UA127759C2 - Спосіб лікування апное під час сну - Google Patents
Спосіб лікування апное під час сну Download PDFInfo
- Publication number
- UA127759C2 UA127759C2 UAA201910615A UAA201910615A UA127759C2 UA 127759 C2 UA127759 C2 UA 127759C2 UA A201910615 A UAA201910615 A UA A201910615A UA A201910615 A UAA201910615 A UA A201910615A UA 127759 C2 UA127759 C2 UA 127759C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- oxybutynin
- receptor antagonist
- sleep
- muscarinic receptor
- dose
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 39
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 206010041235 Snoring Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 claims description 66
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 62
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 35
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 18
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- -1 SR-39332 Chemical compound 0.000 claims description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 6
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 6
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N Trihexyphenidyl Chemical group C1CCCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 HWHLPVGTWGOCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 claims description 5
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 229960003855 solifenacin Drugs 0.000 claims description 5
- FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N solifenacin Chemical compound C1([C@H]2C3=CC=CC=C3CCN2C(O[C@@H]2C3CCN(CC3)C2)=O)=CC=CC=C1 FBOUYBDGKBSUES-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001032 trihexyphenidyl Drugs 0.000 claims description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 2
- VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N atomoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1C VHGCDTVCOLNTBX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 6
- 229960002430 atomoxetine Drugs 0.000 claims 6
- WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N (1s)-1-cyclohexyl-1-phenyl-3-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound C([C@](O)(C1CCCCC1)C=1C=CC=CC=1)CN1CCCC1 WYDUSKDSKCASEF-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 2
- GFRUPHOKLBPHTQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-2-hydroxy-1-oxo-2-phenylethoxy)ethyl-diethyl-methylammonium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C1CCCCC1 GFRUPHOKLBPHTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2,2-diphenylacetic acid (1,1-dimethyl-3-piperidin-1-iumyl) ester Chemical compound C1[N+](C)(C)CCCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GKNPSSNBBWDAGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LCTZPQRFOZKZNK-UHFFFAOYSA-N 4-(diphenylmethylene)-1,1-dimethylpiperidin-1-ium Chemical compound C1C[N+](C)(C)CCC1=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 LCTZPQRFOZKZNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229930000680 A04AD01 - Scopolamine Natural products 0.000 claims 2
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 2
- ZRYHPQCHHOKSMD-UHFFFAOYSA-N Hexocyclium Chemical compound C1C[N+](C)(C)CCN1CC(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 ZRYHPQCHHOKSMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N Hyoscine Natural products C1([C@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-GAUPFVANSA-N 0.000 claims 2
- JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O Isopropamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(CC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JTPUMZTWMWIVPA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-scopolamin Natural products C1C(C2C3O2)N(C)C3CC1OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N Propantheline Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C3=CC=CC=C3OC2=C1 VVWYOYDLCMFIEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940118324 anisotropine Drugs 0.000 claims 2
- 229960001081 benzatropine Drugs 0.000 claims 2
- GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N benzatropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 GIJXKZJWITVLHI-PMOLBWCYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000910 bethanechol Drugs 0.000 claims 2
- NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O bethanechol Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(N)=O NZUPCNDJBJXXRF-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N biperiden Chemical compound C1C(C=C2)CC2C1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 YSXKPIUOCJLQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003003 biperiden Drugs 0.000 claims 2
- XGGHHHBGPSNXFE-ZSHCYNCHSA-N chembl1186610 Chemical compound C1[C@H](OC(=O)C(CCC)CCC)C[C@@H]2CC[C@H]1[N+]2(C)C XGGHHHBGPSNXFE-ZSHCYNCHSA-N 0.000 claims 2
- 229960003154 clidinium Drugs 0.000 claims 2
- HOOSGZJRQIVJSZ-NNBUQUNQSA-N clidinium Chemical compound C1([C@H]2CC[N@+](CC2)(C1)C)OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HOOSGZJRQIVJSZ-NNBUQUNQSA-N 0.000 claims 2
- SWRUZBWLEWHWRI-UHFFFAOYSA-N cycrimine Chemical compound C1CCCC1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCN1CCCCC1 SWRUZBWLEWHWRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960000512 cycrimine Drugs 0.000 claims 2
- 229960002677 darifenacin Drugs 0.000 claims 2
- HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N darifenacin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C([C@H]1CN(CCC=2C=C3CCOC3=CC=2)CC1)(C(=O)N)C1=CC=CC=C1 HXGBXQDTNZMWGS-RUZDIDTESA-N 0.000 claims 2
- CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N dicyclomine Chemical compound C1CCCCC1C1(C(=O)OCCN(CC)CC)CCCCC1 CURUTKGFNZGFSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960002777 dicycloverine Drugs 0.000 claims 2
- 229960005116 diphemanil Drugs 0.000 claims 2
- OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N diphenidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960003520 diphenidol Drugs 0.000 claims 2
- 229960002978 fesoterodine Drugs 0.000 claims 2
- DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N fesoterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(CO)C=2)OC(=O)C(C)C)=CC=CC=C1 DCCSDBARQIPTGU-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims 2
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 claims 2
- 229960001666 hexocyclium Drugs 0.000 claims 2
- 229960001737 isopropamide Drugs 0.000 claims 2
- 229960003092 mepenzolate Drugs 0.000 claims 2
- LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N methscopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)C)=CC=CC=C1 LZCOQTDXKCNBEE-IKIFYQGPSA-N 0.000 claims 2
- 229960001383 methylscopolamine Drugs 0.000 claims 2
- MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N metixene Chemical compound C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229960005103 metixene Drugs 0.000 claims 2
- 229960002740 oxyphenonium Drugs 0.000 claims 2
- 229960005253 procyclidine Drugs 0.000 claims 2
- 229960000697 propantheline Drugs 0.000 claims 2
- CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N reboxetine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-RTBURBONSA-N 0.000 claims 2
- 229960003770 reboxetine Drugs 0.000 claims 2
- STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N scopolamine Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 STECJAGHUSJQJN-FWXGHANASA-N 0.000 claims 2
- 229960002646 scopolamine Drugs 0.000 claims 2
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 claims 2
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims 2
- 229960001491 trospium Drugs 0.000 claims 2
- OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N trospium Chemical compound [N+]12([C@@H]3CC[C@H]2C[C@H](C3)OC(=O)C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCC1 OYYDSUSKLWTMMQ-JKHIJQBDSA-N 0.000 claims 2
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N (2S)-2-[(S)-(2-ethoxyphenoxy)-phenylmethyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@H]1OCCNC1 CBQGYUDMJHNJBX-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[(2-ethoxyphenoxy)methyl]morpholine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OC[C@@H]1OCCNC1 YWPHCCPCQOJSGZ-LLVKDONJSA-N 0.000 claims 1
- FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-dimethyl-1-phenyl-2-benzothiophen-1-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound S1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 FKHYYOUFMJBLAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000015178 Asplenium bulbiferum subsp bulbiferum Nutrition 0.000 claims 1
- 244000178908 Asplenium bulbiferum subsp bulbiferum Species 0.000 claims 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- 241001342895 Chorus Species 0.000 claims 1
- DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N Oxyphencyclimine Chemical compound CN1CCCN=C1COC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCCC1 DUDKAZCAISNGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 claims 1
- 241000289690 Xenarthra Species 0.000 claims 1
- HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N amedalin Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCNC)(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 HBGWAZBZXJBYQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950000203 amedalin Drugs 0.000 claims 1
- HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N cyprodinil Chemical compound N=1C(C)=CC(C2CC2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YFAIJBZEDDOCAN-UHFFFAOYSA-N daledalin Chemical compound C12=CC=CC=C2C(CCCNC)(C)CN1C1=CC=CC=C1 YFAIJBZEDDOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950009245 daledalin Drugs 0.000 claims 1
- CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N edivoxetine Chemical compound COC1=CC=C(F)C=C1C[C@](O)([C@H]1OCCNC1)C1CCOCC1 CPBHSHYQQLFAPW-ZWKOTPCHSA-N 0.000 claims 1
- 229950003015 edivoxetine Drugs 0.000 claims 1
- 229950008247 esreboxetine Drugs 0.000 claims 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 claims 1
- 229960002369 oxyphencyclimine Drugs 0.000 claims 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 1
- LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N talopram Chemical compound O1C(C)(C)C2=CC=CC=C2C1(CCCNC)C1=CC=CC=C1 LJBBMCNHIUJBDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950007352 talopram Drugs 0.000 claims 1
- 229950002139 talsupram Drugs 0.000 claims 1
- BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N tandamine Chemical compound C12=CC=CC=C2N(CC)C2=C1CCSC2(C)CCN(C)C BRPOADLGOFPKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950006964 tandamine Drugs 0.000 claims 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims 1
- 229960001255 viloxazine Drugs 0.000 claims 1
- 229940127221 norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 abstract description 28
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 23
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 23
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 11
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 description 7
- 206010021079 Hypopnoea Diseases 0.000 description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940126569 noradrenaline reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101100162705 Caenorhabditis elegans ani-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 210000001184 pharyngeal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 4
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 3
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 3
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 3
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000002474 noradrenergic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 3
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 229960004688 venlafaxine Drugs 0.000 description 3
- PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N venlafaxine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(CN(C)C)C1(O)CCCCC1 PNVNVHUZROJLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000017926 CHRM2 Human genes 0.000 description 2
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010355 oscillation Effects 0.000 description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 description 1
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000005294 Nypa Nutrition 0.000 description 1
- 241000233803 Nypa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010039203 Road traffic accident Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 101100115801 Streptomyces mobaraensis daip gene Proteins 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000037365 barrier function of the epidermis Effects 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M methyl orange Chemical compound [Na+].C1=CC(N(C)C)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 STZCRXQWRGQSJD-GEEYTBSJSA-M 0.000 description 1
- 229940012189 methyl orange Drugs 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/222—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin with compounds having aromatic groups, e.g. dipivefrine, ibopamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Винахід стосується способу лікування станів, повʼязаних з колапсом м'язів фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як субʼєкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад апное під час сну та хропіння, що передбачає введення інгібітора зворотного захоплення норадреналіну (NRI) та антагоніста мускаринового рецептора.
Description
СПОСОБИ ТА КОМПОЗИЦІЇ, ПРИЗНАЧЕНІ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ АПНОЕ ПІД ЧАС СНУ
ЗАЯВА ПРО ВСТАНОВЛЕННЯ ПРІОРИТЕТУ
Дана заявка заявляє пріоритет за заявкою на патент США під серійним Мо 62/491 504, поданою 28 квітня 2017 року, та 62/558814, поданою 14 вересня 2017 року. Повний зміст вищевказаного включено в даний документ за допомогою посилання.
ФІНАНСОВАНІ З ФЕДЕРАЛЬНОГО БЮДЖЕТУ ДОСЛІДЖЕННЯ АБО РОЗРОБКА
Даний винахід було здійснено за державної підтримки в рамках гранту Мо НІ 095491, присудженого Національним інститутом охорони здоров'я. Держава має певні права на даний винахід.
ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ
Даний винахід грунтується, щонайменше частково, на виявленні способів і композицій, призначених для лікування станів, пов'язаних з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, хропіння та апное під час сну, які передбачають ведення інгібітора зворотного захоплення норадреналіну (МК) та антагоніста мускаринового рецептора.
ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ
Синдром обструктивного апное під час сну (О5А) є поширеним порушенням-, спричиненим колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів під час сну. ОБА може мати серйозні наслідки для здоров'я.
СТИСЛИЙ ОПИС ВИНАХОДУ
Даний винахід грунтується на несподіваному відкритті того, що введення норадренергічних та антимускаринових лікарських засобів може підвищити активність м'язів глотки у сплячих людей та зменшити ступінь хропіння та апное під час сну, наприклад, у пацієнтів із ОБА.
Таким чином, в даному документі передбачаються способи лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим. Способи передбачають введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості (і) інгібітора зворотного захоплення норадреналіну (МВІ) та (ії) антагоніста мускаринового рецептора.
У деяких варіантах здійснення МА! є селективним інгібітором зворотного захоплення
Зо норадреналіну (МОВІ), наприклад, МОВІ, вибраним із групи, що складається з Атвааїй,
Аютохеїїпе, СР-39332, ОаїІвєдаїй п, Едімохеїїпе, Евгерохеїіпе, І опаіатіпе, Мізохеїїпе, Верохеїіпе,
ТаІоргат, ТГаізиргат, Тапдатіпе і Міоха?іпе.
У деяких варіантах здійснення МА! є неселективним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну (ММА), наприклад, ММА, вибраним із групи, що складається з амітриптиліну,
Атохаріпе, Виргоріоп, Сісіагіпдої, Оевзіргатіпе, Оевмепіаїахіпе, ЮОехтеїйірпепідаге,
Оієїйпуїргоріоп, доксепіну, дулоксетину, Ітіргатіпе, Іемотіїпасіргап, Мапігахіпе, Маргойіпе,
МеїНуїрпепідаїє, МіІпасіргап, Меїагодопе, Мопгіріуйпе, РПепаітеїйгагіпе, РПпептеїгагіпе,
Ргоггуріуїйнпе, Надаїахіпе, Тарепіадої, Тепіохагіпе та венлафаксину.
У деяких варіантах здійснення МА! вибраний із групи, що складається з Аютохеїнпе і
Верохеїіпе.
У деяких варіантах здійснення МКІ являє собою Аїотохеїйпе, а в конкретних варіантах здійснення дозування Атохеїйіпе становить 20-100 мг, наприклад, 25-75 мг.
У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора являє собою агоніст рецептора М2, наприклад, вибраний із групи, що складається з атропіну, ргорапівеїїпе,
БрешШшапесної, соліфенацину, дагітепасіп, оКегоаіпе, Тезоїегодіпе, ігозрішт та оксибутиніну.
У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора вибраний із групи, що складається з Апізоїгоріпе, Веплігоріпе, Вірегідеп, Сіідіпішт, Сусгітіпе, Оісусіотіпе, Оірпетапії,
Оірпепідої, ЕТоргорагіпе, Спіусорутоїаїє, Нехосусіїшт, Ізоргоратіде, Мерепгоїаїє, Меїййіхепе,
Меїнзсороїатіпе, Охурпепсусіїтіпе, Охурпепопіцт, Ргосусіідіпе, 5сороїЇатіпе, ТгідіпехеїНуїЇ і тригексифенідилу.
У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора міститься у складі з негайним вивільненням.
У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора міститься у складі з уповільненим вивільненням.
У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора являє собою оксибутинін, а в конкретних варіантах здійснення дозування оксибутиніну становить 2-15 мг.
У деяких варіантах здійснення оксибутинін міститься у складі з негайним вивільненням, наприклад, у дозі 2,5-10 мг.
У деяких варіантах здійснення оксибутинін міститься у складі з уповільненим вивільненням, 60 наприклад, у дозі 5-15 мг.
У деяких варіантах здійснення захворювання або порушення являє собою синдром обструктивного апное під час сну (наприклад, АНІ 2 10 випадків на годину) або неускладнене хропіння.
У деяких варіантах здійснення станом, що не є повністю свідомим, є сон.
У деяких варіантах здійснення МК та антагоніст мускаринового рецептора вводять у вигляді єдиної композиції.
У деяких варіантах здійснення єдина композиція являє собою форму для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення форма для перорального введення являє собою сироп, пігулку, таблетку, пастилку або капсулу.
У деяких варіантах здійснення єдина композиція являє собою форму для трансдермального введення, наприклад, пластир.
У даному документі також передбачені фармацевтичні композиції, що містять (Її) інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (МКІ), (ії) антагоніст мускаринового рецептора та (ії) фармацевтично прийнятний носій.
У деяких варіантах здійснення МК! є селективним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну (ММЗ), наприклад, вибраним із групи, що складається з Атеадаїймп, АЮютохеїіпе,
СР-39332, Оаїедаїп, Еадімохеїїпе, Евгерохеїїпе, Гопаїатіпе, Мізохеїіпе, Неброхеїїпе, ТаІоргат,
Таізиргат, Тапдатіпе і Міохаліпе. У деяких варіантах здійснення МК! є неселективним інгібітором зворотного захоплення норадреналіну (ММК), наприклад, вибраним із групи, що складається з амітриптиліну, Атохаріпе, Виргоріоп, Сісіагіпао!, Оевзіргатіпе, Оезмепіагахіпе,
ОехтеїПпірпепідаїє, Оіеїйуїргоріоп, доксепіну, дулоксетину, Ітіргатіпе, І емоптіїпасіргап,
Мапігахіпе, Маргоїйїпе, МеїНуІрпепідаїе, Мііпасіргап, Мегагодопе, Мопгіріуїпе, Рпепаітеїгагіпе,
Рпептеїгагіпе, Ргоїгуріуїїпе, Надаїахіпе, ТГарепіадо! (Мисупіа), Тепіюхагіпе (І исеїап, Меїаюпе) та венлафаксину.
У деяких варіантах здійснення МКІ вибраний із групи, що складається з Аютохеїййпе і
Верохеїіпе.
У деяких варіантах здійснення МКІ являє собою Аїотохеїіпе, а в конкретних варіантах здійснення дозування Атохеїйіпе становить 20-100 мг.
Зо У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора являє собою антагоніст
М2, наприклад, вибраний із групи, що складається з атропіну, ргорапійеїїпе, Бефшапесної, соліфенацину, дагітепасіп, оКегодіпе, Тезоїегодіпе, іго5рішт та оксибутиніну.
У деяких варіантах здійснення компонент фармацевтичної композиції, який являє собою антагоніст мускаринового рецептора, вибраний із групи, що складається з Апізоїгоріпе,
Вепагігоріпе, Вірегідеп, Сіідіпічт, Сусгітіпе, Оісусіотіпе, бірпетапії, Оірпепідої, ЕШоргора?гіпе,
СПІусоругтоїаїє, Нехосусіїшт, Ізоргоратіде, Мерепгоїа(їє, Меїйпіхепе, Меїнзсороїіатіпе,
Охурпепсусіїтіпе, Охурпепопішт, Ргосусіідіпе, Зсороїатіпе, Тгідіпехеїйу! і тригексифенідилу. У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора міститься у складі з негайним вивільненням. У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора міститься у складі з уповільненим вивільненням.
У деяких варіантах здійснення антагоніст мускаринового рецептора являє собою оксибутинін. У деяких варіантах здійснення оксибутинін міститься у складі з негайним вивільненням, наприклад, у дозі 2,5-10 мг. У деяких варіантах здійснення оксибутинін міститься у складі з уповільненим вивільненням, наприклад, у дозі 5-15 мг.
Також передбачаються композиції, описані у даному документі, для застосування в лікуванні суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим. У деяких варіантах здійснення захворювання або порушення являє собою апное під час сну або неускладнене хропіння. У деяких варіантах здійснення захворювання або порушення являє собою синдром обструктивного апное під час сну.
У деяких варіантах здійснення станом, що не є повністю свідомим, є сон.
У деяких варіантах здійснення МК та антагоніст мускаринового рецептора вводять у вигляді єдиної композиції.
У деяких варіантах здійснення єдина композиція являє собою форму для перорального введення.
У деяких варіантах здійснення форма для перорального введення являє собою пігулку, таблетку, пастилку або капсулу.
Також у даному документі передбачені інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (МК) та антагоніст мускаринового рецептора для застосування в лікуванні суб'єкта, що має стан, бо пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим.
Крім того, у даному документі передбачені набори, що містять інгібітор зворотного захоплення норадреналіну (МКІ) та антагоніст мускаринового рецептора, наприклад, для застосування в способі, описаному в даному документі, для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим. Набір може містити, наприклад, окремі фармацевтичні композиції будь-якого з активних лікарських засобів, заявлених в даному документі, з фармацевтично прийнятною сіллю або носієм, де вказаний набір може містити (а) окремі або спільні пляшки або пакети, що забезпечують можливе роздільне дозування та (Б) необов'язково комплект інструкцій для набору.
Якщо не визначено інше, то всі технічні та наукові терміни, використовувані в даному документі, мають те саме значення, яке зазвичай зрозуміло фахівцю звичайної кваліфікації в даній галузі, до якої належить даний винахід. У даному документі описані способи та матеріали для застосування в даному винаході; при цьому також можна застосовувати інші, відповідні способи та матеріали, відомі з рівня техніки. Матеріали, способи та приклади є лише ілюстративними та не призначені для обмеження. Усі публікації, заявки на патент, патенти, послідовності, записи в базу даних та інші посилання, згадані в даному документі, включені за допомогою посилання в повному обсязі. У разі конфлікту, даний опис, у тому числі визначення, будуть мати перевагу.
Інші ознаки та переваги даного винаходу будуть зрозумілі з наступних докладного опису та графічних матеріалів, а також із формули даного винаходу.
ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
ФІГ. 1. Графічна ілюстрація обструктивного апное. У вигляді верхньої хвилі зображений патерн електроенцефалограми (ЕЕсС) сну. Наступна хвиля являє собою потік повітря. Наступні три хвилі демонструють вентиляційне зусилля за допомогою рухів реберного каркасу грудної клітини та черевної порожнини та зміни стравохідного тиску, всі з яких відображають скорочення дихальних м'язів. Остання хвиля вказує на насичення оксигемоглобіном.
ФІГ. 2А-28. Зменшення активності м'язів глотки від пробудження до сну у разі застосування плацебо (2А). На відміну від цього, комбінація Афотохеїїпе ж оксибутинін зберігає активність
Зо м'язів глотки під час сну поблизу значень під час неспання (2В).
ФІГ. ЗА-3В. Учасники отримували лікування (комбінація 80 мг Аіотохеїїпе5 мг оксибутиніну) або плацебо у рандомізованому порядку за 30 хвилин до сну. Результати показали, що комбінація Афтохеїйіпе та оксибутиніну знизила індекс апное-гіпопное (АНІ) з 31 (10-54) до 8 |2- 18) (ЗА). Дані показані як медіана (25-75-й процентиль). Коли аналіз тяжкості ОБА обмежувався 15 суб'єктами з кількістю випадків на годину АНІ»10, ефект комбінації Атохеїіпе/оксибутинін був ще більшим (-78 95 від АНІ порівняно з плацебо) (ЗВ).
ФІГ. 4. Комбінація Аютохеїйпе та оксибутиніну забезпечувала збільшення вентиляції під час сну. Вентиляцію розраховували під час застосування протягом ночі плацебо та лікарських засобів як 95 еупное-вентиляції за нормальної активності дихального центру.
ФІГ. 5. У пацієнтів із ОБА поліпшився найнижчий рівень кисню в крові з 84 (79-92) у випадку застосування плацебо до 94 ц|89-95| під час застосування протягом /- ночі
Аотохеїіпе/оксибутиніну.
ФІГ. бА-6ЩВ. Показано, що загальний час сну (бА) та ефективність сну (68) також поліпшилися за умов застосування протягом ночі комбінації Аготохеїіпе/оксибутиніну порівняно з плацебо для суб'єктів із АНІ»10.
ФІГ. 7. Показано, що тільки комбінація Афотохеїїпе та оксибутиніну забезпечила значне зниження АНІ порівняно з плацебо, тоді як окремо Аютохеїїпе або оксибутинін не поліпшували
АНІ.
ФІГ. 8. Показано, що у суб'єктів із легсою та помірною схильністю до колапсу верхніх дихальних шляхів Аотохеїійпе та Резоїегодіпе були такими самими ефективними у зниженні
АНІ, як Аюотохеїпе та оксибутинін.
ФІГ. 9. У 6 суб'єктів, які не отримували лікування за допомогою СРАР, введення комбінації
Аїотохеїійпе та оксибутиніну (80 мг Аїотохеїіпе/5 мг оксибутиніну) забезпечило 63 95 зниження
АНІ через 1 тиждень.
ФІГ. 10А-108. (10А) Групові дані, що демонструють вплив Айотохеїййпе та оксибутиніну (Аютохеїїпе-оксибутинін)у на сприйнятливість м'язів язика та підборіддя. Затінені ділянки являють собою міжквартильний діапазон схилів. Горизонтальні планки похибок ілюструють міжквартильний діапазон базового значення Ре; при цьому базові значення (ЕМОсе-100 9) зміщуються вертикально для полегшення візуалізації планок похибок. (108) Приклади 60 необроблених даних показано для контексту. Сигнали ілюструють спонтанне підвищення активності м'язів язика та підборіддя зі збілошенням коливань Реб5 під час сну. ЕМоОсбвс: електроміографія м'язів язика та підборіддя; тіа: середній час переміщення; Рез: стравохідний тиск.
ДОКЛАДНИЙ ОПИС
У людини ділянка фарингеального відділу дихальних шляхів не має кісткової або хрящової підтримки, таким чином вона утримується у відкритому положенні за допомогою м'язів. Коли вказані м'язи розслабляються під час сну, глотка може піддаватися колапсу, що призводить до припинення потоку повітря. Як показано на фіг. 1, вентиляційне зусилля триває і збільшується у разі спроби подолати обструкцію, що проявляється збільшенням зміни стравохідного тиску.
Рухи реберного каркасу грудної клітини та черевної порожнини відбуваються в протилежному напрямку в результаті того, що діафрагма стискається внаслідок перегороджених дихальних шляхів, змушуючи черевну стінку розтягуватися назовні, а грудну стінку заглиблюватися всередину.
Збільшення дихальних зусиль призводить до пробудження зі сну, що видно на ЕЕ (фіг. 1), і призводить до відкриття дихальних шляхів і відновлення нормального дихання. Відсутність повітряного потоку під час апное також спричиняє гіпоксію, що проявляється зниженням насичення оксигемоглобіном (фіг. 1). Тяжкість, як правило, вимірюють за допомогою індексу апное-гіпопное (АНІ), який є комбінованою середньою кількістю випадків апное (припинення дихання на щонайменше десять секунд) та гіпопное (зменшені потік повітря та насичення киснем), що виникають за годину сну. Див., наприклад, Виєпйіапоа єї аїІ., Те пе ААБМ сптйеїпа ог зсогіпу пурорпеав: Ітрасі оп їйе арпєа пурорпєа іпдех. БІ ЕЕР 2009;32(2):150-157.
Якщо застосовується строге визначення О5А (АНІ 2 15 випадків на годину або АНІ 2 5 випадків на годину з денною сонливістю), прогнозована поширеність становить приблизно 15 відсотків у чоловіків і 5 відсотків у жінок. За оцінками, у США 30 мільйонів індивідуумів мають
О5А, з яких діагностовано приблизно 6 мільйонів. Поширеність ОБА у США, як виявляється, зростає через старіння та зростання рівня ожиріння. ОБА пов'язаний з основними супутніми захворюваннями та економічними витратами, у тому числі гіпертонією, діабетом, серцево- судинним захворюванням, нещасними випадками за участі транспортних засобів, нещасними випадками на робочому місці та втомою/втратою продуктивності. Див., наприклад, Мошпа еї аї.,
ММУ 2009; 108:246; Реррага сеї аІ., Ат У Ерідетіої! 2013; 177:1006.
Провідне лікування 2: на даний час являє собою постійний позитивний тиск у дихальних шляхах (СРАР). СРАР ефективний практично для всіх пацієнтів, і приблизно 85 95 діагностованих пацієнтів отримують лікування, але його дотримання перебуває на низькому рівні. Пацієнти вважають СРАР незручним і часто нестерпним; щонайменше 30 95 пацієнтів (до 80 95) не є прибічниками постійного застосування, і таким чином, не отримують лікування (МУеамег, Ргос Ат Тпогас бос. 2008 Бер 15; 5(2): 173-178). Інші способи лікування з варіабельними показниками успішності включають пристрої для перорального введення (10 95) та хірургічне втручання (5 95), але жоден з них, ймовірно, не буде ефективним для загальної популяції. На сьогоднішній день не виявлено ефективних фармакологічних видів лікування.
Пошуки лікарських препаратів для активації м'язів глотки у сплячих людей були невдалими; такі засоби, як інгібітори зворотного захоплення серотоніну, трициклічні антидепресанти та седативні засоби, були тестовані на людях і була показана їх неефективність у зниженні тяжкості О5А. Див., наприклад, Ргоїа апа Ниддеї, Спезі. 1991 А!цд;100(2):416-21; Вгом/пеї! єї аї.,
М Епаї У Меа 1982, 307:1037-1042; Заподаї єї а!І., Зівер Мей. 2008 9УХиІ:9(5):506-10. Ериб 2007 бер 27; МаївНнаї! еї аї., бІеєр. 2008 ип;31(6):824-31; ЕсКеп сеї аї., Сііп Зсі (Гопа). 2011
Уцп/120(12):505-14; Тагапіо-Мопіетитто еї аї., Бієер. 2017 Реб 1:40(2).
Несподівано автори даного винаходу виявили, що введення норадренергічних та антимускаринових лікарських засобів може підвищити активність м'язів глотки у сплячих людей та зменшити тяжкість хропіння та тяжкість апное у пацієнтів із ОБА.
Способи лікування
Описані в даному документі способи включають способи лікування порушень, пов'язаних з колапсом м'язів фарингеального відділу дихальних шляхів під час сну. У деяких варіантах здійснення порушення являє собою синдром обструктивного апное під час сну (О5А) (визначається як АНІ 2 10 випадків на годину) або неускладнене хропіння. Як правило, способи передбачають введення терапевтично ефективного кількості інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу, як відомо з рівня техніки та/або описано в даному документі, суб'єкту, який цього потребує або для якого визначено, що він потребує такого лікування.
Як використовують в даному контексті, "лікувати" означає пом'якшення щонайменше одного бо симптому порушення, пов'язаного з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів. Часто колапс глотки під час сну призводить до хропіння та/(або переривання дихання (апное або гіпопноеє), пробудження від сну та зниження оксигенації (гіпоксемія); таким чином, лікування може призвести до зменшення одного або декількох з хропіння, апное/гіпопное, фрагментації сну та гіпоксемії.
Несподівано виявилося, що введення терапевтично ефективної кількості інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, приведе до зниження АНІ. У деяких варіантах здійснення введення терапевтично ефективної кількості інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, приведе до зниження АНІ на 50 95 або більше. У деяких варіантах здійснення введення терапевтично ефективної кількості інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, ОА, приведе до зниження АНІ на 7595 або більше. В інших додаткових варіантах здійснення введення терапевтично ефективної кількості інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, приведе до збільшення вентиляції. В інших варіантах здійснення введення терапевтично ефективної кількості інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, приведе до збільшення рівнів кисню в крові. В інших варіантах здійснення введення терапевтично ефективної кількості інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу для лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, наприклад, О5А, приведе до поліпшення
Зо загального часу сну, зменшення АНІ, збільшення оксигенації, меншої фрагментації сну, збільшення загального часу сну та/або поліпшення суб'єктивної якості сну.
Ефективну кількість інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу можна вводити за допомогою одного або декількох введень, застосувань або дозувань одночасно або окремо. Для одночасного введення інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та антимускариновий засіб можна складати як єдину лікарську форму, наприклад, капсулу, таблетку або розчин, що містять як інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, так і антимускариновий засіб, або як окремі лікарські форми, наприклад, одну капсулу, таблетку або розчин, які містять інгібітор зворотного захоплення норадреналіну, та іншу капсулу, таблетку або розчин, що містять антимускариновий засіб. Кожен з інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антимускаринового засобу можна вводити одночасно або окремо від одного або декількох разів на день до одного або декількох разів на тиждень; у тому числі один раз кожні два дні. У деяких варіантах здійснення інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та антимускариновий засіб вводять щодня. Кваліфікований фахівець в даній галузі зможе зрозуміти, що певні фактори можуть впливати на дозування та терміни, необхідні для ефективного лікування суб'єкта, в тому числі без обмеження тяжкість захворювання або порушення, засоби попереднього лікування, загальний стан здоров'я та/або вік суб'єкта та інші наявні захворювання. Крім того, лікування суб'єкта за допомогою терапевтично ефективної кількості терапевтичних сполук, описаних у даному документі, може передбачати одноразову обробку або серію обробок.
Дозування, токсичність та терапевтична ефективність терапевтичних сполук (тобто МК та антагоніста мускаринового рецептора в одній композиції або в окремих композиціях) можуть бути визначені за допомогою стандартних фармацевтичних процедур в культурах клітин або за допомогою експериментальних тварин, наприклад, для визначення І 050 (доза смертельна для 50 95 популяції) та ЕО5О (доза терапевтично ефективна для 50 9о популяції). Співвідношення дози між токсичними та терапевтичними ефектами є терапевтичним показником, і воно може бути виражене як співвідношення І 050/ЕЮО50.
Дані, одержані з аналізів культури клітин та досліджень на тваринах, можна застосовувати під час складання діапазону доз для застосування у людей. Дозування таких сполук переважно лежить в діапазоні циркулюючих концентрацій, які включають ЕЮО5БО з невеликою або відсутньою бо токсичністю. Дозування можна варіювати в межах даного діапазону залежно від застосовуваної лікарської форми та способу введення. Терапевтично ефективну дозу можна оцінити спочатку за допомогою аналізів клітинної культури. Дозу можна складати на тваринних моделях для досягнення діапазону циркулюючої концентрації в плазмі крові, що включає ІС5О (тобто концентрацію тестової сполуки, яка досягає напівмаксимального пригнічення симптомів), як визначено в культурі клітин. Така інформація може бути використана для більш точного визначення придатних доз для людини. Рівні в плазмі крові можна виміряти, наприклад, за допомогою високоефективної рідинної хроматографії.
У деяких варіантах здійснення способи передбачають введення дози 20-100 мг Аютохеїіпе (або еквівалентної дози іншого МК) та дози 2-15 мг оксибутиніну (або еквівалентної дози іншого антагоніста мускаринового рецептора). У деяких варіантах здійснення способи передбачають введення 80 мг Айтохеїїпе/5 мг оксибутиніну; 75 мг Афтохеїїпе/5 мг оксибутиніну; 75 мг
Аїотохеїіпе/6 мг оксибутиніну; 50 мг Аютохеїїпе/4 мг оксибутиніну або 25 мг Аютохеїїпе/3 мг оксибутиніну. В інших варіантах здійснення способи передбачають введення дози 20-100 мг
Атохеїпе (або еквівалентної дози іншого МКІ) та дози 2-15 мг оксибутиніну (або еквівалентної дози іншого антагоніста мускаринового рецептора) протягом години часу сну. У деяких варіантах здійснення способи передбачають введення 80 мг Атохеїїпе/5 мг оксибутиніну; 75 мг АФотохеїїпе/5 мг оксибутиніну; 75 мг Афотохеїіпе/6 мг оксибутиніну; 50 мг Афотохеїїпе/4 мг оксибутиніну або 25 мг Аюотохеїіпе/3 мг оксибутиніну за 15-60, наприклад, 20-45, 15-25 або 20- 30 хвилин до часу сну.
У додаткових варіантах здійснення способи передбачають введення
Аотохеїіпе/оксибутиніну у співвідношенні 12,5 і 1 за вагою. У додаткових варіантах здійснення способи передбачають введення Айотохеїіпе/оксибутиніну у співвідношенні 12,5 і 1 за вагою за 15-60, наприклад, 20-45, 15-25 або 20-30 хвилин до часу сну.
Фармацевтичні композиції та способи введення
Описані в даному документі способи передбачають застосування фармацевтичних композицій, що містять інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та антимускариновий засіб як активні інгредієнти. Інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та антимускариновий засіб можна вводити в одній композиції або в окремих композиціях. У деяких варіантах здійснення способи передбачають введення інгібітора зворотного захоплення
Зо норадреналіну та антимускаринового засобу без додавання інших активних інгредієнтів, тобто інгібітор зворотного захоплення норадреналіну та антимускариновий засіб являють собою єдині активні засоби.
Ілюстративні інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (МК) включають селективні
МЕ, наприклад, Атеадаїїп (ШК-3540-1), Аютохеїїпе (5ігацега), СР-39332, РаІедаї|п (ШК-3557-15),
Едімохеїіпе (І М-2216684), Евгерохеїпе, І опаіатіпе (І М-1404), Мізохеїїпе (І У-94939), Нерохеїїпе (Едгопах, Мезіга), Таіоргат (Си 3-010), Таівиргат (и 5-005), Тапдатіпе (АМ-23946), Міохагіпе (мімаіап); і неселективні МКІ, наприклад, амітриптилін, Атохаріпе, Виргоріоп, Сісіа7іпаої,
Оезіргатіпе, Оебзмепіатахіпе, ОехтеїПіїрпепідаєе, ОіеїйуІргоріоп, доксепін, дулоксетин,
Ітіргатіпе, І емотіІпасіргап, Мапігахіпе (сМУ-320659), Маргоїйїпе, МеїпуІрпепідаїйе, МіІпасіргап,
Меїагодопе, Могігіріуїїпе, Рпепаітеїгагіпе, Рпептеїгагіпе, Ргоїгуріуїїпе, Надаїгахіпе (СХМУ/-353162),
Тарепіадої (Мисупіа), Тепіохаліпе (І исеїап, Мегаюпе) і венлафаксин.
Придатні необмежувальні приклади антимускаринових засобів включають атропін,
Ргорапіпеїїпе, ВеїШапеспої, соліфенацин, Оагітепасіп, ТоКегодіпе, Резоїгегодіпе, Тго5рішт та оксибутинін, які характеризуються активністю щодо рецептора М2. Інші ілюстративні антимускаринові засоби включають Апізоїгоріпе, Веплігоріпе, Вірегідеп, Сіідіпіит, Сустгітіпе,
Оісусіотіпе, Оірпетапії, Оірпепідої, ЕТоргорагіпе, Сіусорутоїаіеєе, Нехосусіїшт, Ізоргоратіаде,
Мерепгоїаіє, Меїййіхепе, Меїйзсороїатіпе, Охурпепсусіїтіпе, Охурпепопішт, Ргосусіїаіпе, зсороЇїатіпе, Тгідіпехеїпуї і тригексифенідил.
У деяких варіантах здійснення інгібітором зворотного захоплення норадреналіну є
Аїотохеїйпе. У деяких варіантах здійснення антимускариновим засобом є оксибутинін (наприклад, М-дезетилоксибутинін).
Фармацевтичні композиції зазвичай містять фармацевтично прийнятний носій. Як використовують у даному документі "фармацевтично прийнятний носій" включає фізіологічний розчин, розчинники, дисперсійні середовища, покриття, антибактеріальні та протигрибкові засоби, ізотонічні засоби та засоби, що затримують абсорбцію, тощо, сумісні з фармацевтичним введенням. Додаткові активні сполуки також можуть бути включені в композиції, наприклад, снодійні засоби, наприклад 7о0іІрідет, ез52орісіопе, Беплодіаеріпе5, габапентин, (адабріпе та хугет.
Фармацевтичні композиції, як правило, складені із забезпеченням сумісності з призначеним 60 способом введення. Приклади способів введення включають системне пероральне або б трансдермальне введення.
Способи складання придатних фармацевтичних композицій відомі з рівня техніки, див., наприклад, Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, 2151 ей., 2005; та у книжках серії
Огид5 апа Ше РНаптасешіса! бсіепсе5: а бегіе5 ої Техіроок5 апа Моподгарих (ОеккКег, МУ).
Наприклад, композиції для перорального введення, як правило, включають інертний розчинник або їстівний носій. З метою перорального терапевтичного введення активну сполуку(-и) можна включати з допоміжними речовинами і застосовувати у вигляді пігулок, таблеток, пастилок або капсул, наприклад, желатинових капсул. Композиції для перорального введення також можна одержувати за допомогою рідкого носія. Фармацевтично сумісні зв'язувальні засоби та/або допоміжні матеріали можна включати як частину композиції. Таблетки, пігулки, капсули, пастилки тощо можуть містити будь-який з наступних інгредієнтів або сполуки подібної природи: зв'язувальна речовина, така як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; допоміжна речовина, така як крохмаль або лактоза, розпушувач, такий як альгінова кислота,
Ргітодеї! або кукурудзяний крохмаль; змащувальний засіб, такий як стеарат магнію або 5іегоїев; речовина, що поліпшує ковзання, така як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин; або ароматизатор, такий як перцева м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор.
Системне введення однієї або обох сполук, описаних в даному документі (тобто одного або обох із інгібітора зворотного захоплення норадреналіну та антагоніста мускаринового рецептора), також можна здійснювати за допомогою трансдермальних засобів, наприклад, за допомогою пластиру, гелю, лосьйону або тонкої плівки, що підлягають нанесеню на шкіру. Для трансдермального введення в складі можна застосовувати змочувальні засоби, придатні для проникнення через епідермальний бар'єр. Такі змочувальні засоби зазвичай відомі в даній галузі. Наприклад, для трансдермального введення активні сполуки можна складати в мазі, бальзами, гелі або креми, як зазвичай відомо з рівня техніки. Гель та/або лосьйон можуть бути надані в окремих саше або у вигляді помпового дозувального приладу, який застосовується щодня; див., наприклад, Сопп еї аї., Тег Адм Огої. 2016 Арг; 8(2): 83-90.
В одному варіанті здійснення терапевтичні сполуки можна одержувати з носіями, які будуть захищати терапевтичні сполуки від швидкого виведення з організму, наприклад, у вигляді
Зо складів з контрольованим вивільненням, у тому числі імплантати та мікрокапсульовані системи доставки. Можна застосовувати біорозкладні біологічно сумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоестери та полімолочна кислота. Такі склади можна одержати за допомогою стандартних методик або одержати на комерційній основі, наприклад, від АІ2а Согрогайоп та Мома РПагтасеціїса!5, Іпс.
Ліпосомальні суспензії також можна застосовувати як фармацевтично прийнятні носії. Їх можна одержувати за допомогою способів, відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, як описано в патенті США Мо 4522811.
Фармацевтичні композиції можна поміщати в контейнер, упаковку або дозатор разом з інструкціями щодо введення або застосування згідно зі способом, описаним в даному документі.
ПРИКЛАДИ
Даний винахід додатково описано в наступних прикладах, які не обмежують обсяг даного винаходу, описаний у формулі винаходу.
Приклад 1. Пілотне дослідження
У З здорових індивідуумів у пілотному дослідженні вимірювали вплив селективного норадренергічного інгібітора зворотного захоплення, А тохеїіпе, в кількості 80 мг у комбінації з антимускариновим лікарським засобом, оксибутиніном, в кількості 5 мг на активність м'язів язика та підборіддя.
На фігурах 2А-В наведені дані про трьох індивідуумів, які приймали комбінацію Аіютохеїїпе та оксибутиніну. На фігурі 2А наведені дані щодо застосування протягом ночі плацебо. Графіки в першому стовпчику демонструють активність м'язів язика та підборіддя (ЕМОсс, кількісно визначена як відсоток від максимуму) під час спокійного неспання. Кожне коло являє собою пік
ЕмМасе одиночного вдиху і відкладається залежно від відповідного надгортанного тиску. Графіки у другому стовпчику одержували під час фази стабільного сну МКЕМ. Необхідно зауважити, що спостерігається мінливе, але чітке зниження активності ЕМОсе під час сну за умов застосування протягом ночі плацебо. На відміну від цього, коли ці самі три індивідууми приймали Афтохеїїпе ж- оксибутинін, зменшення активності м'язів глотки, пов'язане зі сном, було частково або повністю попереджено (фігура 28).
З цих даних видно, що порівняно з плацебо тестовані лікарські засоби давали значно вищу активність ЕМОсе під час фази сну МКЕМ. У суб'єктів, що демонструють фазу сну КЕМ під час 60 прийому даних лікарських засобів, активність ЕМОссо залишалася на рівні 49 95 від значення при неспанні у фазі сну ЕМ, що свідчить про те, що лікарські засоби також ефективні і на цій стадії.
Приклад 2. Перехресне дослідження
Згодом було проведено плацебо-контрольоване, подвійне сліпе, рандомізоване перехресне випробування на 20 пацієнтах із синдромом обструктивного апное під час сну (О5А). Учасники отримували лікування (комбінація 80 мг Аїтохеїйпен5 мг оксибутиніну) або плацебо у рандомізованому порядку за 30 хвилин до сну. Випробовування показало, що комбінація
Аїотохеїйпе та оксибутиніну знизила індекс апное/гіпопное (АНІ) з 31 (10-54) до 8 (|2-18). Дані показані як медіана (25-75-й процентиль) (фігура ЗА). Під час випробування 5 суб'єктів показали відсутність клінічно значущих ознак О5А за умов застосування протягом ночі плацебо. Якщо аналіз тяжкості ОБА обмежений 15 суб'єктами з кількістю випадків на годину АНІ»10, ефект комбінації Атохеїіпе/оксибутинін виявляється ще більшим (зниження АНІ на 78 95 порівняно з плацебо) (фігура ЗВ). У всіх пацієнтів із ОБА було виявлено поліпшення ступеня тяжкості ОБА.
У цих суб'єктів комбінація А(отохеїйпе та оксибутиніну підвищувала сприйнятливість м'язів язика та підборіддя до підвищення активності дихального центру порівняно з плацебо з 0,1 до 0,3 дотах/см НгО, що означає, що для кожного см Н2гО підвищення активності дихального центру (вимірюється за допомогою стравохідного тиску), м'язи язика та підборіддя активувалися в 2 рази більше за умов застосування лікарських засобів порівняно з плацебо. Ця поліпшена активність м'язів верхніх дихальних шляхів, ймовірно, є причиною зменшення АНІ (фігури ЗА-В) та збільшення вентиляції під час сну у даних суб'єктів (фігура 4).
Через поліпшену вентиляцію рівень кисню (5аО2) також був підвищений за умов застосування протягом ночі лікарських засобів. Найнижчий рівень Заб2 піднявся з 84 95 79-92 за умов застосування плацебо до 94 95 (89-96) за умов застосування лікарських засобів (фігура 5), тоді як індекс насичення киснем (001) піднявся з 13 І6-34| за умов застосування протягом ночі плацебо до З (0-8) за умов застосування протягом ночі лікарських засобів.
Крім того, як показано на фігурах бА-В, загальний час сну та ефективність сну також були покращені за умов застосування протягом ночі комбінації Аготохеїїіпе/оксибутинін порівняно з плацебо для суб'єктів із АНІ»10.
Сімох пацієнтів із ОБА досліджували також протягом 2 додаткових ночей, протягом яких 2 лікарських засоби вводили окремо (не в комбінації). Як показано на фігурі 7, тільки комбінація
Зо Аютохеїйпе та оксибутиніну показала значне зниження АНІ порівняно з плацебо, тоді як окремо
Аїотохеїйпе або оксибутинін не поліпшували АНІ.
Приклад 3. Дослідження щодо Резоїегодіпе
З метою визначити, чи можна застосовувати інші антимускаринові засоби замість оксибутиніну, застосовували 4 мг Еезоїегодіпе (більш нового антимускаринового лікарського засобу з уповільненим вивільненням) у комбінації з 80 мг Аютохеїіпе в З суб'єктів із легкою та помірною схильністю до колапсу верхніх дихальних шляхів (вентиляція під час сну за нормальних зусиль становила вище 50 95 порівняно з еупное-вентиляцією за умов застосування плацебо). У даній підгрупі пацієнтів Резоїегодіпе виявився таким самим ефективним у зниженні
АНІ, як оксибутинін.
У двох пацієнтів з тяжким ступенем схильності до колапсу верхніх дихальних шляхів (вентиляція під час сну була нижче 5095 від нормальної вентиляції), комбінація
Аїотохеїіпе/Резоїегодіпе не забезпечувала зниження АНІ, таким чином як комбінація
Аютоехеїіпе/оксибутинін.
Приклад 4. Проспективне дослідження
Для оцінки ефекту комбінації Айотохеїіпе-оксибутинін протягом тижня проводили проспективне дослідження у 6 пацієнтів, які не отримували лікування за допомогою СРАР.
Пацієнтів піддавали базовому дослідженню сну в лікарні; при цьому лікарські засоби (80 мг
Аїотохеїіпе/5 мг оксибутиніну) вводили протягом б ночей вдома, а на 7-му ніч пацієнти поверталися до лікарні, щоб повторити дослідження сну після прийому медикаментів. Ці дослідження здійснювали за допомогою стандартного монтажу, що застосовували для клінічних досліджень сну, в тому числі електроенцефалограма, електроокулограма, вимірювання потоку за допомогою носової канюлі та термістра, черевні та грудні пояси, електроміографія підборіддя та насичення киснем. Результати, показані на ФІГ. 9, демонстрували зниження на 63 95 |від 53 до 70) АНІ після 1 тижня терапії, що дозволяє припустити, що ефект лікарських засобів є тривалим після тижня лікування.
У трьох пацієнтів автори даного винаходу досліджували застосування нижчих доз комбінації, тобто 80 мг АЮютохеїйіпе у комбінації з 5 мг оксибутиніну, 50 мг Аютохеїйпе у комбінації з 4 мг оксибутиніну та 25 мг Аїйтохеїйпе у комбінації з З мг оксибутиніну. Показники АНІ демонстрували дозозалежне зменшення порівняно з плацебо, що дозволяє припустити, що бо дози, нижчі ніж 80/5 мг, можуть бути ефективними у лікуванні менш тяжких захворювань. Для даних цілей автори даного винаходу визначили захворювання легкого ступеня як 5«АНІс15, а захворювання середнього ступеню як 15:АНІ«З30 випадків/година.
Групові дані одержували за допомогою електроміографії м'яза язика та підборіддя у 16 з 20 пацієнтів, які взяли участь в оригінальному випробуванні для визначення впливу Атохеїіпе плюс оксибутиніну (Аютохеїіпе-оксибутинін) на сприйнятливість м'язів язика та підборіддя.
М'язова сприйнятливість відображає зміну електроміографічної активності м'язів язика та підборіддя (відсотків від початкового значення) за зміну коливань стравохідного тиску (Рез) під час спонтанного дихання в фазі сну, відмінній від КЕМ (див. ФІГ. 10В для фізіологічного контексту). Необхідно зауважити, що середня сприйнятливість за умов застосування
Аютохеїїпе-оксибутинін (нахил безперервної лінії) більша, ніж сприйнятливість за умов застосування плацебо (нахил пунктирної лінії). На ФІГ. 108 показані ілюстративні необроблені дані для забезпечення контексту. Вказані сигнали ілюструють спонтанне підвищення активності м'язів язика та підборіддя зі збільшенням коливань Рез під час сну. Необхідно звернути увагу на відновлення потоку повітря (потоку), що супроводжує посилення м'язової активності.
ЛІТЕРАТУРНІ ДЖЕРЕЛА
1. Мошпд Т, Реррага РЕ, Сощшієр 0. Ерідетіоіоду ої об5ігисіїме зієєр арпєа: а роршаїйоп
Пеанй реггресіїме. Ат ./ Незріг Сітії Саге Мей 2002;165:1217-39. 2. Епаїетап НМ, У/йа МА. Ітргохіпд СРАР изе Бу раїйєпів м/йп Ше 5івєер арповєа/лурорпоєа зупаготе (З5АН5Б). 5Івеер Мей Вем 2003;7 81-99.
З. Киіррео МВ, Раск АЇ, Кіїпе І В, еї аІ. ОБієсіїме теазигетепі ої рацегпз ої паза! СРАР изе ру райепів мйй орзігисіїме зІвер арпєа. Те Атетгісап гемівм/ ої гезрігаїгу дізеазе 1993:147:887-95. 4. Спап Е, 5івєєпіапа НМУ, Пи Н, Ногтег ВІ. Епдодепоив ехсйайгу айме тодшиіаціпа гезрігайгу тивсіє асіїмпу асгоб55 5івєер-макКе 5іаїе5. Атеї!ісап |оштпаї ої гезрігаюгу апа сийфсаї! саге тедісіпе 2006;174:1264-73. 5. Сгтасе КР, Нидпез 5МУ, Ногтег ВІ. Ідепійісайоп ої Ше теспапізт теадіаййпуд депіодіоз5ив5 тизсіє зирргезвіоп іп ВЕМ 5ієер. Ат У Везрік Стії Саге Мей 2013;187:311-9. б. Кибіп І, Оамієз ВО, Раск АЇ. Сопігої ої Оррег Аіглау Моїопешйгоп5 Юигіпд ВЕМ 5іеер. Мем/5
РНузіої! сі 1998;13:91-7. 7. Зоо 5, Мотізоп У, іш Н, Ногпег АГ. Воїє ої епдодепои5 взегоїюпіп іп тоаціаййпд
Зо депіодіозбвив тивсіє асіїміу іп ажакКе апа 5ієеріпод гаїв. Атеїісап |оитпаї ої гезрігайгу апа сійсаї! саге тедісіпе 2005:172:1338-47. 8. Боой 5, Вадаа! ЄЕ, Пи Х, Пи Н, Ногпег АГ. Іппібйіоп ої зегоїюпегдіс теаиПагу тарпе ор5сиги5 пешгопе 5ирргебз5е5 депіодіозб5и5 апа аійарпгадт асіїмціев іп апевзіпеїігей риї пої соп5сіоиз гаїв. У Аррі Рпузіо! (1985) 2006:100:1807-21. 9. Репік МВ, Оаміе5 НО, Кибріп Г. АЕМ зієер-їїКе айопіа ої пуродіоззаї! (ХІЇ) тоїюпеишйгоп5 ів сацйзей Бу Іов5 ої погадгепегдіс апа зегоїопегдіс іприїв. Ат У Везріг Стії Саге Мей 2005;172:1322-
ЗО. 10. оса 5, Гіи Х, Пи Н, Нотег ВГ. Сепіодіозвив тивсіє асіїмпу апа зегоїопегдіс тоадшіайоп ої пуродіозза! тоюг ошриї іп орбезе 7искег гаїв. У Аррі Рпузіої! (1985) 2007;102:2240-50. 11. Напгеї БА, Ргоїа МО, Нидає!ї ЮМУ. Везропзе ої обзігисіїме зІвеер арпєа іо Пиохеїїпе апа ргоїгіріуїїпе. Спеві 1991;:100:416-21. 12. Ктаїсгі Н, Недпег У, Бапйіої Р, Є/пеї! Н, Сагівзоп У. ЕМесі ої зегоїопіп иріаКе іппірйіоп оп
Бгеайіпа дигіпу зІеер апа дауїте зутріотзв іп орвігисіїме зІеер арпеєа. 5івер 1999:22:61-7. 13. Вету ВВ, Матацга ЕМ, сії! К, Веїві С. Асшіе еїПесів ої рагохеїїпе оп депіодіозвив асіїміу іп орвігисіїме зІеер арпеєа. 5івєер 1999:22:1087-92. 14. Гаї МУ, Кодата Т, 5іедеІ! УМ. Спапдев іп топоатіпе геІєазе іп Ше мепігтаї пот апа пуродіозза! писівив5 ПпКей то ропіїпе іппібйоп ої тивбсіє Юпе: ап іп мімо тісгодіаіувів 5щшау. у
Мешговсі 2001;21:7384-91. 15. Стгасе КР, Нианез 5МУ, ЗпаНабі 5, Ногпег ВІ. Кспаппе! тоашіайноп сайзев депіодіоз5ив інпірйоп іп ВЕМ 5ієер апа із5 а зігагеду Тог геасіїмайоп. Незріг Рпузіо! Мешигобіо! 2013;188:27 7-88. 16. Ескей 0, МУніє ОР, догдап А5, МаїНоїга А, УУєїІтап А. Оєїїпіпд рпепоїуріс саизев ої орвігисіме 5івер арпеа. Ідепійісайоп ої поме! ІШегарешіїс їагдеї5. Ат .) Везріг Стії Саге Мей 2013;188:996-1004. 17. Меїтап А, ЕсКеп 0, догдап А5, Едмжагаз ВА, Раззадіа СІ, даскбзоп АС, Саціат 5,
Омепв ВІ, Маїйпоїга А, М/нйе ОР. А тейїйой ог теєавигіпд апа тоавеїїпдуд їйе рпузіоіодіса! майв сайвзіпу обзігисіїме 5ієер арпеа. У Аррі Рпузіої 2011;110:1627-1637. 18. МеПтап А, Едмжагаз ВА, бапаз ЗА, Омепз ВІ, Метаї 5, ВийШег УР, Раззадіїа СІ, дасквоп
АС, МаїНоїга А, МУніє ОР. А взітрійей теїйоа ог деїептіпіпуд рпепоїуріс айв іп райєпів м/п орзігисіїме зівер арпеа. У Аррі Рпувіої! 2013. 60 19. Моипе5 М. Сопітбшіопев ої иррег аігплау теспапісх апа сопіто! теснапібзтв іо земепу ої орвзігисіїме арпєа. Ат У Везріг Стії Саге Мей 2003:168:645-658. 20. 5отегз УК, букеп МЕ, Сіагу МР, Арроца ЕМ. ЗутраїНеїйс пешга! теспапівтзв іп орвігисіїме зієер арпеа. У Сіїп Іпуеві 1995:96:1897-1904. 21. Міею Р), Мошипо ТВ, І іпа ВК, 5Нанаг Е, батеї ОМ, Веадіїпе 5, Б'Адовіїпо ВВ, Мемтап АВ,
Іером/ї; МО, РісКегіпуд ТО. Авзосіайоп ої вівер-дізогдегей бБгєаїйіпуд, 5ієеєр арпєа, апа пурепепзіоп іп а Іагдае соттипйну-базеа 5щшау. зієер Неап Неайй зшау. дата 2000:283:1829-1836. 22. Вгоокз5 0, Нотег ВІ, Колаг І Е, Вепаег-Теїхеїга СІ, Рпийірзоп ЕА. ОБзігисіїме зієер арпєа аз а сайзе ої зузіетіс Нурепепвіоп. Емідепсе їтот а сапіпе тоді. У Сіїп Іпмезі 1997:99:106-109. 23. Реррага РЕ, Мошпд Т, Рама М, ЗКаїтгна у. Ргозресіїме 5щшау ої Ше аззосіайоп реїмеєп вієер-дізогаєтейд ргєаїніпуд апа пурепйепвзіоп. Те Мем Епдіапа |оитаї ої тедісіпе 2000;342:1378- 1384. 24. Нипа У, М/пінога ЕС, Рагзоп5 ВМУ, Нітап ОВ. Авзосіайоп ої зІвеер арпоєа м/ййп туосагаїа! інтгатсійоп іп теп. І апсеї 1990;336:261-264. 25. Меззепдоп ТЕ, ТевзсПпіег Н, МУапд ММ, Копієї2ко М, ТНйтапп АР. 5івєер-дізогаегейд ргєайіпу атопа райїепів м/п Пві-емег вігоКе. ) Мешго! 2000:247:41-47. 26. Ноїйївівєїпй М. Віоой ргевбиге, в5погіпу, оБревзйу, апа посішта! Ппурохаєтіа. ІГапсеї 1994;344:643-645. 27. Знанаг Е, МУнпіпеу СМУ, Веадіїпе 5, І єе ЕТ, Мемлтап АВ, Мієїо БУ, О'Соппог СТ, Воїапа Ії,
Зепмапа УЕ, Затеї УМ. 5ієер-дізогадегейд Бгеаїніпуд апа сагаіомазсціаг адівзеазе: Стов5-5есііопаї! гезийїї5 ої Ше взівєер пеапй Неайй зішау. Ат .) Везріг Стії Саге Мей 2001;:163:19-25. 28. Ведіїпе 5, Зігайз5 МЕ, Адат5 М, У/іпієтв М, Роериск Т, 5ргу К, Нозепрего С, Адатзв К.
Мешпгорзуспоіодіса! Типсіоп іп тій вієер-дізогаєгей Бгєаїйіпдо. біІеер 1997:20:160-167. 29. Ріпаієу У, Опмег2аді МЕ, Зигай РМ. Ашоторбіе ассідепів іпмоїміпу райепів м/йй орвігисіїме вієер арпеа. Ат Нем Небзріг біз 1988;138:337-340. 30. Едуагаз ВА, Запаз 5А, ЕсКеп 0, М/пе ОР, Вшег УР, Омжепз ВІ, Маїноїга А, МеПтап А.
Асеїа?оїатіде ітргоме5 Іоор даіїп риї пої Ше оїпег рпузіоіодіса! їайв сайвіпуд орвігисіїме в5івер арпоєа. У Рпувіої 2012:;590:1199-1211. 31. Меїтап А, Маїпоїга А, Чдогдап А5, 5іємепзоп КЕ, Сашат 5, М/пйе ОР. Етесі ої охудеп іп орзігисіїме вієер арпеа: МНоїе ої Іоор даїп. Незрік Рпузіо!ї Меигобріо! 2008;162:144-151.
З2. Гаї ММ, Кодата Т, 5іедеІ! УМ. Спапдев іп топоатіпе геІєазе іп Ше мепіга! погп апа пуродіозза! писіви5 ПпКей ю ропіїпе іппібйоп ої тивбсіє опе: Ап іп мімо тісгодіаіувів 5ішау. у
Мешговсі 2001;21:7384-7391.
ІНШІ ВАРІАНТИ ЗДІЙСНЕННЯ
Необхідно розуміти, що, хоча даний винахід був описаний у поєднанні з його детальним описом, вищенаведений опис призначений для ілюстрації та не обмежує обсягу даного винаходу, який визначається обсягом доданої формули винаходу. Інші аспекти, переваги та модифікації перебувають у межах обсягу наступної формули винаходу.
Claims (20)
1. Спосіб лікування суб'єкта, що має стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів у той час, як суб'єкт перебуває у стані, що не є повністю свідомим, при цьому спосіб передбачає введення суб'єкту, який потребує цього, ефективної кількості (ї) селективного інгібітора зворотного захоплення норадреналіну (М5ЗКІ) та (її) антагоніста мускаринового 45 рецептора, де МЗКЇІ вибраний із групи, що складається з амедаліну, атомоксетину, СР-39332, даледаліну, едівоксетину, есребоксетину, лорталаміну, нізоксетину, ребоксетину, талопраму, талсупраму, тандаміну і вілоксазину; та де антагоніст мускаринового рецептора вибраний із групи, що складається з атропіну, пропантеліну, бетанехолу, соліфенацину, дарифенацину, толтеродину, фезотеродину, троспіуму, оксибутиніну, анізотропіну, бензтропіну, біперидену, 50 клідініуму, цикриміну, дицикломіну, дифеманілу, дифенідолу, етопропазину, глікопіролату, гексоциклію, ізопропаміду, мепензолату, метиксену, метскополаміну, оксифенцикліміну, оксифенонію, проциклідину, скополаміну, тридигексетилу і тригексифенідилу.
2. Спосіб за п. 1, де МОКІ вибраний із групи, що складається з атомоксетину і ребоксетину.
3. Спосіб за п. 2, де МОРІ являє собою атомоксетин. 55
4. Спосіб за п. 3, де атомоксетин вводять у дозі 20-100 мг.
5. Спосіб за п. 4, де атомоксетин вводять у дозі 25-75 мг.
6. Спосіб за п. 5, де атомоксетин вводять у дозі 75 мг.
7. Спосіб за п. 1, де антагоніст мускаринового рецептора вибраний із групи, що складається з атропіну, пропантеліну, бетанехолу, соліфенацину, дарифенацину, толтеродину, бо фезотеродину, троспіуму та оксибутиніну.
8. Спосіб за п. 1, де антагоніст мускаринового рецептора вибраний із групи, що складається з анізотропіну, бензтропіну, біперидену, клідініуму, цикриміну, дицикломіну, дифеманілу, дифенідолу, етопропазину, глікопіролату, гексоциклію, ізопропаміду, мепензолату, метиксену, метскополаміну, оксифенцикліміну, оксифенонію, проциклідину, скополаміну, тридигексетилу і тригексифенідилу.
9. Спосіб за п. 1, де антагоніст мускаринового рецептора міститься у складі з негайним вивільненням.
10. Спосіб за п. 1, де антагоніст мускаринового рецептора міститься у складі з уповільненим вивільненням.
11. Спосіб за будь-яким із пп. 1-7 або 9-10, де антагоністом мускаринового рецептора є оксибутинін.
12. Спосіб за п. 11, де оксибутинін вводять у дозі 2-15 мг.
13. Спосіб за п. 12, де оксибутинін міститься у складі з негайним вивільненням у дозі 2,5-10 мг.
14. Спосіб за п. 12, де оксибутинін міститься у складі з уповільненим вивільненням у дозі 5-15
МГ.
15. Спосіб за будь-яким з пп. 1-14, де стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів, являє собою апное під час сну або неускладнене хропіння.
16. Спосіб за п. 15, де стан, пов'язаний з колапсом фарингеального відділу дихальних шляхів, являє собою синдром обструктивного апное під час сну.
17. Спосіб за п. 1, де станом, що не є повністю свідомим, є сон.
18. Спосіб за п. 1, де М5КІ та антагоніст мускаринового рецептора вводять у вигляді єдиної композиції.
19. Спосіб за п. 18, де єдина композиція являє собою форму для перорального введення.
20. Спосіб за п. 19, де форма для перорального введення являє собою сироп, пігулку, таблетку, пастилку або капсулу. ФУ я ЕЕе и м А Пробудження ' І Нотік повітря СУ дюни й АТ ' : Зуєнлля. к . й х сно о ' : Їребервніє з у А ти У в і і каркас грхизнаї вон ся ч-й ьо че - і і ВОІКЕВНВН) за і і Зусвлля ічтеревнх 7 Ї І ва ' : паражншнаї ' ве за0, нене 00 ' Їй се. 7 ,
Фіг. 1 іІланебво ЕТаттвьх -е - пецннНя "пр - НЕ Сон Тацієнт за . ЗцЕНІ ра З ще їх - их Фк т ще т ще х ло й шко КО Кз с п зо У . щі і в С, Ж У З т ІОН З рм в що з я Ж в ПН Я т су КОНЯ ве до ОМ 55» зе ВІ кон ау І ек М Зх І сн ВОД її Ка КЕ ке Коко НЯ щ- З КУ ММ, о ре і б ТКУ їй ХОРОМ : я хх Гео 77 Клхьххкухьуья АКА АКА - ор рек хо й Ба 15 шої Ка я і ве їй до Що Б я ГУ в КЗ г ОО Б - з с р: - ся бе я ях. Зо ой а і я Я ев чі. го де : ох ча па Шон ув М ОХ Аж С Бк З МІВ ТОМ - Я д У УКВ пу ух с ке З й й - ка Е ОХ ; з Я ЩО з в ; Ж сх з с ЗК Ж З В я З шодо З «3 с хи ша Е У "Ех вВКНя т 4 че я З з ще Мк Ето Зо й УКВ: же х з - В Ущ ов ОЯеяош 0 НН в Б шу й ОВО еВ а КО ВЕ РОК и пе с "БУВ То З ш ЩО 0 дфроююююмя шин Я м -Е 2 -їЕ - с во а бе КІ ОА -- 2. т оиту Ре МН Бах ем Но ше ЖЕ К " я,
Фіг. 2А
А Ку кв У ях їж аЕстОхеКИе В ЕснОотКннВ з Я пл тк сті с. ся трі и ч Ре - Неспання Сон Тізпієнт Б, д Ех - ї Фе що Щи ТУ х Яд хе гі ї в : б о ХУ х т- їм нн - їх шо Ой Її еп ЗЕ Мод ї ОКО « ОО в НА З і ка що 7 ЧО БЕ і УНН к- к х че ї ТОМ Я Ох ТОН ВО ден Е ї : бах ; ї 5 і п Б ї З 3 ЕК вх М їх ВОзву що 08 Е х У : се сх З -вк » а : «де хо їх їх ї а «б т у ї св ов : БК ВАЖІ О ВСУ : ше ср СЕ ії в БЕ з Ех З МННКОВУ ї що "ОН са р я їх ЗЕ ЗКННИН хто 1 НЕ : ЗИ ох з» сер І: ща Її о ба ще ре Е ТЕМ, фо й а я с х м Кх ре ї БУ їй Ум т 5 в «ред ь Я т як що яае ї ень Б Кос В Ії ЗНО в Х їі м м ан п їт ВИК КВК 7 З ще іл КУ М я З ун. ОО ев ОВ з їх пк В. т КН т ї "хе ї ВОВИХ Км Е їх ї сх КУ ЕЕ їх 3 Ж ОО: і - щк х АК І асо т уж од т І в ім Бім НІМ .
Фіг. 26
ОО 20- Планебо Айізошохейвелюксноутннін
Фіг. ЗА ре о, т в0- МОХ а | меч х з | М в х б с с- - Я О Пл зпебо Аготохейвпе оксибутннін ріг. ЗВ рео0001 то. ре з ет ПІ ге Ко во а // , Ж Е Кі я х 5 У - Я й Ж | Ж . КІ Планебо Зіотохенвеюкенбутннів
Фіг. 4 оо оо ще "ЕК. І; / 15 у 7 ві з зе І 65 / / Що Плацебе Алотохейвеокснбоутинін
Фіг. о ко р-04о : ффроскнптосскнсофф, - і Вожно г а я ще "в ч- Донна ТПлацебо Агюошовейвеоксибутинін ріг. ВА вр-0.017 я НІ с ї лк ж З фія Туніка дЖит НО дент те - й Я З нн оте ТЕ а | ве з : Же ссання і Е З я у ї соя і очне он - сту З 7 роса КИ сн Е ще Си ІН боб ЧЕ і см ж і Е і Ж : Я 2 їк ї С
Ж . я як : як щ- НИ З 1 Фр ннанннннннннклнданккннаи жна кккнАКККннах крах кккнккккнккнх Клапебо 0 Лікарські засоби СВ
Фіг. Б 704 ї : ! ек ск : і : по Е МОМ і ХХХ З З Е Б Я к- х : ! Е лу ко р ; ОО КАК вх М; З М с З : з Е Я ОХ ТАКУ. й Е ЗО ОА ї пакт : Е Ка х п : з З Е ОО МО : ! 0 МОБ ЕОКЯ о. ЗЕ: : М Оу В КОКОН. й с НИ М сен Я ВО ЯЙ Нлацебо / ДЮтОохеЦИе Оксибутиннін ДЮТОХОЇпе та оаксенОотТтинін ріг.
8 80 Е щ - 80 ш . - Ще
-к . - | !
20. т, г ; ще й ж «Е хх - й я є я Ще т
Фіг. 8
-фй а: р-о0032 - шк ви сосок ово і сом МКМ 8 40) . Шк. - ї З шт | ; І 7 по яп ТЕ оті - - . т-. Вихіднинорівень 1 тинжлень АЛ
Фіг. 9 як я В й ї Зв Мм-їє гл в овоч й о 8 тату В ; Ех В БЕ ід ; Я ря т ке В г ие і я ; Но з ! я й од У : Мт юн - вуя Я 8 Он 85 Келиванже стравохічнеко квсму см БА)
Фіг. 108
В
Ки. Нийднавє рень Ак, км : кл АД, ве МАЛИЙ пав вв КЛАДЕ НА ЛИ ? ЛАДА Кс ск ик Х «кі 2 ї я пет я зад ДІ у
Фіг. 106
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201762491504P | 2017-04-28 | 2017-04-28 | |
| US201762558814P | 2017-09-14 | 2017-09-14 | |
| PCT/US2018/029518 WO2018200775A1 (en) | 2017-04-28 | 2018-04-26 | Methods and compositions for treating sleep apnea |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA127759C2 true UA127759C2 (uk) | 2023-12-27 |
Family
ID=63918622
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201910615A UA127759C2 (uk) | 2017-04-28 | 2018-04-26 | Спосіб лікування апное під час сну |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US11123313B2 (uk) |
| EP (1) | EP3615016A4 (uk) |
| JP (2) | JP7373997B2 (uk) |
| KR (2) | KR20240042261A (uk) |
| CN (1) | CN110799181A (uk) |
| AU (2) | AU2018260666B2 (uk) |
| BR (1) | BR112019022483A2 (uk) |
| CA (1) | CA3061468A1 (uk) |
| CO (1) | CO2019013180A2 (uk) |
| CR (1) | CR20190546A (uk) |
| DO (1) | DOP2019000274A (uk) |
| EC (1) | ECSP19084058A (uk) |
| GE (2) | GEP20227387B (uk) |
| MA (1) | MA49069A (uk) |
| MX (2) | MX2019012729A (uk) |
| MY (1) | MY200172A (uk) |
| NI (1) | NI201900110A (uk) |
| PH (1) | PH12019502427A1 (uk) |
| SG (2) | SG11201909973UA (uk) |
| UA (1) | UA127759C2 (uk) |
| WO (1) | WO2018200775A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201907158B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11123313B2 (en) * | 2017-04-28 | 2021-09-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treating sleep apnea |
| AU2019214891B2 (en) * | 2018-01-30 | 2024-08-01 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
| CN108309261B (zh) * | 2018-02-11 | 2020-05-22 | 西安交通大学 | 一种猝死预警方法及装置和系统 |
| US20190381056A1 (en) | 2018-06-17 | 2019-12-19 | Axsome Therapeutics, Inc. | Compositions for delivery of reboxetine |
| US11020402B2 (en) | 2018-10-15 | 2021-06-01 | Axsome Therapeutics, Inc. | Use of reboxetine to treat narcolepsy |
| JP2022506113A (ja) * | 2018-10-31 | 2022-01-17 | アプニメッド，インコーポレイテッド（デラウェア） | 睡眠時無呼吸を治療するための方法及び組成物 |
| US20220096401A1 (en) * | 2019-02-08 | 2022-03-31 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treating sleep apnea |
| US20220362221A1 (en) * | 2019-11-04 | 2022-11-17 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Combination pharmacological interventions for multiple mechanisms of obstructive sleep apnea |
| RU2757470C1 (ru) * | 2020-11-19 | 2021-10-18 | Ренат Рашитович Ахмеров | Способ лечения храпа с помощью введения тромбоцитарной аутологичной плазмы |
| US20240075035A1 (en) * | 2021-01-14 | 2024-03-07 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
| KR20230154186A (ko) * | 2021-03-04 | 2023-11-07 | 애프니메드, 인코포레이티드 (델라웨어) | 수면 무호흡증을 치료하는 데 사용하기 위한 레복세틴 및 무스카린 수용체 길항제(mra)의 조합 |
| CA3213576A1 (en) * | 2021-04-16 | 2022-10-20 | Lawrence G. Miller | Combination of a norepinephrine reuptake inhibitor and a cannabinoid for use in treating sleep apnea |
| EP4355333A1 (en) * | 2021-06-17 | 2024-04-24 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Norepinephrine reuptake inhibitors for treating sleep apnea |
| AU2022340532A1 (en) * | 2021-08-31 | 2024-02-22 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
| CN118475347A (zh) | 2021-12-22 | 2024-08-09 | 拜耳公司 | 用于治疗睡眠呼吸暂停的α2-肾上腺素受体亚型C（α-2C）拮抗剂与降肾上腺素重摄取抑制剂的结合物 |
| KR20240127384A (ko) * | 2021-12-22 | 2024-08-22 | 바이엘 악티엔게젤샤프트 | 수면 무호흡의 치료를 위한 task1/3 채널 차단제와 노르에피네프린 재흡수 억제제의 조합물 |
| AU2022422053A1 (en) | 2021-12-22 | 2024-07-11 | Bayer Aktiengesellschaft | COMBINATION OF AN α2-ADRENOCEPTOR SUBTYPE C (ALPHA-2C) ANTAGONISTS WITH A MUSCARINIC RECEPTOR ANTAGONIST FOR THE TREATMENT OF SLEEP APNEA |
| WO2023219991A1 (en) * | 2022-05-13 | 2023-11-16 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003500354A (ja) | 1999-05-20 | 2003-01-07 | セプラコール， インク． | Ｓ−オキシブチニンを用いる喘息の治療方法 |
| CN1660435A (zh) * | 2000-02-24 | 2005-08-31 | 法玛西雅厄普约翰美国公司 | 新的药物联合形式 |
| US20060039866A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-02-23 | Cypress Bioscience, Inc. | Method for treating sleep-related breathing disorders |
| EP1833467B1 (en) * | 2004-12-20 | 2016-08-03 | Collegium Pharmaceutical, Inc. | Pharmaceutical compositions for sleep disorders |
| WO2012103398A2 (en) * | 2011-01-28 | 2012-08-02 | Jian-Qiang Fan | Methods for treating obstructive sleep apnea |
| US11123313B2 (en) * | 2017-04-28 | 2021-09-21 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and compositions for treating sleep apnea |
| AU2019214891B2 (en) * | 2018-01-30 | 2024-08-01 | Apnimed, Inc. (Delaware) | Methods and compositions for treating sleep apnea |
-
2018
- 2018-04-26 US US16/609,048 patent/US11123313B2/en active Active
- 2018-04-26 GE GEAP201815226A patent/GEP20227387B/en unknown
- 2018-04-26 BR BR112019022483-1A patent/BR112019022483A2/pt unknown
- 2018-04-26 KR KR1020247009759A patent/KR20240042261A/ko not_active Application Discontinuation
- 2018-04-26 MA MA049069A patent/MA49069A/fr unknown
- 2018-04-26 MX MX2019012729A patent/MX2019012729A/es unknown
- 2018-04-26 MY MYPI2019006319A patent/MY200172A/en unknown
- 2018-04-26 CR CR20190546A patent/CR20190546A/es unknown
- 2018-04-26 EP EP18791670.5A patent/EP3615016A4/en active Pending
- 2018-04-26 JP JP2019558554A patent/JP7373997B2/ja active Active
- 2018-04-26 CN CN201880042623.1A patent/CN110799181A/zh active Pending
- 2018-04-26 UA UAA201910615A patent/UA127759C2/uk unknown
- 2018-04-26 CA CA3061468A patent/CA3061468A1/en active Pending
- 2018-04-26 GE GEAP201815757A patent/GEP20247617B/en unknown
- 2018-04-26 KR KR1020197034523A patent/KR102682159B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-26 SG SG11201909973U patent/SG11201909973UA/en unknown
- 2018-04-26 AU AU2018260666A patent/AU2018260666B2/en active Active
- 2018-04-26 SG SG10202111623TA patent/SG10202111623TA/en unknown
- 2018-04-26 WO PCT/US2018/029518 patent/WO2018200775A1/en active Application Filing
-
2019
- 2019-10-24 MX MX2022010349A patent/MX2022010349A/es unknown
- 2019-10-25 NI NI201900110A patent/NI201900110A/es unknown
- 2019-10-25 DO DO2019000274A patent/DOP2019000274A/es unknown
- 2019-10-25 PH PH12019502427A patent/PH12019502427A1/en unknown
- 2019-10-29 ZA ZA2019/07158A patent/ZA201907158B/en unknown
- 2019-11-25 EC ECSENADI201984058A patent/ECSP19084058A/es unknown
- 2019-11-26 CO CONC2019/0013180A patent/CO2019013180A2/es unknown
-
2021
- 2021-09-10 US US17/471,892 patent/US20210401777A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-09-27 AU AU2022241471A patent/AU2022241471A1/en active Pending
-
2023
- 2023-06-30 JP JP2023108387A patent/JP2023139000A/ja active Pending
- 2023-07-19 US US18/355,178 patent/US20240189261A1/en active Pending
-
2024
- 2024-03-04 US US18/594,885 patent/US20240261239A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA127759C2 (uk) | Спосіб лікування апное під час сну | |
| JP7422666B2 (ja) | 睡眠時無呼吸を治療するための方法および組成物 | |
| EA019402B1 (ru) | Композиции и способ лечения болезни шарко-мари-тусса | |
| CN113692277B (zh) | 用于治疗睡眠呼吸暂停的方法和组合物 | |
| US20240173337A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| US20230135373A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| US20240139200A1 (en) | Combination of reboxetine and a muscarinic receptor antagonist (mra) for use in treating sleep apnea | |
| EA045789B1 (ru) | Способы и композиции для лечения апноэ во сне | |
| OA19434A (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea. | |
| CA3230016A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea | |
| WO2024049885A1 (en) | Methods and compositions for treating sleep apnea |