuptake inhibitor: NNRI), 예를 들어, 아미트립틸린(Amitriptiline), 아목사핀(Amoxapine), 부프로피온(Bupropion), 시클라진돌(Ciclazindol), 데시프라민(Desipramine), 데스벤라팍신(Desvenlafaxine), 덱스메틸페니데이트(Dexmethilphenidate), 다이에틸프로피온(Diethylpropion), 독세핀(Doxepin), 둘록세틴(Duloxetine), 이미프라민(Imipramine), 레보밀나시프란(Levomilnacipran), 마니팍신(Manifaxine), 마프로틸린(Maprotiline), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 밀나시프란(Milnacipran), 네파조돈(Nefazodone), 노르트립틸린(Nortriptyline), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 펜메트라진(Phenmetrazine), 프로트립틸린(Protryptyline), 라다팍신(Radafaxine), 타펜타돌(Tapentadol), 테닐록사진(Teniloxazine) 및 벤라팍신(Venlafaxine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 NNRI이다.
몇몇 실시형태에서, NRI는 아토목세틴 및 레복세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, NRI는 아토목세틴이고, 구체적인 실시형태에서, 아토목세틴의 투약량은 20 내지 100㎎, 예를 들어, 25 내지 75㎎이다.
몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 M2 수용체 효능제이고, 예를 들어, 아트로핀(atropine), 프로판텔린(propantheline), 베타네콜(bethanechol), 솔리페나신(solifenacin), 다리페나신(darifenacin), 톨테로딘(tolterodine), 페소테로딘(fesoterodine), 트로스피움(trospium) 및 옥시부티닌(oxybutynin)으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 아니소트로핀(Anisotropine), 벤즈트로핀(Benztropine), 비페리덴(Biperiden), 클리디니움(Clidinium), 사이크리민(Cycrimine), 디사이클로민(Dicyclomine), 디페마닐(Diphemanil), 디페니돌(Diphenidol), 에토프로파진(Ethopropazine), 글라이코피롤레이트(Glycopyrrolate), 헥소사이클리움(Hexocyclium), 아이소프로파마이드(Isopropamide), 메펜졸레이트(Mepenzolate), 메틱신(Methixene), 메트스코폴라민(Methscopolamine), 옥시펜사이클리민(Oxyphencyclimine), 옥시페노늄(Oxyphenonium), 프로사이클리딘(Procyclidine), 스코폴라민(Scopolamine), 트라이다이헥세틸(Tridihexethyl) 및 트라이헥시페니딜(Trihexyphenidyl)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 속방형 제형으로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 서방형 제형으로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 옥시부티닌이고, 구체적인 실시형태에서, 옥시부티닌의 투약량은 2 내지 15㎎이다.
몇몇 실시형태에서, 옥시부티닌은 속방형 제형에, 예를 들어, 2.5 내지 10㎎의 용량으로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 옥시부티닌은 서방형 제형에, 예를 들어, 5 내지 15㎎의 용량으로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 질환 또는 장애는 폐쇄성 수면 무호흡(예를 들어, 시간당 10회 이상의 사례의 AHI) 또는 단순 코골이이다.
몇몇 실시형태에서, 불완전한 의식 상태는 수면이다.
몇몇 실시형태에서, NRI 및 무스카린성 수용체 길항제는 단일 조성물로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 단일 조성물은 경구 투여형이다.
몇몇 실시형태에서, 경구 투여형은 시럽, 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐이다.
몇몇 실시형태에서, 단일 조성물은 경피 투여형, 예를 들어, 패치이다.
본 명세서에서는 (i) 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI), (ii) 무스카린성 수용체 길항제 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
몇몇 실시형태에서, NRI는, 예를 들어, 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민, 및 빌록사진으로 이루어진 군으로부터 선택된 노르에피네프린 선택적 재흡수 저해제 (NSRI)이다. 몇몇 실시형태에서, NRI는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 다이에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌(뉴신타(Nucynta)), 테닐록사진(뉴셀란(Lucelan), 메타톤(Metatone)) 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택된 노르에피네프린 비선택적 재흡수 저해제(NNRI)이다.
몇몇 실시형태에서, NRI는 아토목세틴 및 레복세틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
몇몇 실시형태에서, NRI는 아토목세틴이고, 구체적인 실시형태에서, 아토목세틴의 투약량은 20 내지 100㎎이다.
몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는, 예를 들어, 아트로핀, 프로판텔린, 베타네콜, 솔리페나신, 다리페나신, 톨테로딘, 페소테로딘, 트로스피움 및 옥시부티닌으로 이루어진 군으로부터 선택된 M2 길항제이다.
몇몇 실시형태에서, 약제학적 조성물의 무스카린성 수용체 길항제 성분은 아니소트로핀, 벤즈트로핀, 비페리덴, 클리디니움, 사이크리민, 디사이클로민, 디페마닐, 디페니돌, 에토프로파진, 글라이코피롤레이트, 헥소사이클리움, 아이소프로파마이드, 메펜졸레이트, 메틱신, 메트스코폴라민, 옥시펜사이클리민, 옥시페노늄, 프로사이클리딘, 스코폴라민, 트라이다이헥세틸 및 트라이헥시페니딜로 이루어진 군으로부터 선택된다. 몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 속방형 제형으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 서방형 제형으로 존재한다.
몇몇 실시형태에서, 무스카린성 수용체 길항제는 옥시부티닌이다. 몇몇 실시형태에서, 옥시부티닌은 속방형 제형에, 예를 들어, 2.5 내지 10㎎의 용량으로 존재한다. 몇몇 실시형태에서, 옥시부티닌은 서방형 제형에, 예를 들어, 5 내지 15㎎의 용량으로 존재한다.
불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 본 명세서에 기재된 조성물은 또한 제공된다. 몇몇 실시형태에서, 질환 또는 장애는 수면 무호흡 또는 단순 코골이이다. 몇몇 실시형태에서, 질환 또는 장애는 폐쇄성 수면 무호흡이다.
몇몇 실시형태에서, 불완전한 의식 상태는 수면이다.
몇몇 실시형태에서, NRI 및 무스카린성 수용체 길항제는 단일 조성물로 투여된다.
몇몇 실시형태에서, 단일 조성물은 경구 투여형이다.
몇몇 실시형태에서, 경구 투여형은 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐이다.
불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI) 및 무스카린성 수용체 길항제가 또한 본 명세서에 제공된다.
추가로, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한, 예를 들어, 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하기 위한, 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI) 및 무스카린성 수용체 길항제를 포함하는 키트는 본 명세서에 제공된다. 키트는, 예를 들어, 본 명세서에 청구된 임의의 개별 활성 약물과 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 담체의 별개의 약제학적 조성물을 포함할 수 있고, 여기서 상기 키트는 (a) 가능하게는 별개의 투약을 허용하는 별개의 또는 공통의 병 또는 패킷 및 (b) 선택적으로 일련의 키트 설명서를 함유할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 당업자에 의해 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 재료는 본 발명에서의 사용을 위해 본 명세서에 기재되고; 당업계에 있어서 공지된 다른 적합한 방법 및 재료가 또한 사용될 수 있다. 재료, 방법 및 예는 오직 예시적이고 제한되도록 의도되지 않는다. 본 명세서에 언급된 모든 공보, 특허 출원, 특허, 서열, 데이터베이스 항목 및 다른 참고문헌은 그 전문이 참고로 포함된다. 상충의 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서가 지배할 것이다.
본 발명의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명 및 도면, 및 청구항으로부터 명확할 것이다.
도 1. 폐쇄성 무호흡의 그래프 예시. 상부 채널은 수면의 뇌전도(EEG) 패턴을 도시한다. 그 다음의 채널은 호흡기류를 나타낸다. 그 다음 3개의 채널은 흉곽 및 복부의 움직임 및 식도 내압(esophageal pressure)의 변화에 의한 호흡 노력을 나타내고, 이들은 모두 호흡근의 수축을 반영한다. 마지막 채널은 옥시헤모글로빈 포화도를 나타낸다.
도 2a 내지 도 2b. 인두근 활성도는 위약의 존재 하에 각성으로부터 수면으로 감소한다(2a). 반대로, 아토목세틴 + 옥시부티닌은 수면 동안 각성 값 근처의 인두근 활성도를 보존한다(2b).
도 3a 내지 도 3b. 참가자는 수면 전 30분에 무작위화된 순서로 치료(아토목세틴 80㎎ + 옥시부티닌 5㎎) 또는 위약을 받았다. 결과는 아토목세틴 및 옥시부티닌의 조합물이 무호흡 저호흡 지수(apnea hypopnea index: AHI)를 31[10~54]로부터 8[2~18]로 감소시킨다는 것을 제시하였다(3a). 데이터는 중앙치[25번째~75번째 백분위]로서 표현된다. OSA 중증도의 분석이 시간당 10회 초과의 사례의 AHI를 갖는 15명의 대상체로 제한될 때, 아토목세틴/옥시부티닌의 조합물의 효과가 훨씬 더 컸다(위약과 비교하여 -78%의 AHI)(3b).
도 4. 아토목세틴 및 옥시부티닌의 조합물은 수면 동안 호흡을 증가시켰다. 호흡은 정상 호흡 자극에서의 정상 호흡의 %로서 야간 위약 및 약물에서 계산되었다.
도 5. OSA 환자는 밤새 가장 낮은 산소 혈액 수치를 야간 위약에서의 84[79~92]로부터 아토목세틴/옥시부티닌 동안의 94[89~95]로 개선시켰다.
도 6a 내지 도 6b. 전체 수면 시간(6a) 및 수면 효율(6b)은 10 초과의 AHI를 갖는 대상체에 대해 위약과 비교하여 야간의 아토목세틴/옥시부티닌에 대해 또한 개선되었다.
도 7. 오로지 아토목세틴 및 옥시부티닌의 조합물만 위약과 비교하여 AHI의 유의미한 감소를 나타낸 반면, 아토목세틴 또는 옥시부티닌 단독은 AHI를 개선시키지 않았다.
도 8. 경증 내지 중등도의 상기도 협착을 가진 대상체에서, 아토목세틴 및 페소테로딘은 AHI를 감소시키는 데 아토목세틴 및 옥시부티닌만큼 효과적이었다.
도 9. CPAP로 치료되지 않은 6명의 대상체에서, 아토목세틴과 옥시부티닌 조합물(Ato 80㎎/Oxy 5㎎)의 투여는 1주 후에 AHI의 63% 감소를 제공하였다.
도 10a 내지 도 10b. (10a) 이설근 반응성에 대한 아토목세틴과 옥시부티닌(ato-oxy)의 효과를 나타내는 그룹 데이터. 음영 구역은 기울기의 사분위수 범위를 표시한다. 수평 오차 막대는 기준치 Pes의 사분위수 범위를 예시하고; 기준치 값(EMGGG = 100%)은 수직으로 오프셋되어서 오차 막대의 시각화가 용이해진다. (10b) 상황 정보(context)를 제공하기 위하여 예시적인 원시 데이터를 나타낸다. 신호는 수면 동안 Pes 변동(swing)의 증가와 함께 이설근 활성도(genioglossus muscle activity)의 자발적인 증가를 예시한다. EMGGG: 이설근의 근전도검사; mta: 움직임 시간 평균; Pes: 식도 내압.
인간에서, 인두 기도 영역은 골 또는 연골 지지체를 지니지 않고, 이것은 근육에 의해 열린 채로 있다. 이 근육이 수면 동안 이완될 때, 인두는 협착되어서 호흡기류를 중지시킬 수 있다. 도 1에 도시된 바와 같이, 호흡 노력은 계속되고, 식도 내압 변화의 증가로 표시되는 폐색을 극복하려는 시도가 증가한다. 흉곽 및 복부 움직임은 폐색된 기도에 대해 수축되는 횡격막의 결과로서 반대 방향으로 행해져, 복벽이 강제로 팽창되어 흉벽이 안쪽으로 함몰되게 한다.
호흡하려는 노력의 증가는 EEG에서 시각화 가능한 수면으로부터의 각성을 초래하고(도 1), 기도의 개방 및 정상 호흡의 재개를 유발시킨다. 무호흡 동안 호흡기류의 부족은 또한 옥시헤모글로빈 포화도의 하강으로 표시되는 저산소증을 야기시킨다(도 1). 중증도는 일반적으로 무호흡-저호흡 지수(AHI)를 이용하여 측정되고, 이는 수면의 시간당 발생하는 무호흡(적어도 10초 동안의 호흡의 중지)과 저호흡(산소 포화도 및 호흡기류의 감소)의 조합된 평균 수이다. 예를 들어, 문헌[Ruehland et al., The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP 2009;32(2):150-157]을 참조한다.
OSA의 엄격한 정의(시간당 15회 이상의 사례의 AHI 또는 주간 수면에 의해 시간당 5회 이상의 사례의 AHI)가 이용될 때, 예측된 유병률은 남성에서 대략 15%이고 여성에서 5%이다. 미국에서의 예측된 3000만 명의 개체는 OSA를 갖고, 이들 중 대략 600만 명이 진단되었다. 미국에서의 OSA의 유병률은 노화 및 비만율의 증가로 인해 증가하는 것으로 보인다. OSA는 고혈압, 당뇨병, 심혈관 질환, 자동차 사고, 작업장 사고, 및 피로/생산성 소실을 포함하는 주요 공존이환 및 경제적 비용과 연관된다. 예를 들어, 문헌[Young et al., WMJ 2009; 108:246; Peppard et al., Am J Epidemiol 2013; 177:1006]을 참조한다.
현재의 선두적인 치료 2 , 3 는 지속적 기도 양압(continuous positive airway pressure: CPAP)이다. CPAP는 사실상 모든 환자에서 효과적이고, 진단된 환자의 대략 85%는 치료되지만, 순응도는 낮다. 환자는 CPAP가 불편하고 대개 견딜 수 없다는 것을 알게 되었다; 일반적으로 환자의 적어도 30%(80% 이하)에 대해서 순응되지 않고, 이에 따라 치료되지 않는다(Weaver, Proc Am Thorac Soc. 2008 Feb 15; 5(2): 173-178). 다양한 성공률을 갖는 다른 치료 양상은 구강내 장치(10%) 및 수술(5%)을 포함하지만, 어느 것도 일반 집단에 전반에 걸쳐 효과적이지는 않을 것으로 보인다. 약리학적 치료는 현재까지 효과적인 것으로 나타나지 않았다.
수면 중인 인간에서 인두근을 활성화시키는 약제의 조사는 실망스러운 결과를 보였다; 세로토닌 재흡수 저해제, 삼환식 항우울제 및 진정제와 같은 물질은 모두 인간에서 시험되었고, OSA 중증도를 감소시키는 데 비효과적인 것으로 나타났다. 예를 들어, 문헌[Proia and Hudgel, Chest. 1991 Aug;100(2):416-21; Brownell et al., N Engl J Med 1982, 307:1037-1042; Sangal et al., Sleep Med. 2008 Jul;9(5):506-10. Epub 2007 Sep 27; Marshall et al., Sleep. 2008 Jun;31(6):824-31; Eckert et al., Clin Sci (Lond). 2011 Jun;120(12):505-14; Taranto-Montemurro et al., Sleep. 2017 Feb 1;40(2)]을 참조한다.
놀랍게도, 본 발명자들은 노르아드레날린성 약물 및 항무스카린성 약물의 투여가 수면 중인 인간에서 인두근 활성도를 증가시키고 OSA 환자에서 코골이 및 수면 무호흡 중증도를 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
치료 방법
본 명세서에 기재된 방법은 수면 동안 인두 기도 근육 협착과 연관된 장애의 치료 방법을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 장애는 폐쇄성 수면 무호흡(OSA)(시간당 10회 이상의 사례의 AHI로서 정의됨) 또는 단순 코골이이다. 일반적으로, 상기 방법은 치료학적 유효량의 당업계에 공지된 그리고/또는 본 명세서에 기재된 바와 같은 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제를 이러한 치료를 필요로 하거나, 필요로 하는 것으로 결정된 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
이 맥락에서 사용된 바와 같이, "치료하다"란 인두 기도 협착과 연관된 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키는 것을 의미한다. 대개는, 수면 동안의 인두 기도 협착은 코골이 및/또는 호흡의 중단(무호흡 또는 저호흡), 수면으로부터의 각성 및 산소화의 감소(저산소증)을 초래하고; 이에 따라, 치료는 코골이, 무호흡/저호흡, 수면 분절 및 저산소증 중 하나 이상의 감소를 초래할 수 있다.
예기치 않게, 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태, 예컨대, OSA를 가지는 대상체의 치료를 위한 치료학적 유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제의 투여는 AHI의 감소를 초래할 것이다. 몇몇 실시형태에서, OSA와 같은 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체의 치료를 위한 치료학적 유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제의 투여는 50% 이상의 AHI의 감소를 초래할 것이다. 몇몇 실시형태에서, OSA와 같은 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체의 치료를 위한 치료학적 유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제의 투여는 75% 이상의 AHI의 감소를 초래할 것이다. 다른 추가의 실시형태에서, OSA와 같은 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체의 치료를 위한 치료학적 유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제의 투여는 호흡의 증가를 초래할 것이다. 더 다른 실시형태에서, OSA와 같은 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체의 치료를 위한 치료학적 유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제의 투여는 산소 혈액 수치의 증가를 초래할 것이다. 더욱 또 다른 실시형태에서, OSA와 같은 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체의 치료를 위한 치료학적 유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제의 투여는 전체 수면 시간의 개선, AHI의 감소, 산소화의 증가, 더 적은 수면 분절, 전체 수면 시간의 증가, 및/또는 주관적인 수면의 질의 개선을 초래할 것이다.
유효량의 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제는 동시에 또는 별개로 하나 이상의 투여, 적용 또는 투약량으로 투여될 수 있다. 동시에 투여될 때, 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제는 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제 둘 다를 함유하는 단일 투약량 형태, 예를 들어, 캡슐, 정제 또는 용액으로서 또는 별개의 투약량 형태, 예를 들어, 노르에피네프린 재흡수 저해제를 함유하는 하나의 캡슐, 정제 또는 용액 및 항무스카린제를 함유하는 또 다른 캡슐, 정제 또는 용액으로서 제형화될 수 있다. 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제의 각각은 동시에 또는 별개로 매일 1회 이상으로부터 매주 1회 이상(격일마다 1회 투여 포함)으로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제는 매일 투여된다. 숙련된 당업자는 질환 또는 장애의 중증도, 이전의 치료, 일반 건강 및/또는 대상체의 연령 및 다른 존재하는 질환(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 소정의 인자가 대상체를 효과적으로 치료하는 데 필요한 투약량 및 시기에 영향을 미칠 수 있다는 것을 이해할 것이다. 더구나, 치료학적 유효량의 본 명세서에 기재된 치료학적 화합물에 의한 대상체의 치료는 단일 치료 또는 일련의 치료를 포함할 수 있다.
치료학적 화합물(즉, 단일 조성물 또는 별개의 조성물에서의 NRI 및 무스카린성 수용체 길항제)의 투약량, 독성 및 치료 효율은, 예를 들어, LD50(집단의 50%에 치사인 용량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적 유효 용량)을 결정하기 위한 세포 배양 또는 실험 동물에서의 표준 약학 절차에 의해 결정될 수 있다. 독성과 치료 효과 사이의 용량 비율은 치료 지수이고, 이것은 LD50/ED50비로서 표현될 수 있다.
세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 얻은 데이터는 인간에서 사용하기 위한 일련의 투약량을 제형화하는 데 이용될 수 있다. 이러한 화합물의 투약량은 바람직하게는 독성이 적거나 없으면서 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위 내에 있다. 투약량은 이용된 투약량 형태 및 이용된 투여 경로에 따라 이 범위 내에 변할 수 있다. 치료학적 유효 용량은 초기에 세포 배양 검정으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양에서 결정된 바와 같이 IC50(즉, 증상의 최대 저해의 반을 달성하는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 이러한 정보는 인간에서 유용한 용량을 더 정확히 결정하도록 이용될 수 있다. 혈장에서의 수치는, 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.
몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 20 내지 100㎎의 아토목세틴의 용량(또는 또 다른 NRI의 이의 동등한 용량) 및 2 내지 15㎎의 옥시부티닌의 용량(또는 또 다른 무스카린성 수용체 길항제의 이의 동등한 용량)을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 80㎎의 아토목세틴/5㎎의 옥시부티닌; 75㎎의 아토목세틴/5㎎의 옥시부티닌; 75㎎의 아토목세틴/6㎎의 옥시부티닌; 50㎎의 아토목세틴/4㎎의 옥시부티닌; 또는 25㎎의 아토목세틴/3㎎의 옥시부티닌을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 수면 시간의 시간 내에 20 내지 100㎎의 아토목세틴의 용량(또는 또 다른 NRI의 이의 동등한 용량) 및 2 내지 15㎎의 옥시부티닌의 용량(또는 또 다른 무스카린성 수용체 길항제의 이의 동등한 용량)을 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 수면 시간 전 15분 내지 60분, 예를 들어, 20분 내지 45분, 15분 내지 25분, 또는 20분 내지 30분에 80㎎의 아토목세틴/5㎎의 옥시부티닌; 75㎎의 아토목세틴/5㎎의 옥시부티닌; 75㎎의 아토목세틴/6㎎의 옥시부티닌; 50㎎의 아토목세틴/4㎎의 옥시부티닌; 또는 25㎎의 아토목세틴/3㎎의 옥시부티닌을 투여하는 것을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 상기 방법은 12.5 대 1 중량비로 아토목세틴/옥시부티닌을 투여하는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, 상기 방법은 수면 시간 전 15분 내지 60분, 예를 들어, 20분 내지 45분, 15분 내지 25분, 또는 20분 내지 30분에 12.5 대 1 중량비로 아토목세틴/옥시부티닌을 투여하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물 및 투여의 방법
본 명세서에 기재된 방법은 활성 성분으로서 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제를 포함하는 약제학적 조성물의 용도를 포함한다. 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제는 단일 조성물 또는 별개의 조성물로 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제를 투여하고 다른 활성 성분을 투여하지 않는 것을 포함하고, 즉, 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 항무스카린제는 유일한 활성제이다.
예시적인 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI)는 선택적 NRI, 예를 들어, 아메달린(UK-3540-1), 아토목세틴(스트라테라(Strattera)), CP-39,332, 달레달린(UK-3557-15), 에디복세틴(LY-2216684), 에스레복세틴, 로르탈라민(LM-1404), 니속세틴(LY-94,939), 레복세틴(에드로낙스(Edronax), 베스트라(Vestra)), 탈로프람(Lu 3-010), 탈수프람(Lu 5-005), 탄다민(AY-23,946), 빌록사진(비발란(Vivalan)); 및 비선택적 NRI, 예를 들어, 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 디에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신(GW-320,659), 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신(GW-353,162), 타펜타돌(뉴신타), 테닐록사진(뉴셀란, 메타톤) 및 벤라팍신을 포함한다.
항무스카린제의 적합하지만 비제한적인 예는 M2 수용체에서 활성을 갖는 아트로핀, 프로판텔린, 베타네콜, 솔리페나신, 다리페나신, 톨테로딘, 페소테로딘, 트로스피움 및 옥시부티닌을 포함한다. 다른 예시적인 항무스카린제는 아니소트로핀, 벤즈트로핀, 비페리덴, 클리디니움, 사이크리민, 디사이클로민, 디페마닐, 디페니돌, 에토프로파진, 글라이코피롤레이트, 헥소사이클리움, 아이소프로파마이드, 메펜졸레이트, 메틱신, 메트스코폴라민, 옥시펜사이클리민, 옥시페노늄, 프로사이클리딘, 스코폴라민, 트라이다이헥세틸 및 트라이헥시페니딜을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 노르에피네프린 재흡수 저해제는 아토목세틴이다. 몇몇 실시형태에서, 항무스카린제는 옥시부티닌(예를 들어, N-데스에틸옥시부티닌)이다.
약제학적 조성물은 통상적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 담체"의 언어는 약제학적 투여에 맞는 식염수, 용매, 분산 매질, 코팅, 항바이러스제 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 보충적인 활성 화합물, 예를 들어, 졸피뎀, 에스조피클론, 벤조디아제핀, 가바펜틴, 티아가빈 및 자이렘(xyrem)을 포함하는 최면제는 조성물에 또한 혼입될 수 있다.
약제학적 조성물은 통상적으로 이의 의도된 투여 경로와 맞도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 전신 경구 또는 경피 투여를 포함한다.
적합한 약제학적 조성물을 제형화하는 방법은 당업계에 있어서 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌[Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., 2005]; 및 시리즈 Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY)에서의 책을 참조한다. 예를 들어, 경구 조성물은 일반적으로 불활성 희석제 또는 먹을 수 있는 담체를 포함한다. 경구 치료학적 투여의 목적을 위해, 활성 화합물(들)은 부형제와 혼입될 수 있고, 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐, 예를 들어, 젤라틴 캡슐의 형태로 사용될 수 있다. 경구 조성물은 또한 유체 담체를 사용하여 제조될 수 있다. 약제학적으로 상용성인 결합제, 및/또는 애주번트 재료는 조성물의 일부로서 포함될 수 있다. 정제, 환제, 캡슐, 트로키 등은 하기 성분 중 어느 하나, 또는 유사한 성질의 화합물을 함유할 수 있다: 결합제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 트라가칸스 검 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대, 전분 또는 락토스, 붕괴제, 예컨대, 알긴산, 프리모겔(Primogel) 또는 옥수수 전분; 활택제, 예컨대, 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(Sterotes); 유동화제, 예컨대, 콜로이드성 이산화규소; 감미료, 예컨대, 수크로스 또는 사카린; 또는 항료, 예컨대, 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향.
본 명세서에 기재된 바와 같은 화합물의 하나 또는 둘 다(즉, 노르에피네프린 재흡수 저해제 및 무스카린성 수용체 길항제의 하나 또는 둘 다)의 전신 투여는 또한, 예를 들어, 피부에 도포되는 패치, 겔, 로션 또는 박막을 사용하여 경피 수단에 의할 수 있다. 경피 투여를 위해, 표피 장벽의 침투에 적절한 침투제는 제형에서 사용될 수 있다. 이러한 침투제는 일반적으로 당업계에 있어서 공지되어 있다. 예를 들어, 경피 투여를 위해, 활성 화합물은 일반적으로 당업계에 있어서 공지된 바와 같이 연고, 고약, 겔 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 겔 및/또는 로션은 개별 사셰에서 또는 매일 적용되는 계량 용량 펌프를 통해 제공될 수 있고; 예를 들어, 문헌[Cohn et al., Ther Adv Urol. 2016 Apr; 8(2): 83-90]을 참조한다.
일 실시형태에서, 치료학적 화합물은 신체로부터의 신속한 제거에 대해 치료학적 화합물을 보호하는 캐리어, 예컨대, 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함하는 방출 제어 제형에 의해 제조된다. 생체분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리언하이드라이드, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오쏘에스터 및 폴리락트산을 사용할 수 있다. 이러한 제형은 표준 기법을 이용하여 제조되거나, 예를 들어, Alza Corporation 및 Nova Pharmaceuticals, Inc.로부터 상업적으로 수득될 수 있다. 리포솜 현탁액은 또한 약제학적으로 허용 가능한 캐리어로서 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어, 미국 특허 제4,522,811호에 기재된 바와 같은 당업자에게 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 본 명세서에 기재된 방법에서 투여 또는 사용을 위한 설명서와 함께 컨테이너, 팩 또는 디스펜서에 포함될 수 있다.
실시예
본 발명은 청구항에 기재된 발명의 범위를 제한하지 않는 하기 실시예에 추가로 기재되어 있다.
실시예 1. 파일럿 연구
3명의 건강한 인간 개체에서, 이설근 활성도에 대한 항무스카린성 약물인 옥시부티닌 5㎎과 조합된 선택적 노르아드레날린성 재흡수 저해제인 아토목세틴 80㎎의 효과를 파일럿 연구에서 측정하였다.
도 2a 내지 도 2b는 아토목세틴 및 옥시부티닌의 조합물을 섭취하는 3명의 개체에 대한 데이터를 도시한다. 도 2a는 야간 위약이다. 제1 열에서의 그래프는 고요한 각성 동안 이설근 활성도(EMGGG, 최대치의 백분율로서 정량화됨)이다. 각각의 원은 단일 호흡의 피크 EMGGG를 나타내고, 상응하는 후두개 압력에 대해 작도된다. 제2 열에서의 그래프는 안정한 NREM 수면 동안 얻었다. 야간 위약에서 수면 동안 EMGGG 활성도의 가변적이지만 명확한 감소가 있다는 것에 주목한다. 이와 대조적으로, 이들 동일한 3명의 개체가 아토목세틴 + 옥시부티닌을 섭취할 때, 인두근 활성도의 수면 관련된 감소는 부분적으로 또는 완전히 방지되었다(도 2b).
위약과 비교하여, 시험된 약물이 NREM 수면 동안 훨씬 더 높은 EMGGG 활성을 생성한다는 것이 이 데이터로부터 명확하다. 이들 약물에 REM 수면을 나타내는 대상체에서, EMGGG 활성도는 REM 수면에서 각성 값의 49%에 있어서, 약물이 또한 이 단계에서도 효과적이라는 것을 제안한다.
실시예 2. 크로스오버 연구
후속하여, 20명의 폐쇄성 수면 무호흡(OSA) 인간 환자에서 위약 제어된, 이중 맹검의, 무작위화된, 크로스오버 실험을 수행하였다. 참가자는 수면 전 30분에 무작위화된 순서로 치료(아토목세틴 80㎎ + 옥시부티닌 5㎎) 또는 위약을 받았다. 실험은 아토목세틴 및 옥시부티닌의 조합물이 무호흡 저호흡 지수(AHI)를 31[10~54]로부터 8[2~18]로 감소시킨다는 것을 나타내었다. 데이터는 중앙치[25번째~75번째 백분위]로서 표현된다(도 3a). 실험 동안, 5명의 대상체는 야간 위약에서 임상적으로 유의미한 OSA의 부재를 나타내었다. OSA 중증도의 분석이 시간당 10회 초과의 사례의 AHI를 갖는 15명의 대상체로 제한될 때, 아토목세틴/옥시부티닌의 조합물의 효과가 훨씬 더 컸다(위약과 비교하여 AHI의 78% 감소)(도 3b). 모든 OSA 환자는 OSA 중증도의 개선을 나타내었다.
이들 대상체에서, 아토목세틴과 옥시부티닌의 조합물은 이설근 반응성을 증가시켜서, 호흡 자극을 위약과 비교하여 0.1로부터 0.3 최대 %/cmH20로 증가시키고, 이는, (식도 내압에 의해 측정된) 호흡 자극에서의 각각의 cmH2O 증가에 대해서, 이설근이 위약과 비교하여 약물에서 2회 초과 활성화된다는 것을 의미한다. 이 개선된 상기도 근육 활성도는 아마도 이들 대상체에서 AHI의 감소(도 3a 내지 도 3b) 및 수면 동안의 호흡의 증가(도 4)에 대한 이유이다.
개선된 호흡 때문에, 산소 수준(SaO2)이 또한 야간 약물에서 증가하였다. SaO2의 최하점은 위약에서의 84%[79~92]로부터 약물에서의 94%[89~96]가 되었지만(도 5), 산소 탈포화 지수(oxygen desaturation index: ODI)는 야간 위약 동안의 13[6~34]으로부터 약물에서의 3[0~8]이 되었다.
또한, 도 6a 내지 도 6b에 도시된 바와 같이, 전체 수면 시간 및 수면 효율은 또한 10 초과의 AHI를 갖는 대상체에 대해 위약과 비교하여 야간 아토목세틴/옥시부티닌에 대해 개선되었다.
7명의 OSA 환자가 추가 2일 간의 야간에 또한 연구되었는데, 여기서 2가지 약물은 (조합물이 아니라) 단독으로 투여되었다. 도 7에 도시된 바와 같이, 오로지 아토목세틴 및 옥시부티닌의 조합물만 위약과 비교하여 AHI의 유의한 감소를 나타낸 반면, 아토목세틴 또는 옥시부티닌 단독은 AHI를 개선시키지 않았다.
실시예 3. 페소테로딘 연구
다른 항무스카린제가 옥시부티닌 대신에 사용될 수 있는지를 결정하기 위해, 4㎎의 페소테로딘(더 새로운 서방형 항무스카린성 약물)이 경증 내지 중등도의 상기도 협착(정상 노력에 의한 수면 동안의 호흡은 위약에서의 정상 호흡의 50% 초과임)을 가지는 3명의 대상체에서 80㎎의 아토목세틴과 조합되어 사용되었다. 환자의 이 하위그룹에서, 페소테로딘은 AHI를 감소시키는 데 옥시부티닌만큼 효과적이었다.
중증의 상기도 협착(수면 동안의 호흡은 정상 호흡의 50% 미만임)을 갖는 2명의 환자에서, 아토목세틴/페소테로딘의 조합물은 AHI를 감소시키지 않았지만, 아토목세틴/옥시부티닌은 감소시켰다.
실시예 4. 전향적 연구
ato-oxy 조합물의 효과를 평가하기 위해, CPAP에 의해 치료되지 않은 6명의 환자에서 1주에 걸쳐 전향적 연구를 수행하였다. 환자에 대해 병원에서 기준치 수면 연구가 수행되었고; 약물(Ato 80㎎/Oxy 5㎎)은 집에서 6일 간의 야간 동안 투여되고, 제7일 야간에 환자는 병원으로 돌아가서 약제를 섭취한 후 수면 연구를 반복하였다. 이 연구는 뇌전도, 안구전위도, 비강 캐뉼라 및 서미스터에 의한 기류 측정, 복부 및 골반 벨트, 턱 근전도검사 및 산소 포화도를 포함하는 임상 수면 연구에 사용된 표준 몽타주에 의해 수행되었다. 도 9에 도시된 결과는 1주 간의 치료 후의 AHI의 63%[53 내지 70] 감소를 입증하며, 이는 약물의 효과가 1주 간의 치료 후에도 지속되는 것을 시사한다.
3명의 환자에서, 본 발명자들은 더 적은 용량의 조합물, 즉, 옥시부티닌 5㎎과 조합된 아토목세틴 80㎎, 옥시부티닌 4㎎과 조합된 아토목세틴 50㎎ 및 옥시부티닌 3㎎과 조합된 아토목세틴 25㎎을 시험하였다. AHI는 위약과 비교하여 용량 의존적 감소를 나타내어, 80/5㎎보다 더 적은 용량이 덜 중증인 질환을 치료하는 데 효과적일 수 있다는 것을 제안한다. 본 목적을 위해, 본 발명자들은 경증 질환을 시간당 5 < AHI < 15회 사례로서 정의하고, 중등도 질환을 시간당 15 < AHI < 30회 사례로서 정의하였다.
이설근 반응성에 대한 아토목세틴과 옥시부티닌(ato-oxy)의 효과를 결정하기 위해 원래의 실험에 참여한 20명의 환자 중 16명에서 이설근 근전도검사를 이용하여 그룹 데이터를 얻었다. 근육 반응성은 비-REM 수면에서 자발 호흡 동안의 식도 내압(Pes) 변동의 변화마다 이설근 근전계 활성도의 변화(기준치의 퍼센트)를 반영한다(생리학적 상황 정보에 대해서는 도 10b 참조). ato-oxy에 대한 중앙치 반응성(실선의 기울기)이 위약에 대한 반응성(파선의 기울기)보다 크다는 것에 주목한다. 도 10b는 상황 정보를 제공하기 위하여 예시적인 원시 데이터를 나타낸다. 신호는 수면 동안 Pes 변동의 증가와 함께 이설근 활성도의 자발적인 증가를 예시한다. 근육 활성도의 증가를 수반하는 호흡기류(기류)의 복원에 주목한다.
참고문헌
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
기타 실시형태
본 발명은 이의 상세한 설명과 함께 기술되었지만, 전술한 설명은 본 발명의 범위를 예시하지만 제한하지 않도록 의도되는 것으로 이해되어야 하고, 본 발명의 범위는 첨부된 청구범위의 범주에 의해 한정된다. 기타 양태, 이점 및 변형은 이하의 청구범위의 범주 내이다.

Claims (46)

  1. 불완전한 의식 상태(non-fully conscious state)에 있는 동안 인두 기도 협착(pharyngeal airway collapse)과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하는 방법으로서,
    유효량의 (i) 노르에피네프린 재흡수 저해제(norepinephrine reuptake inhibitor: NRI) 및 (ii) 무스카린성 수용체 길항제를 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 NRI는 노르에피네프린 선택적 재흡수 저해제(norepinephrine selective reuptake inhibitor: NSRI)인, 대상체를 치료하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 NSRI는 아메달린(Amedalin), 아토목세틴(Atomoxetine), CP-39,332, 달레달린(Daledalin), 에디복세틴(Edivoxetine), 에스레복세틴(Esreboxetine), 로르탈라민(Lortalamine), 니속세틴(Nisoxetine), 레복세틴(Reboxetine), 탈로프람(Talopram), 탈수프람(Talsupram), 탄다민(Tandamine) 및 빌록사진(Viloxazine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체를 치료하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 NRI는 아미트립틸린(Amitriptiline), 아목사핀(Amoxapine), 부프로피온(Bupropion), 시클라진돌(Ciclazindol), 데시프라민(Desipramine), 데스벤라팍신(Desvenlafaxine), 덱스메틸페니데이트(Dexmethilphenidate), 다이에틸프로피온(Diethylpropion), 독세핀(Doxepin), 둘록세틴(Duloxetine), 이미프라민(Imipramine), 레보밀나시프란(Levomilnacipran), 마니팍신(Manifaxine), 마프로틸린(Maprotiline), 메틸페니데이트(Methylphenidate), 밀나시프란(Milnacipran), 네파조돈(Nefazodone), 노르트립틸린(Nortriptyline), 펜디메트라진(Phendimetrazine), 펜메트라진(Phenmetrazine), 프로트립틸린(Protryptyline), 라다팍신(Radafaxine), 타펜타돌(Tapentadol), 테닐록사진(Teniloxazine) 및 벤라팍신(Venlafaxine)으로 이루어진 군으로부터 선택된 노르에피네프린 비선택적 재흡수 저해제(norepinephrine non-selective reuptake inhibitor: NNRI)인, 대상체를 치료하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 NRI는 아토목세틴 및 레복세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체를 치료하는 방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 NRI는 아토목세틴인, 대상체를 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 아토목세틴은 20 내지 100㎎의 용량으로 투여되는, 대상체를 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 아토목세틴은 25 내지 75㎎의 용량으로 투여되는, 대상체를 치료하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 아트로핀(Atropine), 프로판텔린(Propantheline), 베타네콜(Bethanechol), 솔리페나신(Solifenacin), 다리페나신(Darifenacin), 톨테로딘(Tolterodine), 페소테로딘(Fesoterodine), 트로스피움(Trospium) 및 옥시부티닌(Oxybutynin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체를 치료하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 아니소트로핀(Anisotropine), 벤즈트로핀(Benztropine), 비페리덴(Biperiden), 클리디니움(Clidinium), 사이크리민(Cycrimine), 디사이클로민(Dicyclomine), 디페마닐(Diphemanil), 디페니돌(Diphenidol), 에토프로파진(Ethopropazine), 글라이코피롤레이트(Glycopyrrolate), 헥소사이클리움(Hexocyclium), 아이소프로파마이드(Isopropamide), 메펜졸레이트(Mepenzolate), 메틱신(Methixene), 메트스코폴라민(Methscopolamine), 옥시펜사이클리민(Oxyphencyclimine), 옥시페노늄(Oxyphenonium), 프로사이클리딘(Procyclidine), 스코폴라민(Scopolamine), 트라이다이헥세틸(Tridihexethyl) 및 트라이헥시페니딜(Trihexyphenidyl)로 이루어진 군으로부터 선택되는, 대상체를 치료하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 속방형 제형으로 존재하는, 대상체를 치료하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 서방형 제형으로 존재하는, 대상체를 치료하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 옥시부티닌인, 대상체를 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 옥시부티닌은 2 내지 15㎎의 용량으로 투여되는, 대상체를 치료하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 옥시부티닌은 속방형 제형에 2.5 내지 10㎎의 용량으로 존재하는, 대상체를 치료하는 방법.
  16. 제14항에 있어서, 상기 옥시부티닌은 서방형 제형에 5 내지 15㎎의 용량으로 존재하는, 대상체를 치료하는 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 폐쇄성 수면 무호흡 또는 단순 코골이인, 대상체를 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 폐쇄성 수면 무호흡인, 대상체를 치료하는 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 불완전한 의식 상태는 수면인, 대상체를 치료하는 방법.
  20. 제1항에 있어서, 상기 NRI 및 상기 무스카린성 수용체 길항제는 단일 조성물로 투여되는, 대상체를 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 단일 조성물은 경구 투여형인, 대상체를 치료하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 경구 투여형은 시럽, 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐인, 대상체를 치료하는 방법.
  23. (i) 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI), (ii) 무스카린성 수용체 길항제 및 (iii) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 NRI는 노르에피네프린 선택적 재흡수 저해제(NSRI)인, 약제학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 NSRI는 아메달린, 아토목세틴, CP-39,332, 달레달린, 에디복세틴, 에스레복세틴, 로르탈라민, 니속세틴, 레복세틴, 탈로프람, 탈수프람, 탄다민 및 빌록사진으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  26. 제23항에 있어서, 상기 NRI는 아미트립틸린, 아목사핀, 부프로피온, 시클라진돌, 데시프라민, 데스벤라팍신, 덱스메틸페니데이트, 다이에틸프로피온, 독세핀, 둘록세틴, 이미프라민, 레보밀나시프란, 마니팍신, 마프로틸린, 메틸페니데이트, 밀나시프란, 네파조돈, 노르트립틸린, 펜디메트라진, 펜메트라진, 프로트립틸린, 라다팍신, 타펜타돌(뉴신타(Nucynta)), 테닐록사진(뉴셀란(Lucelan), 메타톤(Metatone)) 및 벤라팍신으로 이루어진 군으로부터 선택된 노르에피네프린 비선택적 재흡수 저해제(NNRI)인, 약제학적 조성물.
  27. 제23항에 있어서, 상기 NRI는 아토목세틴 및 레복세틴으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 NRI는 아토목세틴인, 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 아토목세틴의 투약량은 20 내지 100㎎인, 약제학적 조성물.
  30. 제23항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 아트로핀, 프로판텔린, 베타네콜, 솔리페나신, 다리페나신, 톨테로딘, 페소테로딘, 트로스피움 및 옥시부티닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  31. 제23항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 무스카린성 수용체 길항제 성분은 아니소트로핀, 벤즈트로핀, 비페리덴, 클리디니움, 사이크리민, 디사이클로민, 디페마닐, 디페니돌, 에토프로파진, 글라이코피롤레이트, 헥소사이클리움, 아이소프로파마이드, 메펜졸레이트, 메틱신, 메트스코폴라민, 옥시펜사이클리민, 옥시페노늄, 프로사이클리딘, 스코폴라민, 트라이다이헥세틸 및 트라이헥시페니딜으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  32. 제23항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 속방형 제형으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  33. 제23항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 서방형 제형으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  34. 제23항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 무스카린성 수용체 길항제는 옥시부티닌인, 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 상기 옥시부티닌은 속방형 제형에 2.5 내지 10㎎의 용량으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 상기 옥시부티닌은 서방형 제형에 5 내지 15㎎의 용량으로 존재하는, 약제학적 조성물.
  37. 제23항에 있어서, 상기 NRI 및 상기 무스카린성 수용체 길항제는 단일 조성물로 제형화되는, 약제학적 조성물.
  38. 제37항에 있어서, 상기 단일 조성물은 경구 투여형인, 약제학적 조성물.
  39. 제38항에 있어서, 상기 경구 투여형은 환제, 정제, 트로키 또는 캡슐인, 약제학적 조성물.
  40. 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 제23항 내지 제39항 중 어느 한 항의 조성물.
  41. 제40항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 수면 무호흡 또는 단순 코골이인, 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 상기 질환 또는 장애는 폐쇄성 수면 무호흡인, 조성물.
  43. 제40항에 있어서, 상기 불완전한 의식 상태는 수면인, 조성물.
  44. 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI) 및 무스카린성 수용체 길항제.
  45. 노르에피네프린 재흡수 저해제(NRI) 및 무스카린성 수용체 길항제를 포함하는, 키트.
  46. 제41항에 있어서, 불완전한 의식 상태에 있는 동안 인두 기도 협착과 연관된 병태를 가지는 대상체를 치료하는 데 사용하기 위한, 키트.
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