JP2005528403A - シクロオキシゲナーゼ−2(cox2)阻害薬によるパーキンソン病処置のための併用療法 - Google Patents
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Abstract
PDの治療、抑制または予防を必要とする対象においてPDを治療、予防または抑制する方法。本方法は、1種類以上のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを、1種類以上の第2薬物またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグと組み合わせたもので対象を処置することを含み、その際、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの量を、第2薬物またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグの量と合わせたものが、PDの治療、抑制または予防に有効な量を構成する。
Description
本出願は、仮出願番号60/373,311(2002年4月18日出願)の優先権を主張する。
本発明は、パーキンソン病を処置する方法に関する。より詳細には、シクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬(1以上)およびそれと組み合わせた第2薬物(1以上)によりパーキンソン病を処置する方法に関する。
パーキンソン病(PD)は、世界中で数百万人が罹患している重篤な神経変性性障害である。65歳過ぎの集団の1%強がPDに罹患していると考えられる。Standaert et al.,最新のパーキンソン病治療法,Contemporary Clinical Neurology,Vol.77,No.1,pp.169−183(1993年1月)。よく見られるPD関連症状には下記のものが含まれる:安静時振戦(たとえば片手の震えまたは丸薬を丸めるような4〜8Hzの動き:これは安静時に最大であり、動作中には漸減し、睡眠中には消失する;手、腕、足、顎および顔面など身体の片側または両側の振戦)、硬直(筋肉強直;基本運動に対する”歯止め(rachet)”タイプの抵抗)、運動緩慢(自然運動量の低下、正常運動の喪失、および/または随意運動開始の遅れ)、および姿勢異常(特に起立中にまたは歩行中に体躯を立位に維持することができない;しばしば、小刻み歩行を伴う前かがみ体位として発現する)。PDの他の徴候には、特に下記のものが含まれる:まばたきの減少、マイクロフォン症(音量低下:低い単調な音声で話すのを特色とする)、小字症(一般に、文字が縦長になり書字幅サイズが狭まり、小さくて読みにくいクモ状筆跡として発現する)、眼転換障害、流涎(唾液分泌過多)、および/または脂漏(前頭が異常に脂ぎった顔)、顔の表情の喪失、ならびにフリージング(特に出入り口を通過する際)、睡眠障害(睡眠中の体位変換に伴う不眠/睡眠障害)、嚥下困難、便秘、疲労または全身倦怠感、会話や思考の手順の喪失、明らかな理由のない過敏または悲嘆、顔の表情の喪失、生気の欠如、抑うつ、幻覚、老衰、情緒の変化、尿問題、皮膚問題。
現在、PD療法はPD関連症状の症状軽減に限られる。したがって、そのような療法はPDの神経変性的性質の持続を止めるものではない。このため、PDの症状は時間と共に悪化し続ける。最終的にはPDの進行した段階では患者は寝たきりになり、食事がとれず、しばしば誤嚥(物質を気道に吸入する)する傾向がある。そのような時点では患者は完全看護を必要とする。The Merck Manual of Diagnosis and Therapy,M.H.Beers and R.Berkow編,第17版,発行者:Merck Research Laboratories,ニュージャージー州ホワイトハウス・ステーション,pp.1466−1470(1999)。
PD関連の神経変性性変化には黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの漸減的損失が含まれ、その結果、線条のドーパミン作動性末端の持続的損失が起きる。したがって、ドーパミン作動性ニューロンの神経変性度が低いPD初期の方が、PDは対症療法に良く応答する。しかし、PDの進行に伴ってドーパミン作動性ニューロンの損失が増大すると、PDは薬物療法に抵抗性になり、より多量および/またはより頻繁な投薬が必要となり、このため有益な結果は次第に短期間で減弱する。より多量および/またはより頻繁な投薬を伴う長期治療は、しばしば薬物療法自体による不都合な副作用を生じる。
Lang,A.E.,and Lozano,A.M.,パーキンソン病、概説、2部の第2,The New England Journal of Medicine,pp.1130−1143(1998年10月15日)によれば、レボドパはPD治療の貴重な標準薬である。レボドパがPDの対症療法に有効であるためには、まず血液脳関門(BBB)を通過して脳に到達しなければならない。そこでレボドパはドーパミンに変換され、これがPDの症状を軽減させる。しかし、レボドパを単独で経口投与すると、わずか1%が脳に到達してドーパミンに変換されるにすぎない。経口投与したレボドパはデカルボキシラーゼ酵素により代謝されて、BBBを容易に通過しない代謝産物形となる。99%に及ぶ経口投与レボドパがデカルボキシラーゼにより代謝され、したがってBBBを通過できない。BBBを通過して脳に入るレボドパの量を増加させるためには、カルビドパとして知られるデカルボキシラーゼ阻害薬を用いてデカルボキシラーゼによるレボドパの代謝を遮断する。したがって、カルビドパと共投与すると脳に到達するレボドパの量が実質的に増加し、そこでレボドパはドーパミンに変換され、これがPDの不都合な症状に対抗する。カルビドパと共投与した場合、PDの症状に対抗するレボドパの有益な作用はより顕著になる。
しかしレボドパの有効性が続くのは、レボドパ/カルビドパ療法の開始後、一般に約5年間である。その後レボドパを継続使用してもPDの治療における有効性ははるかに低くなり、その継続使用に伴って多数の副作用が起きる。長期レボドパPD療法に関連するさまざまな問題を挙げたLangらの1135、表3を参照されたい。これらの問題には、早期の最適下症状抑制、治療抵抗性の運動症状および非運動症状、運動変動、ジスキネジー(異常な不随意運動)、精神障害、ならびに一過性の”オン”および”オフ”エピソードが含まれる。PD症状への対抗におけるレボドパの有効性は約5年間のレボドパ/カルビドパ療法に限られるので、PD後期におけるより重篤なPD関連症状の軽減のためにレボドパ/カルビドパ療法の開始を遅らせることが望ましい。したがって、PD処置のための他の薬物を見いだすことが求められている。
ある慢性神経変性の症状では、神経炎症がみられることがある。しかし、脳における慢性炎症過程の機能上の結果は十分には理解されていない。
最近、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が見いだされた。これらのCOX 2阻害化合物は、シクロオキシゲナーゼ−1(COX 1)の活性よりCOX 2の活性を大幅に阻害する。COX 1は、構成的に産生される酵素であり、プロスタグランジンに関連する多数の非炎症性調節機能に関与することが示された。これに対しCOX 2は、炎症過程に重要な関係をもつ誘導的な酵素である。参照:Needleman,P.et al.,J.Rheumatol.,24,Suppl.49:6−8(1997)。参照:Fu,J.Y.,et al.,J.Biol.Chem.,265(28)16737−40(1990)。新規なCOX 2阻害薬は、COX 1の阻害に関連する有害な副作用の回避を含めた利点をもたらすと考えられる。
最近、シクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害する化合物が見いだされた。これらのCOX 2阻害化合物は、シクロオキシゲナーゼ−1(COX 1)の活性よりCOX 2の活性を大幅に阻害する。COX 1は、構成的に産生される酵素であり、プロスタグランジンに関連する多数の非炎症性調節機能に関与することが示された。これに対しCOX 2は、炎症過程に重要な関係をもつ誘導的な酵素である。参照:Needleman,P.et al.,J.Rheumatol.,24,Suppl.49:6−8(1997)。参照:Fu,J.Y.,et al.,J.Biol.Chem.,265(28)16737−40(1990)。新規なCOX 2阻害薬は、COX 1の阻害に関連する有害な副作用の回避を含めた利点をもたらすと考えられる。
シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬の同定および/または使用に関する情報は、たとえば下記の参考文献にみられる:(1)Buttgereit,F.et al.,Am.J.Med.,110(3 Suppl.1):13−9(2001);(2)Osiri,M.et al.,Arthritis Care Res.,12(5):351−62(1999);(3)Buttar,N.S.et al.,Mayo Clin.Proc.,75(10):1027−38(2000);(4)Wollheim,F.A.,Current Opin.Rheumatol.,13:193−201(2001);(5)USP5,434,178(1,3,5−トリ置換ピラゾール化合物);(6)5,476,944(環状フェノール系チオエーテルの誘導体);(7)5,643,933(置換スルホニルフェニル複素環式化合物);5,859,257(イソオキサゾール化合物);(8)5,932,598(ベンゼンスルホンアミド含有COX 2阻害薬のプロドラッグ);(9)6,156,781(置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミド);(10)6,110,960(ジヒドロベンゾピランおよび関連化合物について);(11)6,180,651(BMS−347070の開示を含む);(12)Hillson,J.L.et al.,Expert Opin.Pharmacother.,1(5):1053−66(2000)(ロフェコキシブ(rofecoxib)について,Vioxx(登録商標),Merck & Co.,Inc.);(13)Everts,B.et al.,Clin.Rheumatol.,19(5):331−43(2000)(セレコキシブ(celecoxib),Celebrex(登録商標),Pharmacia Corporation,およびロフェコキシブについて);(14)Jamali,F.,J.Pharm.Pharm.Sci.,4(1):1−6(2001);(セレコキシブについて);(15)USP5,521,207および5,760,068(置換ピラゾリルベンゼンスルホンアミドについて);(16)Davies,N.M.et al.,Clinical Genetics,Abstr.,http://www.mmhc.com/cg/articles/CG0006/davies.html(セレコキシブ、バルデコキシブ(valdecoxib)、パレコキシブ(parecoxib)、デラコキシブ(deracoxib)およびロフェコキシブについて);(17)http://www.celebrex.com(セレコキシブについて);(18)http://www.docguide.com/dg.nsf/PrintPrint/FIF8DDD2D8B009408525698F00742187,5/9/2001(エトリコキシブ(etoricoxib)について,MK−663,Merck & Co.,Inc.);(19)Saag,K.et al.,Arch.Fam.Med.,9(10):1124−34(2000)(ロフェコキシブについて);ならびに(20)国際特許出願公開WO 00/24719(ABT−963について,Abbott Laboratories)。
下記を含めた種々の米国特許および特許出願に多数の神経変性その他の疾患の治療法が述べられている:(21)USP6,005,000、6,262,073 B1および6,136,832(式
・・・の特定の化合物の使用);(22)USP6,063,807(塩AB:A=シクロオキシゲナーゼ阻害薬、
・・・の使用);(23)USP6,277,878 B1(下記のもの:
・・・の使用);(24)USP6,303,613 B1(下記のもの:
・・・とセレコキシブまたはMK−966の使用);(25)USP6,303,628 B1(下記のもの:
・・・の使用);(26)USP6,306,842(X−L−Yの使用:
X=非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
L=任意リンカー/スペーサーおよび
Y=選択的COX 2阻害薬);(27)USP6,147,080(下記のもの:
X=非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)、
L=任意リンカー/スペーサーおよび
Y=選択的COX 2阻害薬);(27)USP6,147,080(下記のもの:
または
・・・の使用);(28)米国特許出願US 2001/0025044 A1(27に開示のものと類似の化合物の使用);(29)USP6,294,170(セレコキシブ・・・の使用);および(30)USP6,265,436(下記のもの:
・・・の使用)。
発明の概要:
1態様によれば本発明は、PD(および/またはその症状)を治療、抑制および/または予防するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬が置換ベンゾピランであるクロメン類を含むか、またはクロマン類である方法に関する。
1態様によれば本発明は、PD(および/またはその症状)を治療、抑制および/または予防するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬が置換ベンゾピランであるクロメン類を含むか、またはクロマン類である方法に関する。
他の態様によれば本発明は、PDを治療、抑制および/または予防するための新規方法であって、その必要がある対象に療法有効量のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬であるI、II、III、IV、V、B−1、B−2〜B231もしくはB232、またはその組合わせ(または、それぞれその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ)および第2薬物であるC−1、C−2、C−3、C−4〜C−60、C−61、C−62、C−63、C−64、C−65、C−66、C−67、C−68、C−69、C−70、C−71、C−72、C−73、C−74、C−75、C−76、C−77、C−78、C−79、C−80、C−81もしくはC−82、またはその組合わせ(または、それぞれその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ)を投与することを含む方法に関する。本発明に使用するのに適したCOX 2阻害薬には、下記の表1および1Aに開示するCOX 2阻害薬が含まれるが、これらに限定されない。
本発明のCOX 2阻害薬と組み合わせて第2薬物として使用するのに適した薬物には下記のものが含まれるが、これらに限定されない:神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬、抗アポトーシス薬、副腎皮質ステロイド、酸化防止剤、PD投薬の1以上の副作用を補償する薬物、または他の形でPDを処置する薬物。
前記の第2薬物の各種カテゴリーは、それらのいずれか特定の生理的相互作用の理論に限定されることはなく、一般的にそれらが機能すると現在考えられている機序に従って記載することができる。しかし、表2に挙げた第2薬物は、それらを分類した広いカテゴリーの記載に関連するものに追加された様式またはそれと異なる様式で機能する可能性があると理解される。第2薬物は、未知の機序で機能する可能性もある。
神経栄養因子は、ニューロンの修復もしくは交換を促進し、または失われたニューロンの機能を他の形で再生する能力をもつことを特色とする。ドーパミン作動薬は、一般に脳ドーパミンの導入、補充または放出促進により機能する。ドーパミンアゴニストは、一般にドーパミン受容体D1〜D5のいずれか、特に受容体D1および/またはD2に対するアゴニストであり、本発明においてこれらのドーパミンアゴニストは、脳におけるドーパミンの役割を模倣し、および/または脳のドーパミンレベルを高めることにより、PD関連の合併症を遅延または予防することができる。神経ニコチン性受容体アゴニストは、一般に線条のドーパミンを増強し、皮質におけるノルエピネフリンの放出または前頭皮質および海馬におけるアセチルコリンの放出を増加させ、これにより運動障害および認知障害を軽減し、および/または有益な神経栄養作用をもたらすと思われる薬物である。κオピオイド受容体アゴニストは、一般にシナプス前グルタミン酸放出を減少させ、特にレボドパとの組合わせにおいて多数のPD症状のいずれかを緩和する薬物である。アデノシンアンタゴニストは、一般にアデノシンのレベルを抑制し、GABA仲介フィードバック阻害の増大およびアセチルコリン放出の減少によって淡蒼球の外部セグメントに突出している線条ニューロン(間接経路)の出力を低下させることができる。グルタミン酸アンタゴニストは、一般にグルタミン酸のレベルを抑制し、レボドパの作用を増強し、ジスキネジーを軽減し、かつおそらく神経栄養作用を及ぼすことができる。ドーパミン輸送阻害薬は、一般にシナプス間隙の内因性ドーパミンを増加させる作用をもち、ドーパミン作動性ニューロンへの毒素取込みを遮断することによって多数のPD症状のいずれかを軽減し、かつおそらく神経栄養作用を及ぼすことができる。抗コリン作動薬は、脳の線条体におけるアセチルコリンの量を減少させて黒質におけるドーパミン欠如を補償することができ、あるいはアセチルコリン受容体アンタゴニストとして機能することができる。酵素阻害薬は、一般にドーパミンの代謝において機能するかまたはドーパミンの合成もしくは分解に他の形で関与するモノアミンオキシダーゼA(MAO−A)、モノアミンオキシダーゼB(MAO−B)、もしくはカテコール−o−メチルトランスフェラーゼ(COMT)、または他の酵素の阻害薬であり、これらの酵素の阻害は最終的に脳ドーパミンの量を増加させる。非定型神経遮断薬は、一般に運動緩慢、硬直、振戦、情動不安(静座不能)など、PD関連の神経作用を低下させる薬物である。選択的セロトニン再取込み阻害薬は、PD患者にみられる抑うつ、痴呆および運動不能の治療において療法効力をもつことが認められた抗うつ薬の1カテゴリーである。モノアミン再取込み阻害薬は、脳のシナプス後受容体部位におけるモノアミン神経伝達物質(たとえばノルエピネフリン)を増強する。抗アポトーシス薬は、神経変性性疾患の病因に関与すると考えられるアポトーシスおよび/またはミトコンドリア機能異常を抑制する。副腎皮質ステロイドは、一般に特異的な受容体タンパク質と相互作用して皮質ステロイド応答遺伝子の発現を調節し、これにより、合成されるタンパク質のレベルおよびアレイを変化させる。酸化防止剤は、細胞に損傷を与える可能性のある酸化反応が発生する生理学的傾向を低下させることができる。酸化防止剤には、酸素ラジカル(たとえばO2−)の代謝に関与する酵素またはそのようなラジカルを発生させる酵素の阻害薬が含まれる。酸化防止剤には、酸素ラジカルと直接反応しうるラジカルスカベンジャー、および酸化反応を触媒する可能性のある微量金属を結合するキレート化剤も含まれる。主にPD投薬の1以上の副作用を補償するために他の薬物を使用できる。副作用には、吐き気、嘔吐、幻覚、神経質、下痢などが含まれる。PDおよび/またはその症状の処置のための他の薬物は、未知または未確定の機序で機能するものである。本発明の1態様によれば、そのような薬物(表2参照)を表1および1AのCOX 2阻害薬と組み合わせて投与する。表2A〜2Bも参照されたい。前記カテゴリーに含まれる薬物の例を下記の表2に示すが、これらに限定されない。
本発明方法に従ってPDの処置のために投与できるCOX 2阻害薬と第2薬物の組合わせを下記の表2Aおよび2Bに示す。
1態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は置換ベンゾピランであるクロメン類を含むか、またはクロマン類である方法に関する。
さらに他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は一般式(I)をもつベンゾチオピラン類、ジヒドロキノリン類またはジヒドロナフタレン類よりなる群から選択され:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法に関する;
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、O、SまたはNRaであり;
Raは、アルキルであり;
R1は、Hおよびアリールよりなる群から選択され;
R2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、それぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択される1個以上の基であり;
あるいはR4は、それが結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、O、SまたはNRaであり;
Raは、アルキルであり;
R1は、Hおよびアリールよりなる群から選択され;
R2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、それぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択される1個以上の基であり;
あるいはR4は、それが結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は一般式(II)をもち:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法にも関する;ただし式(II)は前記表1Aに挙げたセレコキシブ(B−18)またはロフェコキシブ(B−21)ではない;
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルである。
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルである。
他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は一般式(II)をもち:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであり:
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルであり;
第2薬物は、
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルであり;
第2薬物は、
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む方法にも関する。
他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は一般式(II)をもち:
他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は一般式(II)をもち:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであり:
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルであり;
第2薬物は、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはPD投薬の1以上の副作用を補償する薬物である方法にも関する。
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルであり;
第2薬物は、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはPD投薬の1以上の副作用を補償する薬物である方法にも関する。
他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は一般式(III)により表わされるフェニル酢酸誘導体:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグを含む方法にも関する;
式中:
R16は、メチルまたはエチルであり;
R17は、クロロまたはフルオロであり;
R18は、水素またはフルオロであり;
R19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R20は、水素またはフルオロであり;
R21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
ただし、R16がエチルであり、かつR19がHである場合、R17、R18、R19およびR20はすべてがフルオロではない。
式中:
R16は、メチルまたはエチルであり;
R17は、クロロまたはフルオロであり;
R18は、水素またはフルオロであり;
R19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R20は、水素またはフルオロであり;
R21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
ただし、R16がエチルであり、かつR19がHである場合、R17、R18、R19およびR20はすべてがフルオロではない。
他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は式(IV)により表わされ:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法に関する;
式中:
Xは、OまたはSであり;
Jは、炭素環または複素環であり;
R22は、NHSO2CH3またはFであり;
R23は、H、NO2、またはFであり;
R24は、H、NHSO2CH3、または(SO2CH3)C6H4である。
式中:
Xは、OまたはSであり;
Jは、炭素環または複素環であり;
R22は、NHSO2CH3またはFであり;
R23は、H、NO2、またはFであり;
R24は、H、NHSO2CH3、または(SO2CH3)C6H4である。
他の態様によれば本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は構造式(V)をもち:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである方法に関する;
式中:
TおよびMは、独立してフェニル、ナフチル、5〜6個の員子を含みかつ1〜4個の異種原子を有する複素環から誘導される基、または3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり;
Q1、Q2、L1またはL2は、独立して水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または1〜6個の炭素原子を有する低級メトキシであり;
Q1、Q2、L1またはL2のうち少なくとも1つはパラ位にあって−S(O)n−Rであり、ここでnは0、1または2であり、Rは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、もしくは1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または−SO2NH2であり;あるいは
Q1とQ2は、メチレンジオキシであり;あるいは
L1とL2は、メチレンジオキシであり;
R25、R26、R27およびR28は、独立して水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基であり;あるいは
R25とR26は、Oであり;あるいは
R27とR28は、Oであり;あるいは
R25、R26は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成しており;あるいは
R27、R28は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成している。
式中:
TおよびMは、独立してフェニル、ナフチル、5〜6個の員子を含みかつ1〜4個の異種原子を有する複素環から誘導される基、または3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり;
Q1、Q2、L1またはL2は、独立して水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または1〜6個の炭素原子を有する低級メトキシであり;
Q1、Q2、L1またはL2のうち少なくとも1つはパラ位にあって−S(O)n−Rであり、ここでnは0、1または2であり、Rは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、もしくは1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または−SO2NH2であり;あるいは
Q1とQ2は、メチレンジオキシであり;あるいは
L1とL2は、メチレンジオキシであり;
R25、R26、R27およびR28は、独立して水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基であり;あるいは
R25とR26は、Oであり;あるいは
R27とR28は、Oであり;あるいは
R25、R26は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成しており;あるいは
R27、R28は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成している。
本発明は、対象においてシクロオキシゲナーゼ−2仲介障害を治療、改善または予防するための新規方法であって、その障害を伴う対象または発症しやすい対象を、前記のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および前記第2薬物または前記カテゴリーの第2薬物を含む療法有効量の医薬組成物で処置することを含む方法に関する。
好ましい態様の詳細な記載
本発明によれば、その処置を必要とする対象に、前記の表1および1Aに開示する1種類以上のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬を、表2に開示する第2薬物または表2に開示する薬物の一般的カテゴリーに含まれる第2薬物のうち1種類以上と組み合わせて投与することによりPDを処置しうることが見いだされた。PDの処置に使用するシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物の量は、その量がPDの治療、抑制および/または予防のために療法有効であるように選択される。
本発明によれば、その処置を必要とする対象に、前記の表1および1Aに開示する1種類以上のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬を、表2に開示する第2薬物または表2に開示する薬物の一般的カテゴリーに含まれる第2薬物のうち1種類以上と組み合わせて投与することによりPDを処置しうることが見いだされた。PDの処置に使用するシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物の量は、その量がPDの治療、抑制および/または予防のために療法有効であるように選択される。
本発明の詳細な記載を理解するのを補助するために以下の定義を示す。
用語”ヒドリド”および”H”は、単一水素原子を表わす。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し、あるいは2個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン(−CH2−)基を形成することができる。用語”アルキル”は、単独で、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内に用いる場合のいずれも、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましいアルキル基は1〜約10個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいものは、1〜約6個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。
用語”ヒドリド”および”H”は、単一水素原子を表わす。このヒドリド基は、たとえば酸素原子に結合してヒドロキシル基を形成し、あるいは2個のヒドリド基が炭素原子に結合してメチレン(−CH2−)基を形成することができる。用語”アルキル”は、単独で、または”ハロアルキル”、”アルキルスルホニル”、”アルコキシアルキル”および”ヒドロキシアルキル”など他の用語内に用いる場合のいずれも、1〜約20個の炭素原子、好ましくは1〜約12個の炭素原子をもつ直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましいアルキル基は1〜約10個の炭素原子をもつ”低級アルキル”基である。最も好ましいものは、1〜約6個の炭素原子をもつ低級アルキル基である。
そのような基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル、ペンチル、イソ−アミル、ヘキシルなどが含まれる。
用語”アルケニル”は、少なくとも1つの炭素−炭素二重結合をもつ、炭素原子2〜約20個、好ましくは炭素原子2〜約12個の直鎖基または分枝鎖基を含む。より好ましいアルケニル基は2〜約6個の炭素原子をもつ”低級アルケニル”基である。アルケニル基の例には、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニルおよび4−メチルブテニルが含まれる。
用語”アルキニル”は、炭素原子2〜約20個、または好ましくは炭素原子2〜約12個の直鎖基または分枝鎖基を表わす。より好ましいアルキニル基は2〜約10個の炭素原子をもつ”低級アルキニル”基である。最も好ましいものは2〜約6個の炭素原子をもつ低級アルキニル基である。そのような基の例には、プロパルギル、ブチニルなどが含まれる。
用語”アルケニル”、”低級アルケニル”は、”シス”および”トランス”配向、または”E”および”Z”配向をもつ基を含む。
用語”シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。用語”シクロアルケニル”は、3〜12個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
用語”シクロアルキル”は、3〜12個の炭素原子をもつ飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルキル基は、3〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルキル”基である。そのような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが含まれる。用語”シクロアルケニル”は、3〜12個の炭素原子をもつ部分不飽和炭素環式基を含む。より好ましいシクロアルケニル基は、4〜約8個の炭素原子をもつ”低級シクロアルケニル”基である。そのような基の例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが含まれる。
用語”ハロ”は、ハロゲン、たとえばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。用語”ハロアルキル”は、1個以上のアルキル炭素原子が前記に定義したハロで置換された基を含む。具体的には、モノハロアルキル、ジハロアルキルおよびポリハロアルキル基が含まれる。たとえばモノハロアルキル基は、基内に1個のヨード、ブロモ、クロロまたはフルオロ原子をもつことができる。ジハロおよびポリハロアルキル基は、2個以上の同一ハロ原子または異なるハロ基の組合わせをもつことができる。用語”低級ハロアルキル”は、1〜6個の炭素原子をもつ基を含む。ハロアルキル基の例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチルおよびジクロロプロピルが含まれる。
用語”ヒドロキシアルキル”は、1〜約10個の炭素原子をもち、そのいずれが1個以上のヒドロキシル基で置換されていてもよい直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいヒドロキシアルキル基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のヒドロキシル基をもつ”低級ヒドロキシアルキル”基である。そのような基の例には、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチルおよびヒドロキシヘキシルが含まれる。
用語”アルコキシ”および”アルキルオキシ”は、それぞれ炭素原子1〜約10個のアルキル部分をもつ直鎖または分枝鎖オキシ含有基を含む。より好ましいアルコキシ基は、1〜6個の炭素原子をもつ”低級アルコキシ”基である。そのような基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシおよびt−ブトキシが含まれる。用語”アルコキシアルキル”は、1個以上のアルコキシ基がアルキル基に結合して、すなわちモノアルコキシアルキルおよびジアルコキシアルキル基などを形成したアルキル基を含む。”アルコキシ”基は、さらに1個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルコキシ基になってもよい。より好ましい”アルコキシ”基は、1〜6個の炭素原子および1個以上のハロ基をもつ”低級ハロアルコキシ”基である。そのような基の例には、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシおよびフルオロプロポキシが含まれる。
用語”アリール”は、単独で、または組み合わせて、1、2または3つの環を含む炭素環式芳香族系を意味する。それらの環はペンダント様式で互いに結合していてもよく、縮合していてもよい。用語”アリール”は、芳香族基、たとえばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダンおよびビフェニルを含む。アリール部分は、置換可能な位置において、独立してアルキル、アルコキシアルキル、アルキルアミノアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニルアルキル、アルコキシ、アラルコキシ、ヒドロキシル、アミノ、ハロ、ニトロ、アルキルアミノ、アシル、シアノ、カルボキシ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルおよびアラルコキシカルボニルから選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい。
用語”ヘテロシクロ”、”ヘテロサイクリル”および”複素環”は、飽和、部分不飽和および不飽和の、異種原子を含有する環状基を含み、異種原子は窒素、硫黄および酸素から選択できる。飽和ヘテロシクロ基の例には、1〜4個の窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環式基(たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど);1〜2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環式基(たとえばモルホリニルなど);1〜2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む飽和3〜6員ヘテロ単環式基(たとえばチアゾリジニルなど)が含まれる。部分不飽和ヘテロシクロ基の例には、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフランおよびジヒドロチアゾールが含まれる。
用語”ヘテロアリール”は、不飽和ヘテロシクロ基を含む。”ヘテロアリール”とも呼ばれる不飽和ヘテロシクロ基の例には、下記のものが含まれる:1〜4個の窒素原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(たとえば4H−1,2,4−トリアゾリル、1H−1,2,3−トリアゾリル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど);テトラアゾリル(たとえば1H−テトラゾリル、2H−テトラゾリルなど)など;1〜5個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル(たとえばテトラゾロ[1,5−b]ピリダジニル)など;酸素原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、たとえばピラニル、フリルなど;硫黄原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、たとえばチエニルなど;1または2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル(たとえば1,2,4−オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリルなど)など;1または2個の酸素原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基(たとえばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど);1または2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和3〜6員ヘテロ単環式基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル(たとえば1,2,4−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリルなど)など;1または2個の硫黄原子および1〜3個の窒素原子を含む不飽和縮合ヘテロシクロ基(たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど)など。これらの用語は、ヘテロシクロ基がアリール基と縮合した基も含む。そのような縮合二環式基の例には、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾピランなどが含まれる。それらの”ヘテロシクロ”基は、1〜3個の置換基、たとえばアルキル、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシ、オキソ、アミノおよびアルキルアミノをもつことができる。
用語”アルキルチオ”は、2価の硫黄原子に結合した、炭素原子1〜約10個の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいアルキルチオ基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオ”基である。そのような低級アルキルチオ基の例は、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオおよびヘキシルチオである。用語”アルキルチオアルキル”は、2価の硫黄原子により炭素原子1〜約10個のアルキル基に結合したアルキルチオ基を含む。より好ましいアルキルチオアルキル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルチオアルキル”基である。そのような低級アルキルチオ基の例には、メチルチオメチルが含まれる。
用語”アルキルスルフィニル”は、2価の−S(=O)−基に結合した、炭素原子1〜約10個の直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。より好ましいアルキルスルフィニル基は、炭素原子1〜6個のアルキル基をもつ”低級アルキルスルフィニル”基である。そのような低級アルキルスルフィニル基の例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、ブチルスルフィニルおよびヘキシルスルフィニルが含まれる。
用語”スルホニル”は、単独で用いる場合、またはアルキルスルホニルなど他の用語と連結して用いる場合のいずれであっても、それぞれ2価の基−SO2−を表わす。”アルキルスルホニル”は、スルホニル基に結合したアルキルを含み、ここでアルキルは前記に定義したものである。より好ましいアルキルスルホニル基は、1〜6個の炭素原子をもつ”低級アルキルスルホニル”基である。そのような低級アルキルスルホニル基の例には、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニルが含まれる。”アルキルスルホニル”基は、さらに1個以上のハロ原子、たとえばフルオロ、クロロまたはブロモで置換されて、ハロアルキルスルホニル基になっていてもよい。
用語”スルファミル”、”アミノスルホニル”および”スルホアミジル”は、NH2O2S−を表わす。
用語”アシル”は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。
用語”アシル”は、有機酸からヒドロキシルを除去した後の残基により得られる基を表わす。そのようなアシル基の例には、アルカノイルおよびアロイル基が含まれる。そのような低級アルカノイル基の例には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルおよびトリフルオロアセチルが含まれる。
用語”カルボニル”は、単独で用いる場合、または”アルコキシカルボニル”など他の用語と共に用いる場合のいずれであっても、−(C=O)−を表わす。用語”アロイル”は、上記に定義したカルボニル基をもつアリール基を含む。アロイルの例にはベンゾイル、ナフトイルなどが含まれ、アロイル中のアリールは、さらに置換されていてもよい。
用語”カルボキシ”または”カルボキシル”は、単独で用いる場合、または”カルボキシアルキル”など他の用語と共に用いる場合のいずれであっても、−CO2Hを表わす。用語”カルボキシアルキル”は、カルボキシ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいものは、前記に定義した低級アルキル基を含む”低級カルボキシアルキル”であり、アルキル基においてさらにハロで置換されていてもよい。そのような低級カルボキシアルキル基の例には、カルボキシメチル、カルボキシエチルおよびカルボキシプロピルが含まれる。用語”アルコキシカルボニル”は、前記に定義したアルコキシ基が酸素原子によりカルボニル基に結合した基を意味する。より好ましいものは炭素原子1〜6個のアルキル部分をもつ”低級アルコキシカルボニル”基である。そのような低級アルコキシカルボニル(エステル)基の例には、置換または非置換メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニルおよびヘキシルオキシカルボニルが含まれる。
用語”アルキルカルボニル”、”アリールカルボニル”および”アラルキルカルボニル”には、前記に定義したアルキル、アリールおよびアラルキル基がカルボニル基に結合した基が含まれる。そのような基の例には、置換または非置換メチルカルボニル、エチルカルボニル、フェニルカルボニルおよびベンジルカルボニルが含まれる。
用語”アラルキル”は、アリール置換されたアルキル基、たとえばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチルおよびジフェニルエチルを含む。アラルキル中のアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。用語ベンジルとフェニルメチルは互換性をもつ。
用語”ヘテロシクロアルキル”は、飽和および部分不飽和ヘテロシクロ置換されたアルキル基、たとえばピロリジニルメチル、およびヘテロアリール置換されたアルキル基、たとえばピリジルメチル、キノリルメチル、チエニルメチル、フリルエチルおよびキノリルエチルを含む。ヘテロアラルキル中のヘテロアリールは、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルおよびハロアルコキシでさらに置換されていてもよい。
用語”アラルコキシ”は、酸素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。用語”アラルコキシアルキル”は、酸素原子によりアルキル基に結合したアラルコキシ基を含む。用語”アラルキルチオ”は、硫黄原子に結合したアラルキル基を含む。用語”アラルキルチオアルキル”は、硫黄原子によりアルキル基に結合したアラルキルチオ基を含む。
用語”アミノアルキル”は、1個以上のアミノ基で置換されたアルキル基を含む。より好ましいものは、”低級アミノアルキル”基である。そのような基の例には、アミノメチル、アミノエチルなどが含まれる。用語”アルキルアミノ”は、1または2個のアルキル基で置換されたアミノ基を表わす。より好ましいものは、炭素原子1〜6個のアルキル部分をもつ”低級N−アルキルアミノ”基である。適切な低級アルキルアミノはモノまたはジアルキルアミノ、たとえばN−メチルアミノ、N−エチルアミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノなどであってよい。用語”アリールアミノ”は、1または2個のアリール基で置換されたアミノ基、たとえばN−フェニルアミノを表わす。”アリールアミノ”基は、この基のアリール環部分においてさらに置換されていてもよい。用語”アラルキルアミノ”は、アミノ窒素原子を介して他の基に結合したアラルキル基を含む。用語”N−アリールアミノアルキル”および”N−アリール−N−アルキルアミノアルキル”は、それぞれ1個のアリール基で、または1個のアリール基および1個のアルキル基で置換されたアミノ基をもち、このアミノ基がアルキル基に結合したものを表わす。そのような基の例には、N−フェニルアミノメチルおよびN−フェニル−N−メチルアミノメチルが含まれる。
用語”アミノカルボニル”は、式−C(=O)NH2のアミド基を表わす。用語”アルキルアミノカルボニル”は、アミノ窒素原子において1または2個のアルキル基で置換されたアミノカルボニル基を表わす。好ましいものは、”N−アルキルアミノカルボニル”および”N,N−ジアルキルアミノカルボニル”基である。より好ましいものは、前記に定義した低級アルキル部分をもつ”低級N−アルキルアミノカルボニル”および”低級N,N−ジアルキルアミノカルボニル”基である。用語”アミノカルボニルアルキル”は、カルボニル炭素原子においてアミノ基で置換されたカルボニルアルキルを表わす。
用語”アルキルアミノアルキル”は、1個以上のアルキル基がアミノアルキル基に結合した基を含む。用語”アリールオキシアルキル”は、2価酸素原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を含む。用語”アリールチオアルキル”は、2価硫黄原子を介してアルキル基に結合したアリール基をもつ基を含む。
本明細書中で用いる用語”炭素環”は、炭化水素環基を意味する。炭素環式環は、単環式であるか、あるいは縮合、架橋、またはスピロ多環式環である。別途特定しない限り、単環式環は3〜約9個の原子、好ましくは4〜約7個の原子、最も好ましくは5または6個の原子を含む。多環式環は、約7〜約17個の原子、好ましくは約7〜約14個の原子、最も好ましくは9または10個の原子を含む。炭素環式環(炭素環)は置換されていてもよく、置換されていなくてもよい。
本明細書中で用いる用語”精製した”は、部分精製および/または完全精製したことを意味する。たとえば”精製した組成物”は、部分精製したものまたは完全精製したもののいずれであってもよい。本発明においてPDの処置に有用なCOX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)は、COX 2阻害薬(1以上)と第2薬物(1以上)の組合わせが医薬的に許容できるようないかなる純度および品質のものであってもよい。
本発明の態様においては、後記の基準を満たすいかなるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグも、後記の第2薬物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグと一緒に、本発明方法に使用できる。
本明細書中で用いる用語”シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬”は、シクロオキシゲナーゼ−1よりシクロオキシゲナーゼ−2を選択的に阻害するものを含み、それらの化合物の医薬的に許容できる塩類をも含む。
実際には、COX 2阻害薬の選択性は試験を実施する条件および被験阻害薬に応じて異なる。しかし、本明細書の目的に関してCOX 2阻害薬の選択性は、COX 1の阻害に対するインビトロまたはインビボIC50値をCOX 2の阻害に対するIC50値で割った比(COX 1 IC50/COX 2 IC50)として判定できる。COX 2選択的阻害薬は、COX 1 IC50/COX 2 IC50の比が1より大きい、好ましくは1.5より大きい、より好ましくは2より大きい、さらに好ましくは5より大きい、さらに好ましくは10より大きい、さらに好ましくは50より大きい、さらに好ましくは100より大きい、いずれかの阻害薬である。
本明細書中で用いる用語”IC50”は、シクロオキシゲナーゼ活性の50%阻害を生じるのに必要な化合物濃度を表わす。
本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、5μM未満、より好ましくは1μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2 IC50をもつ。
本発明の好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、5μM未満、より好ましくは1μM未満のシクロオキシゲナーゼ−2 IC50をもつ。
好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、1μMより大きい、より好ましくは20μMより大きいシクロオキシゲナーゼ−1 IC50をもつ。そのような好ましい選択性は、一般的なNSAID誘発性副作用の発生を低下させる能力の指標となりうる。
本発明の範囲には、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬のプロドラッグとして作用する化合物および第2薬物のプロドラッグとして作用する化合物も含まれる。本明細書中でシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物に関して用いる用語”プロドラッグ”は、体内での代謝過程によって有効なCOX 2選択的阻害薬に変換される化合物を表わす。COX 2選択的阻害薬のプロドラッグの一例はパレコキシブであり、これは三環系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬バルデコキシブの療法有効プロドラッグである。好ましいCOX 2選択的阻害薬プロドラッグの例は、ナトリウムパレコキシブである。
本発明のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、たとえば式B−1をもつCOX 2選択的阻害薬[2−(2,4−ジクロロ−6−エチル−3,5−ジメチル−フェニルアミノ)−5−プロピル−フェニル]酢酸、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってよい:
本発明の他の態様において、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、式B−2をもつCOX 2選択的阻害薬RS 57067、すなわち6−[[5−(4−クロロベンゾイル)−1,4−ジメチル−1H−ピロル−2−イル]メチル]−3(2H)−ピリダジノン(CAS登録番号179382−91−3)、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってよい:
本発明の好ましい態様において、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、置換ベンゾピランまたは置換ベンゾピラン類似体であるクロメン構造クラスのものであり、さらに好ましくは、下記の一般式(I)〜(V)により示される構造をもち、表1に開示する構造をもつ(例示であって、限定ではない)置換ベンゾチオピラン、ジヒドロキノリンまたはジヒドロナフタレンよりなる群から選択され、その異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグも含まれる。
さらに、本発明を実施する際に有用なベンゾピラン系COX 2選択的阻害薬は、USP6,034,256および6,077,850に記載されている。
式(I)は下記のもの:
式(I)は下記のもの:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである;
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、O、SまたはNRaであり;
Raは、アルキルであり;
R1は、Hおよびアリールよりなる群から選択され;
R2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、それぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され;
あるいはR4は、それが結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、O、SまたはNRaであり;
Raは、アルキルであり;
R1は、Hおよびアリールよりなる群から選択され;
R2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、アルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、それぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され;
あるいはR4は、それが結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記の式(I)の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、O、SまたはNRbであり;
R1は、Hであり;
Rbは、アルキルであり;
R2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、それぞれ独立してヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され;あるいはR4は環Eと一緒にナフチル基を形成している。
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、O、SまたはNRbであり;
R1は、Hであり;
Rbは、アルキルであり;
R2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルおよびアルコキシカルボニルよりなる群から選択され;
R3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールよりなる群から選択され、これらにおいてハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルおよびアリールはそれぞれ独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
R4は、それぞれ独立してヒドリド、ハロ、アルキル、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、およびアルキルカルボニルよりなる群から選択され;あるいはR4は環Eと一緒にナフチル基を形成している。
シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記の式(I)の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、酸素または硫黄であり;
R1は、Hであり;
R2は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり;
R3は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり;
R4は、それぞれH、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり;
あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
Gは、酸素または硫黄であり;
R1は、Hであり;
R2は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルまたは低級アルコキシカルボニルであり;
R3は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルまたはフェニルであり;
R4は、それぞれH、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり;
あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記の式(I)の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
R2は、カルボキシルであり;
R3は、低級ハロアルキルであり;
R4は、それぞれH、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり;あるいはR4は環Eと一緒にナフチル基を形成している。
式中:
R2は、カルボキシルであり;
R3は、低級ハロアルキルであり;
R4は、それぞれH、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり;あるいはR4は環Eと一緒にナフチル基を形成している。
シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記の式(I)の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
R3は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり;
R4は、それぞれH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、t−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり;あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
式中:
nは、0、1、2、3または4の整数であり;
R3は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり;
R4は、それぞれH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、t−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり;あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記の式(I)の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
nは、0、1、2、3または4であり;
R3は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;
R4は、それぞれ独立してH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり;あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
式中:
nは、0、1、2、3または4であり;
R3は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;
R4は、それぞれ独立してH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、N−(2,2−ジメチルエチル)アミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり;あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している。
本発明方法に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記式(I)の構造をもつ化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
nは、4であり;
Gは、OまたはSであり;
R1は、Hであり;
R2は、CO2Hであり;
R3は、低級ハロアルキルであり;
R9に対応する第1のR4は、ヒドリドまたはハロであり;
R10に対応する第2のR4は、H、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルまたは6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり;
R11に対応する第3のR4は、H、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはアリールであり;
R12に対応する第4のR4は、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールであり;
式(I)は式(Ia):
式中:
nは、4であり;
Gは、OまたはSであり;
R1は、Hであり;
R2は、CO2Hであり;
R3は、低級ハロアルキルであり;
R9に対応する第1のR4は、ヒドリドまたはハロであり;
R10に対応する第2のR4は、H、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルコキシ、低級アラルキルカルボニル、低級ジアルキルアミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、5員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルまたは6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニルであり;
R11に対応する第3のR4は、H、低級アルキル、ハロ、低級アルコキシまたはアリールであり;
R12に対応する第4のR4は、H、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシおよびアリールであり;
式(I)は式(Ia):
により表わされ、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである。
本発明方法に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記の式(I)の構造をもつ化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
R8は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;
R9は、H、クロロまたはフルオロであり;
R10は、H、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、t−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニルであり;
R11は、H、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、クロロ、メトキシ、ジメチルアミノ、またはフェニルであり;
R12は、H、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシまたはフェニルである。
本発明方法に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記の式(I)の構造をもつ化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグであってもよい;
式中:
R8は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;
R9は、H、クロロまたはフルオロであり;
R10は、H、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、t−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、またはモルホリノスルホニルであり;
R11は、H、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、クロロ、メトキシ、ジメチルアミノ、またはフェニルであり;
R12は、H、クロロ、ブロモ、フルオロ、メチル、エチル、t−ブチル、メトキシまたはフェニルである。
本発明は、PDを処置するための新規方法であって、その必要がある対象に、BMS−347070(B−74)、ABT−963(B−25)、NS−398(B−26)、L−745337(B−214)、RWJ−63556(B−215)、またはL−784512(B−216)を含む療法有効量のシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬を投与することを含む方法にも関する。
表1Aに挙げたCOX 2阻害薬のうち、表1Bに挙げるものは、下記に示すようにクロメン系COX 2阻害薬である。
本発明のさらに好ましい態様において、表2に挙げた第2薬物C−1〜C−82または第2薬物カテゴリーのいずれか(たとえばドーパミンアゴニスト)と併用する場合、シクロオキシゲナーゼ阻害薬は式(II)の一般構造により表わされる三環系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択される:
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルよりなる群から選択される。
式中:
Dは、部分不飽和または飽和複素環式環および部分不飽和または飽和炭素環式環よりなる群から選択され;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールよりなる群から選択され、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシおよびアルキルチオから選択される基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノよりなる群から選択され;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、N−アルキル−N−アリールアミノスルホニルよりなる群から選択される。
本発明のさらに好ましい態様において、本発明方法に関して表2に挙げた第2薬物C−1〜C−82または第2薬物カテゴリーのいずれか(たとえばドーパミンアゴニスト)と併用するための三環系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、前記式(II)により表わされ、セレコキシブ(B−18)、バルデコキシブ(B−19)、デラコキシブ(B−20)、ロフェコキシブ(B−21)、エトリコキシブ(MK−663;B−22)、JTE−522(B−23)またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択される。
本発明のさらに好ましい態様において、表2に挙げた第2薬物C−1〜C−82または第2薬物カテゴリーのいずれか(たとえばドーパミンアゴニスト)と併用する場合、COX 2選択的阻害薬はセレコキシブ、ロフェコキシブおよびエトリコキシブよりなる群から選択される。
本発明の他の好ましい態様においては、三環系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬バルデコキシブ(B−19)の療法有効プロドラッグであるパレコキシブ(B−24)を、本発明方法に関してシクロオキシゲナーゼ阻害薬源として有利に使用できる(たとえばUS5,932,598参照)。
好ましい形のパレコキシブは、ナトリウムパレコキシブである。
本発明の他の好ましい態様において、先に国際特許出願公開WO00/24719に記載された式(B−25)をもつ化合物ABT−963は、本発明方法に関して有利に使用できる他の三環系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬である。
本発明の他の好ましい態様において、先に国際特許出願公開WO00/24719に記載された式(B−25)をもつ化合物ABT−963は、本発明方法に関して有利に使用できる他の三環系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬である。
本発明方法に関して有用な他の好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、下記にB−26として示す構造をもつN−(2−シクロヘキシルニトロフェニル)−メタンスルホンアミド(NS−398)である。この化合物の適用は、たとえば下記に記載されている:Yoshimi,N.et al.,Japanese J.Cancer Res.,90(4):406−412(1999);Falgueyret,J.−P.et al.,Sciences Spectra,http://www.gbhap.com/Science_Spectra/20-1-article.htm(06/06/2001)において入手できる;およびIwata,K.et al.,Jpn.J.Pharmacol.,75(2):191(1997)。
本発明方法に関してシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬として有用な他の化合物には、下記のものが含まれるが、これらに限定されない:
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−27);
6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−28);
8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−29);
6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−30);
2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸(B−31);
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−32);
6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−33);
8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−34);
6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−35);
5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−36);
8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−37);
7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−38);
6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−39);
7−(メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−40);
7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−41);
6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−42);
6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−43);
6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−44);
6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−45);
6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−46);
6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−47);
8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−48);
8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−49);
6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−50);
8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−51);
8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−52);
8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−53);
6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−54);
6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−55);
6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−56);
6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−57);
6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−58);
6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−59);
6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−60);
6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−61);
6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−62);
8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−63);
6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−64);
6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−65);
8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−66);
6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−67);
6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−68);
6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−69);
6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−70);
6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−71);
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−72);
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸(B−73);
3−[(3−クロロ−フェニル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メチレン]−ジヒドロ−フラン−2−オンまたはBMS−347070(B−74);
8−アセチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルホニル)フェニル−イミダゾ(1,2−a)ピリジン(B−75);
5,5−ジメチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−3−フェニル−2−(5H)−フラノン(B−76);
5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(B−77);
4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(B−78);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−79);
4−(3,5−ビス(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−80);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−81);
4−(3,5−ビス(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−82);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−83);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−84);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−85);
4−(4−クロロ−3,5−ジフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−86);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−87);
4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−88);
4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−89);
4−[5−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−90);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−91);
4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−92);
4−[4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−93);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−94);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−95);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−96);
4−[3−シアノ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−97);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−98);
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−99);
4−[4−クロロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−100);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−101);
4−[5−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−102);
5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−103);
4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−104);
6−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクツ−6−エン(B−105);
5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−106);
4−[6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−107);
5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−108);
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−109);
4−[6−(3,4−ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−110);
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)チアゾール(B−111);
2−(2−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)チアゾール(B−112);
5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−メチルチアゾール(B−113);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール(B−114);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(2−チエニル)チアゾール(B−115);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−ベンジルアミノチアゾール(B−116);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(1−プロピルアミノ)チアゾール(B−117);
2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール(B−118);
5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール(B−119);
1−メチルスルホニル−4−[1,1−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼン(B−120);
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルシクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−121);
5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン(B−122);
4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−123);
6−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル(B−124);
2−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル(B−125);
6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−ピリジン−3−カルボニトリル(B−126);
4−[2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−127);
4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−128);
4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−129);
3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−130);
2−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−131);
2−メチル−4−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−132);
2−メチル−6−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−133);
4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−134);
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−135);
4−[2−(4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−136);
2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−1H−イミダゾール(B−137);
2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−フェニル−1H−イミダゾール(B−138);
2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール(B−139);
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−140);
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−141);
2−(4−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−142);
4−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−143);
2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−144);
4−[2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−145);
2−(3−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−146);
4−[2−(3−メチルフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−147);
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−148);
4−[2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−149);
4−[2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−150);
4−[2−(4−メトキシ−3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−151);
1−アリル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(B−152);
4−[1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−153);
N−フェニル−[4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド(B−154);
[4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル(B−155);
4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール(B−156);
4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール(B−157);
1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(B−158);
5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−159);
4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(2−チオフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−160);
5−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−161);
2−エトキシ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−162);
5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−2−(2−プロピニルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−163);
2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−164);
4−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4,5−ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド(B−165);
1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン(B−166);
5−ジフルオロエチル−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニルイソオキサゾール(B−167);
4−[3−エチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−168);
4−[5−ジフルオロメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−169);
4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−170);
4−[5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−171);
1−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−172);
1−[2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−173);
1−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−174);
1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−175);
1−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−176);
1−[2−(4−メチルチオフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−177);
1−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−178);
4−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−179);
1−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−180);
4−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−181);
4−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−182);
4−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−183);
1−[2−(4−メチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−184);
1−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−185);
4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−186);
1−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−187);
4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−188);
4−[2−(2−メチルピリジン−5−イル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−189);
2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]−2−ベンジル−酢酸エチル(B−190);
2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]酢酸(B−191);
2−(t−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール(B−192);
4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニルオキサゾール(B−193);
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール(B−194);
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−195);
6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−196);
6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−197);
5,5−ジメチル−3−(3−フルオロフェニル)−4−メチルスルホニル−2(5H)−フラノン(B−198);
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−199);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−200);
4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−201);
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−202);
3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−203);
2−メチル−5−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−204);
4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−205);
4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−206);
4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−207);
[2−トリフルオロメチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−208);
4−[2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−209);
4−[5−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−210);
[2−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニルアミノ)−5−エチルフェニル]−酢酸すなわちCOX 189(B−211);
N−(4−ニトロ−2−フェノキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド、すなわちニメスリド(B−212);
N−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−オキソ−インダン−5−イル]−メタンスルホンアミド、すなわちフロスリド(B−213);
N−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩、すなわちL−745337(B−214);
N−[5−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩、すなわちRWJ−63556(B−215);
3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5H−フラン−2−オン、すなわちL−784512もしくはL−784512(B−216);
(5Z)−2−アミノ−5−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]メチレン]−4(5H)−チアゾロン、すなわちダルブフェロン(darbufelone)(B−217);
CS−502(B−218);
LAS−34475(B−219);
LAS−34555(B−220);
S−33516(B−221);
SD−8381(B−222);
L−783003(B−223);
N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド、すなわちT−614(B−224);
D−1367(B−225);
L−748731(B−226);
(6aR,10aR)−3−(1,1−ジメチルヘプチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−9−カルボン酸、すなわちCT3(B−227);
CGP−28238(B−228);
4−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]メチレン]ジヒドロ−2−メチル−2H−1,2−オキサジン−3(4H)−オン、すなわちBF−389(B−229);
GR−253035(B−230);
6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル−ケイ皮酸(B−231);もしくは
S−2474(B−232);
またはそれぞれ、その異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−27);
6−クロロ−7−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−28);
8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−29);
6−クロロ−8−(1−メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−30);
2−トリフルオロメチル−3H−ナフト[2,1−b]ピラン−3−カルボン酸(B−31);
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−32);
6−ブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−33);
8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−34);
6−トリフルオロメトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−35);
5,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−36);
8−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−37);
7,8−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−38);
6,8−ビス(ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−39);
7−(メチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−40);
7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−41);
6−クロロ−7−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−42);
6−クロロ−8−エチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−43);
6−クロロ−7−フェニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−44);
6,7−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−45);
6,8−ジクロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−46);
6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−47);
8−クロロ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−48);
8−クロロ−6−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−49);
6−ブロモ−8−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−50);
8−ブロモ−6−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−51);
8−ブロモ−6−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−52);
8−ブロモ−5−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−53);
6−クロロ−8−フルオロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−54);
6−ブロモ−8−メトキシ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−55);
6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−56);
6−[(ジメチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−57);
6−[(メチルアミノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−58);
6−[(4−モルホリノ)スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−59);
6−[(1,1−ジメチルエチル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−60);
6−[(2−メチルプロピル)アミノスルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−61);
6−メチルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−62);
8−クロロ−6−[[(フェニルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−63);
6−フェニルアセチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−64);
6,8−ジブロモ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−65);
8−クロロ−5,6−ジメチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−66);
6,8−ジクロロ−(S)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−67);
6−ベンジルスルホニル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−68);
6−[[N−(2−フリルメチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−69);
6−[[N−(2−フェニルエチル)アミノ]スルホニル]−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−70);
6−ヨード−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−71);
7−(1,1−ジメチルエチル)−2−ペンタフルオロエチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−72);
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾチオピラン−3−カルボン酸(B−73);
3−[(3−クロロ−フェニル)−(4−メタンスルホニル−フェニル)−メチレン]−ジヒドロ−フラン−2−オンまたはBMS−347070(B−74);
8−アセチル−3−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルホニル)フェニル−イミダゾ(1,2−a)ピリジン(B−75);
5,5−ジメチル−4−(4−メチルスルホニル)フェニル−3−フェニル−2−(5H)−フラノン(B−76);
5−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(B−77);
4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−フェニル−3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(B−78);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−79);
4−(3,5−ビス(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−80);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−81);
4−(3,5−ビス(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−82);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−83);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(4−ニトロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−84);
4−(5−(4−クロロフェニル)−3−(5−クロロ−2−チエニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−85);
4−(4−クロロ−3,5−ジフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル)ベンゼンスルホンアミド(B−86);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−87);
4−[5−フェニル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−88);
4−[5−(4−フルオロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−89);
4−[5−(4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−90);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−91);
4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−92);
4−[4−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−93);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メチルフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−94);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−95);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−96);
4−[3−シアノ−5−(4−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−97);
4−[3−(ジフルオロメチル)−5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−98);
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−99);
4−[4−クロロ−5−フェニル−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−100);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(ヒドロキシメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−101);
4−[5−(4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−102);
5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−103);
4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−104);
6−(4−フルオロフェニル)−7−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[3.4]オクツ−6−エン(B−105);
5−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−106);
4−[6−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−107);
5−(3,5−ジクロロ−4−メトキシフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−108);
5−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン(B−109);
4−[6−(3,4−ジクロロフェニル)スピロ[2.4]ヘプツ−5−エン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−110);
2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)チアゾール(B−111);
2−(2−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)チアゾール(B−112);
5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−メチルチアゾール(B−113);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール(B−114);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(2−チエニル)チアゾール(B−115);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−ベンジルアミノチアゾール(B−116);
4−(4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−(1−プロピルアミノ)チアゾール(B−117);
2−[(3,5−ジクロロフェノキシ)メチル]−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]チアゾール(B−118);
5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−トリフルオロメチルチアゾール(B−119);
1−メチルスルホニル−4−[1,1−ジメチル−4−(4−フルオロフェニル)シクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼン(B−120);
4−[4−(4−フルオロフェニル)−1,1−ジメチルシクロペンタ−2,4−ジエン−3−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−121);
5−(4−フルオロフェニル)−6−[4−(メチルスルホニル)フェニル]スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン(B−122);
4−[6−(4−フルオロフェニル)スピロ[2.4]ヘプタ−4,6−ジエン−5−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−123);
6−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル(B−124);
2−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−ピリジン−3−カルボニトリル(B−125);
6−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−ピリジン−3−カルボニトリル(B−126);
4−[2−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−127);
4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−128);
4−[2−(2−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−129);
3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−130);
2−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−131);
2−メチル−4−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−132);
2−メチル−6−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−133);
4−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−134);
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−135);
4−[2−(4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−136);
2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−メチル−1H−イミダゾール(B−137);
2−(4−クロロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−フェニル−1H−イミダゾール(B−138);
2−(4−クロロフェニル)−4−(4−フルオロフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1H−イミダゾール(B−139);
2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−140);
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−141);
2−(4−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−142);
4−[2−(3−クロロ−4−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−143);
2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−144);
4−[2−(3−フルオロ−5−メチルフェニル)−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−145);
2−(3−メチルフェニル)−1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−146);
4−[2−(3−メチルフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−147);
1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−148);
4−[2−(3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−149);
4−[2−フェニル−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−150);
4−[2−(4−メトキシ−3−クロロフェニル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−151);
1−アリル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(B−152);
4−[1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−3−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−153);
N−フェニル−[4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド(B−154);
[4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]酢酸エチル(B−155);
4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−1H−ピラゾール(B−156);
4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−1−(2−フェニルエチル)−5−(トリフルオロメチル)ピラゾール(B−157);
1−エチル−4−(4−フルオロフェニル)−3−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(B−158);
5−(4−フルオロフェニル)−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール(B−159);
4−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−5−(2−チオフェニル)−2−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾール(B−160);
5−(4−フルオロフェニル)−2−メトキシ−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−161);
2−エトキシ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−162);
5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−2−(2−プロピニルオキシ)−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−163);
2−ブロモ−5−(4−フルオロフェニル)−4−[4−(メチルスルホニル)フェニル−6−(トリフルオロメチル)ピリジン(B−164);
4−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)−4,5−ジフルオロフェニル]ベンゼンスルホンアミド(B−165);
1−(4−フルオロフェニル)−2−[4−(メチルスルホニル)フェニル]ベンゼン(B−166);
5−ジフルオロエチル−4−(4−メチルスルホニルフェニル)−3−フェニルイソオキサゾール(B−167);
4−[3−エチル−5−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−168);
4−[5−ジフルオロメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−169);
4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−170);
4−[5−メチル−3−フェニル−イソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−171);
1−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−172);
1−[2−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−173);
1−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−174);
1−[2−(2,4−ジクロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−175);
1−[2−(4−トリフルオロメチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−176);
1−[2−(4−メチルチオフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−177);
1−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−178);
4−[2−(4−フルオロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−179);
1−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−180);
4−[2−(4−クロロフェニル)−4,4−ジメチルシクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−181);
4−[2−(4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−182);
4−[2−(4−クロロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−183);
1−[2−(4−メチルフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−184);
1−[2−(2,3−ジフルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−185);
4−[2−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−186);
1−[2−(3−クロロ−4−メトキシフェニル)シクロペンテン−1−イル]−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(B−187);
4−[2−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−188);
4−[2−(2−メチルピリジン−5−イル)シクロペンテン−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−189);
2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]−2−ベンジル−酢酸エチル(B−190);
2−[4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール−2−イル]酢酸(B−191);
2−(t−ブチル)−4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール(B−192);
4−(4−フルオロフェニル)−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−2−フェニルオキサゾール(B−193);
4−(4−フルオロフェニル)−2−メチル−5−[4−(メチルスルホニル)フェニル]オキサゾール(B−194);
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−195);
6−クロロ−7−(1,1−ジメチルエチル)−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−196);
6−クロロ−8−メチル−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−197);
5,5−ジメチル−3−(3−フルオロフェニル)−4−メチルスルホニル−2(5H)−フラノン(B−198);
6−クロロ−2−トリフルオロメチル−2H−1−ベンゾピラン−3−カルボン酸(B−199);
4−[5−(4−クロロフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−200);
4−[5−(4−メチルフェニル)−3−(3−フルオロフェニル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−201);
4−[5−(3−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−(ジフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−202);
3−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−203);
2−メチル−5−[1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−2−イル]ピリジン(B−204);
4−[2−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−トリフルオロメチル−1H−イミダゾール−1−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−205);
4−[5−メチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−206);
4−[5−ヒドロキシメチル−3−フェニルイソオキサゾール−4−イル]ベンゼンスルホンアミド(B−207);
[2−トリフルオロメチル−5−(3,4−ジフルオロフェニル)−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−208);
4−[2−メチル−4−フェニル−5−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−209);
4−[5−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−2−トリフルオロメチル−4−オキサゾリル]ベンゼンスルホンアミド(B−210);
[2−(2,4−ジクロロ−6−メチル−フェニルアミノ)−5−エチルフェニル]−酢酸すなわちCOX 189(B−211);
N−(4−ニトロ−2−フェノキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド、すなわちニメスリド(B−212);
N−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1−オキソ−インダン−5−イル]−メタンスルホンアミド、すなわちフロスリド(B−213);
N−[6−(2,4−ジフルオロ−フェニルスルファニル)−1−オキソ−1H−インデン−5−イル]−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩、すなわちL−745337(B−214);
N−[5−(4−フルオロ−フェニルスルファニル)−チオフェン−2−イル]−メタンスルホンアミド・ナトリウム塩、すなわちRWJ−63556(B−215);
3−(3,4−ジフルオロ−フェノキシ)−4−(4−メタンスルホニル−フェニル)−5−メチル−5−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−5H−フラン−2−オン、すなわちL−784512もしくはL−784512(B−216);
(5Z)−2−アミノ−5−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]メチレン]−4(5H)−チアゾロン、すなわちダルブフェロン(darbufelone)(B−217);
CS−502(B−218);
LAS−34475(B−219);
LAS−34555(B−220);
S−33516(B−221);
SD−8381(B−222);
L−783003(B−223);
N−[3−(ホルミルアミノ)−4−オキソ−6−フェノキシ−4H−1−ベンゾピラン−7−イル]メタンスルホンアミド、すなわちT−614(B−224);
D−1367(B−225);
L−748731(B−226);
(6aR,10aR)−3−(1,1−ジメチルヘプチル)−6a,7,10,10a−テトラヒドロ−1−ヒドロキシ−6,6−ジメチル−6H−ジベンゾ[b,d]ピラン−9−カルボン酸、すなわちCT3(B−227);
CGP−28238(B−228);
4−[[3,5−ビス(1,1−ジメチルエチル)−4−ヒドロキシフェニル]メチレン]ジヒドロ−2−メチル−2H−1,2−オキサジン−3(4H)−オン、すなわちBF−389(B−229);
GR−253035(B−230);
6−ジオキソ−9H−プリン−8−イル−ケイ皮酸(B−231);もしくは
S−2474(B−232);
またはそれぞれ、その異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ。
前記COX 2阻害薬のあるサブグループがPDの処置に好ましい。これには下記のものが含まれるが、これらに限定されない:
またはその組合わせ。
本発明の他の好ましい態様において、本発明に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、一般式(III)の構造により表わされるフェニル酢酸誘導体系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬のクラス:
本発明の他の好ましい態様において、本発明に関して用いられるシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、一般式(III)の構造により表わされるフェニル酢酸誘導体系シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬のクラス:
またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグから選択できる;
式中:
R16は、メチルまたはエチルであり;
R17は、クロロまたはフルオロであり;
R18は、水素またはフルオロであり;
R19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R20は、水素またはフルオロであり;
R21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
ただし、R16がエチルであり、かつR19がHである場合、R17、R18、R19およびR20はすべてがフルオロではない。
式中:
R16は、メチルまたはエチルであり;
R17は、クロロまたはフルオロであり;
R18は、水素またはフルオロであり;
R19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R20は、水素またはフルオロであり;
R21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
ただし、R16がエチルであり、かつR19がHである場合、R17、R18、R19およびR20はすべてがフルオロではない。
本発明に関して用いられる特に好ましいシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、COX 189(B−211)の表示をもち、式(III)に示す構造をもつ下記の化合物、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグである;
式中:
R16は、エチルであり;
R17およびR19は、クロロであり;
R18およびR20は、水素であり;
R21は、メチルである。
式中:
R16は、エチルであり;
R17およびR19は、クロロであり;
R18およびR20は、水素であり;
R21は、メチルである。
COX 2阻害薬と組み合わせる第2薬物として有効な薬物には下記のものが含まれる:神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、モノアミン再取込み阻害薬、抗アポトーシス薬、副腎皮質ステロイド、酸化防止剤、PD投薬の1以上の副作用を補償する薬物、および他の既知または未知の機序でPDを処置する薬物。神経栄養因子の例には、GPI−1046およびGDNFが含まれるが、これらに限定されない。ドーパミン作動薬の例には、レボドパ、レボドパ/カルビドパ(Sinemet(登録番号)またはMadopar(登録番号))、レボドパ/ベンセラジド(benserazide)およびアマンタジン(amantadine)(Symmetrel(登録番号))が含まれるが、これらに限定されない。ドーパミンアゴニストの例には、スマニロール(sumanirole)、ペルゴリド(pergolide)(Permax(登録番号))、プラミペキソール(pramipexole)またはその塩酸塩(Mirapex(登録番号))、ロピニロール(ropinirole)またはその塩酸塩(Requip(登録番号))、ブロモクリプチン(bromocriptine)(Parlodel(登録番号))、リスリド(lisuride)または9,10ジヒドロリスリド、アポモルフィンまたはN−プロピルノルアポルフィン、N−プロピルノルアポルフィン、PHNO、N−0437(ラセミ体)およびN−0923(精製したマイナス鏡像異性体)、カベルゴリン(cabergoline)、シラドパ(ciladopa)、ABT−431およびレルゴトリル(lergotrile)が含まれるが、これらに限定されない。神経ニコチン性受容体アゴニストの例には、SIB1508YおよびABT418が含まれるが、これらに限定されない。κオピオイド受容体アゴニストの例には、エラドリン(eradoline)およびU−69,593が含まれるが、これらに限定されない。アデノシンアンタゴニストの例には、KW6002が含まれるが、これに限定されない。グルタミン酸アンタゴニストの例には、レマセミド(remacemide)、デキストロメトルファンおよびリルゾール(riluzole)が含まれるが、これらに限定されない。ドーパミン輸送阻害薬の例にはの例には、NS−2214が含まれるが、これらに限定されない。抗コリン作動薬の例には、ベンズヘキソール(benzhexol)、トリヘキシフェニジル(trihexyphenidyl)またはその塩酸塩(Artane(登録番号))、ベンゾトロピン(benzotropine)またはその塩酸塩(Cogentin(登録番号))、塩酸ジフェンヒドラミン(Benadryl(登録番号))、オルフェナドリン(orphenadrine)またはその塩酸塩(Disipal(登録番号))、クロルフェノキサミン(chlorphenoxamine)またはその塩酸塩(Phenoxene(登録番号))、アミトリプチリン(amitriptyline)、ドキセピン(doxepin)、イミプラミン(imipramine)、ノルトリプチリン(nortriptyline)、ビペリデン(biperiden)またはその塩酸塩(Akineton(登録番号))、エトプロパジン(ethopropazine)、プロシクリジン(procyclidine)またはその塩酸塩(Kemadrin(登録番号))、シクリミン(cycrimine)またはその塩酸塩、およびエトプロプザイン(ethopropzaine)またはその塩酸塩(Parsidol(登録番号))が含まれるが、これらに限定されない。酵素阻害薬の例には、セレギリン(selegiline)またはその塩酸塩(Elderpryl(登録番号)またはDeprenyl(登録番号))、ラザベミド(lazabemide)、ラザギリン(rasagiline)、モクロベミド(moclobemide)、エンタカポン(entacapone)(Contan(登録番号))、トルカポン(tolcapone)(Tasmar(登録番号))、ニテカポン(nitacapone)およびRo40−7592が含まれるが、これらに限定されない。非定型神経遮断薬の例には、クロザビン(clozapine)、リスペリドン(risperidone)、オランザピン(olanzapine)(Zyprexa(登録番号))およびケチアピン(quetiapine)が含まれるが、これらに限定されない。選択的セロトニン再取込み阻害薬の例には、フルオキセチン(fluoxetine)(Prozac(登録番号))、パロキセチン(paroxetine)(Paxil(登録番号))およびセラタリン(serataline)(Zoloft(登録番号))が含まれるが、これらに限定されない。モノアミン再取込み阻害薬の限定ではない例は、レボキセチン(reboxetine)である。レボキセチンは2−[α−(2−エトキシ)フェノキシ−ベンジル]モルホリンであり、その製造はUSP4,229,449に記載されている。レボキセチンの構造は下記のとおりである:
レボキセチンは、下記の1以上の米国特許にモノアミンであるノルエピネフリンの再取込み阻害薬として記載されている:6,290,986 B1;6,229,010 B1;6,096,742 B1;6,191,133 B1;6,184,222 B1;6,117,855;6,066,643;6,028,070;6,046,193;および4,229,449。抗アポトーシス薬の例には、CGP 3466(Sagot et al.,Br J Pharmacol 2000年10月;131(4):721−8により記載)およびCEP−1347/KT−7515(Saporito et al.,JPET 288(2):421−7,1999により記載)が含まれるが、これらに限定されない。副腎皮質ステロイドの例には、オキサンドロロン(oxandrolone)、クレアチン、エリスロポエチンおよびデヒドロエピアンドロステロン(DHEA)が含まれるが、これらに限定されない。酸化防止剤の例には、スーパーオキシドジスムターゼ、グルタチオン、グルタチオンペルオキシダーゼ、カタラーゼ、酸化窒素シンターゼ、トコフェロール(ビタミンE)、アスコルビン酸(ビタミンC)、セレン、セチルシステイン、セレギニン(seleginine)(Deprenyl(登録番号))、ピクノゲノール(pycnogenol)、補酵素Q10およびベータカロテンが含まれるが、これらに限定されない。PD投薬の1以上の副作用を補償する薬物の例には、オダンセトロン(Zofran(登録番号))が含まれるが、これに限定されない。他の既知または未知の機序でPDを処置する薬物の例には、プロプラノロールおよびメマンタジン(memantadine)が含まれるが、これらに限定されない。。
前記シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬は、本明細書中でCOX 2選択的阻害薬またはシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬と総称することができる。
本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物は、その薬物の組合わせが医薬的に許容できる限り、いかなる供給源から入手することもできる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物は、天然源から単離および精製することができ、あるいは合成することができる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬(1以上)と第2薬物(1以上)の組合わせは、医薬品として商業的に好都合な品質および純度のものでなければならない。
本発明に有用なシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物は、その薬物の組合わせが医薬的に許容できる限り、いかなる供給源から入手することもできる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物は、天然源から単離および精製することができ、あるいは合成することができる。シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬(1以上)と第2薬物(1以上)の組合わせは、医薬品として商業的に好都合な品質および純度のものでなければならない。
本発明方法においては、PDの処置を必要とする対象を、ある量の少なくとも1種類のCOX 2選択的阻害薬およびある量の少なくとも1種類の第2薬物で処置する。その際、COX 2選択的阻害薬の量と第2薬物の量を合わせたものは、PD処置のための療法有効量を構成するのに十分なものである。
本明細書中で用いる”有効量”または”療法有効量”は、患者に投与する用量または有効量および対象に投与する頻度であって、当業者が既知の方法を用いて類似の状況下で得た結果を観察することによって容易に判定できる療法効果を得るのに十分なものを意味する。患者に投与する用量または有効量および対象に投与する頻度は、当業者が既知の方法により類似の状況下で得た結果を観察することによって、容易に決定できる。有効量または用量を決定する際、担当の診断医は多数の要因を考慮する。これには使用する化合物の効力および作用持続時間;処置すべき疾患の性質および重症度;ならびに処置される患者の性別、年齢、体重、全般的健康状態および個々の応答性、ならびに他の関連状況が含まれるが、これらに限定されない。
”療法有効”という句は、組合わせ薬剤が障害またはその不都合な症状を予防または軽減し、一方では一般に他の療法に付随する有害な副作用を避ける能力を示す。
投与量をGoodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版(1996),Appendix II,pp.1707−1711およびGoodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版(2001),Appendix II,pp.475−493からの指針により決定できることも当業者には自明であろう。
投与量をGoodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第9版(1996),Appendix II,pp.1707−1711およびGoodman & Goldman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第10版(2001),Appendix II,pp.475−493からの指針により決定できることも当業者には自明であろう。
本発明方法に使用できるCOX 2選択的阻害薬および第2薬物の量は、合わせてPDの治療または予防のための療法有効量を構成するのに十分なものである。本発明方法において、新規な処置方法に用いるCOX 2選択的阻害薬の量は、好ましくは対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日(mg/日・kg)、より好ましくは約0.05ないし約50mg/日・kg、さらに好ましくは約1ないし約20mg/日・kgである。COX 2選択的阻害薬と併用する第2薬物の量は、好ましくは対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日(mg/日・kg)、より好ましくは約0.1ないし約10mg/日・kg、さらに好ましくは約0.5ないし約2mg/日・kgである。好ましくは、第2薬物(1以上)の投与量に対するCOX 2選択的阻害薬(1以上)の投与量の重量比は、約0.002ないし約10、より好ましくは約0.1ないし約5である。
COX 2選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用量は約0.15ないし約1.0mg/日・kg、より好ましくは約0.18ないし約0.4mg/日・kgであることが好ましい。
COX 2選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用量は約0.5ないし約5mg/日・kg、より好ましくは約0.8ないし約4mg/日・kgであることが好ましい。
COX 2選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用量は約1ないし約20mg/日・kg、より好ましくは約1.4ないし約8.6mg/日・kg、さらに好ましくは約2ないし約3mg/日・kgであることが好ましい。
COX 2選択的阻害薬がバルデコキシブを含む場合、使用量は約0.1ないし約5mg/日・kg、より好ましくは約0.8ないし約4mg/日・kgであることが好ましい。
COX 2選択的阻害薬がパレコキシブを含む場合、使用量は約0.1ないし約5mg/日・kg、より好ましくは約1ないし約3mg/日・kgであることが好ましい。
絶対1日量に関しては、COX 2選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用量は約10ないし約75mg/日、より好ましくは約12.5ないし約50mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用量は約50ないし約100mg/日、より好ましくは約60ないし約90mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用量は約100ないし1000mg/日、より好ましくは約200ないし約800mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がバルデコキシブを含む場合、使用量は約5ないし約100mg/日、より好ましくは約10ないし約60mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がパレコキシブを含む場合、使用量は約10ないし約100mg/日、より好ましくは約20ないし約80mg/日であることが好ましい。
絶対1日量に関しては、COX 2選択的阻害薬がロフェコキシブを含む場合、使用量は約10ないし約75mg/日、より好ましくは約12.5ないし約50mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がエトリコキシブを含む場合、使用量は約50ないし約100mg/日、より好ましくは約60ないし約90mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がセレコキシブを含む場合、使用量は約100ないし1000mg/日、より好ましくは約200ないし約800mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がバルデコキシブを含む場合、使用量は約5ないし約100mg/日、より好ましくは約10ないし約60mg/日であることが好ましい。COX 2選択的阻害薬がパレコキシブを含む場合、使用量は約10ないし約100mg/日、より好ましくは約20ないし約80mg/日であることが好ましい。
前記のCOX 2選択的阻害薬(1以上)および第2薬物を、その好ましい量が単一剤形、たとえば単一カプセル剤により、または最高4個、もしくはそれ以上の単一剤形により供給されるように、療法用組成物として提供することができる。
本発明の1態様においては、COX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)を実質的に同時に投与できる。これは、たとえば両薬剤を混合し、この混合物を単一カプセルに装入することにより、これらの薬剤を単一剤形中において提供してもよいことを意味する。あるいは、COX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)を別個の製剤中において、短時間内に、たとえば5分またはそれ以内に投与することにより、実質的に同時に投与してもよい。あるいは、COX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)を逐次投与してもよい。これは、別個の製剤、場合によりさらに別個の剤形のCOX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)を別個の時間に、たとえば計画をずらして、ただしCOX 2阻害薬(1以上)と第2薬物(1以上)を同じ投与頻度で投与してもよいことを意味する。もちろん、COX 2阻害薬(1以上)を第2薬物(1以上)より多い、または少ない頻度で投与することもできる。いずれの場合も、連続した十分な長さの期間、たとえば1日で、COX 2選択的阻害薬(1以上)の投与量と第2薬物(1以上)の投与量の重量比が一定に維持されることが好ましい。
用語”薬理的学的有効量”とは、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者または臨床医が目標とする生物学的または医学的応答を誘発する薬物または医薬の量を意味する。この量が療法有効量となりうる。
用語”医薬的に許容できる”は、本明細書において、修飾された名詞が医薬品中に使用するのに適切なことを表わすために用いられる。医薬的に許容できるカチオンには、金属イオンおよび有機イオンが含まれる。より好ましい金属イオンには、適切なアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、および他の生理薬的に許容できる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。イオンの例には、通常の原子価のアルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。好ましい有機イオンには、プロトン化した第三級アミンおよび第四級アンモニウムカチオンが含まれ、その一部にはトリエチルアミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインが含まれる。医薬的に許容できる酸の例には、塩酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、クエン酸、イソクエン酸、コハク酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸、ピルビン酸、オキサロ酢酸、フマル酸、プロピオン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸などが含まれるが、これらに限定されない。
本発明方法の使用に関しては、シクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬および第2薬物の異性体形および互変異性体ならびに医薬的に許容できる塩も含まれる。異性体形のCOX 2阻害薬および第2薬物には、それらのジアステレオマー、鏡像異性体、およびラセミ体、ならびにそれらの構造異性体が含まれる。具体的な医薬的に許容できる塩は、下記のものから調製される:ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、ステアリン酸、サリチル酸、p−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボン酸(パモ酸)、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、アルゲン酸、β−ヒドロキシ酪酸、ガラクタル酸、およびガラクツロン酸。
本発明方法に関して用いられる化合物の医薬的に許容できる適切な塩基付加塩には、金属イオン塩および有機イオン塩が含まれる。より好ましい金属イオン塩には、適切なアルカリ金属(Ia族)塩、アルカリ土類金属(IIa族)塩、および他の生理学的に許容できる金属イオンが含まれるが、これらに限定されない。そのような塩類は、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛のイオンから調製できる。好ましい有機塩は、第三級アミンおよび第四級アンモニウム塩から調製でき、その一部にはトリエチルアミン、ジエチルアミン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メチルグルカミン)およびプロカインが含まれる。前記の塩類は、当業者が対応する本発明化合物から常法により調製できる。医薬的に許容できるエステルには、COX 2阻害薬および第2薬物のアルキルエステルが含まれるが、これらに限定されない。たとえば第2薬物レボドパをそのメチルエステルまたはエチルエステルとして投与できる。
本発明方法はPDの予防、抑制および/または治療に有用であるが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”PD”および”シクロオキシゲナーゼ−2仲介障害”は、本明細書中に述べるパーキンソン病関連の各症状を含むものとするが、これらに限定されない。
本明細書中で用いる用語”PD”および”シクロオキシゲナーゼ−2仲介障害”は、本明細書中に述べるパーキンソン病関連の各症状を含むものとするが、これらに限定されない。
本発明方法には、対象においてシクロオキシゲナーゼ−2仲介障害を治療、抑制および/または予防する方法であって、その障害を伴うか、または発症しやすい対象を、合わせて療法有効量の本明細書に記載するシクロオキシゲナーゼ−2選択的阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)で処置する方法が含まれる。この方法は、シクロオキシゲナーゼ−2仲介障害がPDである場合に有用である。
用語”処置”または”処置する”は、症状を軽減し、原因を一時的もしくは永続的に排除し、または症状の発現を阻止し、もしくは遅延させることを意味する。用語”処置”は、PDに関連する不都合な症状を軽減し、その原因を排除し、または予防することを含む。これらの組合わせはヒトの処置に有用であるほか、ウマ、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ヒツジ、ブタなどを含めた哺乳動物の処置にも有用である。
処置のための用語”対象”には、痛み、炎症および/または既知のいずれかの炎症関連障害の予防を必要とするか、あるいはそれらを伴うヒトまたは動物対象が含まれる。対象は一般にヒト対象である。
予防方法に関して、対象はヒトまたは動物対象であり、好ましくは対象はPDの予防および/または治療を必要とする対象である。対象は、PDのリスクをもつヒト対象であってもよい。対象は、遺伝的素因、生活様式、食事、障害原因物質への暴露、病原体への暴露などが原因でPDのリスクをもつヒト対象であってもよい。
本発明方法に関して、医薬組成物COX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)を、腸内(enterally)および腸外(非経口、parenterally)に投与することができる。腸外投与には、皮下、筋肉内、皮内、乳房内、静脈内、および当技術分野で既知の他の投与方法が含まれる。腸内投与には、液剤、錠剤、持続放出カプセル剤、腸溶コーティングカプセル剤、およびシロップ剤が含まれる。医薬組成物は、投与する際、体温またはその付近であってよい。
シクロオキシゲナーゼ−2阻害薬および第2薬物の両方の使用を規定する際の”投与”という句は、薬物併用療法の有益な効果をもたらす様式および方式で各薬剤を投与することを含むものとし、また2種類以上のCOX 2薬剤を実質的に同時に、および/または2種類以上の第2薬物を実質的に同時に、たとえば固定比率のこれらの有効薬剤を収容した単一カプセル剤もしくは投与用具中において、または各薬剤について複数の個別のカプセル剤中もしくは投与用具中において、共投与することをも含むものとする。その際、これらの個別のカプセル剤もしくは投与用具を、一緒に同時に摂取するか、あるいは成分COX 2薬剤と第2薬物の併用による有益な効果を受けるのに十分な期間内に摂取することができる。本発明によるPD処置がたとえばCOX 2酵素阻害薬とレボドパの組合わせ投与を含む場合、レボドパをデカルボキシラーゼ酵素阻害薬、たとえばカルビドパまたはベンセラジドと併用することが好ましいであろう。
”療法有効”および”治療、予防または抑制に有効”という句は、PD関連症状の重症度および/または発症頻度を低下させるという目標を達成し、一方では他の療法に一般に付随する有害な副作用を避ける、COX 2療法に使用する各COX 2薬剤および各第2薬物の量を表わすものとする。
具体的には、本発明方法に関する1種類以上のCOX 2阻害薬および1種類以上の第2薬物の医薬組成物を、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤(dragee)、トローチ剤、ロゼンジ、ガム、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として経口投与することができる。経口用組成物は医薬組成物の製造技術分野で既知のいずれかの方法に従って製造でき、それらの組成物は、医薬として美しく風味の良い製剤を得るために、甘味剤、着香剤、着色剤および保存剤よりなる群から選択される1種類以上の物質を含有してもよい。錠剤は、錠剤の製造に適する医薬的に許容できる無毒性賦形剤と混合した有効成分を含有する。これらの賦形剤は、たとえば不活性希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム;造粒剤および崩壊剤、たとえばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸;結合剤、たとえばデンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム;ならびに滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであってもよい。錠剤はコーティングされていなくてもよく、あるいは消化管内での崩壊および吸収を遅延させ、これによってより長期間にわたる持続作用を得るために、既知の方法でコーティングしてもよい。たとえばモノグリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラートなどの延時材料(time delay material)を使用できる。
経口用配合物は、有効成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは有効成分がそのまま、または水もしくは油性媒質、たとえばラッカセイ油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合して存在する軟カプセル剤として提供することもできる。
有効物質を水性懸濁剤の調製に適した賦形剤と混合したものを含有する水性懸濁剤を調製できる。そのような賦形剤は、沈殿防止剤、たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムである;分散剤もしくは湿潤剤は、天然ホスファチド、たとえばレシチン、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合物、たとえばポリオキシエチレンステアラート、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合物、たとえばヘプタデカエチレンオキシセタノール、またはエチレンオキシドと脂肪酸およびヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノステアラート、またはエチレンオキシドと脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導された部分エステルとの縮合物、たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートであってもよい。
水性懸濁剤は、1種類以上の保存剤、たとえばp−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはn−プロピル、1種類以上の着色剤、1種類以上の着香剤、または1種類以上の甘味剤、たとえばショ糖もしくはサッカリンを含有してもよい。
油性懸濁剤は、有効成分をオメガ−3脂肪酸、植物油、たとえばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはヤシ油、または鉱油、たとえば流動パラフィンに懸濁することにより調合できる。油性懸濁剤は、増粘剤、たとえば密ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含有してもよい。
風味の良い経口製剤を得るために、たとえば前記の甘味剤、および着香剤を添加することもできる。これらの組成物は、酸化防止剤、たとえばアスコルビン酸の添加により保存処理できる。
水の添加により水性懸濁剤を調製するのに適した分散性の散剤および顆粒剤は、有効成分を分散剤または湿潤剤、沈殿防止剤、および1種類以上の保存剤との混合物として提供できる。適切な分散剤または湿潤剤および沈殿防止剤を、既に前記に例示した。さらに他の賦形剤、たとえば甘味剤、着香剤および着色剤が存在してもよい。
新規な組合わせを含有するシロップ剤およびエリキシル剤には、甘味剤、たとえばグリセロール、ソルビトールまたはショ糖を配合することができる。そのような配合物は、粘滑剤、保存剤、ならびに着香剤および着色剤を含有してもよい。
本発明方法に関するCOX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)の対象医薬組成物は、注射用の無菌の水性または油性懸濁剤の形で、皮下もしくは静脈内もしくは筋肉内に、または吸入法により非経口(腸外に)投与することもできる。そのような懸濁剤は既知の方法に従って、前記の適切な分散剤もしくは湿潤剤および沈殿防止剤、または他の許容できる物質を用いて調合できる。注射用無菌製剤は、非経口用として許容できる無毒性の希釈剤または溶剤中における注射用の無菌の液剤または懸濁剤、たとえば1,3−ブタンジオール中の液剤としてであってもよい。使用可能な許容できるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が含まれる。さらに、無菌の固定油を溶液または懸濁媒質として用いるのが好都合である。この目的のためには、合成モノ−またはジグリセリドを含めた任意銘柄の固定油を使用できる。さらに、n−3多価不飽和脂肪酸を注射剤の調製に使用できる。
本発明方法に関するCOX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)の対象医薬組成物は、噴霧吸入器用のエアゾール剤もしくは液剤の形での吸入により、あるいは薬物を適切な非刺激性賦形剤と混合することにより調製した坐剤の形で直腸に、投与することもできる。この賦形剤は常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する。そのような材料は、カカオ脂およびポリエチレングリコールである。
本発明方法に関するCOX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)の医薬組成物は、パッチ、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、洗眼剤、液剤または懸濁剤の形で局所投与することもできる。もちろん、本発明組成物を局所投与以外の投与経路で投与することもできる。前記のように、COX 2阻害薬(1以上)および第2薬物(1以上)を別個に投与することもでき、その際、各薬剤を前記のいずれかの投与経路で投与する。たとえばCOX 2阻害薬(1以上)を前記のいずれかの剤形で(たとえばカプセル剤の形で)経口投与することができ、一方では第2薬物(1以上)を局所投与する(たとえばクリーム剤として)。
1日量は広範に変更でき、各具体例における個々の要求に合わせる。一般に成人に対する投与については適切な1日量を前記に述べたが、適切であれば、好ましいものとして定めた前記の限界を越えてもよい。1日量を1回量または分割量として投与できる。
各種の送達システムには、カプセル剤、錠剤、たとえばゼラチンカプセル剤が含まれる。
以下の実施例に本発明の態様を記載する。本発明の態様に含まれる他の態様は、本明細書に開示した詳細な説明または実施例を考慮することにより当業者に自明であろう。具体例および実施例は例示にすぎず、本発明の範囲および精神を具体的態様および例により示したと解すべきである。実施例中、別途指示しない限り、%をすべて重量基準で示す。
以下の実施例に本発明の態様を記載する。本発明の態様に含まれる他の態様は、本明細書に開示した詳細な説明または実施例を考慮することにより当業者に自明であろう。具体例および実施例は例示にすぎず、本発明の範囲および精神を具体的態様および例により示したと解すべきである。実施例中、別途指示しない限り、%をすべて重量基準で示す。
本明細書に引用したすべての報文、刊行物、特許、特許出願、プレゼンテーション、テキスト、レポート、原稿、パンフレット、書籍、インターネットポスティング、雑誌、定期刊行物など、すべての参考文献を、全体として本明細書に援用する。本明細書において参考文献についての考察はそれらの著者が行った主張をまとめるためのものにすぎず、いずれかの参考文献が先行技術であると認めたものではない。本出願人は、引用した参考文献の正確さおよび関与に反論する権利をもつ。
以上の記載からみて、本発明の幾つかの利点が達成され、他の有利な結果が得られたことが分かるであろう。
前記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく多様な変更をなしうるので、本明細書に含まれるすべての事項は説明のためのものにすぎず、限定の意味ではないものとする。限定ではない態様例を以下に示す。
前記の方法および組成物において本発明の範囲から逸脱することなく多様な変更をなしうるので、本明細書に含まれるすべての事項は説明のためのものにすぎず、限定の意味ではないものとする。限定ではない態様例を以下に示す。
前記の表1〜1Aの組成物により処置できるPD症状の例を下記の表3に示す。
以下の表4および5に、本発明方法に関して使用するための医薬組成物の種々の剤形を挙げる。表5の剤形は経皮適用できるすべての剤形を除いてあることを留意されたい。これに対し、表6にはそのような経皮適用剤形が含まれる。
表4および5に示したもののほか、より完全な剤形リストについては、Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,ペンシルベニア州イーストン,Arthur Osol(編者),第16版(1980)を参照されたい。同書のその後の各版(すなわちRemington’s Pharmaceutical Sciencesの現在までの後続版)も参照されたい。米国薬局方、第21版、United States Pharmacopeial Convention、ワシントンD.C.(1985)も参照されたい。同書のその後の各版(すなわち米国薬局方の現在までの後続版)も参照されたい。
Claims (119)
- パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第1量のCOX 2阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は式(I)により表わされ:
[式中:
Gは、O、SまたはNRaであり;
Raは、アルキルであり;
R1は、Hまたはアリールであり;
R2は、カルボキシル、アミノカルボニル、アルキルスルホニルアミノカルボニルまたはアルコキシカルボニルであり;
R3は、ハロアルキル、アルキル、アラルキル、シクロアルキルまたはアリールであり、独立してアルキルチオ、ニトロおよびアルキルスルホニルから選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
nは、1、2、3または4の整数であり;
R4は、それぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロアリールアルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、モノ−もしくはジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、ヘテロアラルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、アルキルスルホニル、ヒドロキシアリールカルボニル、ニトロアリール、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールまたはヘテロアリールであり;
これらにおいてアリールおよびヘテロアリール基は、独立して1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく;
あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している]。 - 第2薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、または選択的セロトニン再取込み阻害薬である、請求項1に記載の方法。
- Gは、OまたはSであり;
R2は、カルボキシル、低級アルキル、低級アラルキルおよびアルコキシカルボニルであり;
R3は、低級ハロアルキル、低級シクロアルキルおよびフェニルであり;
1個以上のR4は、それぞれ独立してH、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、ニトロ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、5員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、低級アルキルスルホニル、低級アラルキルカルボニル、低級アルキルカルボニル、およびフェニルであり、独立してアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオよりなる群から選択される1個以上の基で置換されていてもよく;
あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項1に記載の方法。 - R2は、カルボキシルであり;
R3は、低級ハロアルキルであり;
1個以上のR4は、それぞれ独立してH、ハロ、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級ハロアルコキシ、低級アルキルアミノ、アミノ、アミノスルホニル、低級アルキルアミノスルホニル、5員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、6員ヘテロアリールアルキルアミノスルホニル、低級アラルキルアミノスルホニル、低級アルキルスルホニル、6員−窒素含有ヘテロシクロスルホニル、置換されていてもよいフェニル、低級アラルキルカルボニル、または低級アルキルカルボニルであり;
あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項4に記載の方法。 - 低級ハロアルキルR3は、フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、ジフルオロメチル、またはトリフルオロメチルであり;
1個以上のR4は、それぞれ独立してH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、t−ブチルオキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、N,N−ジメチルアミノ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、ニトロ、N,N−ジメチルアミノスルホニル、アミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、N−エチルスルホニル、2,2−ジメチルエチルアミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、N−(2−メチルプロピル)アミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、2,2−ジメチルプロピルカルボニル、フェニルアセチル、またはフェニルであり;
あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項5に記載の方法。 - R3は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;
1個以上のR4は、それぞれ独立してH、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、N,N−ジエチルアミノ、N−フェニルメチルアミノスルホニル、N−フェニルエチルアミノスルホニル、N−(2−フリルメチル)アミノスルホニル、N,N−ジメチルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、N−(2,2−ジメチルエチル)アミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル、2−メチルプロピルアミノスルホニル、N−モルホリノスルホニル、メチルスルホニル、ベンジルカルボニル、またはフェニルであり;
あるいはR4は、R4が結合している原子および環Eの残りのものと一緒にナフチル基を形成している、
請求項6に記載の方法。 - R3は、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルであり;
1個以上のR4は、それぞれ独立してH、メチル、エチル、イソプロピル、t−ブチル、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨード、メチル、t−ブチル、トリフルオロメトキシ、メトキシ、ベンジルカルボニル、ジメチルアミノスルホニル、イソプロピルアミノスルホニル、N−メチルアミノスルホニル、ベンジルアミノスルホニル、フェニルエチルアミノスルホニル、メチルプロピルアミノスルホニル、メチルスルホニル、モルホリノスルホニル、N,N−ジエチルアミノ、またはフェニルである、
請求項7に記載の方法。 - COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約5μmol/L未満のCOX 2 IC50を有する、請求項1に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約10のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項1に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約1μmol/L未満のCOX 2 IC50、および少なくとも約100のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項10に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約1μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項1に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約20μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項12に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日である、請求項1に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約50mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.1ないし約10mg/日である、請求項14に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約1ないし約20mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約2mg/日である、請求項15に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.002ないし約10である、請求項1に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.1ないし約5である、請求項17に記載の方法。
- 対象が動物である、請求項1に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項19に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、1日1回以上、腸内または腸外に投与する、請求項1に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、実質的に同時に投与する、請求項1に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、逐次投与する、請求項1に記載の方法。
- パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は式(II)により表わされ:
[式中:
Dは、部分不飽和もしくは飽和複素環式環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルである]。 - パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第1量のCOX 2阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は式(II)により表わされ:
[式中:
Dは、部分不飽和もしくは飽和複素環式環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルである];
第2薬物は、
- パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第1量のCOX 2阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は式(II)により表わされ:
[式中:
Dは、部分不飽和もしくは飽和複素環式環または部分不飽和もしくは飽和炭素環式環であり;
R13は、ヘテロサイクリル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびアリールであり、R13は、置換可能な位置において、1個以上のアルキル、ハロアルキル、シアノ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、アルコキシアルキル、アルキルスルフィニル、ハロ、アルコキシまたはアルキルチオ基で置換されていてもよく;
R14は、メチルまたはアミノであり;
R15は、H、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、シアノ、カルボキシル、シアノアルキル、ヘテロサイクリルオキシ、アルキルオキシ、アルキルチオ、アルキルカルボニル、シクロアルキル、アリール、ハロアルキル、ヘテロサイクリル、シクロアルケニル、アラルキル、ヘテロサイクリルアルキル、アシル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アラルケニル、アルコキシアルキル、アリールチオアルキル、アリールオキシアルキル、アラルキルチオアルキル、アラルコキシアルキル、アルコキシアラルコキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アルキルアミノカルボニル、N−アリールアミノカルボニル、N−アルキル−N−アリールアミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルアルキル、カルボキシアルキル、アルキルアミノ、N−アリールアミノ、N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アラルキルアミノ、N−アルキル−N−アリールアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、N−アリールアミノアルキル、N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アラルキルアミノアルキル、N−アルキル−N−アリールアミノアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アリールチオ、アラルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、N−アリールアミノスルホニル、アリールスルホニル、またはN−アルキル−N−アリールアミノスルホニルである];
第2薬物は、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはPD投薬の1以上の副作用を補償する薬物である方法。 - COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約5μmol/L未満のCOX 2 IC50を有する、請求項24に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約10のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項24に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約1μmol/L未満のCOX 2 IC50、および少なくとも約100のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項28に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約1μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項24に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約20μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項30に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日である、請求項24に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約50mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.1ないし約10mg/日である、請求項32に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約1ないし約20mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約2mg/日である、請求項33に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.002ないし約10である、請求項24に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.1ないし約5である、請求項24に記載の方法。
- 対象が動物である、請求項24に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項37に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、1日1回以上、腸内または腸外に投与する、請求項24に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、実質的に同時に投与する、請求項24に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、逐次投与する、請求項24に記載の方法。
- パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は式(III)により表わされ:
[式中:
R16は、メチルまたはエチルであり;
R17は、クロロまたはフルオロであり;
R18は、水素またはフルオロであり;
R19は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシまたはヒドロキシであり;
R20は、水素またはフルオロであり;
R21は、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり;
ただし、R16がエチルであり、かつR19がHである場合、R17、R18、R19およびR20はすべてがフルオロではない]。 - 第2薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはPD投薬の1以上の副作用を補償する薬物である、請求項42に記載の方法。
- R16がエチルであり;R17およびR19がクロロであり;R18およびR20が水素であり;かつR21がメチルである、請求項42に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約5μmol/L未満のCOX 2 IC50を有する、請求項42に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約10のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項42に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約1μmol/L未満のCOX 2 IC50、および少なくとも約100のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項47に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約1μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項42に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約20μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項49に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日である、請求項42に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約50mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.1ないし約10mg/日である、請求項51に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約1ないし約20mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約2mg/日である、請求項52に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.002ないし約10である、請求項42に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.1ないし約5である、請求項54に記載の方法。
- 対象が動物である、請求項42に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項56に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、1日1回以上、腸内または腸外に投与する、請求項42に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、実質的に同時に投与する、請求項42に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、逐次投与する、請求項42に記載の方法。
- 第2薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはPD投薬の1以上の副作用を補償する薬物である、請求項62に記載の方法。
- COX 2阻害薬が、ニメスリド(B−212)、フロスリド(B−213)、NS−398(B−26)、L−745337(B−214)、RWJ−63556(B−215)、またはL−784512(B−216)である、請求項61に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約5μmol/L未満のCOX 2 IC50を有する、請求項61に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約10のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項61に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約1μmol/L未満のCOX 2 IC50、および少なくとも約100のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項66に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約1μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項61に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約20μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項68に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日である、請求項61に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約50mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.1ないし約10mg/日である、請求項70に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約1ないし約20mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約2mg/日である、請求項71に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.002ないし約10である、請求項61に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.1ないし約5である、請求項73に記載の方法。
- 対象が動物である、請求項61に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項75に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、1日1回以上、腸内または腸外に投与する、請求項61に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、実質的に同時に投与する、請求項61に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、逐次投与する、請求項61に記載の方法。
- パーキンソン病を処置する方法であって、その必要がある対象に第1量のシクロオキシゲナーゼ−2(COX 2)阻害薬および第2量の第2薬物を投与することを含み、その際、第1量と第2量を合わせてCOX 2阻害薬と第2薬物の療法有効量であり、該COX 2阻害薬は式(V)により表わされ:
[式中:
TおよびMは、独立してフェニル、ナフチル、5〜6個の員子を含みかつ1〜4個の異種原子を有する複素環から誘導される基、または3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環から誘導される基であり;
Q1、Q2、L1またはL2は、独立して水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル、トリフルオロメチル、または1〜6個の炭素原子を有する低級メトキシであり;
Q1、Q2、L1またはL2のうち少なくとも1つはパラ位にあって−S(O)n−Rであり、ここでnは0、1または2であり、Rは1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、または−SO2NH2であり;あるいは
Q1とQ2は、メチレンジオキシであり;あるいは
L1とL2は、メチレンジオキシであり;
R25、R26、R27およびR28は、独立して水素、ハロゲン、1〜6個の炭素原子を有する低級アルキル基、1〜6個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基、またはフェニル、ナフチル、チエニル、フリルおよびピリジルよりなる群から選択される芳香族基であり;あるいは
R25とR26は、Oであり;あるいは
R27とR28は、Oであり;あるいは
R25、R26は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成しており;あるいは
R27、R28は、それらが結合している炭素原子と一緒に、3〜7個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を形成している]。 - 第2薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはPD投薬の1以上の副作用を補償する薬物である、請求項80に記載の方法。
- COX 2阻害薬が、N−(2−シクロヘキシルニトロフェニル)メタンスルホンアミド、または(E)−4−[(4−メチルフェニル)(テトラヒドロ−2−オキソ−2−フラニリデン)メチル]ベンゼンスルホンアミドである、請求項80に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約5μmol/L未満のCOX 2 IC50を有する、請求項80に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約10のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項80に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約1μmol/L未満のCOX 2 IC50、および少なくとも約100のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項85に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約1μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項80に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約20μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項87に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日である、請求項80に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約50mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.1ないし約10mg/日である、請求項89に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約1ないし約20mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約2mg/日である、請求項90に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.002ないし約10である、請求項80に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.1ないし約5である、請求項92に記載の方法。
- 対象が動物である、請求項80に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項94に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、1日1回以上、腸内または腸外に投与する、請求項80に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、実質的に同時に投与する、請求項80に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、逐次投与する、請求項80に記載の方法。
- 第2薬物が、神経栄養因子、ドーパミン作動薬、ドーパミンアゴニスト、神経ニコチン性受容体アゴニスト、κオピオイド受容体アゴニスト、アデノシンアンタゴニスト、グルタミン酸アンタゴニスト、ドーパミン輸送阻害薬、抗コリン作動薬、酵素阻害薬、非定型神経遮断薬、選択的セロトニン再取込み阻害薬、またはPD投薬の1以上の副作用を補償する薬物である、請求項99に記載の方法。
- COX 2阻害薬が、セレコキシブ(B−18)、バルデコキシブ(B−19)、デラコキシブ(B−20)、ロフェコキシブ(B−21)、エトリコキシブ(B−22)、JTE−522(B−23)、パレコキシブ(B−24)、ABT−963(B−25)、またはBMS−347070(B−74)、およびその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、またはプロドラッグである、請求項99に記載の方法。
- COX 2阻害薬が、セレコキシブ(B−18)、ロフェコキシブ(B−21)、エトリコキシブ(B−22)、JTE−522(B−23)、パレコキシブ(B−24)、ABT−963(B−25)、またはBMS−347070(B−74)である、請求項102に記載の方法。
- COX 2阻害薬がナトリウムパレコキシブである、請求項103に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約5μmol/L未満のCOX 2 IC50を有する、請求項99に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約10のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項99に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、約1μmol/L未満のCOX 2 IC50、および少なくとも約100のCOX 1 IC50対COX 2 IC50選択比を有する、請求項106に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約1μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項99に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグが、少なくとも約20μmol/LのCOX 1 IC50を有する、請求項108に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.001ないし約100mg/日である、請求項99に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約50mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.1ないし約10mg/日である、請求項110に記載の方法。
- 第1量が対象の体重kg当たり約1ないし約20mg/日であり、第2量が対象の体重kg当たり約0.5ないし約2mg/日である、請求項111に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.002ないし約10である、請求項99に記載の方法。
- 第2量に対する第1量の重量比が約0.1ないし約5である、請求項113に記載の方法。
- 対象が動物である、請求項99に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項115に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、1日1回以上、腸内または腸外に投与する、請求項99に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、実質的に同時に投与する、請求項99に記載の方法。
- COX 2阻害薬、またはその異性体、医薬的に許容できる塩、エステル、もしくはプロドラッグ、および第2薬物を、逐次投与する、請求項99に記載の方法。
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