BR112019022483A2 - Métodos e composições para tratamento de apneia do sono - Google Patents

Métodos e composições para tratamento de apneia do sono Download PDF

Info

Publication number
BR112019022483A2
BR112019022483A2 BR112019022483-1A BR112019022483A BR112019022483A2 BR 112019022483 A2 BR112019022483 A2 BR 112019022483A2 BR 112019022483 A BR112019022483 A BR 112019022483A BR 112019022483 A2 BR112019022483 A2 BR 112019022483A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
fact
receptor antagonist
muscarinic receptor
nri
atomoxetine
Prior art date
Application number
BR112019022483-1A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Wellman D.
Taranto-Montemurro Luigi
Original Assignee
The Brigham And Women´S Hospital, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=63918622&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BR112019022483(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by The Brigham And Women´S Hospital, Inc. filed Critical The Brigham And Women´S Hospital, Inc.
Publication of BR112019022483A2 publication Critical patent/BR112019022483A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

métodos e composições para o tratamento de condições associadas com colapso do músculo das vias aéreas faríngeas, enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, por exemplo, apneia do sono e ronco, compreendendo administração de um inibidor de reabsorção de norepinefrina (nri) e um antagonista de receptor muscarínico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para INIBIDOR DE REABSORÇÃO DE NOREPINEFRINA E UM ANTAGONISTA DE RECEPTOR MUSCARÍNICO, SEU USO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E KIT QUE OS COMPREENDEM. REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
[001] O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos de Patente U.S. Nos. de Série 62/491.504 depositado em 28 de abril de 2017 e 62/558.814 depositado em 14 de setembro de 2017. Os conteúdos dos acimas são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade.
PESQUISA OU DESENVOLVIMENTO FEDERALMENTE PATROCINADO
[002] A presente invenção foi realizada com apoio do Governo sob Concessão No. HL095491 dada pelo National Institutes of Health. Ο Governo tem certos direitos na invenção.
CAMPO DA TÉCNICA
[003] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, no desenvolvimento de métodos e composições para o tratamento de condições associadas com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, por exemplo, ronco e apneia do sono, compreendendo administrar um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI) e um antagonista de receptor muscarínico.
ANTECEDENTES
[004] Apneia Obstrutiva do Sono (OSA) é um distúrbio comum causado por colapso das vias aéreas faríngeas durante o sono. A OSA pode ter sérias consequências para a saúde.
SUMÁRIO
[005] A presente invenção é baseada na surpreendente constatação que a administração dos fármacos noradrenérgicos e
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 9/41
2/26 antimuscarínicos pode aumentar a atividade do músculo faringeal em humanos durante o sono e reduzir a gravidade do ronco e apneia do sono, por exemplo, em pacientes com OSA.
[006] Desta maneira, são providos aqui métodos para tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente. Os métodos incluem administração a um indivíduo com necessidade do mesmo de uma quantidade eficaz de (i) um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI) e (ii) um antagonista de receptor muscarínico.
[007] Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor de reabsorção seletivo de norepinefrina (NSRI), por exemplo, um NSRI selecionado do grupo consistindo em Amedalina, Atomoxetina, CP-39.332, Daledalina, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina.
[008] Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor de reabsorção de norepinefrina não seletivo (NNRI), por exemplo, um NNRI selecionado do grupo consistindo em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina, Tapentadol, Teniloxazina e Venlafaxina.
[009] Em algumas modalidades, o NRI é selecionado do grupo consistindo em Atomoxetina e Reboxetina.
[0010] Em algumas modalidades, o NRI é Atomoxetina e, em modalidades específicas, a dosagem de Atomoxetina é 20-100 mg, por exemplo, 25-75 mg.
[0011] Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico é um agonista de receptor M2, por exemplo, por exemplo,
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 10/41
3/26 é selecionado do grupo consistindo em atropina, propantelina, betanecol, solifenacina, darifenacina, tolterodina, fesoterodina, tróspio e oxibutinina.
[0012] Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico é selecionado do grupo consistindo em Anisotropina, Benztropina, Biperideno, Clidínio, Cicrimina, Diciclomina, Difemanil, Difenidol, Etopropazina, Glicopirrolato, Hexocíclio, Isopropamida, Mepenzolato, Metixeno, Metescopolamina, Oxifenciclimina, Oxifenônio, Prociclidina, Escopolamina, Tridiexetila e Triexilfenidila.
[0013] Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico está em uma formulação de liberação imediata.
[0014] Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico está em uma formulação de liberação estendida.
[0015] Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico é Oxibutinina e, em modalidades específicas, a dosagem de Oxibutinina é 2-15 mg.
[0016] Em algumas modalidades, a Oxibutinina está em uma formulação de liberação imediata, por exemplo, com uma dose de 2,510 mg.
[0017] Em algumas modalidades, a Oxibutinina está em uma formulação de liberação estendida, por exemplo, com uma dose de 515 mg.
[0018] Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono (por exemplo, AHI de > 10 eventos por ano) ou Ronco Simples.
[0019] Em algumas modalidades, o estado não totalmente consciente é sono.
[0020] Em algumas modalidades, o NRI e o antagonista de receptor muscarínico são administrados em uma composição única.
[0021] Em algumas modalidades, a composição única é uma forma
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 11/41
4/26 de administração oral.
[0022] Em algumas modalidades, a forma de administração oral é xarope, pílula, comprimido, pastilha ou cápsula.
[0023] Em algumas modalidades, a composição única é uma forma de administração transdermal, por exemplo, um adesivo.
[0024] São também providas aqui composições farmacêuticas compreendendo (i) um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI), (ii) um antagonista de receptor muscarínico e (iii) um veículo farmaceuticamente aceitável.
[0025] Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor de absorção de norepinefrina seletivo (NSRI), por exemplo, selecionado do grupo consistindo em Amedalina, Atomoxetina, CP-39.332, Daledalina, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina. Em algumas modalidades, o NRI é um inibidor de reabsorção de norepinefrina não seletivo (NNRI) selecionado do grupo consistindo em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Meitlfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina, Tapentadol (Nucinta), Teniloxazina (Lucelan, Metatona) e Venlafaxina.
[0026] Em algumas modalidades, o NRI é selecionado do grupo consistindo em Atomoxetina e Reboxetina.
[0027] Em algumas modalidades, o NRI é Atomoxetina e, em modalidades específicas, a dosagem de Atomoxetina é 20-100 mg.
[0028] Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico é um antagonista M2, por exemplo, selecionado do grupo consistindo em atropina, propantelina, betanecol, solifenacina, darifenacina, tolterodina, fesoterodina, tróspio e oxibutinina.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 12/41
5/26
[0029] Em algumas modalidades, o componente antagonista de receptor muscarínico da composição farmacêutica é selecionado do grupo consistindo em Anisotropina, Benztropina, Biperideno, Clidínio, Cicrimina, Diciclomina, Difemanil, Difenidol, Etopropazina, Glicopirrolato, Hexocíclio, Isopropamida, Mepenzolato, Metixeno, Metescopolamina, Oxifenciclimina, Oxifenônio, Prociclidina, Escopolamina, Tridiexetila e Triexifenidila. Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico está em uma formulação de liberação imediata. Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico está em uma formulação de liberação estendida.
[0030] Em algumas modalidades, o antagonista de receptor muscarínico é Oxibutinina. Em algumas modalidades, a Oxibutinina está em uma formulação de liberação imediata, por exemplo, com uma dose de 2,5-10 mg. Em algumas modalidades, a Oxibutinina está em uma formulação de liberação estendida, por exemplo, com uma dose de 515 mg.
[0031] São também providas composições descritas aqui para uso em tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é apneia do sono ou Ronco Simples. Em algumas modalidades, a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono.
[0032] Em algumas modalidades, o estado não totalmente consciente é sono.
[0033] Em algumas modalidades, o NRI e o antagonista de receptor muscarínico são administrados em uma composição única.
[0034] Em algumas modalidades, a composição única é uma forma de administração oral.
[0035] Em algumas modalidades, a forma de administração oral é uma pílula, comprimido, pastilha ou cápsula.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 13/41
6/26
[0036] São também providos aqui um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI) e um antagonista de receptor muscarínico para uso em tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente.
[0037] Além disso, são providos aqui kits compreendendo um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI) e um antagonista de receptor muscarínico, por exemplo, para uso no método descrito aqui, por exemplo, para tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias áreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente. O kit pode compreender, por exemplo, composições farmacêuticas separadas de qualquer um dos fármacos ativos individuais aqui reivindicados com um sal ou veículo farmaceuticamente aceitável em que o dito kit pode conter (a) garrafas ou sachês separados ou comuns permitindo dosagem potencialmente separada e (b) opcionalmente, um conjunto de instruções para o kit.
[0038] A menos que de outro modo definido, todos os termos técnicos e científicos usados aqui têm o mesmo significado como comumente conhecido por um versado comum na técnica à qual a presente invenção pertence. Métodos e materiais são descritos aqui para uso na presente invenção; de outro modo, métodos e materiais adequados conhecidos na técnica podem ser também usados. Os materiais, métodos e exemplos são apenas ilustrativos e não pretendem ser limitantes. Todas as publicações, pedidos de patente, patentes, sequências, inserções em bancos de dados e outras referências mencionados aqui são aqui incorporados a título de referência em sua totalidade. Em caso de conflito, o presente relatório, incluindo definições, prevalecerá.
[0039] Outros elementos e vantagens da invenção serão aparentes
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 14/41
7/26 a partir da descrição detalhada e figuras que seguem e a partir das reivindicações.
DESCRIÇÃO DE DESENHOS
[0040] FIG. 1. Ilustração gráfica de uma apneia obstrutiva. O canal superior mostra o padrão de eletroencefalograma (EEG) de sono. O próximo canal representa fluxo de ar. Os três próximos canais mostram esforço ventilatório por movimentos da caixa torácica e abdômen e mudanças em pressão esofageal, todos eles refletem contração de músculos respiratórios. O último canal indica saturação de oxiemoglobina.
[0041] FIGs. 2A-2B. A atividade do músculo faríngeo diminui desde acordar até dormir na presença de um placebo (2A). Em contraste, Atomoxetina + Oxibutinina preserva a atividade do músculo faríngeo próximo dos valores ao acordar durante o sono (2B).
[0042] FIGs. 3A-3B. Os participantes receberam tratamento (Atomoxetina 80 mg + Oxibutinina 5 mg) ou placebo em ordem aleatorizada 30 minutos antes de dormir. Os resultados mostraram que a combinação de Atomoxetina e Oxibutinina reduziu o índice de apneia e hipopneia (AHI) de 31 [10-54] para 8 [2-18] (3A). Os dados são expressos como média [25-27 percentil]. Quando análise de severidade de OSA foi limitada aos 15 indivíduos com um AHl> 10 eventos por hora, o efeito da combinação de Atomoxetina/Oxibutinina foi ainda maior (78% de AHI comparado com placebo) (3B).
[0043] FIG. 4. A combinação de Atomoxetina e Oxibutinina aumentou a ventilação durante o sono. Ventilação foi calculada em noite com placebo e fármacos como % de ventilação eupneica em estímulo ventilatório normal.
[0044] FIG. 5. Pacientes com OSA melhoraram o nível de oxigênio no sangue mais baixo durante a noite de 84 [79-92] em placebo para 94 [ 89-95] durante a noite com Atomoxetina/Oxibutinina.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 15/41
8/26
[0045] FIGs. 6A-6B. Tempo de sono total (6A) e eficiência do sono (6B) também foram melhorados em noite com Atomoxetina/Oxibutinina comparado com placebo para os indivíduos com um AHI>10.
[0046] FIG. 7. Apenas a combinação de Atomoxetina e Oxibutinina mostrou uma redução significante em AHI comparado com placebo, enquanto Atomoxetina ou Oxibutinina sozinha não melhorou o AHI.
[0047] FIG. 8. Em indivíduos com um colapso das vias aéreas superiores leve a moderado, Atomoxetina e Fesoterodina foi tão eficaz quanto Atomoxetina e Oxibutinina em redução de AHI.
[0048] FIG. 9. Em 6 indivíduos não tratados com CPAP, administração de uma combinação de Atomoxetina e Oxibutinina (Ato 80 mg/Óxi 5 mg) proveu uma redução de 63% em AHI após 1 semana. [0049] FIGS. 10A-10B. (10A) Dados do grupo mostrando o efeito de Atomoxetina mais Oxibutinina (ato-óxi) sobre responsividade do músculo genioglosso. Áreas sombreadas representam faixa interquartil das inclinações. Barras de erro horizontais ilustram faixa interquartil de Pes de linha basal; valores de linha basal (EMGgg=100%) são deslocados verticalmente para facilitar visualização de barras de erro. (10B) Dados brutos do exemplo são mostrados para prover contexto. Sinais ilustram um aumento espontâneo em atividade do músculo genioglosso com oscilações de Pes durante o sono. EMGgg: eletromiografia do genioglosso; mta: média de tempo de movimento; Pes: pressão esofageal.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0050] Em humanos, a região das vias aéreas faríngeas não tem nenhum apoio de osso ou cartilagem, e ela é mantida aberta por músculos. Quando esses músculos relaxam durante o sono, a faringe pode colapsar resultando em cessação do fluxo de ar. Como mostrado na Fig. 1, esforço ventilatório continua e aumenta em uma tentativa de superar a obstrução, mostrada por um aumento em mudança de
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 16/41
9/26 pressão esofageal. A caixa torácica e movimentos abdominais estão na direção oposta como um resultado da contração do diafragma contra uma via aérea ocluída, forçando a parede abdominal a distender para fora e a parede torácica a ceder para dentro.
[0051] Esforços cada vez maiores para respirar levam a uma excitação do sono, visualizada em um EEG (Fig. 1), e resultam em abertura das vias aéreas e uma retomada de respiração normal. A falta de fluxo de ar durante a apneia também causa hipoxia, mostrada por uma queda em saturação de oxiemoglobina (Fig. 1). A severidade é geralmente medida usando o índice de apneia e hipopneia (AHI), que é o número médio combinado de apneias (cessação da respiração por pelo menos dez segundos) e hipopneias (fluxo de ar reduzido e saturação de oxigênio) que ocorrem por hora de sono. Vide, por exemplo, Ruehland e outros, The new AASM criteria for scoring hypopneas: Impact on the apnea hypopnea index. SLEEP 2009;32(2): 150-157.
[0052] Quando uma definição rigorosa de OSA é usada (um AHI de > 15 eventos por hora ou AHI >5 eventos por hora com sonolência diurna), a prevalência estimada é de aproximadamente 15 por cento em homens e 5 por cento em mulheres. Uma estimativa de 30 milhões de indivíduos nos Estados Unidos têm OSA, dos quais aproximadamente 6 milhões foram diagnosticados. A prevalência de OSA nos Estados Unidos parece estar aumentando devido ao envelhecimento e crescentes taxas de obesidade. OSA está associada com as principais comorbidades e custos econômicos, incluindo: hipertensão, diabetes, doença cardiovascular, acidentes com veículo motor, acidentes de trabalho e fadiga/perda de produção. Vide, por exemplo, Young e outros, WMJ 2009; 108:246; Peppard e outros, Am J Epidemiol 2013; 177:1006. [0053] O principal tratamento no momento23 é pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP). CPAP é eficaz em virtualmente todos
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 17/41
10/26 os pacientes, e aproximadamente 85% de pacientes diagnosticados são tratados, mas a obediência é baixa. Os pacientes acham o CPAP desconfortável e frequentemente intolerável; pelo menos 30% dos pacientes (até 80%) são regularmente não aderentes e então não tratados (Weaver, Proc Am Thorac Soc. 2008 Fev 15; 5(2): 173-178). Outras modalidades de tratamento com taxas variáveis de sucesso incluem aparelhos orais (10%) e cirurgia (5%), mas nenhum é provável ser eficaz em toda a população geral. Quaisquer tratamentos farmacológicos foram mostrados ser eficazes até agora.
[0054] A pesquisa por remédios para ativar os músculos faríngeas em humanos durante o sono tem sido desencorajadora; agentes tais como inibidores de reabsorção de serotonina, antidepressivos tricíclicos e sedativos têm sido testados em humanos e mostrados ser ineficazes na redução da severidade de OSA. Vide, por exemplo, Proia e Hudgel, Chest. 1991 Ag; 100(2):416-21; Brownell e outros, N Engl J Med 1982, 307:1037-1042; Sangal e outros, Sleep Med. 2008 Jul;9(5):506-10. Epub 2007 Set 27; Marshall e outros, Sleep. 2008 Jun;31 (6):824-31; Eckert e outros, Clin Sei (Lond). 2011 Jun; 120(12):505-14; TarantoMontemurro e outros, Sleep. 2017 Fev 1 ;40(2).
[0055] Surpreendentemente, a requerente constatou que a administração de fármacos noradrenérgicos e antimuscarínicos pode aumentar a atividade do músculo faringeal em humanos durante o sono e reduzir a severidade do ronco e apneia do sono em pacientes com OSA.
Métodos de Tratamento
[0056] Os métodos descritos aqui incluem métodos para o tratamento de distúrbios associados com colapso do músculo das vias aéreas faríngeas durante o sono. Em algumas modalidades, o distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono (OSA) (definida como um AHI de > 10 eventos por hora) ou Ronco Simples. Em geral, os métodos incluem
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 18/41
11/26 administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínicos como conhecido na técnica e/ou descrito aqui, a um indivíduo que esteja necessitando, ou que tenha sido determinado estar necessitando, tal tratamento.
[0057] Como usado neste contexto, tratar significa melhorar pelo menos um sintoma do distúrbio associado com colapso das vias aéreas faríngeas. Frequentemente, colapso das vias aéreas faríngeas durante o sono resulta em ronco e/ou uma interrupção na respiração (apneia ou hipopneia), excitação do sono e oxigenação reduzida (hipoxemia); desta maneira, um tratamento pode resultar em uma redução em um ou mais de ronco, apneias/hipopneia, fragmentação do sono e hipoxemia.
[0058] Inesperadamente, administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínicos para o tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, tal como OSA, resultará em AHI diminuído. Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico para o tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, tal como OSA, resultará em AHI diminuído em 50% ou mais. Em algumas modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico para o tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, tal como OSA, resultará em AHI diminuído em 75% ou mais. Em outras modalidades adicionais, a administração de
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 19/41
12/26 uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico para o tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, tal como OSA, resultará em ventilação aumentada. Em ainda outras modalidades, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico para o tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, tal como OSA, resultará em níveis de oxigênio no sangue aumentados. Em ainda uma outra modalidade, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico para o tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente, tal como OSA, resultará em tempo de sono total melhorado, AHI reduzido, oxigenação aumentada, menos fragmentação do sono, tempo de sono total aumentado e/ou qualidade subjetiva do sono melhorada.
[0059] Uma quantidade eficaz de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico pode ser administrada em uma ou mais administrações, aplicações ou dosagens, simultaneamente ou separadamente. Quando administrado simultaneamente, um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico podem ser formulados como uma forma de dosagem única, por exemplo, uma cápsula, comprimido ou solução, contendo ambos um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico, ou como formas de dosagem separadas, por exemplo, uma cápsula, comprimido ou solução, contendo um inibidor de reabsorção de norepinefrina e uma outra cápsula, comprimido ou
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 20/41
13/26 solução contendo um agente antimuscarínico. Cada um do inibidor de reabsorção de norepinefrina e dos agentes antimuscarínicos pode ser administrado, simultaneamente ou separadamente, uma ou mais vezes por dia a uma ou mais vezes por semana; incluindo uma vez dia sim dia não. Em algumas modalidades, o inibidor de reabsorção de norepinefrina e o agente antimuscarínico são administrados diariamente. O versado compreenderá que certos fatores podem influenciar a dosagem e o momento requerido para tratar efetivamente um indivíduo, incluindo a, mas não limitado à, severidade da doença ou distúrbio, tratamentos anteriores, a saúde geral e/ou idade do indivíduo e outras doenças presentes. Além disso, tratamento de um indivíduo com uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos terapêuticos descritos aqui pode incluir um tratamento único ou uma série de tratamentos.
[0060] Dosagem, toxidez e eficácia terapêutica dos compostos terapêuticos (isto é, NRI e antagonista de receptor muscarínico, em uma composição única ou em composições separadas) podem ser determinadas através de procedimentos farmacêuticos padrão em culturas celulares ou animais experimentais, por exemplo, para determinação da LD50 (a dose letal para 50% da população) e a ED50 (a dose terapeuticamente eficaz em 50% da população). A razão de dose entre efeitos tóxicos e terapêuticos é o índice terapêutico e ele pode ser expresso como a razão LD50/ED50.
[0061] Os dados obtidos a partir de ensaios de cultura celular e estudos animais podem ser usados em formulação de uma gama de dosagem para uso em humanos. A dosagem de tais compostos se encontra preferivelmente dentro de uma faixa de concentrações de circulação que inclui a ED50 com pouca ou nenhuma toxidez. A dosagem pode variar dentro desta faixa dependendo da forma de dosagem empregada e da via de administração utilizada. A dose
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 21/41
14/26 terapeuticamente eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir uma faixa de concentração no plasma em circulação que inclui a IC50 (isto é, a concentração do composto de teste que obtém uma inibição metade-máximo de sintomas) conforme determinado em cultura celular. Tal informação pode ser usada para determinar com mais precisão doses úteis em humanos. Níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, através de cromatografia líquida de alto desempenho.
[0062] Em algumas modalidades, os métodos incluem administração de uma dose de 20-100 mg de Atomoxetina (ou uma dose equivalente à mesma de um outro NRI) e uma dose de 2-15 mg de Oxibutinina (ou uma dose equivalente à mesma de um outro antagonista de receptor muscarínico). Em algumas modalidades, os métodos incluem administração de 80 mg de Atomoxetina/5 mg de Oxibutinina; 75 mg de Atomoxetina/5 mg de Oxibutinina; 75 mg de Atomoxetina/6 mg de Oxibutinina; 50 mg de Atomoxetina/4 mg de Oxibutinina; ou 25 mg de Atomoxetina/3 mg de Oxibutinina. Em outras modalidades, os métodos incluem administração de uma dose de 20-100 mg de Atomoxetina (ou uma dose equivalente à mesma de um outro NRI) e uma dose de 2-15 mg de Oxibutinina (ou uma dose equivalente à mesma de um outro antagonista de receptor muscarínico) dentro de uma hora de tempo de sono. Em algumas modalidades, os métodos incluem administração de 80 mg de Atomoxetina/5 mg de Oxibutinina; 75 mg de Atomoxetina/5 mg de Oxibutinina; 75 mg de Atomoxetina/6 mg de Oxibutinina; 50 mg de Atomoxetina/4 mg de Oxibutinina; ou 25 mg de Atomoxetina/3 mg de Oxibutinina, 15-60, por exemplo, 20-45,1525 ou 20-30 minutos antes da hora de dormir.
[0063] Em modalidades adicionais, os métodos incluem administração de Atomoxetina/Oxibutinina em uma razão de 12,5 para
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 22/41
15/26 em peso. Em outras modalidades, os métodos incluem administração de Atomoxetina/Oxibutinina em uma razão de 12,5 para 1 em peso a 15-60, por exemplo, 20-45, 15-25 ou 20-30 minutos antes da hora de dormir.
Composições Farmacêuticas e Métodos de Administração
[0064] Os métodos descritos aqui incluem o uso de composições farmacêuticas compreendendo um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico como ingredientes ativos. O inibidor de reabsorção de norepinefrina e agente antimuscarínico podem ser administrados em uma composição única ou em composições separadas. Em algumas modalidades, os métodos incluem administração de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um agente antimuscarínico, e quaisquer outros ingredientes ativos, isto é, o inibidor de reabsorção de norepinefrina e o agente muscarínico são os únicos agentes ativos.
[0065] Inibidores de reabsorção de norepinefrina (NRIs) exemplares incluem os NRIs seletivos, por exemplo, Amedalina (UK-3540-1), Atomoxetina (Strattera), CP-39,332, Daledalina (UK-3557-15), Edivoxetina (LY-2216684), Esreboxetina, Lortalamina (LM-1404), Nisoxetina (LY-94,939), Reboxetina (Edronax, Vestra), Talopram (Lu 3010), Talsupram (Lu 5-005), Tandamina (AY-23,946), Viloxazina (Vivalan); e os NRIs não seletivos, por exemplo, Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprana, Manifaxina (GW-320,659), Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina (GW-353,162), Tapentadol (Nucinta), Teniloxazina (Lucelan, Metatona) e Venlafaxina.
[0066] Exemplos adequados, mas não limitantes, de antimuscarínicos incluem Atropina, Propantelina, Betanecol,
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 23/41
16/26
Solifenacina, Darifenacina, Tolterodina, Fesoterodina, Tróspio e Oxibutinina, que têm atividade sobre o receptor M2. Outros antimuscarínicos exemplares incluem Anisotropina, Benztropina, Biperideno, Clidínio, Cicrimina, Diciclomina, Difemanil, Difenidol, Etopropazina, Glicopirrolato, Hexocíclio, Isopropamida, Mepenzolato, Metixeno, Metsecopolamina, Oxifenciclimina, Oxifenônio, Prociclidina, Escopolamina, Tridiexetila e Triexifenidila.
[0067] Em algumas modalidades, o inibidor de reabsorção de norepinefrina é Atomoxetina. Em algumas modalidades, o agente antimuscarínico é Oxibutinina (por exemplo, N-desetiloxibutinina).
[0068] Composições farmacêuticas incluem tipicamente um veículo farmaceuticamente aceitável. Como aqui usado, a expressão veículo farmaceuticamente aceitável inclui solução salina, solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes isotônicos e de retardo de absorção, e similar, compatíveis com administração farmacêutica. Compostos ativos suplementares podem também ser incorporados às composições, por exemplo, hipnóticos incluindo zolpidem, eszopiclona, benzodiazepinas, gabapentina, tiagabina e xyrem.
[0069] As composições farmacêuticas são tipicamente formuladas para serem compatíveis com sua via de administração pretendida. Exemplos de vias de administração incluem administração oral ou transdermal sistêmica.
[0070] Métodos de formulação de composições farmacêuticas adequadas são conhecidos na técnica, vide, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21- ed., 2005; e os livros nas séries Drugs and the Pharmaceutical Sciences: a Series of Textbooks and Monographs (Dekker, NY). Por exemplo, composições orais geralmente incluem um diluente inerte ou um veículo comestível. Para o propósito de administração terapêutica oral, o(s) composto(s) ativo(s)
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 24/41
17/26 pode(m) ser incorporado(s) com excipientes e usados na forma de pílulas, comprimidos, pastilhas ou cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina. Composições orais podem ser preparadas usando um veículo fluido. Agentes de ligação e/ou materiais adjuvantes farmaceuticamente compatíveis podem ser incluídos como parte da composição. Os comprimidos, pílulas, cápsulas, pastilhas e similar podem conter qualquer um dos ingredientes que seguem ou compostos de uma natureza similar: um ligante tal como celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel ou amido de milho; um lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um glidante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente saborizante tal como hortelã, salicilato de metila ou saborizante de laranja.
[0071] Administração sistêmica de um ou ambos os compostos como aqui descrito (isto é, um ou ambos de um inibidor de reabsorção de norepinefrina e um antagonista de receptor muscarínico) pode ser também por meios transdermais, por exemplo, usando um adesivo, gel, loção ou película fina, a ser aplicado à pele. Para administração transdermal, penetrantes apropriados para a permeação da barreira epidermal podem ser usados na formulação. Tais penetrantes são geralmente conhecidos na técnica. Por exemplo, para administração transdermal, os compostos ativos podem ser formulados em unguentos, pomadas, géis ou cremes como geralmente conhecido na técnica. O gel e/ou loção pode ser provido em sachês individuais, ou através de uma bomba de dose medida que é aplicada diariamente; vide, por exemplo, Cohn e outros, Ther Adv Urol. 2016 Abr; 8(2): 83-90.
[0072] Em uma modalidade, os compostos terapêuticos são preparados com carreadores que protegerão os compostos terapêuticos contra eliminação rápida do corpo, tal como uma formulação de
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 25/41
18/26 liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de administração microencapsulados. Polímeros biocompatíveis, biodegradáveis, podem ser usados, tais como etileno acetato de vinila, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres e ácido poliláctico. Tais formulações podem ser preparadas usando técnicas padrão ou obtidas comercialmente, por exemplo, da Alza Corporation e Nova Pharmaceuticals, Inc. Suspensões lipossomais podem ser também usadas como carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Esses podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo, como descrito na Patente U.S. No. 4.522.811. [0073] As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, sachê ou distribuidor junto com instruções para administração ou uso em um método descrito aqui.
EXEMPLOS
[0074] A invenção é ainda descrita nos exemplos que seguem, que não limitam o escopo da invenção descrita nas reivindicações.
Exemplo 1. Estudo Piloto
[0075] Em 3 indivíduos humanos saudáveis, o efeito do inibidor de reabsorção noradrenérgicos seletivo, Atomoxetina 80 mg, em combinação com o fármaco antimuscarínico, Oxibutinina 5 mg, sobre atividade do músculo genioglosso foi medido em um estudo piloto.
[0076] As Figuras 2A-B mostram dados para os três indivíduos que tomaram a combinação de Atomoxetina e Oxibutinina. A Figura 2A é a noite com placebo. Os gráficos na primeira coluna são a atividade de músculo genioglosso (EMGgg, quantificada como uma porcentagem de máximo) durante vigília tranquila. Cada círculo representa o EMGgg de pico de uma única respiração e é representado em gráfico contra a pressão epiglótica correspondente. Os gráficos na segunda coluna foram obtidos durante sono NREM estável. Notar que há uma redução variável, mas clara, em atividade de EMGgg durante sono na noite com
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 26/41
19/26 placebo. Em contraste, quando esses mesmos três indivíduos tomaram Atomoxetina+Oxibutinina, a redução relacionada ao sono em atividade do músculo faringeal foi parcialmente ou completamente impedida (Figura 2B).
[0077] Está claro a partir desses dados que, comparado com placebo, os fármacos testados proveram uma atividade de EMGgg muito maior durante sono NREM. Nos indivíduos exibindo sono REM sob esses fármacos, atividade de EMGgg permaneceu em 49% do valor acordado em sono REM, sugerindo que os fármacos são também eficazes neste estágio.
Exemplo 2. Estudo Cruzado
[0078] Subsequentemente, teste cruzado, aleatorizado, duplocego, controlado com placebo, em 20 pacientes humanos com apneia obstrutiva do sono (OSA) foi realizado. Os participantes receberam tratamento (Atomoxetina 80 mg + Oxibutinina 5 mg) ou placebo em ordem aleatorizada 30 minutos antes de dormir. O teste mostrou que a combinação de Atomoxetina e Oxibutinina reduziu o índice de apneia e hipopneia (AHI) de 31 [10-54] para 8 [2-18]. Os dados são expressos como média [25Q-75Q percentil[ (Figura 3A). Durante o teste, 5 indivíduos mostraram ausência de OSA clinicamente significante na noite com placebo. Se a análise de severidade de OSA for limitada aos 15 indivíduos com um AHl> 10 eventos por hora, o efeito da combinação de Atomoxetina/Oxibutinina é ainda maior (redução de 78% em AHI comparado com placebo) (Figura 3B). Todos os pacientes com OSA mostraram uma melhora em severidade de OSA.
[0079] Nesses indivíduos, a combinação de Atomoxetina e Oxibutinina aumentou a responsividade do músculo genioglosso para um aumento em estímulo ventilatório comparado com placebo de a partir de 0,1 a 0,3%max/cmH2O, significando que para cada aumento de CIT1H2O no estímulo ventilatório (medido com pressão esofageal), 0
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 27/41
20/26 músculo genioglosso foi ativado mais 2 vezes nos fármacos comparado com placebo. Essa atividade do músculo das vias aéreas superiores melhorada é provavelmente a razão para a redução em AHI (Figuras 3A-B) e para a ventilação aumentada durante sono nesses indivíduos (Figura 4).
[0080] Devido à ventilação melhorada, os níveis de oxigênio (SaO2) foram também aumentados em noites de fármaco. O nadir de SaÜ2 foi de 84% [79-92] com placebo para 94% [89-96] com fármacos (Figura 5), enquanto o índice de dessaturação de oxigênio (ODI) foi de 13 [6-34] durante noite com placebo para 3 [0-8] com fármacos.
[0081] Ainda, como mostrado nas Figuras 6A-B, tempo de sono total e eficiência do sono foram também melhorados na noite com Atomoxetina/Oxibutinina comparado com placebo para os indivíduos com um AHI>10.
[0082] Sete pacientes OSA foram estudados também mais 2 noites em que os 2 fármacos foram administrados sozinhos (não em combinação). Como mostrado na Figura 7, apenas a combinação de Atomoxetina e Oxibutinina mostrou uma redução significante em AHI comparado com placebo, enquanto Atomoxetina ou Oxibutinina sozinho não melhorou o AHI.
Exemplo 3. Estudo de Fesoterodina
[0083] Para determinar se outros agentes antimuscarínicos poderíam ser usados no lugar de Oxibutinina, 4 mg de Fesoterodina (um fármaco antimuscarínico de liberação estendida, mais novo) foram usados em combinação com 80 mg de Atomoxetina em 3 indivíduos com um colapso das vias aéreas superiores moderado (ventilação durante o sono com esforço normal acima de 50% de ventilação eupneica sob placebo). Neste subgrupo de pacientes, Fesoterodina foi eficaz como Oxibutinina na redução do AHI.
[0084] Em dois pacientes com colapso das vias aéreas superiores
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 28/41
21/26 severo (ventilação durante o sono estava abaixo de 50% de ventilação normal), a combinação de Atomoxetina/Fesoterodina não reduziu o AHI, enquanto Atomoxetina/Oxibutinina sim.
Exemplo 4. Estudo Prospectivo
[0085] Para avaliar o efeito da combinação ato-óxi, um estudo prospectivo foi realizado durante uma semana em 6 pacientes não tratados com CPAP. Os pacientes realizaram um estudo de sono de linha basal no hospital; os fármacos (Ato 80 mg/Óxi 5 mg) foram administrados por 6 noites em casa, e na 7- noite os pacientes retornaram para o hospital para repetir o estudo de sono após tomarem as medicações. Esses estudos foram realizados com montagem padrão usada para estudos de sono clínicos incluindo eletroencefalograma, eletro-oculograma, medição de fluxo com cânula nasal e termístor, correias abdominais e torácicas, eletromiografia do queixo e saturação de oxigênio. Os resultados, mostrados na FIG. 9, demonstraram uma redução de 63% [53 a 70] em AHI após 1 semana de terapia, sugerindo que o efeito do fármaco é durável após uma semana de tratamento.
[0086] Em três pacientes a requerente testou doses menores da combinação, isto é, Atomoxetina 80 mg em combinação com Oxibutinina 5 mg, Atomoxetina 50 mg em combinação com Oxibutinina 4 mg e Atomoxetina 25 mg em combinação com Oxibutinina 3 mg. O AHI mostrou uma redução dependente da dose comparado com placebo, sugerindo que doses menores do que 80/5 mg podem ser eficazes em tratamento de doença menos severa. Para os presentes propósitos, a requerente definiu doença leve como 5<AHI<15 e doença moderada como 15<AHI<30 eventos/hora.
[0087] Dados do grupo foram obtidos usando eletromiografia do genioglosso em 16 de 20 pacientes que participaram do teste original para determinar o efeito de Atomoxetina mais Oxibutinina (ato-óxi) sobre responsividade do músculo genioglosso. Responsividade do músculo
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 29/41
22/26 reflete a mudança em atividade eletromiográfica do musculo genioglosso (porcentagem de linha basal) por mudança em oscilação de pressão esofageal (Pes) durante respiração espontânea em sono não REM (vide FIG. 10B para contexto fisiológico). Notar que a responsividade média sob ato-óxi (inclinação de linha sólida) é maior do que a responsividade sob placebo (inclinação de linha pontilhada). A FIG. 10B mostra dados brutos exemplares para prover contexto. Os sinais ilustram um aumento espontâneo em atividade do músculo genioglosso com oscilações de PES crescentes durante o sono. Notar a restauração de fluxo de ar (Fluxo) acompanhando atividade muscular crescente.
REFERÊNCIAS
1. Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemiology of obstructive sleep apnea: a population health perspective. Am J Respir Grit Care Med 2002;165:1217-39.
2. Engleman HM, Wild MR. Improving CPAP use by patients with the sleep apnoea/hypopnoea syndrome (SAHS). Sleep Med Rev 2003;7:81-99.
3. Kribbs NB, Pack Al, Kline LR, et al. Objective measurement of patterns of nasal CPAP use by patients with obstructive sleep apnea. The American review of respiratory disease 1993;147:887-95.
4. Chan E, Steenland HW, Liu H, Horner RL. Endogenous excitatory drive modulating respiratory muscle activity across sleepwake states. American journal of respiratory and critical care medicine 2006;174:1264-73.
5. Grace KP, Hughes SW, Horner RL. Identification of the mechanism mediating genioglossus muscle suppression in REM sleep. Am J Respir Grit Care Med 2013;187:311-9.
6. Kubin L, Davies RO, Pack Al. Control of Upper Airway Motoneurons During REM Sleep. News Physiol Sci 1998;13:91-7.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 30/41
23/26
7. Sood S, Morrison JL, Liu H, Horner RL. Role of endogenous serotonin in modulating genioglossus muscle activity in awake and sleeping rats. American journal of respiratory and critical care medicine 2005;172:1338-47.
8. Sood S, Raddatz E, Liu X, Liu H, Horner RL. Inhibition of serotonergic medullary raphe obscurus neurons suppresses genioglossus and diaphragm activities in anesthetized but not conscious rats. J Appl Physiol (1985) 2006;100:1807-21.
9. Fenik VB, Davies RO, Kubin L. REM sleep-like atonia of hypoglossal (XII) motoneurons is caused by loss of noradrenergic and serotonergic inputs. Am J Respir Grit Care Med 2005;172:1322-30.
10. Sood S, Liu X, Liu H, Horner RL. Genioglossus muscle activity and serotonergic modulation of hypoglossal motor output in obese Zucker rats. J Appl Physiol (1985) 2007;102:2240-50.
11. Hanzel DA, Proia NG, Hudgel DW. Response of obstructive sleep apnea to fluoxetine and protriptyline. Chest 1991 ;100:416-21.
12. Kraiczi H, Hedner J, Dahlof P, Ejnell H, Carlson J. Effect of serotonin uptake inhibition on breathing during sleep and daytime symptoms in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:61-7.
13. Berry RB, Yamaura EM, Gill K, Reist C. Acute effects of paroxetine on genioglossus activity in obstructive sleep apnea. Sleep 1999;22:1087-92.
14. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: an in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-91.
15. Grace KP, Hughes SW, Shahabi S, Horner RL. K+ channel modulation causes genioglossus inhibition in REM sleep and is a strategy for reactivation. Respir Physiol Neurobiol 2013;188:277-88.
16. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 31/41
24/26
Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am J Respir Crit Care Med 2013;188:9961004.
17. Wellman A, Eckert DJ, Jordan AS, Edwards BA, Passaglia CL, Jackson AC, Gautam S, Owens RL, Malhotra A, White DP. A method for measuring and modeling the physiological traits causing obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2011 ;110:1627-1637.
18. Wellman A, Edwards BA, Sands SA, Owens RL, Nemati S, Butler JP, Passaglia CL, Jackson AC, Malhotra A, White DP. A simplified method for determining phenotypic traits in patients with obstructive sleep apnea. J Appl Physiol 2013.
19. Younes M. Contributions of upper airway mechanics and control mechanisms to severity of obstructive apnea. Am J Respir Crit Care Med2003;168:645-658.
20. Somers VK, Dyken ME, Clary MP, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J Clin Invest 1995;96:1897-1904.
21. Nieto FJ, Young TB, Lind BK, Shahar E, Samet JM, Redline S, D'Agostino RB, Newman AB, Lebowitz MD, Pickering TG. Association of sleep-disordered breathing, sleep apnea, and hypertension in a large community-based study. Sleep heart health study. Jama 2000;283:1829-1836.
22. Brooks D, Horner RL, Kozar LF, Render-Teixeira CL, Phillipson EA. Obstructive sleep apnea as a cause of systemic hypertension. Evidence from a canine model. J Clin /ni/esf 1997;99:106109.
23. Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension. The New England journal of medicine 2000;342:13781384.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 32/41
25/26
24. Hung J, Whitford EG, Parsons RW, Hillman DR. Association of sleep apnoea with myocardial infarction in men. Lancet 1990;336:261264.
25. Wessendorf TE, Teschler H, Wang YM, Konietzko N, Thilmann AF. Sleep-disordered breathing among patients with first-ever stroke. J Neurol 2000;247:41-47.
26. Hoffstein V. Blood pressure, snoring, obesity, and nocturnal hypoxaemia. Lancet 1994;344:643-645.
27. Shahar E, Whitney GW, Redline S, Lee ET, Newman AB, Nieto FJ, O'Connor GT, Boland LL, Schwartz JE, Samet JM. Sleepdisordered breathing and cardiovascular disease: Cross-sectional results of the sleep heart health study. Am J Respir Crit Care Med 2001;163:19-25.
28. Redline S, Strauss ME, Adams N, Winters M, Roebuck T, Spry K, Rosenberg C, Adams K. Neuropsychological function in mild sleep-disordered breathing. Sleep 1997;20:160-167.
29. Findley LJ, Unverzagt ME, Suratt PM. Automobile accidents involving patients with obstructive sleep apnea. Am Rev Respir Dis 1988;138:337-340.
30. Edwards BA, Sands SA, Eckert DJ, White DP, Butler JP, Owens RL, Malhotra A, Wellman A. Acetazolamide improves loop gain but not the other physiological traits causing obstructive sleep apnoea. J Physiol 2012 ;590:1199-1211.
31. Wellman A, Malhotra A, Jordan AS, Stevenson KE, Gautam S, White DP. Effect of oxygen in obstructive sleep apnea: Role of loop gain. Respir Physiol Neurobiol 2008; 162:144-151.
32. Lai YY, Kodama T, Siegel JM. Changes in monoamine release in the ventral horn and hypoglossal nucleus linked to pontine inhibition of muscle tone: An in vivo microdialysis study. J Neurosci 2001;21:7384-7391.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 33/41
26/26
Outras modalidades
[0088] Deve ser compreendido que embora a invenção tenha sido descrita em conjunto com a descrição detalhada da mesma, a descrição acima pretende ilustrar e não limitar o escopo da invenção, que é definido pelo escopo das reivindicações apensas. Outros aspectos, vantagens e modificações estão dentro do escopo das reivindicações que seguem.

Claims (34)

1. Uso de uma quantidade eficaz de:
(i) um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI) e (ii) um antagonista de receptor muscarínico, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica ou um kit para tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas, enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NRI é um inibidor de reabsorção de norepinefrina seletivo (NSRI).
3. Uso, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o NSRI é selecionado do grupo que consiste em Amedalina, Atomoxetina, CP-39.332, Daledalina, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NRI é um inibidor de reabsorção de norepinefrina não seletivo (NNRI) selecionado do grupo que consiste em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina, Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Metilfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Nortriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protriptilina, Radafaxina, Tapentadol, Teniloxazina e Venlafaxina.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NRI é selecionado do grupo que consiste em Atomoxetina e Reboxetina; preferivelmente em que o NRI é Atomoxetina.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a Atomoxetina é administrada em uma dose de 20-100
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 35/41
2/6 mg; preferivelmente em que a Atomoxetina é administrada em uma dose de 2575 mg.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor muscarínico é selecionado do grupo que consiste em Atropina, Propantelina, Betanecol, Solifenacina, Darifenacina, Tolterodina, Fesoterodina, Tróspio e Oxibutinina.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor muscarínico é selecionado do grupo que consiste em Anisotropina, Benztropina, Biperideno, Clidínio, Cicrimina, Diciclomina, Difemanil, Difenidol, Etopropazina, Glicopirrolato, Hexocíclio, Isopropamida, Mepenzolato, Metixeno, Metescopolamina, Oxifenciclimina, Oxifenônio, Prociclidina, Escopolamina, Tridiexetila e Triexilfenidila.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor muscarínico está em uma formulação de liberação imediata; ou em que o antagonista de receptor muscarínico está em uma formulação de liberação estendida.
10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que o antagonista de receptor muscarínico é Oxibutinina.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a Oxibutinina é administrada em uma dose de 2 a 15 mg; ou em que a Oxibutinina está em uma formulação de liberação imediata com uma dose de 2,5 a 10 mg; ou em que a Oxibutinina está em uma formulação de liberação estendida com uma dose de 5 a 15 mg.
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 36/41
3/6
12. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono ou Ronco Simples; preferivelmente em que a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o estado não totalmente consciente é sono.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o NRI e o antagonista de receptor muscarínico são administrados em uma composição única; ou em que a composição única está em uma forma de administração oral; ou em que a forma de administração oral é um xarope, pílula, comprimido, pastilha ou cápsula.
15. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende:
(i) um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI), (ii) um antagonista de receptor muscarínico e (iii) em um veículo farmaceuticamente aceitável.
16. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o NRI é um inibidor de reabsorção de norepinefrina seletivo (NSRI).
17. Composição, de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o NSRI é selecionado do grupo que consiste em Amedalina, Atomoxetina, CP-39.332, Daledalinal, Edivoxetina, Esreboxetina, Lortalamina, Nisoxetina, Reboxetina, Talopram, Talsupram, Tandamina e Viloxazina.
18. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato o NRI é um inibidor de reabsorção de norepinefrina não seletivo (NNRI) selecionado do grupo que consiste em Amitriptilina, Amoxapina, Bupropiona, Ciclazindol, Desipramina,
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 37/41
Desvenlafaxina, Dexmetilfenidato, Dietilpropiona, Doxepina, Duloxetina, Imipramina, Levomilnaciprano, Manifaxina, Maprotilina, Meitlfenidato, Milnaciprano, Nefazodona, Notriptilina, Fendimetrazina, Fenmetrazina, Protiptilina, Radafaxaina, Tapentadol (Nucinta), Teniloxazina (Lucelan, Metatona) e Venlafaxina.
19. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato o NRI é selecionado do grupo que consiste em Atomoxetina e Reboxetina; preferivelmente em que o NRI é Atomoxetina.
20. Composição, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato a dosagem de Atomoxetina é 20 a 100 mg.
21. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o antagonista de receptor muscarínico é selecionado do grupo que consiste em Atropina, Propantelina, Betanecol, Solifenacina, Darifenacina, Tolterodina, Fesoterodina, Tróspio e Oxibutinina.
22. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o componente antagonista de receptor muscarínico da composição farmacêutica é selecionado do grupo que consiste em Anisotropina, Benztropina, Biperideno, Clidínio, Cicrimina, Diciclomina, Difemanil, Difenidol, Etopropazina, Glicopirrolato, Hexocíclio, Isopropamida, Mepenzolato, Metixeno, Metescopolamina, Oxifenciclimina, Oxifenônio, Prociclidina, Escopolamina, Tridiexetila e Triexilfenidila.
23. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o antagonista de receptor muscarínico está em uma forma de liberação imediata; ou em que o antagonista de receptor muscarínico está em uma formulação de liberação estendida.
24. Composição, de acordo com qualquer uma das
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 38/41
5/6 reivindicações 15 a 23, caracterizada pelo fato de que o antagonista de receptor muscarínico é Oxibutinina.
25. Composição, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que a Oxibutinina está em uma formulação de liberação imediata com uma dose de 2,5 a 10 mg; ou em que a Oxibutinina está em uma formulação de liberação estendida com uma dose de 5 a 15 mg.
26. Composição, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o NRI e o antagonista de receptor muscarínico são formulados em uma composição única; ou em que a composição única está em uma forma de administração oral; ou em que que a forma de administração oral é uma pílula, comprimido, pastilha ou cápsula.
27. Composição, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 26, caracterizada pelo fato de ser para uso em tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente.
28. Composição, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é apneia do sono ou Ronco Simples.
29. Composição, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que a doença ou distúrbio é Apneia Obstrutiva do Sono.
30. Composição, de acordo com a reivindicação 27, caracterizada pelo fato de que o estado não totalmente consciente é sono.
31. Inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI) e um antagonista de receptor muscarínico, caracterizados pelo fato de que
Petição 870200036524, de 19/03/2020, pág. 39/41
6/6 são para uso em tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente.
32. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende um inibidor de reabsorção de norepinefrina (NRI) e um antagonista de receptor muscarínico.
33. Kit, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que é para uso em tratamento de um indivíduo tendo uma condição associada com colapso das vias aéreas faríngeas, enquanto o indivíduo está em um estado não totalmente consciente.
34. Invenção, caracterizada em quaisquer formas de suas concretizações ou em qualquer categoria aplicável de reivindicação, por exemplo, de produto ou de processo ou uso ou qualquer outro tipo de reivindicação englobada pela matéria inicialmente descrita, revelada ou ilustrada no pedido de patente.
BR112019022483-1A 2017-04-28 2018-04-26 Métodos e composições para tratamento de apneia do sono BR112019022483A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762491504P 2017-04-28 2017-04-28
US62/491,504 2017-04-28
US201762558814P 2017-09-14 2017-09-14
US62/558,814 2017-09-14
PCT/US2018/029518 WO2018200775A1 (en) 2017-04-28 2018-04-26 Methods and compositions for treating sleep apnea

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112019022483A2 true BR112019022483A2 (pt) 2020-05-12

Family

ID=63918622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112019022483-1A BR112019022483A2 (pt) 2017-04-28 2018-04-26 Métodos e composições para tratamento de apneia do sono

Country Status (22)

Country Link
US (2) US11123313B2 (pt)
EP (1) EP3615016A4 (pt)
JP (2) JP7373997B2 (pt)
KR (2) KR20240042261A (pt)
CN (1) CN110799181A (pt)
AU (2) AU2018260666B2 (pt)
BR (1) BR112019022483A2 (pt)
CA (1) CA3061468A1 (pt)
CO (1) CO2019013180A2 (pt)
CR (1) CR20190546A (pt)
DO (1) DOP2019000274A (pt)
EC (1) ECSP19084058A (pt)
GE (2) GEP20247617B (pt)
MA (1) MA49069A (pt)
MX (2) MX2019012729A (pt)
MY (1) MY200172A (pt)
NI (1) NI201900110A (pt)
PH (1) PH12019502427A1 (pt)
SG (2) SG11201909973UA (pt)
UA (1) UA127759C2 (pt)
WO (1) WO2018200775A1 (pt)
ZA (1) ZA201907158B (pt)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY200172A (en) * 2017-04-28 2023-12-12 Brigham & Womens Hospital Inc Methods and compositions for treating sleep apnea
CA3089712A1 (en) * 2018-01-30 2019-08-08 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea
CN108309261B (zh) * 2018-02-11 2020-05-22 西安交通大学 一种猝死预警方法及装置和系统
US20190381056A1 (en) 2018-06-17 2019-12-19 Axsome Therapeutics, Inc. Compositions for delivery of reboxetine
WO2020091862A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea
AU2020219809A1 (en) 2019-02-08 2021-08-19 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for treating sleep apnea
US20220362221A1 (en) * 2019-11-04 2022-11-17 Apnimed, Inc. (Delaware) Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea
RU2757470C1 (ru) * 2020-11-19 2021-10-18 Ренат Рашитович Ахмеров Способ лечения храпа с помощью введения тромбоцитарной аутологичной плазмы
US20240075035A1 (en) * 2021-01-14 2024-03-07 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea
US20240139200A1 (en) * 2021-03-04 2024-05-02 Apnimed, Inc. (Delaware) Combination of reboxetine and a muscarinic receptor antagonist (mra) for use in treating sleep apnea
CN117177741A (zh) * 2021-04-16 2023-12-05 爱普宁公司(特拉华) 用于治疗睡眠呼吸暂停的去甲肾上腺素再摄取抑制剂和大麻素的组合
IL309251A (en) * 2021-06-17 2024-02-01 Apnimed Inc Delaware Norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of sleep apnea
AU2022340532A1 (en) * 2021-08-31 2024-02-22 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea
WO2023118123A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Combination of an α2-adrenoceptor subtype c (alpha-2c) antagonist with a norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of sleep apnea
TW202342052A (zh) * 2021-12-22 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之ｔａｓｋ１／３通道阻斷劑與正腎上腺素再吸收抑制劑之組合
TW202342011A (zh) 2021-12-22 2023-11-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於治療睡眠呼吸中止之α２－腎上腺素受體亞型Ｃ（α－２Ｃ）拮抗劑與蕈毒鹼受體拮抗劑之組合
WO2023219991A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003500354A (ja) 1999-05-20 2003-01-07 セプラコール， インク． Ｓ−オキシブチニンを用いる喘息の治療方法
WO2001062236A2 (en) * 2000-02-24 2001-08-30 Pharmacia & Upjohn Company New drug combinations comprising a norepinephrine reuptake inhibitor and an antimuscarinic agent
WO2006023703A2 (en) 2004-08-20 2006-03-02 Cypress Bioscience, Inc. Method for treating sleep related breathing disorders
AU2005319367B2 (en) 2004-12-20 2012-05-24 Collegium Pharmaceutical, Inc. Pharmaceutical compositions for sleep disorders
CN103458899A (zh) * 2011-01-28 2013-12-18 辉达斯医学研究所 治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的方法
MY200172A (en) * 2017-04-28 2023-12-12 Brigham & Womens Hospital Inc Methods and compositions for treating sleep apnea
CA3089712A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Apnimed, Inc. (Delaware) Methods and compositions for treating sleep apnea

Also Published As

Publication number Publication date
US11123313B2 (en) 2021-09-21
CN110799181A (zh) 2020-02-14
GEP20227387B (en) 2022-06-10
US20210401777A1 (en) 2021-12-30
SG11201909973UA (en) 2019-11-28
UA127759C2 (uk) 2023-12-27
ZA201907158B (en) 2021-09-29
MX2019012729A (es) 2019-12-19
NZ758564A (en) 2023-12-22
JP2020517719A (ja) 2020-06-18
MX2022010349A (es) 2022-09-19
SG10202111623TA (en) 2021-12-30
EP3615016A1 (en) 2020-03-04
JP2023139000A (ja) 2023-10-03
AU2022241471A1 (en) 2022-10-27
WO2018200775A1 (en) 2018-11-01
JP7373997B2 (ja) 2023-11-06
MA49069A (fr) 2020-03-04
DOP2019000274A (es) 2019-12-30
KR20190140019A (ko) 2019-12-18
GEP20247617B (en) 2024-04-25
US20200054583A1 (en) 2020-02-20
EP3615016A4 (en) 2021-02-24
KR20240042261A (ko) 2024-04-01
PH12019502427A1 (en) 2020-10-05
AU2018260666A1 (en) 2019-11-14
NI201900110A (es) 2020-03-18
CR20190546A (es) 2020-04-08
ECSP19084058A (es) 2020-01-31
AU2018260666B2 (en) 2022-07-21
CO2019013180A2 (es) 2020-02-07
CA3061468A1 (en) 2018-11-01
MY200172A (en) 2023-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7373997B2 (ja) 睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物
US20240156753A1 (en) Methods and compositions for treating sleep apnea
US20220096401A1 (en) Methods and compositions for treating sleep apnea
US20210401790A1 (en) Methods and compositions for treating sleep apnea
WO2021091902A1 (en) Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea
JP4896334B2 (ja) 睡眠時呼吸障害を治療及び診断する方法並びにその方法を実施する手段
EA045789B1 (ru) Способы и композиции для лечения апноэ во сне
OA19434A (en) Methods and compositions for treating sleep apnea.

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]