KR20060040723A

KR20060040723A - 우울증 치료용 로티고틴의 용도

Info

Publication number: KR20060040723A
Application number: KR1020067001785A
Authority: KR
Inventors: 디터 쉴러; 알렉산더 브레이덴바흐; 노마 셀브
Original assignee: 쉬바르츠파르마에이지
Priority date: 2003-07-26
Filing date: 2004-07-22
Publication date: 2006-05-10
Also published as: CA2532859A1; ES2351190T3; DE502004011581D1; NO20060846L; CN1829502A; UA83493C2; BRPI0413000A; EA200600222A1; NZ545063A; JP2007500154A; EP1648432B1; DE10334188B4; CA2532859C; KR101140510B1; ZA200600341B; IL173028A; AU2004258697B2; ATE478660T1; AU2004258697A1; DK1648432T3

Abstract

본 발명은 로티고틴[(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨], 및 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.

로티고틴, 우울증 치료, 프로드러그

Description

우울증 치료용 로티고틴의 용도{Use of rotigotine for the treatment of depression}

WHO의 평가에 따르면, 우울증은 2020년 까지 질병으로 인해 야기되는 일반적인 장애 원인 중 2번째가 될 것이다(문헌[Murray, Lancet 349, (1997) 1498]). 현 약학 치료의 효율은 다양한 이유로 인해 제한되어 있는데, 예를 들어 이들로는 효과 개시의 지연, 부작용 또는 약제 효능의 결여 등이 있다. 이러한 질병의 빈도 및 기간, 및 재발 가능성으로 인해 새롭고 혁신적인 항우울제에 대한 요구가 증가하고 있다.

현재까지, 항우울제로서 주로 아민 재흡수 억제제 또는 모노아민 산화효소 억제제가 사용되어 왔다(문헌[Goodman & Gilman's, The pharmacological basis of therapeutics, 9th Edition]). 더욱더 최근에, 세로토닌성(5HT1) 및 아드레날린성(α2) 수용체 둘 모두에 영향을 미치는 활성 성분의 용도가 매우 유망한 치료 개념으로서 토의되어 왔다(문헌[Westenberg, J. Clin. Psychiatry 60, Suppl. 17, 1999, 4] 및 문헌[Schatzberg, Human Psychopharmacology 17, 2002, p. 17]). 이러한 유형의 이중 작용원리를 갖는 활성 성분 중 하나의 예로는 미르타자핀(mirtazapine)이 있다(문헌[Gorman, J. Clin. Psychiatry 60, Suppl. 17, 1999, 9]).

활성 성분의 높은 선택성 및 이와 연관된 바람직한 부작용 프로파일로 인해 환자가 개인의 유지 투여량에 신속하게 적응함에 따라, 이중 작용원리를 갖는 활성성분으로부터 통상적인 항우울제에 비해 빠른 작용의 개시 및 우수한 효과가 예상된다(문헌[Deakin, Int. Clin. Psychopharmacology 17, Suppl. 1, 2002, p. 13]).

최근, 도파민 작용제(agonist)인 프라미펙솔(pramipexol) 및 로피니롤(ropinirol)은 항우울 효과에 기여하였으며, 이러한 효과는 임상 연구에서 증명되었다(문헌[Ostow, M., Am J Psychiatry. 2002 Feb; 159(2):320-1]). 그러나, 상기 문헌에서는 도파민의 작용제 및 상기 연구된 도파민 작용제의 기타 가능한 효과로 인해 상기 도파민 작용제가 또한 어느 정도까지 물질 특이적인 기타 신경전달물질에 영향을 미치도록 하였는지에 관해 여전히 명확하지 않다.

현재, 도파민 작용제로서 기술된 로티고틴(문헌[Metman, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163])이 α2 수용체 및 5HT1A 수용체 둘 모두에 결합한다는 것은 놀랄만한 발견이었다. 로티고틴이 α2 수용체들에 대해 길항적으로 작용하는 한편, 5HT1A 수용체에 대해서는 작용성 활성(agonistic activity)을 나타낸다.

특히, 놀랄만한 작용성 5HT1A 활성에 대한 이 같은 프로파일에서, 로티고틴[(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨]은 항우울제로서 사용하기 위한 후보물질이다.

항우울제로서의 로티고틴의 적합성은 3종의 상이하면서도 적합한 동물 모델에서 증명되었다.

"강제 수영 시험"에서 동물 모델은 급성 스트레스에 의해 우울성 삽화(depressive episode)가 촉발된다. 이러한 경우, 생쥐는 제한된 공간에서 강제로 수영을 하게 된다. 동물이 무력감을 느끼게 되는 시기인, 스스로 살기 위한 초기의 시도 이후에, 이들은 부동상태에 빠지게 된다. 상기 실험의 반복시, 상기 동물들은 상기 실험의 초기부터 부동 상태에 있게 된다. 항우울제로 예비-치료한 결과, 반복 실험 도중에 부동기간이 짧아지는데, 상기 동물들은 일반적으로 수반(water basin)에 옮겨진 즉시 탐색하기 시작하고 탈출한다(문헌[Porsolt, Biomedicine 30, 1979, 139]). 로티고틴은 부동기간을 상당히 단축시킨다.

"학습된 무력감 시험"에서, 생쥐에게 반복적으로 통제할 수 없는 스트레스를 가한다. 이는, 동물들에 있어 다시 상기 스트레스를 피할 수 있는 추후의 상황(예를 들어, 48시간 이후)에서 학습능력의 약화를 초래한다. 항우울제의 급성 투여가 아닌 준-장기적 투여 이후에, 학습능력이 다시 정규화되고, 동물들은 (앞서 알려진) 스트레스에서 (시간 내에) 탈출하도록 학습하게 된다(문헌[Sherman, Pharmacology Biochemistry & Behavior 16, 1982, 449]). 로티고틴 데포 현탁액(depot suspension)(실시예 2)을 투여한지 몇 일 후에, 동물들은 낮은 농도에서 학습 거동이 개선되었다. 그럼에도 불구하고 보다, 투여량이 증가함에 따라 비-시험 조건하에서 상기 동물들의 활동이 또한 증가하였다.

추가적인 동물 모델(실시예 3)에서, 로티고틴의 항우울 효과가 일반적인 우운동근육 자극(motor simulation)으로부터 구별될 수 있는지에 관한 연구를 수행하였다. 이 경우에서, 후각망울(olfactory bulb)을 양쪽 모두 제거한 생쥐에게 로티고틴을 투여하였다. 상기 후각망울의 제거로 인해 미처리 대조군은 적응성 과잉행동(adaptive hyperactivity)을 일으킨다. 항우울제를 장기적으로 투여하면, 이러한 모델에서 상기 동물들의 움직임의 활성이 감소하는 반면, 흥분제(stimultants)는 운동근육의 활성을 더욱 증가시킨다는 것이 상기 문헌에 공지되어 있다(문헌[van Riezen H et al., Br J Pharmacol. 60(4), 1977, 521] 및 문헌[Kelly JP et al., Pharmacol Ther. 74(3), 1997, 299]). 따라서, 이러한 모델을 이용하여 활성 성분의 항우울 효과와 비-특이적 자극 효과를 구별하는 것이 가능하다. 로티고틴은 낮은 농도에서도 특이적인 항우울 효과를 나타내며, 이는 항우울제인 이미프라민(imipramine)의 효과에 거의 상응하고 후구-적출 유도된(bulbectomy-induced) 운동적 과잉행동(locomotor hyperactivity)의 실질적인 완전한 억제를 초래하는 것으로 나타나 있다. 한편으로, 보다 고농도의 로티고틴에서는 자극성의 도파민-경쟁적 효과가 우세하다.

따라서, 놀랍게도, 피하 투여된 로티고틴은 3가지 모두의 시험에서 유의한 항우울 효과를 갖고 있음을 명백히 알 수 있었다.

신규하고 효과적인 약제가 로티고틴, 이의 생물학적 활성 대사산물 및 이에 상응하는 프로드러그 및 염과 함께 우울증 치료에 유용할 수 있다는 결론이 이들 예비 임상데이터로부터 나온다.

따라서, 본 발명의 목적은 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한 로티고틴, 이의 프로드러그 및 염의 용도이다. 본원에서 "치료"란 용어는 현존하는 우울증의 치료 및 우울증, 예를 들어 재발성 우울 상태의 예방적 치료 둘 모두를 포함한다.

우울증 질환은 이해를 돕고 최적의 개별적 치료를 달성하기 위해 아형으로 분류되며, 상기 다양한 아형간의 구별이 종종 애매 모호해 진다. 우울증은 예측되는 원인에 따라 -전통적으로는- 분류되거나, 이의 증상에 따라 -최근에는- 분류된다(이에 관해서는, 문헌[ICD-10 "International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems" of WHO] 참조).

본원에서, "우울증"이란 용어는 하기에 언급되는 우울증의 다양한 전통적인 아형, 및 ICD-10에서 "정동장애(affective disorder)"하에 포함되는 질병 둘 모두를 의미하는 것으로 이해되며, 상기 둘 모두는 우울성 삽화, 특히 우울성 삽화 재발성 우울장애, 양극성 정동장애 및 불안장애에서의 우울 상태, 적응장애, 및 각각의 경우에 우울증 증상을 동반하는 유기적 뇌 질환을 동반한다. 이에 상응하는 질환들은, 예를 들어 ICD-10 분류에서 F31, F32, F33, F41, F43, F45 및 F06으로서 나열되어 있다(Version 2.0, November 2000).

원인에 따른 편의적인 우울증의 분류에서, 주요 부류는 일반적으로 하기와 같이 분류된다:

I. 내인성 우울증

용이하게 구별할 수 있는 어떠한 내부 원인도 내인성 우울증에서 우울증의 개시인자(trigger)로서 증명될 수 없다. 개시인자는 대개 뇌의 신경전달물질계의 질환에서 유래한다. 우울성 삽화가 반복적으로 발생할 수 있는 상태유사 경로(phase-like course)가 내인성 우울증의 전형이다. 내인성 우울증은 일반적으로 하기와 같이 분류된다:

- 우울 상태만 나타나는 단극성 우울증(unipolar depression; 주요 우울증), 및

- 우울성 삽화가 조병 상태(manic phase)와 교대로 나타나는 양극성 우울증(bipolar depression; 조울증).

II. 체인성 우울증

물리-유기적 질환이 이러한 우울증의 원인이다. 일반적으로, 체인성(somatogenic) 우울증은 하기와 같이 분류된다:

- 뇌 질환 또는 뇌 손상에 기초한 유기적 우울증. 이 같은 질병 또는 손상은 뇌 신진대사의 변화로 인해 종종 동반되는데, 이들의 예로는 뇌종양, 파킨슨병, 편두통, 간질, 뇌 신경 마비, 뇌의 동맥경화증, 뇌 외상, 뇌수막염, 뇌졸중 및 예를 들어 알쯔하이머병과 같은 치매가 있다.

- 단지 뇌 기능에 간접적으로 영향을 주는 질병의 결과로서, 또는 상기 질병의 동반증상으로서 종종 나타나는 일시적 우울증. 예를 들어, 이는 순환성 질병, 갑상선기능 부전증 또는 다른 호르몬 장애, 감염성 질환, 암 또는 간 질환일 수 있다.

- 예를 들어, 알코올, 약물 또는 약물 오용의 경우에 나타나는 약리학적 우울증.

III. 심인성 우울증

이는 종종 하나 또는 그 이상의 외상 경험에 대한 과민반응이다. 이는 종종 현재의 갈등 및 사건에 기초하여 소모성-우울증, 신경성 우울증, 및 반응성 우울증으로 하위 분류된다.

IV. 특정 환경에서의 우울증

이들의 예로는 산후 우울증, 노년기 우울증, 소아 우울증, 계절성 우울증 및 사춘기 우울증이 있다.

로티고틴, 및 이의 프로드러그 및 염은 근본적으로 다양한 상술한 형태의 우울증을 치료하거나, ICD-10에 따른 정동장애, 특히 우울성 삽화, 재발성 우울질환, 및 양극성 정동장애에서의 우울 상태를 치료하기 위한 약물을 제조하기에 적합하다.

본 발명에 따라, 로티고틴은, 예를 들어 내인성의 단극성 우울증(주요 우울증)에서 발생하는 것과 같은 우울성 삽화 및 심각한 재발성 우울 장애를 치료하기 위한 약물을 제조하기 위해 사용하는 것이 바람직하다.

노르아드레날린 또는 세로토닌의 결핍 및/또는 유전성 소인과 같은 뇌 세포의 대사성 질환이 내인성의 단극성 우울증의 원인으로서 간주된다.

미국 진단 소책자 "The Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disorders - 4th Edition(American Psychiatric Association, 1994, "DSM IV")에서 개시된 바와 같은 질환은 특히 본원에서 사용된 용어인 "주요 우울증"하에 명시되어 있다.

또한, 로티고틴{(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨}, 및 이의 프로드러그 및 염은 조병 우울증 환자에서 우울성 삽화를 치료하기 위한 항우울제를 제조하기에 특히 적합하다. 양극성 질환에서의 이들 우울 상태는 본원에서는 "우울증"이란 용어 하에 포함된다.

상술한 바와 같이, 로티고틴은 또한 "유기적" 우울증을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위해 사용되는 것이 바람직하다. 유기적 우울증은, 예를 들어 파킨슨병, 또는 뇌혈관 질환 및 치매질환에서 종종 발생한다.

파킨슨병의 결과로서 발생하는 우울증 치료의 경우, 항우울제 및 파킨슨병 치료제의 통상적인 동시-투약은 우울성 파킨슨병 환자가 로티고틴을 투여 받는 경우에는 요구되지 않는다는 임상실험에 상응하는 결론이 본 발명으로부터 나온다.

따라서, 본 발명의 목적은 파킨슨병과 연관된 우울증을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 로티고틴, 및 이의 대사산물, 프로드러그 및 염의 용도이며, 이는 선택적으로 기타 항우울제에 의한 동시-투약없이도 가능하다.

본 발명의 다른 목적은 파킨슨병과 연관되지 않은 유기적 우울증을 치료하기 위한 로티고틴, 및 이의 대사산물, 프로드러그 및 염의 용도의 단독 또는 기타 항우울제와 함께 로티고틴, 및 이의 대사산물, 프로드러그 및 염의 용도이다. 이 같은 유기적 우울증의 예는 뇌 종양, 편두통, 간질, 뇌 마비, 뇌 동맥경화증, 뇌 외상, 뇌수막염, 발작, 치매, 알쯔하이머병 또는 파킨슨 플러스 증후군(Parkinson plus syndrome)과 관련된 우울증이다.

본 발명의 추가의 목적은 포유동물, 특히 인간에게 로티고틴, 이의 대사산물, 프로드러그 또는 염의 치료학적 유효량을 투여함으로써 상기 포유동물에서의 우울증, 특히 내인성의 단극성 우울증(주요 우울증), 양극성 우울증의 우울 상태, 파킨슨병-연관 우울증, 또는 파킨슨병-독립형 유기적 우울증을 치료하는 방법이다.

본원에서, 로티고틴의 "프로드러그"는 인체, 특히 혈장에서, 또는 피부 또는 점막을 통과하여 로티고틴을 형성할 때 분해되고, 전환되며, 대사되는 화합물을 특히 의미하는 것으로 이해된다.

프로드러그의 예는 에스테르, 특히 알카노일 에스테르 및 특히 바람직하게는 6 이상의 탄소 원자를 갖는 알카노일 에스테르이다. 프로드러그의 다른 예는 카바메이트류, 카보네이트류, 케탈류, 아세탈류, 포스페이트류, 포스포네이트류, 설페이트류 및 설포네이트류이다.

산염화물, 산 무수물, 염화카바모일, 염화설포닐 등과 같은 로티고틴의 반응에 상응하는 반응성 전구체에 의한 프로드러그의 제조는 의약화학 분야의 숙련자에게 공지되어 있으며, 관련 기술문헌에서 찾아볼 수 있다.

참고문헌의 예는 문헌[Bundgaard: Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985], 문헌[Higuchi and Stella: Pro-drugs as novel drug delivery systems in American Chemical Society, Washington DC, 1975], 문헌[Sloan: Prodrugs - Topical and Ocular Drug Delivery, Ed: M. Dekker, 1992] 및 문헌[Roche: Design of biopharmaceutical properties through prodrugs and analogs, Washington DC, 1977]이다.

프로드러그로서 로티고틴 유도체의 근본적인 적합성은, 개개의 화합물이 효소 혼합물, 세포 제제, 세포 균질액 또는 효소 함유 세포 분획과 함께 제한된 조건하에서 배양하고, 로티고틴 생성을 측정하기 때문에 결정될 수 있다. 적합한 효소 혼합물은, 예를 들어 미국 매사추세츠주 우번(Woburn) 소재의 겐테스트(Gentest)사 제품의 S9-간 제제에 포함된다. 특히 신속하게 분해될 수 있는 프로드러그를 측정하기 위해, 시험될 프로드러그는 또한 혈장, 예를 들어 인간의 혈액에서 추출한 혈장에서 배양될 수 있다. 프로드러그의 최적의 가수분해속도는 상기 목적에 의존한다. 신속하게 분해될 수 있는 프로드러그는, 예를 들어 비강 투여의 경우에 신속한 플러딩(flooding)에 적합할 수 있다. 더욱 느리게 분해될 수 있는 프로드러그는, 예를 들어 경피, 비경구적 또는 경구 투여의 경우 감속에 적합할 수 있다.

로티고틴(N-0437)의 라세미화합물의 다양한 프로드러그는, 예를 들어 문헌[Den Haas et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 342, 1990, 655] 및 문헌[Den Haas et al., J. Pharm Parmacol 43, 1991, 11]에 개시되어 있다.

생체내에서 프로드러그는, 안정한 상태의 치료학적 유효 농도의 로티고틴이 혈장에서 수득되는 정도의 로티고틴을 방출해야 한다. 일반적으로, 본원에서 치료학적 유효 농도로서 간주되는 로티고틴 농도는 0.05 내지 20ng/ml, 바람직하게는 0.1 내지 10ng/ml, 특히 바람직하게는 0.2 내지 5ng/ml이다.

그러나, 우울증의 특정한 치료에서 보다 낮은 로티고틴 혈장 수준, 예를 들어 2ng/ml 이하, 바람직하게는 0.05 내지 1ng/ml, 또는 0.1 내지 0.5ng/ml 혈장이 선택적으로 적합할 수 있다.

로티고틴은 5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨의 S-(-)-거울상이성질체이다. 이는 약제에서 (R)-거울상이성질체의 비율이 본 발명에 따라 낮음을 의미한다. 상기 (R)-거울상이성질체는 항우울제중의 로티고틴의 총량에 기초하여 바람직하게는 10몰% 미만, 특히 바람직하게는 2몰% 미만, 매우 특히 바람직하게는 1몰% 미만의 비율로 존재한다.

로티고틴 및 이의 프로드러그는 유리 염기, 또는 생리학적으로 허용가능한 염, 예를 들어 염산염의 형태로 약제내에 존재할 수 있다.

"생리학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 유기 산 또는 무기 산, 예를 들어 HCl과 함께 염기의 비-독성 부가염, 특히 유리 염기의 형태인 화학식 I의 화합물을 포함한다.

당해 기술분야의 숙련자가 필요성, 환자의 상태 및 나이, 요구되는 투여량 및 목적하는 응용 기간에 따라 선택하고 변경할 수 있는 로티고틴 및 이의 프로드러그를 투여하는 많은 응용 방법이 있다.

로티고틴의 바람직한 유형의 투여방법은 경피 투여이다. 원칙적으로, 상기 투여 형태는 연고, 고약, 스프레이, 필름, 플라스터(Plaster) 또는 전리요법장치로부터 선택될 수 있다.

이러한 경우, 로티고틴은 환자의 피부에 플라스터의 형태로 적용되는 것이 바람직하며, 상기 활성 성분은 바람직하게는 접착 중합체, 예를 들어 자가 접착성 접착제 폴리실란(실시예 1)으로 제조된 매트릭스에 존재한다. 적합한 경피 제형의 예는 국제공개공보 제 WO 99/49852 호, 국제공개공보 제 WO 02/89777 호 및 국제공개공보 제 WO 02/89778 호에 찾아볼 수 있다. 이러한 유형의 투여 형태는 실질적으로 일정한 혈장 수준이 조절되도록 하며, 따라서 전체 응용 기간에 걸쳐 일정한 도파민성 자극이 조절될 것이다(국제공개공보 제 WO 02/89778 호 및 문헌[Metamn, Clinical Neuropharmacol. 24, 2001, 163]).

다른 한편으로, 피하 또는 근육내 데포 형태의 항우울제가 필요한 경우, 상기 로티고틴는 국제공개공보 제 WO 02/15903 호에 개시된 바와 같이, 예를 들어 염 결정, 예를 들어 소수성 무수 매질중의 결정성 염산염으로서 현탁되어 주사될 수 있거나, 예를 들어 국제공개공보 제 WO 02/38646 호에 개시된 바와 같은 생분해성 중합체에 기초하여 미세캡슐, 미세입자 또는 임플란트(implant)의 형태로 투여될 수 있다.

로티고틴 및 이의 프로드러그의 기타 생각 가능한 투여 형태는 경점막(transmucosal) 제형, 예를 들어 설하(sublingual) 스프레이, 비강 또는 직장 제형 또는 폐 투여용 에어로졸이다.

적합한 로티고틴 투여량은 0.1 내지 약 50mg/일이고, 1일 투여량은 바람직하게는 0.2 내지 40mg, 특히 0.4 내지 20mg양으로 투여된다. 특히 바람직한 로티고틴 투여량은 약 0.5mg/일 이상이며, 이때 파킨슨병 운동 질환의 동시 치료를 필요로 하지 않는 로티고틴 응용분야에 있어, 상기 로티고틴의 항우울 효과가 두드러지지만, 상기 로티고틴의 비-특이적 자극 효과가 가능한 한 낮은 이러한 투여 형태가 매우 특이적으로 선택된다. 이러한 투여량은 일반적으로 10mg/일 미만, 예를 들어 7.5mg/일 미만 또는 5, 4, 3, 2 또는 1mg/일 미만이고, 특히 0.5 내지 5mg/일이다.

다른 한편으로, 파킨슨병의 경우에 종종 5mg/일 초과의 투여량은 운동 질환의 동시 치료를 위해 요구될 수 있다. 상응하는 투여량은, 예를 들어 환자의 나이 및 상태, 질병의 중증도 등에 의존하며, 종종 1mg/일을 상당히 초과하는데, 예를 들어 5, 6, 8, 9, 10mg/일 또는 심지어 10 내지 50mg/일, 예를 들어 10 내지 25mg/일이다.

선택된 유형의 용도에 따라, 1일 투여량은 제형 설계에 따라 조절될 수 있다. 예를 들어, 경피 투여용 로티고틴의 1일 투여량은 상응하는 단위 면적 당 유입 속도를 조절하거나, 플라스터 크기를 변경함으로써 조절될 수 있다. 이러한 경우에, 느리게 스며드는 형태로 투여될 수 있는데, 즉 치료는 낮은 투여량에서 선택적으로 시작하고, 이어 유지 투여량까지 증가된다.

따라서, 본 발명의 목적은 우울증 치료를 위한 로티고틴의 적절한 요구량, 예를 들어 상술한 바와 같은 0.5 내지 10mg/일 또는 0.5 내지 5mg/일을 방출하는 투여 형태, 예를 들어 플라스터 또는 주사용 데포 제형이다.

투여 간격은 적용량, 적용 유형 및 환자의 1일 요구량에 따라 다를 수 있다는 것이 당해 기술분야의 숙련자에게 자명하다. 따라서, 경피 적용 형태가, 예를 들어 1일 1회, 3일마다 1회 또는 7일마다 1회 투여가 생각될 수 있는 반면, 피하 또는 근육내 데포 주사액을, 예를 들어 1주 간격, 2주 간격 또는 4주 간격으로 주사하는 것이 가능하다.

로티고틴 및 이의 프로드러그는 우울증을 치료하기 위한 단일치료제로서 사용될 수 있다. 그러나, 본 발명의 일 실시예에서, 상기 활성 성분이 로티고틴과는 별도로 항우울 치료제 형태로 존재할 수 있다.

이러한 예는 세로토닌 또는 노르아드레날린 대사에 직접적으로 또는 간접적으로 영향을 미치는 기타 항우울제이다.

이러한 예들은 하기와 같다:

- 세르트랄린(sertralin), 시탈로프람(citalopram), 파록세틴(paroxetine) 또는 플루옥세틴(fluoxetine)과 같은 선택적 세로토닌 재흡수 억제제,

- 벤락사핀(venlaxafine), 밀나시프람(milnacipram), 미르타자핀(mirtazapine) 및 트리사이클릭 항우울제, 예를 들어 아미트립틸린(amitryptilline) 및 이미프라민(imipramine)과 같은 혼합 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제,

- 레복세틴(reboxetine)과 같은 선택적 노르아드레날린 재흡수 억제제

- 트라닐사이프라민(tranylcypramine) 또는 클로르자일린(clorgyline)과 같은 모노아민옥시다제(monoaminoxidase) 억제제, 및

- 미르타자핀 또는 네파조돈(nefazodone)과 같은 알파2-수용체 및/또는 세로토닌 수용체-조절자.

항우울제의 기타 예로는, 예를 들어 ST 1535 및 시그마-오피오이드(Sigma-opioid) 수용체 리간드와 같은 아데노신 길항제, GW 597599, 사레두던트(saredudant) 또는 아프레피던트(aprepidant)와 같은 NK 길항제, 멜라토닌 길항제, 또는 시상하부-뇌하수체-부신 축 조절자가 있다.

우울증의 원인 및 증상에 따라, 복합 제제는 또한 부가적인 항정신 치료제, 진정제, 불안감소제(anxiolytic) 또는 편두통제, 또는 항우울 효과, 항정신성 치료 효과, 진정 효과, 불안감소 효과 또는 항-편두통 효과로부터 선택되는 하나 이상의 효과를 나타내는 활성 성분을 또한 포함할 수 있다.

화학식 I 또는 화학식 II의 화합물 및 부가적인 항우울제의 공정에서, 항정신병제, 진정제, 불안완화제 또는 항 편두통제는 동일한 약학 제형, 예를 들어 복합 정제에 존재할 수 있거나, 상이한 적용 단위, 예를 들어 2개의 개별적인 정제 형태로 존재할 수 있다. 필요에 따라, 2종의 활성 성분은 동시에, 또는 일시적으로는 개별적으로 투여될 수 있다.

복합 제제에서, 연속 투여가 달성될 수 있는데, 이는, 예를 들어 투여 형태, 예를 들어 경구 정제가 다양한 약학적으로 활성인 성분을 위한 상이한 방출 프로파일을 갖는 2개의 상이한 층을 갖기 때문이다. 본 발명의 문맥에서 다양한 투여 형태 및 적용 형태가 인식될 수 있으며, 이들 모두는 본 발명의 목적이라는 것이 당해 기술분야의 숙련자에게 자명하다.

항정신 치료제의 예는 프로메타진(promethazine), 플루페나진(fluphenazine), 퍼페나진(perphenazine), 레보메프로마진(levomepromazine), 티오리다진(thioridazine), 페라진(perazine), 프로마진(promazine), 클로르프로틱센(chlorprothixene), 주클로펜틱솔(zuclopenthixol), 프로티펜딜(prothipendyl), 플루펜틱솔(flupentixol), 조테핀(zotepine), 벤페리돌(benperidol), 피팜페론(pipamperon), 멜페론(melperon), 할로페리돌(haloperidol), 브롬페리돌(bromperidol), 설프라이드(sulpiride), 클로자핀(clozapine), 피모자이드(pimozide), 리스페리돈(risperidone), 퀘티아핀(quetiapine), 아미설프라이드(amisulpride) 및 올란자핀(olanzapine)이다.

진정제의 예는 다이펜하이드라민(diphenhydramine), 독실라민 숙시네이트(doxylamine succinate), 니트라제팜(nitrazepam), 미다졸람(midazolam), 로르메타제팜(lormetazepam), 플루니트라제팜(flunitrazepam), 풀루라제팜(flurazepam), 옥사제팜(oxazepam), 브로마제팜(bromazepam), 트리아졸람(triazolam), 브로티졸람(brotizolam), 테마제팜(temazepam), 클로랄 하이드레이트(chloral hydrate), 조피클론(zopiclone), 졸피뎀(zolpidem), 트립토판(tryptophan) 및 잘레플론(zaleplon)이다.

불안 감소제의 예는 플루스피릴렌(fluspirilene), 티오리다진(thioridazine), 옥사제팜(oxazepam), 알프라졸람(alprazolam), 브로마제팜(bromazepam), 로라제팜(lorazepam), 프라제팜(prazepam), 다이아제팜(diazepam), 클로바잠(clobazam), 메다제팜(medazepam), 클로르다이제폭사이드(chlordiazepoxide), 다이포타슘 클로라제페이트(dipotassium chlorazepate), 노르다제팜(nordazepam), 메프로바메이트(meprobamate), 부스피론(buspirone), 카바인(kavain) 및 하이드록시진(hydroxyzine)이다.

편두통제의 예는 알모트립탄(almotriptan), 졸미트립탄(zolmitriptan), 아세틸살리실산(acetylsalicylic acid), 에르고타민(ergotamine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 메티세르자이드(methysergide), 이프라조크롬(iprazochrome), 이부프로펜(ibuprofen), 수마트립탄(sumatriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 나라트립탄(naratriptan) 및 파라세타몰(paracetamol)이다.

도 1은 로티고틴이 "강제 수영 시험"에서 부동기간의 명백한 감소를 초래한다는 것을 보여주는 그래프이다.

도 2는 "학습 무력감 시험"에서 로티고틴 데포 현탁액(depot suspension)으로 처리된 동물들이 부형제만 처리된 대조군(HC)에 비해 투여량 의존적으로 정규화 학습 거동(NHC)을 나타낸다는 것을 보여주는 그래프이다.

도 3은 후구 적출(bulbectomised)된 생쥐에서 낮은 투여량의 로티고틴(실시예 3)은 운동 과잉 행동을 상당히 감소시키고, 그 결과 명백한 항우울 효과를 나타낸다는 것을 보여주는 그래프이다. 반면, 보다 높은 투여량에서는 운동량의 비-특이적 활성화가 우세하고, 후구 적출(bulbectomised)된 동물, 및 또한 대조군 동물 둘 모두에서 나타난다.

실시예 1: 로티고틴 플라스터

1.8g의 로티고틴(유리 염기)을 2.4g의 에탄올에 용해시키고, 0.4g의 콜리돈(collidone) 90F(1g의 에탄올에 용해됨)에 첨가하였다. 이러한 혼합물을 헵탄 중의 실리콘 중합체의 74% 용액(8.9g의 BioPSA 7-4201 + 8.9g의 BioPSA 7-4301[다우코닝(Dow Corning)])에 첨가하였다. 2.65g의 석유 에테르의 첨가 후, 균질의 분산액을 수득하기 위해 상기 혼합물을 1시간 동안 700rpm으로 교반하였다. 폴리에스테르 상의 적층 이후에 얻어진 분산액을 50℃에서 건조시켰다. 플라스터의 중량은 최종적으로 50g/cm²이었다.

실시예 2: 로티고틴 데포 현탁액

(a) 1411.2g의 미글리올(Miglyol) 812의 중량을 측정하여 두란(Duran) 플라스크에 넣었다. 14.4g의 임위터(Imwitor) 312를 상기 미글리올에 첨가한 후, 30분 동안 80℃가 될 때까지 교반하면서 가열하였다. 투명한 용액을 실온까지 냉각시키고, 여과하였다.

(b) 단계 (a)에서 제조된 1188g의 용액을 실험실용 유리 반응기에 옮기고, 12g의 로티고틴을 첨가하고, 울트라투락스(Ultraturrax)를 사용하여 10, 000rpm의 속도로 질소하에서 10분 동안 균질화하였다. 상기 현탁액을 2,000rpm으로 작동하는 울트라투락스가 장착된 갈색 유리병에 부었다.

실시예 3:

스프라그다울리(Sprague-Dawley) 생쥐에서 후구 적출 시험을 수행하였다. 위-수술군 A는 대조군으로 사용되었고, 후각망울이 제거되지 않은 채로 수술되었다. 수술한지 14일 후에, 상기 생쥐에 부형제, 로티고틴 데포 현탁액(2일 마다 1회) 또는 이미프라민을 처리하였다. 시험 날에, 상기 생쥐를 시험장에 위치시키고, 3분 동안 방치한다. 수많은 교차 라인에 기초하여 동물의 운동적 활동성을 상기 시험장에서 측정한다.

상기에서 본 바와 같이, 본 발명은 로티고틴[(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨], 및 우울증 치료용 약제를 제조하기 위한 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.

Claims

우울증 치료용 약제를 제조하기 위한 로티고틴[(-)-5,6,7,8-테트라하이드로-6-[프로필[2-(2-티에닐)에틸]아미노]-1-나프톨], 및 이의 프로드러그 및 약학적으로 허용 가능한 염의 용도.
제 1 항에 있어서,

상기 우울증은 양극성 우울증(주요 우울증), 또는 조병(manic) 우울성 질환의 우울성 삽화인 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항에 있어서,

상기 우울증은 유기적 우울증인 것을 특징으로 하는 용도.
제 3 항에 있어서,

상기 우울증은 파킨슨병-독립형 유기적 우울증인 것을 특징으로 하는 용도.
제 3 항에 있어서,

상기 우울증은 파킨슨병-연관 유기적 우울증인 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 약제는 비경구, 경피 또는 점막 투여용으로 제공되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 로티고틴은 0.5 내지 50mg/일의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 용도.
제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 프로드러그는 에스테르, 카바메이트, 카보네이트, 케탈, 아세테이트, 포스페이트, 포스포네이트, 설페이트 또는 설포네이트인 것을 특징으로 하는 용도.
로티고틴 및 항우울제, 항정신 치료제, 진정제, 불안감소제(anxiolitic) 또 는 편두통제로부터 선택된 추가적 활성 요소를 포함하는 우울증 치료용 복합 제제.
치료학적 유효량의 로티고틴 또는 로티고틴 프로드러그 및 염을 포유동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 포유동물에서 우울증을 치료하는 방법.