CN1829502A - 罗替戈汀用于治疗抑郁症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及罗替戈汀[(－)－5，6，7，8－四氢－6－[丙基[2－(2－噻吩基)乙基]氨基]－1－萘酚]及其药物前体和药理学可接受盐用于制备治疗抑郁症的药物组合物的用途。

Description

罗替戈汀用于治疗抑郁症的用途
依据WHO的评估，到2020年抑郁症将成为导致疾病引起的能力丧失的第二大因素(Murray，Lancet 349(1997)1498)。当前药理学治疗的效果由于各种原因，例如由于药物组合物的延迟起效、副作用或者缺少效力而受到限制。由于这种疾病的多发性和长期性以及复发趋势，存在对新的创新的抗抑郁药的大的需求。
迄今为止作为抗抑郁药主要使用的是胺再吸收抑制剂或者单氨基氧化酶抑制剂(Goodman & Gilman’s，The pharmacological basis oftherapeutics，第九版)。最近经讨论，使用既影响血清素能(5HT1)受体又影响肾上腺素能受体(α2)的活性成分作为非常有希望的治疗构思(Westernberg，J.Clin.Psychiatry 60，Suppl.17，1999，4；Schatzberg，Human Psychopharmacology 17，2002，第17页)。具有这种双重活性原理的活性成分的实例是米氮平(Gorman，J.Clin.Psychiatry 60，Suppl.17，1999，9)。
与传统的抗抑郁药相比，具有双重活性原理的活性成分可预期具有快速起效和优异的效果，因为该活性成分的高选择性和由此伴随的有利的副作用特性可以使得病人快速调节到个体保持剂量(Deakin，Int.Clin.Psychopharmacology 17，Suppl.1，2002，第13页)。
最近据报导多巴胺激动剂普拉克索和罗匹尼罗起到抗抑郁效果且这种效果在临床研究中被证实(Ostow，M.，Am J Psychiatry.2002年2月；159(2)：320-1)。但是，多巴胺激动剂作出什么贡献和被研究的多巴胺激动剂的可能的其他效果导致何种贡献仍然不清楚，因为其还物质特异性地影响其他的神经递质体系。
现已惊人地发现，描述作为多巴胺激动剂的罗替戈汀(Metman，Clinical Neuropharmacol.24，2001，163)既结合到α2受体又结合到5HT1A受体上。在罗替戈汀起α2受体激动剂作用期间，其表现出对5HT1A受体的激动活性。
借助这种特性，尤其是考虑到令人惊奇的激动5HT1A活性，罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]是用于抗抑郁药的备选药物。
在三个不同的经验证动物模型中展示了罗替戈汀作为抗抑郁药的适用性。
“强制游泳试验”是一种动物模型，其中压抑场景通过急性应激引发。其中强迫大鼠在限定空间内游泳。在动物感受到绝望的初始的自救尝试后，其陷入静止。通过重复试验，这些动物在试验开始就保持静止。在用抗抑郁药预处理的情况下，在重复试验中静止时间缩短，这些动物通常在转入水槽中后立即开始寻找和逃生活动(Porsolt，Biomedicine 30，1979，139)。罗替戈汀导致显著缩短的静止时间。
在“学习失助试验”中大鼠多次经受无法控制的应激。这使得所述动物在之后的情况下(例如48小时后)学习能力变差，它们本来是能够逃离这种应激的。在亚慢速、但不是急性地给药抗抑郁药后，学习能力再次变得正常，该动物学会(及时)逃离(上述)压力，(Sherman，Pharmacology Biochemistry & Behavior 16，1982，449)。在罗替戈汀储存悬浮液多天给药后(实施例2)，这些动物在低浓度下表现出改善的学习能力；然而，在未经测试情况下，较高的剂量也提高动物的活跃性。
在另一动物模型(实施例3)中试验罗替戈汀的抗抑郁症效果能否与常规的运动源激励相区分。在这种情况下将罗替戈汀给药给其两边嗅球均已经被去除的大鼠。嗅球的去除在未经处理的对比组中导致适应性机能亢进。从文献中已知，在这种模型中慢性给药抗抑郁药导致动物活动能力的降低，而刺激剂进一步增加活动活性(van Riezen H等人，Br J Pharmacol.60(4)，1977，521；Kelly JP等人，PharmacolTher.74(3)，1997，299)。由此借助这种模型可以区分活性物质的抗抑郁效果和非特异性刺激的效果。已经表明罗替戈汀在低剂量下表现出特异性的抗抑郁症效果，其大致对应于抗抑郁药丙咪嗪的效果，并导致近乎完全抑制由嗅球切除引发的运动机能亢进。相反，在较高的罗替戈汀浓度下占主导地位的是刺激性多巴胺激动效果。
皮下给药的罗替戈汀在全部三个试验中清楚地表现出令人惊奇的显著抗抑郁症效果。
图1表明，在“强迫游泳试验”中罗替戈汀导致静止时间的明显缩短。
图2表明，在“学习失助试验”中用罗替戈汀储存悬浮液(实施例2)处理的动物相对于仅用赋形剂处理的对比组(HC)表现出取决于剂量的学习能力正常化(NHC)。
图3表明，在嗅球切除大鼠(实施例3)中罗替戈汀在低剂量下明显降低了运动机能亢进和由此产生了明显的抗抑郁症效果。相反，在较高剂量下占主导地位的是运动活性非特异性活化且同时发生在嗅球切除的动物上和在对比动物上。
从这种临床数据中得到下面结论，借助罗替戈汀、其生物活性代谢物和相应的药物前体和盐可以提供用于治疗抑郁症的新的有效药物组合物。
因此，本发明的主题在于罗替戈汀、其前药和盐在制备用于治疗抑郁症的药物组合物中的用途。在本专利申请中术语“治疗”既包括治疗已经存在的抑郁症的治疗也包括抑郁症例如复发性的抑郁症阶段的预防性治疗(预防)。
将抑郁性紊乱进行细分为次级形式，以利于更好的理解和得到最优化的个体疗法，其中不同次级形式的过渡区域经常是模糊的。传统上根据其假定原因或者最近按照其症状，对抑郁症进行分类(参见WHO的ICD-10“International Statistical Classification of Diseases andRelated Health Problems”)。
在本专利申请中术语“抑郁症”既理解为各种下面提及的各种传统抑郁症次级形式，也理解为在ICD-10中在属于术语“情绪紊乱”中伴随着抑郁症状的紊乱，特别是抑郁症状、复发性抑郁性紊乱、两极情绪紊乱和焦虑紊乱中的抑郁症阶段，适应性紊乱和总伴随有抑郁症状的器质性脑病。对应的紊乱在CD-10分类(第二版，2000年11月)中示例性举出F31、F32、F33、F41、F43、F45和F06。
按照病因来进行的抑郁症传统分类中，通常划分为4种主要类型：
I.内源性抑郁症
没有其他明显外因作为抑郁症的引发因素的情况可以分类为内源性抑郁症。引发因素可能是脑神经传递质体系的紊乱。内源性抑郁症通常是类似周期的过程，其中抑郁症状可能重复发生。内源性抑郁症通常分为：
-单极抑郁症(“主要抑郁症”)，其中仅出现抑郁阶段
-双极抑郁症(“狂躁-抑郁紊乱”)，其中抑郁症状和狂躁阶段交替发生。
II.体因性抑郁症
这种抑郁症的原因是身体器官紊乱。通常体因性抑郁症分为：
-基于脑的疾病或伤害的器质性抑郁症。这种经常伴随着改变的脑新陈代谢的疾病和伤害是例如脑瘤、帕金森症、偏头痛、癫痫症、脑瘫、脑动脉硬化、脑外伤、脑膜炎、震荡和痴呆例如阿耳茨海默氏病；
-症状性抑郁症，其通常作为仅间接影响脑机能的疾病的后果或并发症。这可能是例如循环系统疾病、甲状腺机能减退或者其他荷尔蒙紊乱、传染病、癌症或者肝病；
-药物反应遗传学抑郁症，例如滥用酒精、药物或毒品。
III.精神性抑郁症
这种抑郁症通常是对一种或者多种创伤经历的过度反应。精神性抑郁症通常依据当前的冲突或事件细分为衰竭-抑郁症、神经性抑郁症和反应性抑郁症。
IV.特定生境中的抑郁症
例子是产后抑郁症、老年抑郁症、童年抑郁症、季节性抑郁症和青春期抑郁症。
罗替戈汀及其药物前体和盐原则上适用于制备用于治疗各种上述抑郁症形式的药物或者适用于治疗根据ICD-10的情绪紊乱，特别是抑郁症状、复发性抑郁紊乱和两极情绪紊乱的抑郁阶段的药物。
根据本发明，罗替戈汀优选用于制备用于治疗例如在内源性的单极抑郁症(“主要抑郁症”)中发生的抑郁症状和严重复发性抑郁紊乱的药物。
内源性单极抑郁症的原因被认为是脑细胞的新陈代谢紊乱，即缺少去甲肾上腺素或5-羟色胺和/或遗传性易患病体质。
在本专利申请中术语“主要抑郁症”特别是表示在美国诊疗手册“The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders-第4版”(American Psychiatric Association 1994；“DSM IV”中记载的紊乱。
罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]及其药物前体和盐也特别适合制备用于治疗狂躁-抑郁症病人的抑郁症状的抗抑郁药。这种在两极紊乱中的抑郁症阶段在本专利申请中属于术语“抑郁症”。
此外，罗替戈汀优选用于制备用于治疗如上所述的“器质性”抑郁症的药物组合物。器质性抑郁症例如在帕金森病或者脑血管疾病及疾呆症时经常发生。
在治疗由帕金森病引起的抑郁症时，由本发明得出与临床实践相关的如下结论，即当向抑郁的帕金森病人给药罗替戈汀时，不需要抗抑郁药和抗帕金森药物的常规合药。
因此，本发明的主题在于罗替戈汀、其代谢物、药物前体和盐在制备用于治疗与帕金森病相关的抑郁症的药物组合物中的用途，视需要无需与其他抗抑郁药的合药。
本发明的另一主题在于罗替戈汀、其代谢物、药物前体和盐在各自情况下单独或者与其他抗抑郁药组合用于治疗与帕金森病不相关的器质性抑郁症的用途。这种器质性抑郁症的实例是与脑癌、偏头痛、癫痫症、脑瘫、脑动脉硬化、脑外伤、脑膜炎、震荡、痴呆、阿耳茨海默氏症或帕金森氏加综合症(Parkinson Plus Syndrom)相关的抑郁症。
本发明的另一主题是通过向所述哺乳动物、尤其是人给药治疗有效量的罗替戈汀、其代谢物、药物前体或盐而治疗哺乳动物抑郁症，特别是内源性的单极抑郁症(“主要抑郁症”)、双极紊乱的抑郁阶段、帕金森病伴生的抑郁症或者与帕金森病不相关的器质性抑郁症的方法。
在本专利申请中罗替戈汀的“药物前体”特别理解为在人体中，特别是在血浆中或当通过皮肤或者粘膜时以治疗有效量分解、转化或者代谢形成罗替戈汀的化合物。
药物前体的实例是酯，特别是链烷醇酯和特别优选高达6个碳原子的链烷醇酯。药物前体的其他实例是氨基甲酸酯、碳酸酯、缩酮、缩醛、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯和磺酸酯。
通过罗替戈汀与相应的反应性前体例如盐酸、酸酐、氨基甲酰氯、磺酰氯等反应制备所述前体药物对于医药化学领域的技术人员来说是已知的，并可以在相关技术文献中找出。
参考文献的实例是Bundgaard：Design of Prodrugs，Elsevier，Amsterdam，1985；Higuchi和Stella：Pro-drugs as novel delivery systemsin American Chemical Society，Washington DC，1975；Sloan：Prodrugs-Topical and Ocular Drug Delivery，Ed：M.Dekker，1992；Roche：Design of biopharmaceutical properties through prodrugs andanalogs，Washington，DC，1977.
罗替戈汀衍生物作为药物前体的基本适用应可以如此确定，即各个化合物在特定条件下用酶混合物、细胞制剂、细胞匀浆或者含酶的细胞碎片培养并测定所产生的罗替戈汀。合适的酶混合物例如含于Gentest公司，Woburn，MA，USA的S9-肝脏制剂中。为了测定可特别快分解的药物前体，待测试的药物前体也可以在血浆、例如人血浆中培养。该药物前体的最佳水解速度取决于所用目的。可快速分解的药物前体可适用于例如快速施加，例如鼻腔给药。可缓慢分解的药物前体可以适用于例如延迟施加，例如经皮给药、肠道外给药或者口腔给药。
罗替戈汀(N-0437)外消旋物的各种给药前体例如记载于Den Haas等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 342，1990，655和DenHaas等人，J.Pharm Pharmacol 43，1991，11。
在体内药物前体释放一定量的罗替戈汀，使得在血浆中达到治疗有效的稳定状态的罗替戈汀浓度。在此治疗有效量的罗替戈汀浓度通常是0.05-20ng/mL、优选0.1ng-10ng/mL和尤其优选0.2-5ng/mL。
为了专门治疗抑郁症，也可以视需要达到较低的罗替戈汀血浆水平，例如低于2ng/mL，如0.05-1ng/mL血浆或者0.1-0.5ng/mL血浆的浓度。
罗替戈汀是5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]的S-(-)-对映体。这意味着，根据本发明，在药物组合物中(R)-对映体的含量低。在抗抑郁药中，(R)-对映体的含量优选小于10Mol％，其含量特别优选小于2Mol％和更特别优选小于1％的摩尔含量，以罗替戈汀的总量计。
罗替戈汀和其药物前体可以作为游离碱或者以生理可接受盐的形式例如盐酸化物的形式存在于药物组合物。
“生理可接受盐”包括碱、尤其是游离碱形式的式(I)化合物与有机酸或者无机酸例如HCl的无毒性加成盐。
为了给药罗替戈汀和其药物前体存在各种给药途径，技术人员可以按照要求、病人状况和年龄、要求剂量和所需给药间隔进行选择和适配。
罗替戈汀优选的给药形式是经皮给药。所述给药形式可原则上选自例如油膏剂、糊剂、喷剂、薄膜剂、膏剂或者离子电渗治疗设备。
在此罗替戈汀优选以膏剂形式施加到病人皮肤上，其中活性物质优选存在于由粘性聚合物、例如自粘性粘性聚硅氧烷组成的基体中(实施例1)。对于合适的经皮制剂的实例可见WO 99/49852、WO 02/89777和WO 02/89778。这种给药形式使得可以调节尽可能均匀的血浆水平和由此在整个给药间隔调节恒定的多巴胺能的刺激(WO 02/89778；Merman，Clinical Neuropharmacol.24，2001，163)。
与之相反，如果抗抑郁药的皮下或者肌内存储形式是理想的，那么罗替戈汀可以例如以盐晶体例如结晶盐酸化物形式悬浮于憎水的无水介质悬中并进行注射，例如记载于WO 02/15903中，或者以微胶囊、微粒或者基于可生物降解的聚合物的植入物形式(例如记载于WO02/38646)给药。
其他可考虑的罗替戈汀和其药物前体的给药形式是经粘膜给药的制剂，例如舌下喷雾剂、鼻腔或直肠制剂或者用于肺部给药的气溶胶。
合适的罗替戈汀剂量为0.1-约50mg/天，其中优选以0.2-40mg的日剂量和尤其以0.4-20mg/天进行给药。尤其优选的罗替戈汀剂量为大于0.5mg/天，对于不要求同时治疗帕金森病的运动紊乱的罗替戈汀用途，最尤其优选选自下面的剂型，从而显示出罗替戈汀的抗抑郁效果，且罗替戈汀的非特异性刺激效果尽可能地小。这种剂量通常为低于10mg/天，例如低于7.5mg/天或者低于5、4、3、2或者低于1mg/天和尤其是0.5-5mg/天。
与此相反，帕金森病人有时可能需要大于5mg/天的剂量以同时治疗运动紊乱。相应的剂量例如依据病人的年龄和体质、疾病的严重程度等有时明显超过1mg/天，例如超过5、6、7、8、9、10或者甚至为10-50mg/天，例如10-25mg/天。
取决于所选择的用途类型，可以通过制剂设计调节所需的日剂量。例如经皮给药罗替戈汀的日剂量可以通过调节每面积单位的相应通量率和/或通过改变膏剂大小进行调节。这时，该剂量可以蠕变地进行，即该治疗可以视需要以低剂量开始，然后升高到维持剂量。
因此本发明的主题在于剂型，例如膏剂或者可注射存储制剂，其相应于治疗抑郁症所需量释放罗替戈汀，例如0.5-10mg/天或者0.5-5mg/天，如上所述。
技术人员很清楚的是，剂量间隔可依据施用量、给药类型和病人的日需要量改变。由此经皮给药形式可以设计为例如每天一次，三天一次或者七天一次进行给药，而皮下或者肌内存储注射剂可以例如为一周、两周或者四周的节奏进行。
罗替戈汀和其药物前体可以作为单一治疗剂用于抑郁症。但在本发明的一个实施方式中，在抗抑郁症的药物剂型中除了罗替戈汀外还可以存在其他活性成分。
对此的实例是可以对5-羟色胺或者去甲肾上腺素的新陈代谢起直接或者间接影响的其他抗抑郁药。
对此的实例是：
-选择性5-羟色胺再吸收抑制剂例如舍曲林、西酞普兰、帕罗西汀或者氟西汀
-混合的5-羟色胺、去甲肾上腺素再吸收抑制剂例如文拉法辛、米那普仑(Milnacipram)、米氮平或者三环抗抑郁药例如阿米替林和丙咪嗪
-选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂如瑞波西汀
-单氨基氧化酶抑制剂例如反苯环丙胺或者氯吉兰
-α2-受体和/或5-羟色胺受体调节剂例如米氮平或者奈法唑酮。
抗抑郁药的其他实例是腺苷拮抗剂，例如ST 1535，σ-镇定受体配体，如GW 597599等NK-拮抗剂、沙瑞度坦或者Aprepitant、褪黑激素激动剂或者下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节剂。
按照抑郁症的起因和症状，组合制剂还可以含有其他抗精神病药、镇定剂、抗焦虑药或偏头痛药物或者产生选自抗抑郁症、抗精神病、镇静、抗焦虑或者抗偏头痛作用的一种或多种作用的活性成分。
在此，在同一药物制剂(例如组合片剂)中或者不同给药单位(例如以两种分开的片剂形式)中可以存在式I或II的化合物和额外的抗抑郁药、抗精神病药、镇定剂、抗焦虑药或偏头痛药物。根据需要，两种活性成分可以同时或者分时给药。
在一种组合制剂中可以达到例如顺序给药，其中给药形式(例如口服片剂)具有对于不同的药物活性组分有不同释放特性的两种不同层。技术人员很清楚的是，在本发明范围中可以考虑作为本发明所有主题的不同的给药形式和给药方式。
抗精神病药的实例是异丙嗪、氟奋乃静、奋乃静、左美丙嗪、硫利达嗪、甲哌丙嗪、普马嗪、氯普噻吨、珠氯噻醇、丙硫喷地、氯哌噻吨、佐替平、苯哌利多、匹泮哌隆、美哌隆、氟哌啶醇、溴哌利多、舒必利、氯氮平、匹莫齐特、利陪酮(Risperidon)、喹硫平、氨磺必利、奥氮平。
镇定剂的实例是苯海拉明、琥珀酸多西拉敏、硝西泮、咪达唑仑、氯甲西泮、氟硝西泮、氟西泮、奥沙西泮、溴西泮、三唑仑、溴替唑仑、替马西泮、水合氯醛、佐匹克隆、唑吡旦、色氨酸、扎来普隆。
抗焦虑药的实例是氯司必林、硫利达嗪、奥沙西泮、α唑仑、溴西泮、劳拉西泮、普拉西泮、地西泮、氯巴占、美达西泮、氯氮、氮甲酸、去甲西泮、甲丙氨酸、丁螺环酮、醉椒素、羟嗪。
偏头痛药的实例是阿莫曲普坦、佐米曲普坦、乙酰水杨酸、麦角胺、二氢麦角胺、美西麦角、异丙佐罗、布洛芬、舒马曲普坦、利扎曲普坦、那拉曲普坦、对乙酰氨基酚。
实施例：
实施例1：罗替戈汀膏剂
将1.8g罗替戈汀(游离碱)溶于2.4g乙醇中并添加到0.4g科利当(Kollidon)90F(溶于1g乙醇中)中。将该混合物添加到74％的硅氧烷聚合物(8.9g BioPSA 7-4201+8.9g BIO-PSA 7-4301[DowCorning])的庚烷溶液中。在添加2.65g石油醚后，该混合物在700转/分下搅拌一小时，以得到均匀分散体。层压到聚酯上后在50℃下干燥。所述膏剂重量最后为50g/cm2。
实施例2：罗替戈汀存储悬浮液
(a)在Duran烧瓶中称量1411.2g Miglyol 812。将14.4g Imwitor312添加到Miglyol中并随后在搅拌时加热30分钟至80℃。将澄清溶液冷却到室温并过滤。
(b)将1188g在(a)中制备的溶液转入到玻璃实验室反应器中，添加12g罗替戈汀并用匀浆器在氮气氛下以10000转/分均化10分钟。悬浮液在匀浆器(2000转/分)运行的情况下滗析到棕色玻璃瓶中。
实施例3：
对Sprague-Dawley大鼠进行了嗅球切除研究。表面经过手术但是没有切除嗅球的一组作为对照组。在手术14天后所述大鼠用赋形剂、罗替戈汀存储悬浮液(每两天)或者丙咪嗪处理。在测试日期将大鼠放到试验区并放置3分钟。由此借助交叉线数测量动物运动活性。

Claims (10)

1.罗替戈汀[(-)-5，6，7，8-四氢-6-[丙基[2-(2-噻吩基)乙基]氨基]-1-萘酚]及其药物前体和生理可接受盐用于制备治疗抑郁症的药物组合物的用途。
2.权利要求1的用途，其中所述抑郁症是单极抑郁症[主要抑郁症]或者狂躁-抑郁紊乱的抑郁症状。
3.权利要求1的用途，其中所述抑郁症是器质性抑郁症。
4.权利要求3的用途，其中所述抑郁症是与帕金森病无关的器质性抑郁症。
5.权利要求3的用途，其中所述抑郁症是帕金森病伴生的抑郁症。
6.上述权利要求中任一项的用途，其中所述药物组合物用于肠胃外给药、经皮给药或者粘膜给药。
7.上述权利要求中任一项的用途，其中罗替戈汀以0.5-50mg/天的剂量给药。
8.上述权利要求中任一项的用途，其中所述药物前体是酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、缩酮、缩醛、磷酸酯、膦酸酯、硫酸酯和磺酸酯。
9.用于治疗抑郁症的组合制剂，其包括罗替戈汀和其他选自抗抑郁药、抗精神病药、镇定剂、抗焦虑药或偏头痛药的活性成分。
10.用于治疗哺乳动物抑郁症的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的罗替戈汀或者罗替戈汀药物前体或盐。
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