CN1660435A - 新的药物联合形式 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了含有(a)药物有效量的一种或多种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其有药效的盐；和(b)药物有效量的一种或多种抗毒蕈碱剂或其有药效的盐的组合物。该组合物可用于治疗中枢神经系统的病症或疾病，特别是用于治疗失禁。

Description

新的药物联合形式
发明背景
1.发明领域
本发明描述了新的治疗方法，该方法可以迅速缓解多种神经系统疾病，其包括将去甲肾上腺素重摄取抑制剂、优选选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂、首选瑞波西汀和抗毒蕈碱剂、优选托特罗定联合给药。具体地讲，该联合形式用于治疗失禁。
2.技术描述
在20世纪60年代初出现的三环抗抑郁药对神经精神病的治疗提供了重要改进。随着三环类药物的出现，以前诊断为预后不良的反应性抑郁和内因性抑郁已经成了可以控制的疾病，并且大大减少了患者和整个社会的花费。
早期的三环化合物是突触间隙释放的所有儿茶酚胺的重摄取抑制剂，因此导致多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NA)和血清素(5-羟色胺＝5-HT)作用的延长和增强。缺乏选择性还会引起不利的副作用，特别是对乙酰胆碱(特别是毒蕈碱成分)和组胺介导的神经传递。
由于这些不希望的药效学活性，认知损伤、镇静、泌尿道和胃肠道紊乱以及眼内压的增加成了这些化合物临床应用的限制因素，并且经常需要中断治疗。最使人担心的是该组药物的心脏毒性和致惊厥活性。
最近出现了选择性的血清素重摄取抑制剂(SSRI)，其优点是副作用较少而效力没有损失。
氟西汀是该类抑制剂的一个例子，其取得了巨大的商业成功。
提出的另一种用于治疗抑郁的化合物是选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂。低于正常水平的去甲肾上腺素与各种症状有关，包括在生活中缺乏活力、欲望和兴趣。因此，正常的去甲肾上腺素水平是保持动力和奖赏能力所必需的。这些神经递质从神经元的末端转移通过一个小的间隙(即，突触间隙)然后结合到第二个神经元表面的受体分子上。该结合引起细胞内的改变，从而引发或激活突触后神经元的反应或改变。失活主要通过将神经递质转运回突触后神经元(即重摄取)来发生。去甲肾上腺素能神经传递的异常会导致由各种症状、包括在生活中缺乏活力、欲望和兴趣引起的各种类型的抑郁、精神、行为和神经病学病症。参见，R.J.Baldessarini，“精神病学病症：抑郁和躁狂的药物和治疗”，Goodman和Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics，McGraw-Hill，NY，NY，432-439页(1996)。
去甲肾上腺素重摄取抑制剂(选择性和非选择性的)的例子包括但不仅限于：坦达明(CAS 42408-80-0；US 3904617：US 4118394)、吡喃达明(CAS 42408-79-7；US 3995052)、苯嘧吲哚(CAS 37751-39-6；US 3891644；US 3957819；US 3976645)、氟洛克生(US 4880801)、氯他拉明(CAS 70384-91-7；US 4201783)、他舒普仑(CAS 21489-203)、他洛普仑(CAS 7182-51-6)、prindamine、诺米芬辛(US 3577424)、维洛沙秦(US 3712890)、托莫西汀(US 4314081)、度洛西汀(US5023269)、文拉法辛(US 4535186)、米那普仑(US 4478836)和瑞波西汀(US 4229449)。
托莫西汀，(R)-(-)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基丙基胺公开于美国专利号4,314,081。瑞波西汀，2-[α-(2-乙氧基)苯氧基苄基]吗啉公开于美国专利号4,229,449。瑞波西汀包括外消旋体以及(-)(R，R)和(+)(S，S)对映体。该产品还可由如下商标确定：VESTRA、PROLIFT、NOREBOX和ERDONAX。度洛西汀，N-甲基-3-(1-萘基氧基)-3-(2-噻吩基)丙胺公开于美国专利号4,956,388。它通常以盐酸盐和(+)对映体的形式给药。文拉法辛等同于美国专利号4,761,501中的化合物A。米那普仑，N，N-二乙基-2-氨基甲基-1-苯基环丙烷甲酰胺公开于美国专利号4,478,836。为了完整，将上述这些文献引入本文作为参考。
抗毒蕈碱剂可用于治疗尿失禁。抗毒蕈碱剂的例子包括但不仅限于：托特罗定、丙哌维林、奥昔布宁、曲司氯铵、达非那新、temiverine、异丙托溴铵。
托特罗定，(R)-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-甲基-苯酚，一种具有高度膀胱选择性的抗毒蕈碱剂，由Pharmacia &Upjohn开发并以商标DETROL上市，用于治疗与膀胱活动过度有关的失禁。该产品公开于美国专利号5,382,600中。托特罗定的活性代谢物公开于美国专利号5,559,269中，优选的代谢物是2-[(1R)-3-(二异丙基氨基)-1-苯基丙基]-4-(羟基甲基)苯酚或其羟基(苯基)乙酸盐的形式。
丙哌维林是1-甲基-4-哌啶基α，α-二苯基-α-(正丙氧基)乙酸酯，其公开于东德专利号106643和CAS 82-155841s(1975)。奥昔布宁是4-(二乙基氨基)-2-丁炔基α-苯基环己烷羟乙酸酯，其公开于UK专利号940540。曲司氯铵是3α-羟基螺[1αH，5αH-降托烷-8，1′-吡咯烷鎓盐]氯化物二苯乙醇酸盐，其公开于美国专利号3480623。达非那新是1-[2-(2，3-二氢-5-苯并呋喃基)乙基]-α，α-二苯基-3-吡咯烷乙酰胺，其公开于美国专利号5,096,890。Temiverine是苯乙酸，α-环己基-α-羟基-，4-(二乙基氨基)-1，1-二甲基-2-丁炔基酯，其公开于美国专利号5036098。异丙托溴铵是8-异丙基降阿托品甲基溴化物，其公开于美国专利号3505337。
尽管在本领域中有了上述进展，但仍需开发同时具有去甲肾上腺素重摄取抑制剂和抗毒蕈碱剂的益处的药物组合物。
发明概述
根据本发明，提供了一种新的药物组合物。更具体地讲，该组合物将一种或多种选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂和一种或多种抗毒蕈碱剂、优选托特罗定组合在了一起。据信该组合物对广义的失禁、特别是压迫性失禁特别有效。
本发明的第一个实施方案提供了含有如下成分的组合物：(a)药物有效量的一种或多种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其有药效的盐；和(b)药物有效量的一种或多种抗毒蕈碱剂或其有药效的盐。
在特别优选的实施方案中，成分(a)包括对映体或外消旋形式的瑞波西汀，成分(b)包括托特罗定，包括其活性代谢物。
在本发明的另一个实施方案中，提供了治疗或预防失禁或中枢神经系统疾病或病症的方法，该方法包括向哺乳动物施用治疗有效量的上述组合物。在大多数情况下，哺乳动物是人，所治疗的疾病或病症是失禁。
本发明的另一个实施方案包括上述组合物在制备用于治疗或预防失禁或中枢神经系统疾病或病症的药物中的用途。
本发明的目的之一是提供新的具有生物学活性的组合物。
本发明的另一个目的是提供使用本发明的新的组合物治疗或预防失禁或中枢神经系统疾病或病症的方法。
本发明的另一个目的是提供对失禁的有效治疗。
通过参考对优选实施方案的详细描述，这些以及其它的目的对于本领域技术人员是显而易见的。
优选实施方案的详细描述
为了清楚起见，在描述优选的实施方案时将使用某些术语。这些术语旨在包括所列举的实施方案以及以类似方式操作以达到类似结果为目的的所有技术等同物。就所公开或要求保护的任何药物活性化合物而言，它旨在包括所有在体内产生的活性代谢物，并且包括其中的化合物能够以其对映体、异构体或互变异构体形式存在的所有对映体、异构体或互变异构体。
本发明提供了新的组合物，它是不同化学物质的联合形式，更具体地讲，第一种物质是去甲肾上腺素重摄取抑制剂，第二种是抗毒蕈碱剂。
第一种成分是去甲肾上腺素重摄取抑制剂，更优选选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂。该化合物包括但不仅限于：坦达明、吡喃达明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普仑、他洛普仑、prindamine、诺米芬辛、维洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑和瑞波西汀，特别优选瑞波西汀。
选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂的有药效的盐包括但不仅限于从可药用酸或碱、包括有机或无机酸和碱制备的盐。当所用的优选化合物是碱性的时(例如瑞波西汀)，盐可用可药用酸制备。适宜的可药用酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、对溴苯磺酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。所述可药用盐的例子包括但不仅限于，乙酸盐、苯甲酸盐、羟基丁酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁炔-1，4-二酸盐、己酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、柠檬酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、富马酸盐、乙醇酸盐、庚酸盐、己炔-1，6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、碘化物、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸一氢盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、草酸盐、苯基丁酸盐、苯丙酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐、phylacetate、丙磺酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、焦磷酸盐、焦硫酸盐、癸二酸盐、辛二酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、二甲苯磺酸盐等。
在特别优选的实施方案中，选择性的去甲肾上腺素重摄取抑制剂是瑞波西汀，2-[(α-((2-乙氧基苯氧基)苄基]-吗啉及其可药用盐、其对映体(特别是(S，S)对映体)或外消旋的形式。外消旋瑞波西汀的合成详细记载于美国专利号4,229,449中。瑞波西汀的单个的立体异构体可以通过将对映体的外消旋混合物用本领域技术人员已知的常规方法拆分得到。所述方法包括但不仅限于，例如，按照GB 2,167,407中的描述通过简单的结晶和色谱技术进行拆分。其它制备方法记载于US 5,068,433和US 5,391,735中。瑞波西汀可以是游离碱的形式或者可以是盐的形式，优选甲磺酸盐(也称为瑞波西汀甲磺酸盐)。为了完整，将上述专利引入本文作为参考。
第一种成分的剂量选择是能够缓解患者病症的剂量。众所周知，该成分的剂量取决于多种因素，例如所选择的具体化合物的效力、给药方式、患者的年龄和体重、所治疗病症的严重程度等。这是本领域技术人员熟知的，本领域技术人员可以参阅现有的关于这些成分的文献而确定出最佳的给药剂量。为了完整，在本文的“技术描述”部分所引用的专利或CAS文献中所描述的这些成分的合成和剂量均引入作为参考。
优选当选择瑞波西汀作为活性成分时，每日剂量含有约0.1mg至约10mg。更优选该成分的各剂量含有约0.5至约8mg活性成分，仍更优选每剂含有约0.5至约5mg活性成分。该剂量形式允许以一次或两次口服剂量给药完整的日剂量。这允许最终的制剂含有0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5mg活性成分。本发明还包括每天给药一次或两次以上(例如，每天给药3、4、5或6次)。
其它去甲肾上腺素重摄取抑制剂的平均每日成人剂量如下。剂量包括所述范围内的所有数值，包括整数的或分数的。儿科的剂量可以较小。
成分 平均日剂量(mg/天/患者)
坦达明 7.5至3750
吡喃达明 7.5至3750
苯嘧吲哚 5至500
氟洛克生 .75至750
氯他拉明 1至200
他舒普仑 1至3750
他洛普仑 1至3750
Prindamine 1至3750
诺米芬辛 1至80
维洛沙秦 1至3750
托莫西汀 1至200
度洛西汀 5至500
文拉法辛 2至200
米那普仑 7.5至75
第二种成分包括一种或多种抗毒蕈碱剂。这些试剂的例子包括托特罗定、丙哌维林、奥昔布宁、曲司氯铵、达非那新、temiverine和异丙托溴铵。特别优选托特罗定。
托特罗定的化学名称为(R)-2-[3-[二(1-甲基乙基)氨基]-1-苯基丙基]-4-甲基-苯酚，包括其药物活性的盐(例如以上关于第一种活性成分所描述的那些盐)及其在体内产生的活性代谢物。托特罗定的的合成公开于美国专利号5,382,600。为了完整，该专利引入本文作为参考。该化合物特别适于作为抗胆碱能剂，特别是用于治疗失禁。
众所周知，第二种成分的剂量和给药方案(即，每天给药一次、两次、三次或多次)取决于在关于第一种成分的剂量选择中所提到的那些因素。为了完整，在本文的“技术描述”部分所引用的专利或CAS文献中所描述的这些成分的合成和剂量均引入作为参考。第二种成分的平均成人日剂量为约0.05mg至约5mg/kg体重，以一个或多个剂量给药，例如每个剂量含有约0.05至约250mg。剂量包括所述范围内的所有数值，包括整数的或分数的。儿科的剂量可以较小。
本发明的组合物可以方便地以含有活性成分和适宜赋形剂的药物组合物的形式给药。所述药物组合物可以通过本领域已知的方法制备并且可以含有本领域已知的赋形剂。该方法和成分的公认的纲要是Remington′s Pharmaceutical Sciences，E.W.Martin编(Mark Publ.Co.，第15版，1975)。为了完整，该文献引入本文作为参考。本发明的组合物可以胃肠外(例如，通过静脉内、腹膜内、皮下或肌肉内注射)、局部、口服、鼻内、阴道内或直肠给药，特别优选口服给药。
对于口服治疗给药，可将本发明的组合物与一种或多种赋形剂混合并以摄入片、颊部含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂、口香糖、食品的形式给药。这些组合物和制剂应含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可以改变并且可以在给定的单位剂量形式的约0.1至约100％(重量)之间。在所述治疗用组合物中的活性化合物的量是可以达到有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还含有如下成分：粘合剂例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂例如磷酸二钙；崩解剂例如玉米淀粉、土豆淀粉、藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；以及甜味剂例如蔗糖、果糖、乳糖或天门冬氨酯或矫味剂例如薄荷、冬青油或樱桃香精。以上所列仅仅是代表性的，本领域技术人员可以设想到其它的粘合剂、赋形剂、甜味剂等。当单位剂量形式是胶囊时，除上述类型的物质外，它还可以含有液体载体例如植物油或聚乙二醇。还可以存在各种其它物质作为作为包衣或改善固体单位剂量形式的物质形态。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用明胶、蜡、紫胶或糖等包衣。糖浆或酏剂可以含有活性化合物、甜味剂例如蔗糖或果糖、防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯和丙酯、染料和矫味剂例如樱桃或橙香精。当然，用于制备单位剂量形式的任何物质均应是可药用的并且在所用的量下基本上是无毒的。此外，可将活性成分掺入缓释制剂和装置中，包括但不仅限于依赖于渗透压达到所需释放特性的那些。具体包括各活性成分的每日一次的制剂。
含有两种活性成分的本发明组合物可以按照上述剂量在上述赋形剂中以相同的物质形态给药或者共同给药。各活性成分的剂量可以分别测定并且可以作为单个组合的剂量给药或者分别给药。它们可以同时或在不同的时间给药，只要两种活性成分在24小时的时间内同时在患者体内即可。共同给药是指患者在服用一种药物的5分钟之内服用另一种药物。因为目标是提供对患者症状的迅速缓解，在大多数情况下，当治疗开始时，应将两种药物在接近的时间内给药，一般是共同给药；此后，各药物的给药时间选择就不重要了。
本发明的组合物可用于治疗失禁或各种中枢神经系统疾病或病症。这些疾病和病症定义于The Diagnostic and Statistical Manualof Mental Disorders-IV(DSM-IV)(美国精神病学联合会(1995))。为了完整，将该文献的内容以及所有定义的疾病或病症引入作为参考。还可用于治疗各种类型的失禁。代表性的疾病或病症包括但不仅限于：肥胖、抑郁、精神分裂、与压力有关的疾病(例如泛化性焦虑症)、恐慌症、恐怖症、强迫症、创伤后精神紧张综合征、免疫系统抑制、失禁、紧张引起的泌尿系、胃肠或心血管系统问题(例如、压迫性失禁)、神经变性疾病、孤独症、化疗引起的呕吐、高血压、偏头痛、偏头神经痛、哺乳动物(例如人)的性功能障碍、成瘾性疾病和戒断综合征、适应失调、与衰老有关的学习和精神疾病、神经性厌食症、无情感、由于一般的医学病症引起的注意力缺乏、注意力缺乏活动过强症、双相性精神障碍、神经性食欲过盛、慢性疲劳综合征、行为紊乱、循环情感性精神障碍、情绪恶劣性障碍、纤维肌痛和其它躯体疾病、泛化性焦虑症、吸入症、中毒症、运动障碍(例如、Tourette综合征)、对抗挑衅症、疼痛、外周神经病、创伤后精神紧张状态、月经前的焦虑症、精神病、季节性的情感障碍、睡眠障碍、特殊发育障碍(specificdevelopmental disorder)和选择性的血清素重摄取抑制(SSRI)“poopout”综合征。以上疾病或病症的治疗可以通过向哺乳动物输送治疗有效量的本发明组合物来完成。在大多数情况下，这些哺乳动物是人，但本发明也包括对食用动物(例如家畜和家禽)以及宠物(例如狗、猫和马)的治疗。
具体地讲，本发明的组合物可用于治疗失禁(即，压迫性失禁、真性压迫性失禁和混合型失禁)。压迫性尿失禁是一种在完成会增加腹内压力的动作例如咳嗽或打喷嚏时不自主地排尿的症状。压迫性失禁也是一种临床征兆，由护理人员观察到的当患者咳嗽或紧张时从尿道口喷射出尿液的现象。真性压迫性失禁(urge失禁)是通过尿动力试验诊断出的尿道括约肌机能不全的病理学诊断。混合型失禁是压迫性失禁和urge失禁的组合。后者是膀胱活动过度综合征的一部分。潴留可能是由于外流不通(例如高的尿道压力)、逼肌(膀胱肌肉)收缩力差或逼肌收缩和尿道松弛之间不协调造成的。本发明的药物联合形式可由于压迫性失禁、urge失禁或混合型失禁。
预期新的组合物可以使那些患有上述疾病或病症的患者得到迅速缓解并且有害副作用的量最少。
通过以下非限定性实施例对本发明进行更详细的描述。
                         实施例1
通过将外消旋或(S，S)对映体形式的瑞波西汀与托特罗定在可药用载体载体中混合来制备药物组合物。组合物含有各自量的瑞波西汀和托特罗定，可以输送(以每日计)约0.1mg至约10mg瑞波西汀和约0.05mg至约4mg托特罗定每公斤患者体重(例如，对于体重60kg的患者，3mg至240mg托特罗定)。将组合物向患者给药以治疗失禁、特别是压迫性失禁、urge失禁或混合型失禁。
                         实施例2
通过将外消旋或+(S，S)对映体形式的瑞波西汀在可药用载体中混合来制备第一种药物组合物，其可以输送约0.1mg至约10mg瑞波西汀(以每日计)。通过将托特罗定在可药用载体中混合来制备第二种药物组合物，其可以输送约0.05mg至约4mg托特罗定/kg患者体重(以每日计)。将第一种组合物向患有一种或多种形式的失禁的患者每天给药一次、两次、三次、四次或六次，每日剂量为约0.1至约10mg。将第二种组合物向同一患者在给药第一种组合物的同时给药或在给药第一种组合物24小时内的任何时间给药，每天给药一次、两次、三次、四次或六次，每日剂量为约0.05mg至约4mg托特罗定/kg患者体重。或者，可以首先给药第二种组合物，然后按照以上描述同时或24小时内给药第一种组合物。
已参照优选的实施方案对本发明进行了详细描述，显然可以进行修饰和改变而不超出所附权利要求的范围。

Claims (34)

1.一种组合物，含有：(a)药物有效量的一种或多种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其有药效的盐；和(b)药物有效量的一种或多种抗毒蕈碱剂或其有药效的盐。
2.权利要求1所述的组合物，其中成分(a)选自坦达明、吡喃达明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普仑、他洛普仑、prindamine、诺米芬辛、维洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑和瑞波西汀及其混合物，其中的成分(b)选自托特罗定、丙哌维林、奥昔布宁、曲司氯铵、达非那新、temiverine和异丙托溴铵及其混合物。
3.权利要求2所述的组合物，其中成分(a)是外消旋或+(S，S)对映体形式瑞波西汀，成分(b)是托特罗定、其活性代谢物或它们的混合物。
4.权利要求3所述的组合物，含有约0.1mg至约10mg瑞波西汀和约0.05mg至约4mg托特罗定每公斤患者体重。
5.权利要求1所述的组合物，其中成分(a)和成分(b)是在相同的输送赋形剂中。
6.权利要求1所述的组合物，其中成分(a)和成分(b)是在不同的输送赋形剂中。
7.在哺乳动物中治疗失禁或中枢神经系统疾病或病症的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用药物有效量的组合物，所述组合物含有：(a)药物有效量的一种或多种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其有药效的盐；和(b)药物有效量的一种或多种抗毒蕈碱剂或其有药效的盐。
8.权利要求7所述的方法，其中所述的疾病或病症选自肥胖、抑郁、精神分裂、与压力有关的疾病(例如泛化性焦虑症)、恐慌症、恐怖症、强迫症、创伤后精神紧张综合征、免疫系统抑制、失禁、紧张引起的泌尿系、胃肠或心血管系统问题、神经变性疾病、孤独症、化疗引起的呕吐、高血压、偏头痛、偏头神经痛、哺乳动物性功能障碍、成瘾性疾病和戒断综合征、适应失调、与衰老有关的学习和精神疾病、神经性厌食症、无情感、由于一般的医学病症引起的注意力缺乏、注意力缺乏活动过强症、双相性精神障碍、神经性食欲过盛、慢性疲劳综合征、行为紊乱、循环情感性精神障碍、情绪恶劣性障碍、纤维肌痛和其它躯体疾病、泛化性焦虑症、吸入症、中毒症、运动障碍、对抗挑衅症、疼痛、外周神经病、创伤后精神紧张状态、月经前的焦虑症、精神病、季节性的情感障碍、睡眠障碍、特殊发育障碍和选择性的血清素重摄取抑制(SSRI)“poop out”综合征。
9.权利要求7所述的方法，其中所述的组合物通过直肠、局部、口服、舌下、鼻内、经皮或胃肠外给药。
10.权利要求7所述的方法，其中所述组合物的成分(a)和成分(b)同时给药。
11.权利要求7所述的方法，其中所述组合物的成分(a)和成分(b)共同给药。
12.权利要求7所述的方法，其中所述的疾病或病症包括失禁。
13.权利要求12所述的方法，其中所述的失禁是压迫性失禁、真性压迫性失禁或混合型的失禁。
14.权利要求13所述的方法，其中所述组合物的成分(a)包括外消旋或其对映体形式的瑞波西汀，所述组合物的成分(b)包括托特罗定、其活性代谢物或它们的混合物。
15.权利要求12所述的方法，其中所述的组合物含有约0.1mg至约10mg瑞波西汀和约0.05mg至约4mg托特罗定每公斤患者体重。
16.药物组合物，其基本上由如下成分组成：(a)药物有效量的外消旋或其对映体形式的瑞波西汀或其有药效的盐；和(b)药物有效量的托特罗定、其活性代谢物或其组合或其有药效的盐；其中成分(a)和(b)是在相同或不同的输送赋形剂中。
17.含有如下成分的组合物在制备用于治疗或预防失禁或中枢神经系统疾病或病症的药物中的用途：(a)药物有效量的一种或多种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其有药效的盐；和(b)药物有效量的一种或多种抗毒蕈碱剂或其有药效的盐。
18.权利要求17所述的用途，其中的成分(a)包括外消旋或其对映体形式的瑞波西汀，成分(b)包括托特罗定、其活性代谢物或它们的混合物。
19.含有(a)药物有效量的一种或多种去甲肾上腺素重摄取抑制剂或其有药效的盐和(b)药物有效量的一种或多种抗毒蕈碱剂或其有药效的盐的组合物用作药物。
20.一种组合物，含有：(a)药物有效量的一种或多种选自坦达明、吡喃达明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普仑、他洛普仑、prindamine、诺米芬辛、维洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑和瑞波西汀及其混合物或其有药效的盐的去甲肾上腺素重摄取抑制剂；和(b)药物有效量的一种或多种选自托特罗定、丙哌维林、奥昔布宁、曲司氯铵、达非那新、temiverine和异丙托溴铵及其混合物或其有药效的盐的抗毒蕈碱剂。
21.权利要求20所述的组合物，其中成分(a)是外消旋或+(S，S)对映体形式的瑞波西汀，成分(b)是达非那新。
22.权利要求20所述的组合物，其中成分(a)是外消旋或+(S，S)对映体形式的瑞波西汀，成分(b)是曲司氯铵。
23.权利要求20所述的组合物，其中成分(a)是外消旋或其+(S，S)对映体形式的瑞波西汀，成分(b)是异丙托溴铵。
24.权利要求20所述的组合物，其中成分(a)是度洛西汀。
25.权利要求23所述的组合物，其中成分(b)选自托特罗定、达非那新、曲司氯铵、异丙托溴铵及其混合物。
26.权利要求25所述的组合物，含有约1mg至约200mg度洛西汀和约0.05mg至约5mg成分(b)每公斤患者体重。
27.权利要求20所述的组合物，其中成分(a)和成分(b)是在相同的输送赋形剂中。
28.权利要求20的组合物，其中成分(a)和成分(b)是在不同的输送赋形剂中。
29.在哺乳动物中治疗失禁或中枢神经系统疾病或病症的方法，该方法包括，向所述哺乳动物施用药物有效量的组合物，所述组合物含有：(a)药物有效量的一种或多种去甲肾上腺素重摄取抑制剂坦达明、吡喃达明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普仑、他洛普仑、prindamine、诺米芬辛、维洛沙秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、米那普仑和瑞波西汀及其混合物或其有药效的盐；和(b)药物有效量的一种或多种选自托特罗定、丙哌维林、奥昔布宁、曲司氯铵、达非那新、temiverine和异丙托溴铵及其混合物或其有药效的盐的抗毒蕈碱剂。
30.权利要求29所述的方法，其中所述的疾病或病症选自肥胖、抑郁、精神分裂、与压力有关的疾病(例如泛化性焦虑症)、恐慌症、恐怖症、强迫症、创伤后精神紧张综合征、免疫系统抑制、失禁、紧张引起的泌尿系、胃肠或心血管系统问题、神经变性疾病、孤独症、化疗引起的呕吐、高血压、偏头痛、偏头神经痛、哺乳动物性功能障碍、成瘾性疾病和戒断综合征、适应失调、与衰老有关的学习和精神疾病、神经性厌食症、无情感、由于一般的医学病症引起的注意力缺乏、注意力缺乏活动过强症、双相性精神障碍、神经性食欲过盛、慢性疲劳综合征、行为紊乱、循环情感性精神障碍、情绪恶劣性障碍、纤维肌痛和其它躯体疾病、泛化性焦虑症、吸入症、中毒症、运动障碍、对抗挑衅症、疼痛、外周神经病、创伤后精神紧张状态、月经前的焦虑症、精神病、季节性的情感障碍、睡眠障碍、特殊发育障碍和选择性的血清素重摄取抑制(SSRI)“poop out”综合征。
31.权利要求30所述的方法，其中所述组合物的成分(a)和成分(b)同时给药。
32.权利要求30所述的方法，其中所述组合物的成分(a)和成分(b)共同给药。
33.权利要求30所述的方法，其中所述的疾病或病症包括失禁。
34.权利要求33所述的方法，其中所述的失禁是压迫性失禁、真性压迫性失禁或混合型的失禁。
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