EA009784B1 - Применение ротиготина для лечения депрессии - Google Patents
Применение ротиготина для лечения депрессии Download PDFInfo
- Publication number
- EA009784B1 EA009784B1 EA200600222A EA200600222A EA009784B1 EA 009784 B1 EA009784 B1 EA 009784B1 EA 200600222 A EA200600222 A EA 200600222A EA 200600222 A EA200600222 A EA 200600222A EA 009784 B1 EA009784 B1 EA 009784B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- depression
- rotigotine
- treatment
- disease
- parkinson
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола] и его пролекарств и фармацевтически приемлемых солей для производства лекарства, применяемого в лечении депрессии.
Description
Описание изобретения
Согласно сценкам ВОЗ (Всемирной организации здравоохранения) к 2020 году депрессия станет второй наиболее распространенной причиной потери трудоспособности из-за болезни (Миггау, Ьаисе! 349 (1997) 1498). Эффективность современных фармакологических способов лечения ограничена в силу различных причин, например, вследствие поздно проявляющегося эффекта, побочных эффектов или неэффективности фармацевтических агентов. Существует насущная необходимость в новых, инновационных антидепрессантах вследствие частого повторения и продолжительности этого заболевания и тенденции к рецидиву.
До сих пор в качестве антидепрессантов использовали главным образом ингибиторы обратного захвата аминов или ингибиторы моноаминоксидаз (Сообщай & Сбтап'к, Тйе рйагтасо1ощса1 Ьаь18 οί 1йегареийск, 91й Ебйюп). Совсем недавно обсуждалось применение активных ингредиентов, которые влияют как на серотонинергические (5НТ1), так и на адренергические (а2) рецепторы, в качестве многообещающей терапевтической концепции (ХУеЧепЬегд, 1. Сйп. РкусЫайу 60, 8ирр1. 17, 1999, 4; Зсйа1хЬегд. Нитап Р8усйорйагтасо1о§у 17, 2002, р.17). Примером активного ингредиента двойного принципа действия этого типа является миртазапин (Согтап, 1. Сйп. РкусЫайу 60, 8ирр1. 17, 1999, 9).
От активных ингредиентов двойного принципа действия ожидают быстрого начала действия и большей эффективности по сравнению с традиционными антидепрессантами, так как высокая избирательность этих активных ингредиентов и связанный с этим благоприятный профиль побочных эффектов делают возможным быстрый подбор индивидуальной поддерживающей дозы для пациента (Иеакш, 1п1. Сйп. Р§усйорйагтасо1о§у 17, 8ирр1. 1,2002, р. 13).
Недавно была описана антидепрессивная эффективность агонистов дофамина, прамипексола и ропинирола, и данный эффект был доказан в клинических исследованиях (О51о\\\ М., Ат. 1. РкусЫайу, 2002 РеЬ.; 159(2):320-1). Однако сейчас все еще остается неясным, каков вклад дофаминового агонизма, и какой вклад вносят возможные другие эффекты изучаемых агонистов дофамина, так как эти агонисты реально оказывают влияние также на другие нейротрансмиттерные системы.
В настоящее время неожиданно обнаружено, что ротиготин, описанный как агонист дофамина (Ме!тап, С11шса1 №игорйагтасо1. 24, 2001, 163), связывается как с а2-рецепторами, так и с 5НТ1Арецептором. В то время как на а2-рецепторы ротиготин действует антагонистически, на 5НТ1Арецепторах он проявляет агонистическую активность.
Ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол], обладающий этим профилем, в частности в отношении неожиданно обнаруженной агонистической 5НТ1А-активности, является кандидатом для применения в качестве антидепрессанта.
Пригодность ротиготина в качестве антидепрессанта продемонстрирована на трех различных утвержденных животных моделях.
Тест принудительного плавания представляет собой животную модель, в которой депрессивные эпизоды инициируют острым стрессом. В этом случае крыс принуждают к плаванию в ограниченном пространстве. После начальных попыток спасти себя, при которых животными овладевает безнадежность, они впадают в оцепенение. При повторении этого эксперимента животные остаются неподвижными с самого начала эксперимента. В случае предварительного лечения антидепрессантами период оцепенения сокращается во время повторного эксперимента; животные обычно начинают производить ищущие и спасательные движения сразу после переноса в водный бассейн (РогаоЙ, Вютебкте 30, 1979, 139). Ротиготин приводит к значительному сокращению периода оцепенения.
В тесте выученной беспомощности крыс неоднократно подвергают воздействию неконтролируемого стресса. Это вызывает у животных ухудшение способности к обучению в последующей ситуации (например, через 48 ч), в которой они могли бы избежать повторного стресса. После субхронического, но не интенсивного введения антидепрессантов способность к обучению снова нормализуется, и животные обучаются избегать этот (анонсированный) стресс (своевременно) (8йегтап, Рйагтасо1оду Вюсйеткйу & Вейауюг 16, 1982, 449).
Через несколько дней после введения депо-препарата ротиготина в виде суспензии (Воплощение 2) в поведении животных обнаруживали улучшенную способность к обучению при низких концентрациях препарата; тем не менее, более высокие дозы также увеличивали активность животных вне условий тестирования.
В еще одной животной модели (Воплощение 3) было проведено исследование в отношении того, можно ли отличить антидепрессивные эффекты ротиготина от общей моторной стимуляции. В этом случае ротиготин вводили крысам, у которых обонятельная луковица была удалена с обеих сторон. Удаление обонятельной луковицы в контрольной группе, которую не подвергали лечению, приводит к адаптивной гиперактивности. Из литературы известно, что постоянно вводимые антидепрессанты приводят к уменьшению двигательной активности животных в этой модели, тогда как стимуляторы дополнительно увеличивают моторную активность (уап Шехен Н е! а1., Вг. 1. Рйагтасо1. 60(4), 1977, 521; Ке11у 1.Р. е! а1., Рйагтасо1 Тйег. 74(3), 1997, 299). Таким образом, с помощью этой модели можно различить антидепрессивные и неспецифические стимулирующие эффекты активного ингредиента. Показано, что ротиготин в низких дозах проявляет определенно антидепрессивный эффект, который приблизительно соответствует
- 1 009784 эффекту антидепрессанта имипрамина, что приводит к фактически полному подавлению локомоторной гиперактивности, индуцированной эктомией обонятельных луковиц. С другой стороны, при более высоких концентрациях ротиготина доминирует стимулирующий дофамин-агонистический эффект.
Таким образом, авторы смогли ясно показать, что подкожно применяемый ротиготин неожиданно проявляет значительный антидепрессивный эффект во всех трех тестах.
На фиг. 1 показано, что ротиготин приводит к отчетливому сокращению периода оцепенения в тесте принудительного плавания.
На фиг. 2 показано, что животные, которых лечили депо-препаратом ротиготина в виде суспензии (Воплощение 2), в тесте выученной беспомощности проявляли в поведении нормализованную способность к обучению (ИНС), в зависимости от дозы, по сравнению с контрольной группой (НС), подвергнутой действию одного лишь эксципиента.
На фиг. 3 показано, что ротиготин в низких дозах у крыс, подвергнутых эктомии обонятельных луковиц (Воплощение 3), значительно снижает моторную гиперактивность и поэтому вызывает отчетливый антидепрессивный эффект. С другой стороны, при более высоких дозах доминирует неспецифическая активация локомоторной активности, имеющая место как у животных, подвергнутых эктомии обонятельных луковиц, так и у контрольных животных.
Из этих доклинических данных следует вывод, что с помощью ротиготина, его биологически активных метаболитов и соответствующих пролекарств и солей можно создать новые эффективные фармацевтические агенты, пригодные для лечения депрессии.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение ротиготина, его пролекарств и солей для производства фармацевтического агента для лечения депрессии. Термин лечение в данной заявке на патент включает как лечение уже имеющейся депрессии, так и превентивное лечение (профилактику) депрессии, например, рекуррентных депрессивных фаз.
Для лучшего понимания и для достижения оптимальной терапии в каждом индивидуальном случае депрессивные расстройства подразделяют на субформы, при этом переходы между различными субформами часто являются расплывчатыми. Депрессию классифицируют, традиционно, в соответствии с ее предполагаемыми причинами или, в последнее время, в соответствии с ее симптомами (см. в этом отношении МКБ-10 (Международную классификацию болезней), 1п(сгпа11опа1 §1аЙ8Йса1 С1а55|ПсаНоп о£ Όίδса5С5 апб Вс1а1сб НеаИЪ РгоЫешк ВОЗ).
В контексте данной заявки термин депрессия обозначает как различные традиционные субформы депрессии, упомянутые ниже, так и расстройства, относящиеся в МКБ-10 к термину аффективные расстройства, которые сопровождают депрессивные эпизоды, в частности депрессивные эпизоды, рекуррентные депрессивные расстройства, депрессивные фазы при биполярных аффективных расстройствах и тревожных расстройствах, расстройства адаптации и органические заболевания головного мозга, которые в каждом случае сопровождают депрессивные симптомы. Соответствующие расстройства перечислены, например, в классификациях МКБ-10 (версия 2.0, ноябрь 2000) Р31, Р32, Р33, Р41, Р43, Р45 и Р06.
При традиционном делении депрессии в соответствии с причинами, обычно различают 4 основных класса:
I. Эндогенная депрессия.
При эндогенной депрессии никакие легко заметные внешние причины не могут быть идентифицированы в качестве пусковых механизмов депрессии. Возможно, пусковые механизмы представляют собой расстройства нейротрансмиттерной системы головного мозга. Фазоподобное течение болезни, когда депрессивные эпизоды могут повторяться неоднократно, является типичным для эндогенной депрессии. Эндогенную депрессию обычно подразделяют на униполярную депрессию (большую депрессию), при которой имеют место только депрессивные фазы;
биполярную депрессию (маниакально-депрессивное расстройство), при которой депрессивные эпизоды чередуются с маниакальными фазами.
II. Соматогенная депрессия.
Причиной этой депрессии являются телесно-органические расстройства. Обычно соматогенную депрессию подразделяют на органическую депрессию, вызванную заболеванием или повреждением головного мозга. Такие заболевания или повреждения, часто сопровождаемые нарушенным обменом веществ в тканях головного мозга, представляют собой, например, опухоли головного мозга, болезнь Паркинсона, мигрени, эпилепсию, паралич головного мозга, артериосклероз головного мозга, травмы головного мозга, менингит, удар и деменции, такие как, например, болезнь Альцгеймера;
симптоматическую депрессию, которая часто имеет место в результате заболевания, которое только косвенно оказывает влияние на функцию головного мозга, или является сопутствующим симптомом такого заболевания. Данное заболевание может представлять собой циркуляторное заболевание, гипотиреоз или другое гормональное расстройство, инфекционное заболевание, рак или заболевание печени;
фармакогенную депрессию, например, в случае злоупотребления алкоголем, лекарствами или наркотическими средствами.
- 2 009784
III. Психогенная депрессия.
Психогенная депрессия часто представляет собой острую реакцию на один или более случаев травматизма. Ее часто подразделяют на депрессию истощения, невротическую депрессию и реактивную депрессию на основе существующих конфликтов или происшествий.
IV. Депрессия в частных случаях.
Примерами являются послеродовая депрессия, депрессия в старческом возрасте, депрессия в детском возрасте, сезонная депрессия и депрессия в период полового созревания.
Ротиготин и его пролекарства и соли в своей основе являются пригодными для производства лекарства для лечения различных вышеупомянутых форм депрессии или для лечения аффективных расстройств, в частности депрессивных эпизодов, рекуррентных депрессивных расстройств и депрессивных фаз при биполярных аффективных расстройствах, в соответствии с МКБ-10.
Согласно изобретению ротиготин предпочтительно применяют для производства лекарства для лечения таких депрессивных эпизодов и тяжелых рекуррентных депрессивных расстройств, которые имеют место, например, при эндогенной униполярной депрессии (большой депрессии).
Причинами эндогенной униполярной депрессии считают нарушения обмена веществ в клетках головного мозга, а именно норадреналина, или недостаток серотонина, и/или генетическую предрасположенность.
Термином большая депрессия в данной заявке обозначают, в частности, такое расстройство, которое описано в американском диагностическом руководстве Т11С Όίαβηοδίίο аиб δίαΐίδΐίο Мапиа1 о! МеШа1 П18огбег8-41й Ебйюи (Атепсаи РкусЫайс ΛδδοοίαΙίοη. 1994; Ό8Μ IV).
Ротиготин [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтол] и его пролекарства и соли являются также особенно подходящими для производства антидепрессантов для лечения депрессивных эпизодов у маниакально-депрессивных пациентов. Эти депрессивные фазы при биполярных расстройствах относят, применительно к таким пациентам, к термину депрессия.
Ротиготин также предпочтительно применять для производства фармацевтического агента для лечения органической депрессии, как описано выше. Органическая депрессия часто имеет место, например, при болезнях Паркинсона или при цереброваскулярных заболеваниях и при деменциях.
Из настоящего изобретения следует вывод, который является важным для клинической практики, что в лечении депрессии, которая вызвана болезнью Паркинсона, не требуется традиционного комбинированного лекарственного лечения антидепрессантами и агентами для лечения болезни Паркинсона, когда пациенты с депрессией при болезни Паркинсона принимают ротиготин.
Таким образом, объектом настоящего изобретения является применение ротиготина, его метаболитов, пролекарств и солей для производства фармацевтического агента для лечения депрессии, ассоциированной с болезнью Паркинсона, когда становится возможным обойтись по возможности без комбинированного лекарственного лечения другими антидепрессантами.
Другим объектом настоящего изобретения является применение ротиготина, его метаболитов, пролекарств и солей, в каждом случае одних или в комбинации с другими антидепрессантами, в лечении органической депрессии, которая не ассоциирована с болезнью Паркинсона. Примерами такой органической депрессии является депрессия в сочетании с опухолями головного мозга, мигренями, эпилепсией, параличом головного мозга, артериосклерозом головного мозга, травмами головного мозга, менингитом, ударом, деменцией, болезнью Альцгеймера или «Паркинсон Плюс синдромом» (Рагкшкои Р1и§ 8уибготе).
Дополнительным объектом настоящего изобретения является способ лечения депрессии у млекопитающего, в частности, эндогенной униполярной депрессии (большой депрессии), депрессивной фазы биполярного расстройства, депрессии, ассоциированной с болезнью Паркинсона, или органической депрессии, которая не зависит от болезни Паркинсона, путем введения указанному млекопитающему, в частности человеку, терапевтически эффективного количества ротиготина, метаболита, пролекарств или соли.
В контексте данной заявки на патент пролекарства ротиготина обозначают, в частности, соединения, которые расщепляются, превращаются или метаболизируются в организме человека, в частности, в плазме или при прохождении через кожу или слизистую оболочку в эффективном количестве с образованием ротиготина.
Примерами пролекарств являются сложные эфиры, в частности алканоиловые сложные эфиры и особенно предпочтительно алканоиловые сложные эфиры с количеством атомов углерода вплоть до 6. Другими примерами пролекарств являются карбаматы, карбонаты, кетали, ацетали, фосфаты, фосфонаты, сульфаты и сульфонаты.
Получение пролекарств путем взаимодействия ротиготина с соответствующими реакционноспособными предшественниками, такими как хлорангидриды, ангидриды кислот, карбамоилхлориды, сульфонилхлориды и так далее, известно специалистам в области медицинской химии и может быть найдено в соответствующей технической литературе.
Примерами литературных ссылок являются Випбдаагб: Эе^щп о! Ргобгидк, Екеу1ег, Атйегбат, 1985; НщисЫ апб 81е11а: Рго-бгидк а§ поуе1 бгид бейуегу 5У51ет5 ίη Атепсаи Сйетюа! 8оае!у, Аа^ЫпдЮп
- 3 009784
ЭС. 1975; 81оап: Ртойтидк - Тор1са1 апй Оси1аг Эгид Эекуету. Ей: М. Эеккет. 1992; Коске: Эе81дп о£ Ыоркагтасеи11са1 ртореткек 1кгоидк ртойтидк апй апа1одк. ХУаккшдЮп. ЭС. 1977.
Принципиальная пригодность производного ротиготина в качестве пролекарства может быть определена путем инкубирования соответствующего соединения при определенных условиях со смесью ферментов. клеточным препаратом. клеточным гомогенатом или содержащей ферменты клеточной фракцией и определения образования ротиготина. Подходящая смесь ферментов содержится. например в 89препарате печени от Сеп1ек1. ХУоЬигп. МА. И8А. Для определения пролекарств. которые могут расщепляться особенно быстро. пролекарство. которое следует тестировать. можно также инкубировать в плазме. например в плазме крови человека. Оптимальная скорость гидролиза пролекарства зависит от предназначения. Пролекарства. которые могут расщепляться быстро. могут быть пригодны. например. для быстрого нагнетания. например. в случае назального введения. Пролекарства. которые могут расщепляться более медленно. могут быть пригодны. например. для замедленного действия. например. в случае трансдермального. парентерального или перорального введения.
Различные пролекарства из рацемата ротиготина (N-0437) описаны. например. в Эеп Наак е! а1.. Маипуп-8скт1ейеЬегд'5 Агск Ркагтасо1 342. 1990. 655 и Пеп Наак е! а1.. 1. Ркагт Ркагтасо1 43.1991. 11.
1п у1уо пролекарство должно высвобождать столько ротиготина. чтобы в плазме достигалась терапевтически эффективная постоянная концентрация ротиготина. В данном изобретении терапевтически эффективными концентрациями обычно считают концентрации ротиготина от 0.05 до 20 нг/мл. предпочтительно от 0.1 до 10 нг/мл и особенно предпочтительно от 0.2 до 5 нг/мл плазмы.
Однако возможно. что в конкретном лечении депрессии могут оказаться достаточными более низкие уровни ротиготина в плазме. например уровни ротиготина ниже 2 нг/мл. например от 0.05 до 1 нг/мл в плазме или от 0.1 до 0.5 нг/мл в плазме.
Ротиготин представляет собой 8-(-)-энантиомер 5.6.7.8-тетрагидро-6-[лропил[2-(2-тиенил)этил] амино]-1-нафтола. Это означает. что доля (К)-энантиомеров в фармацевтическом агенте мала согласно изобретению. Предпочтительно (К)-энантиомер присутствует в количестве менее чем 10 мол.%. особенно предпочтительно в количестве менее чем 2 мол.% и наиболее предпочтительно в количестве менее чем 1 мол.%. исходя из суммарного количества ротиготина в антидепрессанте.
Ротиготин и его пролекарства могут присутствовать в фармацевтическом агенте в виде свободных оснований или в форме физиологически приемлемых солей. например в форме гидрохлорида.
Физиологически приемлемые соли включают нетоксичные соли присоединения основания. в частности. соединение формулы (I) в форме свободного основания с органическими или неорганическими кислотами. например с НС1.
Для введения ротиготина и его пролекарств существует много способов применения. которые специалист в данной области может выбирать и адаптировать в зависимости от потребности. состояния и возраста пациента. требуемой дозы и желаемого интервала применения.
Предпочтительный способ введения ротиготина представляет собой трансдермальное введение. Форма введения. в принципе. может быть выбрана. например. из мази. пасты. спрея. пленки. пластыря или ионофоретического устройства.
В данном случае ротиготин продпочтительно применяют в форме пластыря на кожу пациента. при этом активный ингредиент предпочтительно находится в матрице. сделанной из адгезивного полимера. например. из самоклеящегося адгезивного полисилоксана (Воплощение 1). Примеры подходящих трансдермальных препаратов можно найти в \УО 99/49852. νθ 02/89777 и νθ 02/89778. Форма введения этого типа позволяет поддерживать по существу постоянный уровень в плазме и поэтому постоянную дофаминергическую стимуляцию на протяжении всего периода применения (νθ 02/89778; Ме!тап. Скшса1 №игоркаттасо1. 24. 2001. 163).
С другой стороны. если требуется. чтобы форма антидепрессанта предстаЕзляла собой подкожный или внутримышечный депо-препарат. ротиготин может быть суспендирован. например. в виде кристаллической соли. например кристаллического гидрохлорида. в гидрофобной безводной среде и инъецирован. как описано в \УО 02/15903. или введен в форме микрокапсул. микрочастиц или имплантатов на основе биоразлагаемых полимеров. таких как описано в \УО 02/38646. например.
Другие возможные формы введения ротиготина и его пролекарств представляют собой препараты для введения через слизистую оболочку. например. сублингвальные спреи. назальные или ректальные препараты или аэрозоли для легочного введения.
Подходящие дозировки ротиготина находятся в диапазоне от 0.1 до приблизительно 50 мг/сутки. при этом предпочтительно вводить суточную дозу от 0.2 до 40 мг и особенно от 0.4 до 20 мг/сутки. Особенно предпочтительные дозировки ротиготина превышают 0.5 мг/сутки. причем для применений ротиготина. не требующих одновременного лечения двигательных расстройств при болезни Паркинсона. наиболее предпочтительно выбирать такие лекарственные формы. в которых антидепрессивный эффект ротиготина является выраженным. но в которых неспецифический стимулирующий эффект ротиготина как можно меньше. Такие дозировки составляют обычно менее 10 мг/сутки. например менее 7.5 мг или менее 5. 4. 3. 2 или менее 1 мг/сутки. и. в частности. находятся в диапазоне от 0.5 до 5 мг/сутки.
С другой стороны. в случае болезни Паркинсона иногда может потребоваться дозировка выше 5
- 4 009784 мг/сутки для одновременной терапии двигательных расстройств. Соответствующие дозировки, например, в зависимости от возраста и состояния пациента, степени тяжести заболевания и так далее, иногда составляют значительно выше 1 мг/сутки, например выше 5, 6, 8, 9, 10, или даже составляют от 10 до 50 мг/сутки, например от 10 до 25 мг/сутки.
В зависимости от выбранного способа применения, требуемую суточную дозу можно контролировать посредством разработки конкретной формы препарата. Например, суточную дозу трансдермально вводимого ротиготина можно контролировать посредством регулирования соответствующей скорости потока на единицу поверхности и/или путем изменения размера пластыря. В этом случае может иметь место «ползущая» дозировка, другими словами, возможно, чтобы лечение начиналось с низких доз, которые затем увеличивают до поддерживающей дозы.
Таким образом, объектом изобретения является лекарственная форма, например пластырь или инъецируемый депо-препарат, который высвобождает соответствующее количество ротиготина, требуемое для терапии депрессии, например, от 0,5 до 10 мг/сутки или от 0,5 до 5 мг/сутки, как описано выше.
Специалисту в данной области очевидно, что интервал между введениями лекарства можно изменять в зависимости от применяемого количества, способа применения и суточной потребности пациента. Так, трансдермальную форму применения можно считать разумной, например, при введении один раз в сутки, один раз каждые три дня или один раз каждые семь дней, тогда как в случае подкожных или внутримышечных депо-препаратов можно делать инъекции с частотой, например, один раз в неделю, один раз в две недели или один раз в четыре недели.
Ротиготин и его пролекарства можно применять в виде монотерапевтических агентов для лечения депрессии. Однако согласно одному из воплощений изобретения в лекарственной форме антидепрессивного терапевтического агента кроме ротиготина могут присутствовать другие активные ингредиенты.
Примерами этих активных ингредиентов являются другие антидепрессанты, которые прямо или косвенно влияют на метаболизм серотонина или норадреналина.
Примерами этих антидепрессантов являются избирательные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как сертралин, циталопрам, пароксетин или флуоксетин;
смешанные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, такие как венлаксафин, милнаципрам, миртазапин, и трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин и имипрамин;
избирательные ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин; ингибиторы моноаминоксидазы, такие как транилципрамин или клоргилин;
модуляторы альфа2-рецепторов и/или рецепторов серотонина, такие как миртазапин или нефазодон.
Другими примерами антидепрессантов являются антагонисты аденозина, такие как, например 8Т 1535, лиганды сигма-опиоидного рецептора, антагонисты нейрокининов (ΝΚ), такие как СXV 597599, саредудант или апрепитант, агонисты мелатонина или модуляторы гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой системы.
В зависимости от причины и симптомов депрессии комбинированный препарат может содержать также дополнительный антипсихотический, седативный, анксиолитический или противомигренозный агент или активный ингредиент, который проявляет один или более эффектов, выбранных из антидепрессивного, антипсихотического, седативного, анксиолитического или потивомигренозного эффекта.
В этом случае соединение формулы I или II и дополнительный антидепрессант, антипсихотический, седативный, анксиолитический или противомигренозный агент могут находиться в одном и том же фармацевтическом препарате, например в комбинированной таблетке, или же в разных препаратах, например в виде двух отдельных таблеток. В зависимости от потребности, эти два активных ингредиента могут быть введены одновременно или раздельно по времени.
В комбинированном препарате последовательное введение может быть достигнуто, например, таким образом, что форма введения, например пероральная таблетка, имеет два различных слоя с различным профилем высвобождения для разных фармацевтически активных ингредиентов. В контексте настоящего изобретения специалисту в данной области очевидно, что имеется в виду все разнообразие форм введения и способов применения, которые все являются объектом изобретения.
Примерами антипсихотических агентов являются прометазин, флуфеназин, перфеназин, левомепромазин, тиоридазин, перазин, промазин, хлорпротиксен, зуклопентиксол, протипендил, флупентиксол, зотепин, бенперидол, пипамперон, мелперон, галоперидол, бромперидол, сульпирид, клозапин, пимозид, рисперидон, кветиапин, амисульприд, оланзапин.
Примерами седативных агентов являются дифенгидрамин, доксиламин сукцинат, нитразепам, мидазолам, лорметазепам, флунитразепам, флуразепам, оксазепам, бромазепам, триазолам, бротизолам, темазепам, хлоралгидрат, зопиклон, золпидем, триптофан, залеплон.
Примерами анксиолитических агентов являются флуспирилен, тиоридазин, оксазепам, алпразолам, бромазепам, лоразепам, празепам, диазепам, клобазам, медазепам, хлордиазепоксид, хлоразепата дикалиевая соль, нордазепам, мепробамат, буспирон, каваин, гидроксизин.
Примерами противомигренозных агентов являются алмотриптан, золмитриптан, ацетилсалициловая кислота, эрготамин, дигидроэрготамин, метисергид, ипразохром, ибупрофен, суматриптан, ризатриптан,
- 5 009784 наратриптан, парацетамол.
Воплощения
Воплощение 1. Пластырь с ротиготином.
1,8 г ротиготина (свободного основания) растворяют в 2,4 г этанола и добавляют к 0,4 г коллидона 90В (растворенного в 1 г этанола). Эту смесь добавляют в 74% раствор кремнийорганических полимеров (8,9 г ΒΐοΡδΑ 7-4201 + 8,9 г ΒΙΟ-Ρ8Α 7-4301 (Ι)ο\ν Соштд)) в гептане. После добавления 2,65 г петролейного эфира смесь перемешивают в течение 1 ч при 700 об/мин, для того чтобы получить гомогенную дисперсию. После наслоения на полиэфир ее высушивают при 50 °С. Конечная масса пластыря составила 50 г/см2.
Воплощение 2. Депо-препараты ротиготина в виде суспензии.
(а) Взвешивали 1411,2 г М1§1уо1 812 в колбе Иигаи. К этому количеству М1§1уо1 добавляли 14,4 г 1ш^Иог 312 и затем нагревали в течение 30 мин до 80°С при перемешивании. Прозрачный раствор охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.
(б) 1188 г раствора, полученного на стадии (а), переносили в стеклянный лабораторный реактор, добавляли 12 г ротиготина и гомогенизировали в течение 10 мин в атмосфере азота с помощью ИЕгаШггах при 10000 об/мин. Полученную суспензию переливали в бутыли из коричневого стекла при вращении и11га1иггах (2000 об/мин).
Воплощение 3. Исследование с эктомией обонятельных луковиц было выполнено на крысах Бргадце-1)а\\'1еу. Группа, которая была подвергнута ложной операции, служила в качестве контрольной группы и была прооперирована без удаления обонятельных луковиц. Через 14 суток после операции крысам давали эксципиенты, депо-препарат ротиготина в виде суспензии (каждые вторые сутки) или имипрамин. В дни тестирования крыс отправляли на площадку для тестирования и предоставляли самим себе на 3 мин. Локомоторную активность животных измеряли по количеству пересеченных линий.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение ротиготина [(-)-5,6,7,8-тетрагидро-6-[пропил[2-(2-тиенил)этил]амино]-1-нафтола] и его сложного эфира, карбамата, карбоната, кеталя, ацетата, фосфата, фосфоната, сульфата или сульфоната и физиологически приемлемых солей для производства фармацевтического агента для лечения депрессии.
- 2. Применение по п.1, где депрессия представляет собой униполярную депрессию (большую депрессию) или депрессивный эпизод при маниакально-депрессивном расстройстве.
- 3. Применение по п.1, где депрессия представляет собой органическую депрессию.
- 4. Применение по п.3, где депрессия представляет собой органическую депрессию, которая является независимой от болезни Паркинсона.
- 5. Применение по п.3, где депрессия представляет собой депрессию, ассоциированную с болезнью Паркинсона.
- 6. Применение по любому из пп.1-5, где фармацевтический агент предназначен для парентерального, трансдермального введения или введения через слизистую оболочку.
- 7. Комбинированный препарат для лечения депрессии, содержащий ротиготин и дополнительный активный ингредиент из группы антидепрессантов, антипсихотических, седативных, анксиолитических или противомигренозных агентов.
- 8. Способ лечения депрессии у млекопитающего, включающий введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества ротиготина или сложного эфира, карбамата, карбоната, кеталя, ацетата, фосфата, фосфоната, сульфата или сульфоната, или соли ротиготина.
- 9. Способ по п.8, где ротиготин вводят в дозировке от 0,5 до 50 мг в сутки.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10334188A DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2003-07-26 | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
PCT/EP2004/008168 WO2005009424A1 (de) | 2003-07-26 | 2004-07-22 | Verwendung von rotigotin zur behandlung von depressionen |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200600222A1 EA200600222A1 (ru) | 2006-08-25 |
EA009784B1 true EA009784B1 (ru) | 2008-04-28 |
Family
ID=34088862
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200600222A EA009784B1 (ru) | 2003-07-26 | 2004-07-22 | Применение ротиготина для лечения депрессии |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8754119B2 (ru) |
EP (1) | EP1648432B1 (ru) |
JP (1) | JP5001651B2 (ru) |
KR (1) | KR101140510B1 (ru) |
CN (1) | CN100430050C (ru) |
AT (1) | ATE478660T1 (ru) |
AU (1) | AU2004258697B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0413000A (ru) |
CA (1) | CA2532859C (ru) |
DE (2) | DE10334188B4 (ru) |
DK (1) | DK1648432T3 (ru) |
EA (1) | EA009784B1 (ru) |
ES (1) | ES2351190T3 (ru) |
HK (1) | HK1091131A1 (ru) |
IL (1) | IL173028A (ru) |
IS (1) | IS8229A (ru) |
MX (1) | MXPA06000782A (ru) |
NO (1) | NO335666B1 (ru) |
NZ (1) | NZ545063A (ru) |
PL (1) | PL1648432T3 (ru) |
UA (1) | UA83493C2 (ru) |
WO (1) | WO2005009424A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200600341B (ru) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE10041479A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
US20040048779A1 (en) * | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
US8211462B2 (en) * | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
DE10234673B4 (de) * | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
DE10261696A1 (de) | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
DE10359528A1 (de) * | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
DE10361258A1 (de) * | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
US20050197385A1 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
DE102004014841B4 (de) * | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
KR20070059161A (ko) * | 2004-09-21 | 2007-06-11 | 산동 루예 파마슈티칼 컴파니 리미티드 | 도파민 수용체 효능제를 함유하는 장시간 작용 서방성 제제및 그 제조방법 |
TWI392670B (zh) * | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的2-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及/或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
EP1987815A1 (en) * | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
ME02275B (me) | 2007-11-28 | 2016-02-20 | Ucb Pharma Gmbh | Polimorfni oblik rotigotina |
WO2010074647A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Astrazeneca Ab | Ethanamine compounds and their use for treating depression |
EP2201941A1 (de) | 2008-12-29 | 2010-06-30 | UCB Pharma GmbH | Pflaster-Herstellungstechnologie |
EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
DK2515887T3 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-17 | Ucb Biopharma Sprl | Polyvinylpyrrolidone to stabilize a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine |
IN2012DN06562A (ru) | 2010-02-05 | 2015-10-23 | Ucb Pharma Gmbh | |
JP5748848B2 (ja) | 2010-06-25 | 2015-07-15 | ウーツェーベー ファルマ ゲーエムベーハーUcb Pharma Gmbh | 窒素置換(s)−5−アルコキシ−2−アミノテトラリン誘導体の分割方法 |
EP2559435A1 (en) | 2011-08-19 | 2013-02-20 | UCB Pharma GmbH | Rotigotine in the treatment of hemispatial neglect, stroke and deficits following stroke |
DE102012013439A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-23 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System umfassend Rotigotin und Kristallisationsinhibitor |
WO2013075823A1 (en) | 2011-11-22 | 2013-05-30 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermal therapeutic system comprising rotigotine and crystallization inhibitor |
DE102012013421A1 (de) | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Alfred E. Tiefenbacher (Gmbh & Co. Kg) | Transdermales therapeutisches System (TTS) mit Rotigotin |
TW201431570A (zh) | 2012-11-22 | 2014-08-16 | Ucb Pharma Gmbh | 用於經皮投服羅替戈汀(Rotigotine)之多天式貼片 |
BR112015032929B1 (pt) | 2013-07-03 | 2022-08-23 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Sistema terapêutico transdérmico com componente eletrônico e métodos de produção de um sistema terapêutico transdérmico |
US11633367B2 (en) | 2014-05-20 | 2023-04-25 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system containing rotigotine |
WO2015177209A1 (en) | 2014-05-20 | 2015-11-26 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Method for adjusting the release of active agent in a transdermal delivery system |
CA2948221C (en) | 2014-05-20 | 2022-11-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermal delivery system including an interface mediator |
US9956201B2 (en) | 2014-07-21 | 2018-05-01 | Spriaso Llc | Compositions comprising bioreversible derivatives of hydroxy N-substituted-2-aminotetralins, and related dosage forms |
PT3261645T (pt) | 2015-02-27 | 2021-06-17 | Dechra Ltd | Estimulação do apetite, gestão da perda de peso, e tratamento da anorexia em cães e gatos |
WO2018022967A1 (en) * | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Gpr156 variants and uses thereof |
GB2571696B (en) | 2017-10-09 | 2020-05-27 | Compass Pathways Ltd | Large scale method for the preparation of Psilocybin and formulations of Psilocybin so produced |
EP3955918A1 (en) | 2019-04-17 | 2022-02-23 | COMPASS Pathfinder Limited | Methods of treating neurocognitive disorders, chronic pain and reducing inflammation |
EP3854388B1 (de) | 2020-01-24 | 2023-10-04 | Luye Pharma Switzerland AG | Transdermales therapeutisches system mit dem wirkstoff rotigotin und mindestens einem nicht aminresistenten silikonkleber |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
Family Cites Families (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US326830A (en) * | 1885-09-22 | Agitator for washing-machines | ||
EP0026848B1 (de) | 1979-09-14 | 1983-05-04 | Sandoz Ag | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten |
US4556676A (en) | 1979-11-01 | 1985-12-03 | Pfizer Inc. | Antidepressant derivatives of trans-4-phenyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenamine |
US4320148A (en) * | 1980-11-24 | 1982-03-16 | Smithkline Corporation | 2-Aminotetralin compounds, pharmaceutical compositions and method of producing central alpha1 agonist activity |
CH649300A5 (de) | 1981-08-07 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Ergopeptinderivate, ihre herstellung und verwendung. |
US4722933A (en) | 1985-12-20 | 1988-02-02 | Nelson Research & Development Co. | Substituted 2-aminotetralins |
US5177112A (en) | 1983-01-03 | 1993-01-05 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
US4564628A (en) * | 1983-01-03 | 1986-01-14 | Nelson Research & Development Co. | Substituted 2-aminotetralins |
DE3315272C2 (de) * | 1983-04-27 | 1986-03-27 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches Produkt und Verfahren zu seiner Herstellung |
US4501890A (en) * | 1983-09-26 | 1985-02-26 | Eli Lilly And Company | Trans-(±)-2,4,6-substituted-5,5a,6,7,8,9,9a,10-octahydro-pyrimido[4,5-g]quinolines |
US4996226A (en) | 1984-08-13 | 1991-02-26 | Whitby Research, Inc. | Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammels |
US4885308A (en) | 1984-08-13 | 1989-12-05 | Nelson Research & Development Co. | Method and compositions for treatment of parkinsonism syndrome in mammals |
DE3535929A1 (de) | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 1,2-disubstituierte ergolinderivate |
US4863970A (en) | 1986-11-14 | 1989-09-05 | Theratech, Inc. | Penetration enhancement with binary system of oleic acid, oleins, and oleyl alcohol with lower alcohols |
DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
FR2613365B1 (fr) | 1987-04-01 | 1989-07-28 | Adir | Nouveaux derives de l'amino tetrahydro-5, 6, 7, 8 naphto (2, 3b) furanne, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
GB8712073D0 (en) | 1987-05-21 | 1987-06-24 | Smith Kline French Lab | Medicament |
US5656286A (en) | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
CA1331191C (en) | 1988-03-25 | 1994-08-02 | Bengt Ronny Andersson | Therapeutically useful tetralin derivatives |
US5214156A (en) | 1988-03-25 | 1993-05-25 | The Upjohn Company | Therapeutically useful tetralin derivatives |
US5545755A (en) * | 1989-05-31 | 1996-08-13 | The Upjohn Company | Therapeutically useful 2-aminotetralin derivatives |
DE69032725T2 (de) | 1989-05-31 | 1999-04-08 | Upjohn Co | ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate |
US5486611A (en) | 1989-07-13 | 1996-01-23 | The Upjohn Company | Carboxamido-(1,2N)-carbocyclic-2-aminotetralin derivatives |
US5071875A (en) | 1989-09-25 | 1991-12-10 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
US5151446A (en) | 1989-09-25 | 1992-09-29 | Northwestern University | Substituted 2-amidotetralins as melatonin agonists and antagonists |
US5633376A (en) | 1990-12-28 | 1997-05-27 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands |
US5681956A (en) | 1990-12-28 | 1997-10-28 | Neurogen Corporation | 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
CA2105666C (en) | 1991-04-17 | 2006-02-14 | Kjell Anders Ivan Svensson | New centrally acting substituted phenylazacycloalkanes |
JPH06509069A (ja) | 1991-06-27 | 1994-10-13 | バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ | シグマレセプターリガンドおよびその用途 |
GB9202915D0 (en) | 1992-02-12 | 1992-03-25 | Wellcome Found | Chemical compounds |
DK55192D0 (da) | 1992-04-28 | 1992-04-28 | Lundbeck & Co As H | 1-piperazino-1,2-dihydroindenderivater |
US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
US5663167A (en) | 1992-12-09 | 1997-09-02 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Antipsychotic composition and method of treatment |
AU6410394A (en) | 1993-03-17 | 1994-10-11 | Pietr Hitzig | Method of treating addictive behaviors |
SE9301732D0 (sv) | 1993-05-18 | 1993-05-18 | Haakan Wilhelm Wikstroem | New centrally acting 5-,6-,7-, and 8-substituted sulphone esters of n-monosubstituted 2-aminotetralins |
DE4325855A1 (de) | 1993-08-02 | 1995-02-09 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Benzoesäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
US5382596A (en) | 1993-08-05 | 1995-01-17 | Whitby Research, Inc. | Substituted 2-aminotetralins |
TW280819B (ru) | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
GB9324018D0 (en) | 1993-11-23 | 1994-01-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US5658955A (en) | 1994-11-01 | 1997-08-19 | Hitzig; Pietr | Combined use of dopamine and serotonin agonists in the treatment of immune disorders |
IT1276522B1 (it) | 1995-04-07 | 1997-10-31 | Elena Benincasa | Uso dello zolpidem per il trattamento terapeudico di sindromi neuropsichiatriche associate a disfunsione e di circuiti neurali dei |
US5906830A (en) | 1995-09-08 | 1999-05-25 | Cygnus, Inc. | Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same |
US5902603A (en) | 1995-09-14 | 1999-05-11 | Cygnus, Inc. | Polyurethane hydrogel drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems, and associated methods of manufacture and use |
AU7238896A (en) | 1995-09-14 | 1997-04-01 | Cygnus, Inc. | High capacity, superabsorbent drug reservoirs for use in transdermal drug delivery systems |
AUPN814496A0 (en) | 1996-02-19 | 1996-03-14 | Monash University | Dermal penetration enhancer |
US6010877A (en) | 1997-01-10 | 2000-01-04 | Smithkline Beecham Corporation | cDNA clone HE8CS41 that encodes a novel 7-transmembrane receptor |
US6001861A (en) | 1998-01-16 | 1999-12-14 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of pramipexole in the treatment of restless legs syndrome |
US6221627B1 (en) | 1997-02-24 | 2001-04-24 | Smithkline Beecham Corporation | cDNA clone HDPB130 that encodes a novel human 7-transmembrane receptor |
IT1292155B1 (it) | 1997-06-13 | 1999-01-25 | Zambon Spa | Derivati naftotiazolonici attivi sul recettore dopaminergico d 3 |
JP2001517493A (ja) | 1997-09-26 | 2001-10-09 | ノーヴェン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 生体接着剤組成物及び活性薬剤の局所投与方法 |
DE19814084B4 (de) | 1998-03-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | D2-Agonist enthaltendes transdermales therapeutisches System zur Behandlung des Parkinson-Syndroms und Verfahren zu seiner Herstellung |
DE19830201A1 (de) | 1998-07-07 | 2000-01-13 | Boehringer Ingelheim Pharma | Mittel mit antidepressiver Wirkung |
AU5325000A (en) | 1999-06-05 | 2000-12-28 | David Houze | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use |
TR200400401T4 (tr) | 1999-11-23 | 2004-03-22 | Aderis Pharmaceuticals, Inc. | Nitrojen-değişimli aminotetralinlerin hazırlanması için geliştirilmiş yöntem |
US6350773B1 (en) * | 1999-12-10 | 2002-02-26 | American Home Products Corporation | Therapeutic combinations of (S)-2-(benzylamino-methyl)-2,3,8,9,-tetrahydro 7H-1,4-dioxino{2,3-e}indol-8-one and neuroleptics for the treatment or prevention of psychotic disorders |
US6277875B1 (en) | 2000-07-17 | 2001-08-21 | Andrew J. Holman | Use of dopamine D2/D3 receptor agonists to treat fibromyalgia |
DE10041479A1 (de) | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US20050260577A1 (en) | 2000-10-09 | 2005-11-24 | Kay Double | Detection of neurodegenerative disorders |
DE10055742B4 (de) | 2000-11-10 | 2006-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen |
US20020177626A1 (en) | 2001-01-19 | 2002-11-28 | Cook Graham D. | Treatment of sleep disturbances |
ATE251901T1 (de) * | 2001-05-08 | 2003-11-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Transdermales therapeutisches system für die erzielung hoher plasmaspiegel von rotigotin in der therapie von morbus parkinson |
DE60100595T2 (de) | 2001-05-08 | 2004-06-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verbessertes transdermales therapeutisches System zur Behandlung von Morbus Parkinson |
US20030027793A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal treatment of parkinson's disease |
FR2829028B1 (fr) | 2001-08-29 | 2004-12-17 | Aventis Pharma Sa | Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et d'un produit qui active la neurotransmission dopaminergique dans le cerveau, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour le traitement de la maladie de |
DE10148233A1 (de) | 2001-09-28 | 2003-04-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verbindungen zur Reduzierung übermäßiger Nahrungsaufnahme |
HU227543B1 (en) | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
EP1336406A1 (en) * | 2002-02-14 | 2003-08-20 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Partial dopamine-D2 receptor agonist plus serotonin and/or noradrenaline inhibitory activity |
NZ534874A (en) | 2002-02-26 | 2007-03-30 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Co-therapy for the treatment of migraine comprising a topiramate and a triptan |
US20060263419A1 (en) | 2002-03-12 | 2006-11-23 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
JP2005528403A (ja) | 2002-04-18 | 2005-09-22 | ファルマシア・コーポレーション | シクロオキシゲナーゼ−2(cox2)阻害薬によるパーキンソン病処置のための併用療法 |
US20040048779A1 (en) | 2002-05-06 | 2004-03-11 | Erwin Schollmayer | Use of rotigotine for treating the restless leg syndrome |
US20060216336A1 (en) | 2002-05-07 | 2006-09-28 | Hans-Michael Wolff | Transdermal therapeutic system for Parkinson's Disease |
DE10234673B4 (de) | 2002-07-30 | 2007-08-16 | Schwarz Pharma Ag | Heißschmelz-TTS zur Verabreichung von Rotigotin und Verfahren zu seiner Herstellung sowie Verwendung von Rotigotin bei der Herstellung eines TTS im Heißschmelzverfahren |
US8211462B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-07-03 | Ucb Pharma Gmbh | Hot-melt TTS for administering rotigotine |
US8246979B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system for the administration of rotigotine |
US8246980B2 (en) | 2002-07-30 | 2012-08-21 | Ucb Pharma Gmbh | Transdermal delivery system |
JP4288263B2 (ja) | 2002-10-25 | 2009-07-01 | コレジウム ファーマシューティカル, インク. | p−ヒドロキシ−ミルナシプランの立体異性体およびその使用方法 |
SI1426049T1 (en) | 2002-12-02 | 2005-08-31 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Iontophoretic delivery of rotigotine for the treatment of Parkinson's disease |
DE10261696A1 (de) * | 2002-12-30 | 2004-07-15 | Schwarz Pharma Ag | Vorrichtung zur transdermalen Verabreichung von Rotigotin-Base |
US20050037983A1 (en) * | 2003-03-11 | 2005-02-17 | Timothy Dinan | Compositions and methods for the treatment of depression and other affective disorders |
DE10334188B4 (de) | 2003-07-26 | 2007-07-05 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung von Depressionen |
DE10334187A1 (de) * | 2003-07-26 | 2005-03-03 | Schwarz Pharma Ag | Substituierte 2-Aminotetraline zur Behandlung von Depressionen |
US20050032873A1 (en) | 2003-07-30 | 2005-02-10 | Wyeth | 3-Amino chroman and 2-amino tetralin derivatives |
DE10359528A1 (de) | 2003-12-18 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | (S)-2-N-Propylamino-5-hydroxytetralin als D3-agonistisches Therapeutikum |
EP1547592A1 (en) | 2003-12-23 | 2005-06-29 | Schwarz Pharma Ag | Intranasal formulation of rotigotine |
DE10361258A1 (de) | 2003-12-24 | 2005-07-28 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von substituierten 2-Aminotetralinen zur vorbeugenden Behandlung von Morbus Parkinson |
WO2005070428A1 (en) | 2004-01-22 | 2005-08-04 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitor and a dopamine agonist |
US20050197385A1 (en) | 2004-02-20 | 2005-09-08 | Schwarz Pharma Ag | Use of rotigotine for treatment or prevention of dopaminergic neuron loss |
DE102004014841B4 (de) | 2004-03-24 | 2006-07-06 | Schwarz Pharma Ag | Verwendung von Rotigotin zur Behandlung und Prävention des Parkinson-Plus-Syndroms |
JP2008508337A (ja) | 2004-08-02 | 2008-03-21 | シュバルツ ファルマ アクチェンゲゼルシャフト | インドリジンカルボキサミド並びにそのアザ及びジアザ誘導体 |
TWI392670B (zh) | 2006-06-22 | 2013-04-11 | Ucb Pharma Gmbh | 經取代的2-胺基萘滿之於製造用於預防、減緩及/或治療各種類型疼痛之藥物上的用途 |
EP1987815A1 (en) | 2007-05-04 | 2008-11-05 | Schwarz Pharma Ag | Oronasopharyngeally deliverable pharmaceutical compositions of dopamine agonists for the prevention and/or treatment of restless limb disorders |
ME02275B (me) | 2007-11-28 | 2016-02-20 | Ucb Pharma Gmbh | Polimorfni oblik rotigotina |
EP2281559A1 (en) | 2009-06-26 | 2011-02-09 | UCB Pharma GmbH | Pharmaceutical composition comprising rotigotine salts (acid or Na), especially for iontophoresis |
DK2515887T3 (en) | 2009-12-22 | 2018-09-17 | Ucb Biopharma Sprl | Polyvinylpyrrolidone to stabilize a solid dispersion of the non-crystalline form of rotigotine |
-
2003
- 2003-07-26 DE DE10334188A patent/DE10334188B4/de not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-22 ES ES04741204T patent/ES2351190T3/es active Active
- 2004-07-22 NZ NZ545063A patent/NZ545063A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-22 EA EA200600222A patent/EA009784B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-07-22 PL PL04741204T patent/PL1648432T3/pl unknown
- 2004-07-22 WO PCT/EP2004/008168 patent/WO2005009424A1/de active Application Filing
- 2004-07-22 JP JP2006521476A patent/JP5001651B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 AT AT04741204T patent/ATE478660T1/de active
- 2004-07-22 KR KR1020067001785A patent/KR101140510B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2004-07-22 DE DE502004011581T patent/DE502004011581D1/de active Active
- 2004-07-22 BR BRPI0413000-6A patent/BRPI0413000A/pt active Search and Examination
- 2004-07-22 EP EP04741204A patent/EP1648432B1/de not_active Revoked
- 2004-07-22 AU AU2004258697A patent/AU2004258697B2/en not_active Ceased
- 2004-07-22 CN CNB2004800217910A patent/CN100430050C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 CA CA2532859A patent/CA2532859C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 UA UAA200600333A patent/UA83493C2/ru unknown
- 2004-07-22 DK DK04741204.4T patent/DK1648432T3/da active
- 2004-07-22 US US10/565,699 patent/US8754119B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-07-22 MX MXPA06000782A patent/MXPA06000782A/es active IP Right Grant
-
2006
- 2006-01-09 IL IL173028A patent/IL173028A/en not_active IP Right Cessation
- 2006-01-12 IS IS8229A patent/IS8229A/is unknown
- 2006-02-21 NO NO20060846A patent/NO335666B1/no not_active IP Right Cessation
- 2006-09-01 ZA ZA200600341A patent/ZA200600341B/xx unknown
- 2006-10-26 HK HK06111851.9A patent/HK1091131A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030026830A1 (en) * | 2001-05-08 | 2003-02-06 | Thomas Lauterback | Transdermal therapeutic system for parkinson's disease inducing high plasma levels of rotigotine |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
VERHAGEN METMAN L. ET AL.: "CONTINUOUS TRANSDERMAL DOPAMINERGIC STIMULATION IN ADVANCED PARKINSON'S DISEASE" CLINICAL NEUROPHARMACOLOGY, RAVEN PRESS, NEW YORK, NY, US, vol. 24, no. 3, May 2001 (2001-05), pages 163-169, XP008020182, ISSN: 0362-5664, abstract * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA009784B1 (ru) | Применение ротиготина для лечения депрессии | |
Pham et al. | Ketamine treatment involves medial prefrontal cortex serotonin to induce a rapid antidepressant-like activity in BALB/cJ mice | |
EA009870B1 (ru) | Замещённый 2-аминотетралин для лечения депрессии | |
AU2008281112A1 (en) | Use of KCNQ potassium channel openers for reducing symptoms of or treating disorders or conditions wherein the dopaminergic system is disrupted | |
TW200848063A (en) | Methods and compositions for the treatment of neurodegenerative disorders | |
ES2393582T3 (es) | Procedimiento de utilización de inhibidores de la recaptación de serotonina selectivos de inicio rápido de acción para el tratamiento de las disfunciones sexuales | |
Qu et al. | Rapid antidepressant-like effect of non-hallucinogenic psychedelic analog lisuride, but not hallucinogenic psychedelic DOI, in lipopolysaccharide-treated mice | |
JP2009525993A (ja) | 統合失調症の症状を治療または軽減するためにkcnq開口薬を使用する方法 | |
TW200412240A (en) | Use for norepinephrine reuptake modulators for preventing and treating vasomotor symptoms | |
JP2001503394A (ja) | 神経障害または神経精神障害の処置法 | |
Faron-Górecka et al. | Effects of tramadol on α2-adrenergic receptors in the rat brain | |
JP2003012557A (ja) | 不安及びうつ病のための多剤併用治療 | |
US6239162B1 (en) | Method for treating depression | |
DK2533774T3 (en) | USE OF AGOMELATIN FOR THE PREPARATION OF MEDICINALS FOR THE TREATMENT OF OBSESSIVE-COMPULSIVE CONDITION (OCD) | |
KR20060066729A (ko) | 우울증 치료를 위한 세로토닌 재흡수 억제제 및 글리신트랜스포터 타입 1 억제제의 조합 | |
Mody et al. | In search of novel and therapeutically significant melatoninergic ligands | |
KR20060072127A (ko) | 세로토닌 재흡수 억제제 및 록사핀의 조합 | |
US20060217394A1 (en) | Treatment of anhedonia | |
KR20060072126A (ko) | 세로토닌 재흡수 억제제 및 아목사핀의 조합 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD4A | Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title | ||
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |