JP2003012557A - 不安及びうつ病のための多剤併用治療 - Google Patents

不安及びうつ病のための多剤併用治療

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】ＳＲＩ（セロトニン再取り込み阻害剤）抗
うつ薬、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニスト、およ
び担体を組み合わせて含有する医薬組成物とその投与 【効果】組み合わせ投与により、従来の抗うつ薬または
抗不安薬療法が完全には成功しない患者における効力が
改善され、作用のより速い発現が必要とされる場合の難
治療性うつ病または不安を治療することが可能

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ヒトを含む哺乳類
にセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）と組み合わせ
てＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストを投与するこ
とによる、哺乳類における改善された効力で不安及びう
つ病を治療する方法に関する。また、薬学的に許容する
ことのできる担体、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニ
ストおよびセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）を含
有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】重症型
うつ病は、強度の悲嘆および絶望、精神遅滞および集中
力の欠如、悲観的心配事、激越、および自己否定の感情
により特徴付けられる。特に、重症型または゛メランコ
リック゛うつ病においては、身体的変化も起こる。これ
らとしては、不眠症または睡眠過剰症、食欲不振および
体重減少（または時には過食）、減少したエネルギーお
よびリビドー、ならびに活動、体温、および多くの内分
泌性機能の正常な概日周期の崩壊が挙げられる。
【０００３】セロトニン選択的再取り込み阻害剤（ＳＳ
ＲＩｓ）は、広く、重症型抑うつ性疾患（ＭＤＤ）の治
療に有効性を提供しており、一般に精神科医および一次
医療医により効果的で充分許容することができ容易に投
与できると理解されている。しかしながら、高頻度の性
的機能不全、作用の遅れた開始および３０％もの高さで
あると推定される無反応の水準のような望ましくない特
徴と関係がある（Ｍ．Ｊ．ギトリン(M. J. Gitlin), Jo
urnal of Clinical Psychiatry, 1994, 55, 406-413お
よびＲ．Ｔ．セグレイブス(R. T. Segraves), Journal
of Clinical Psychiatry, 1992, 10 (2), 4-10参照）。
臨床前および臨床的証拠は、ＳＳＲＩ治療と関係した性
的機能不全は、セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）
およびドーパミン再取り込み阻害剤（ＤＲＩｓ）、例え
ばブプロピオンの使用を介して軽減することができるこ
とを示している（Ａ．Ｋ．アシュトン(A. K. Ashton),
Journal of Clinical Psychiatry, 1998, 59 (3), 112-
115参照）。更に、ＳＲＩおよびＤＲＩの組み合わせ
は、おそらく相乗的メカニズムを介して作用の開始を早
め、その上難治性の患者に安心感を与え（Ｒ．Ｄ．マー
シャル(R. D. Marshall)等, Journal of Psychopharmac
ology, 1995, 9 (3), 284-286参照）、そしてバリック
マン(Barrickman)等, Journal of the American Academ
y of Child andAdolescent Psychology, 1995, 34 (5),
649およびシェキム(Shekim)等, Journal of Nervous a
nd Mental Disease, 1989, 177 (5), 296によれば、物
質乱用および注意欠陥・多動障害（ＡＤＨＤ）の治療に
有益であることを証明することができる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）セロト
ニン再取り込み阻害剤としての活性を示す化合物または
薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）ＧＡＢＡ
−Ａアルファ２／３アゴニストまたは薬学的に許容する
ことのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容するこ
とのできる担体を含む、うつ病および不安の治療のため
の医薬組成物｛ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
は、それぞれ、組成物を、伝統的抗うつ薬療法のみでの
治療では難治の不安またはうつ病を治療するのに効果的
にならしめる量で存在する｝に関する。
【０００５】また、本発明は、（ａ）抗うつ薬としての
活性を示すセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）化合
物または薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）
ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストまたは薬学的に
許容することのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許
容することのできる担体を含む、それぞれ抗不安または
抗うつに効果的な量の医薬組成物｛ここで、上記の活性
物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、組成物を、どちらか一方の成分
により個々に達成される効力の改善を伴いながら、それ
ぞれ不安またはうつ病を治療するのに効果的にならしめ
る量で存在する｝を、哺乳類に投与することを含む、こ
の哺乳類におけるうつ病または不安を治療する方法に関
する。
【０００６】また、本発明は、（ａ）それぞれ抗うつ薬
としての活性を示すセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲ
Ｉ）化合物または薬学的に許容することのできるその
塩；および（ｂ）ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニス
トまたは薬学的に許容することのできるその塩｛ここ
で、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、それぞれ、これ
らの２種の薬物の組み合わせを、不安、うつ病、特に難
治性うつ病の治療にどちらか一方の成分により個々に達
成される効力の改善を伴いながら、それぞれ不安または
うつ病を治療するのに効果的にならしめる量で存在す
る｝を、哺乳類に投与することを含む、この哺乳類にお
ける不安又はうつ病を治療する方法に関する。
【０００７】すぐ上記で述べた本発明の多剤併用法を用
いる場合、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストおよ
びＳＲＩ抗うつ薬の両者を、合理的な時間内に患者に投
与することは、理解されるであろう。本化合物は、同じ
薬学的に許容することのできる担体中にあってもよく、
従って、同時に投与される。それらは、同時に服用する
従来の経口剤形のような別々の製薬担体中にあってもよ
い。上記で用いた用語多剤併用とは、化合物が別々の剤
形で提供され連続して投与される場合も指す。従って、
例としては、ＳＲＩ抗うつ薬を、錠剤として投与しても
良く、次いで、合理的な時間内にＧＡＢＡ−Ａアルファ
２／３アゴニストを、錠剤のような経口剤形または素早
く溶解する経口剤形のいずれかとして投与してもよい。
゛素早く溶解する経口処方物゛とは、患者の舌にのせた場
合、約数秒以内に溶解する経口送達形態を意味する。
【０００８】ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストお
よびＳＲＩ抗うつ薬を含有する本発明の組成物は、不安
及びうつ病、特に難治性うつ病の治療に有用である。本
明細書で用いる場合、用語゛うつ病゛には、抑うつ性疾
患、例えば、単一エピソードまたは周期性重症型抑うつ
性疾患、および気分変調障害、抑うつ性神経症、および
神経性うつ病；食欲不振、体重減少、不眠症および早朝
覚醒を含むメランコリックうつ病、および精神運動遅
滞；増加した食欲、睡眠過剰症、精神運動性激越または
焦燥感、不安および恐怖症を含む非定型うつ病（または
反応性うつ病）、季節的情動障害、または両極性障害も
しくは躁うつ病、例えば、両極性Ｉ障害、両極性ＩＩ障
害、循環気質障害ならびに強迫障害（ＯＣＤ）が含まれ
る。
【０００９】用語゛うつ病゛の中に包含される他の気分障
害としては、早期または晩期発症の非定型特徴を伴う又
は伴わない気分変調障害；早期または晩期発症のうつ気
分を伴うアルツハイマー型の痴呆；うつ気分、アルコー
ル、アンフェタミン類、コカイン、幻覚発現薬、吸入
剤、オピオイド類、フェンシクリジン、鎮静薬、睡眠
薬、抗不安薬および他の物質により誘導される障害を伴
う血管痴呆；うつ型の分裂情動性障害；並びにうつ気分
を伴う適応障害が挙げられる。
【００１０】ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストお
よびＳＲＩを含有する本発明の組成物は、不安の急速発
現治療に有用である。本明細書で用いる場合、用語゛不
安゛には、臨場恐怖を伴う又は伴わない恐慌性障害、恐
慌性障害の病歴が無い臨場恐怖、特定の恐怖症、例え
ば、特定の動物恐怖症、社会的恐怖症、強迫障害、心的
外傷後ストレス反応および急性ストレス反応を含むスト
レス反応、ならびに全般不安障害のような不安障害が含
まれる。
【００１１】゛全般不安゛は、典型的には、その期間のほ
とんどの日に症候を伴う長期（例えば、少なくとも６ヶ
月）の過剰な不安または心配と定義される。不安および
心配は、制御が困難であり、おそらく、情動不安、易疲
労感、集中困難、焦燥感、筋緊張、および安眠障害を伴
うであろう。
【００１２】゛恐慌性障害゛は、再発性恐慌性発作の存在
に続き再び恐慌性発作を起こすのではという少なくとも
１ヶ月の持続する懸念と定義される。゛恐慌性発作゛は、
強度の心配、恐れまたは恐怖の突然の発症がある不連続
の期間がある。恐慌性発作の間、個々人は、おそらく、
動悸、発汗、ふるえ、息切れ、胸痛、悪心および目眩を
含む種々の症候を体験するであろう。恐慌性障害は、臨
場恐怖を伴って又は伴わないで起き得る。
【００１３】゛恐怖症゛としては、臨場恐怖、特定の恐怖
症および社会的恐怖症が挙げられる。゛臨場恐怖゛は、逃
避が困難であるか若しくはきまりが悪い、または恐慌性
発作の場合に助けてもらうことができない立場または状
況にあるという不安により特徴付けられる。臨場恐怖
は、恐慌性発作の病歴がなくとも起こりうる。゛特定の
恐怖症゛は、恐れる対象または状況により引き起こされ
た臨床的に顕著な不安により特徴付けられる。特定の恐
怖症としては、以下のサブタイプが挙げられる：動物ま
たは昆虫がきっかけとなる動物型；自然環境にある対
象、例えば、嵐、高所または水がきっかけとなる自然環
境型；血液もしくは損傷を見る、または注射もしくは他
の侵略的医学的手法を見る若しくは受けることがきっか
けとなる血液−注射−損傷型；公的輸送、トンネル、
橋、エレベーター、飛行機、車または閉所のような特定
の状況がきっかけとなる状況型；および他の刺激が恐怖
のきっかけとなる他の型。特定の恐怖症は、単純恐怖症
と呼ぶこともできる。゛社会的恐怖症゛は、社会的または
実施状況の特定の型にさらされることにより引き起こさ
れた臨床的に顕著な不安により特徴付けられる。社会的
恐怖症は、社会的不安障害と呼ぶこともできる。
【００１４】用語゛不安゛の中に包含される他の不安障害
には、アルコール、アンフェタミン類、カフェイン、大
麻、コカイン、幻覚発現薬、吸入剤、フェンシクリジ
ン、鎮静剤、睡眠薬、抗不安薬および他の物質により誘
導される不安障害、ならびに不安を伴う又は混合した不
安とうつ病を伴う適応障害が含まれる。
【００１５】不安は、混合した不安および抑うつ性疾患
のうつ病のような他の疾患を伴って又は伴わずに存在す
るかもしれない。本発明の組成物は、従って、うつ病を
伴う又は伴わない不安の急速発現治療に有用である。
【００１６】本発明の組成物は、それぞれ抗うつ薬また
は抗不安薬の使用が一般に処方されるうつ病、特に難治
性うつ病または不安の治療に特に有用である。本発明に
よるＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストおよびＳＲ
Ｉ抗うつ薬の組み合わせを用いることにより、従来の抗
うつ薬もしくは抗不安薬療法が完全には成功しないかも
しれない患者における、または作用のより速い発現が必
要とされる場合の、うつ病、特に難治性うつ病および／
または不安を治療することが可能である。
【００１７】本明細書で用いる用語゛治療゛は、このよう
な言葉が当てはまる疾患もしくは症状、又はこのような
症状もしくは疾患の一つ以上の症候の予防、又はそれら
の進行の逆転、緩和、阻害を指す。本明細書で用いる用
語゛治療゛は、゛治療する゛がすぐ上記で定義されている治
療する行為を指す。
【００１８】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるセロトニン再取り込み阻害物質（ＳＲＩ）の
例は、次の一般式の化合物および薬学的に許容すること
のできるその塩である
【化５】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
れ独立に、ナフチル基により置換することができ、フェ
ニル環Ａがナフチル基により置換される場合、構造式Ｉ
のエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮＲ１Ｒ２
が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する環炭素原
子に結合し、そして、これらの隣接する環炭素原子のい
ずれも、このナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；
ｎおよびｍは、１、２および３から独立に選ばれ；Ｒ１
およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２
−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル
から独立に選ばれるか、または、Ｒ１およびＲ２は、そ
れらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結合
している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子を
有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存在
するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫
黄から選ばれ、そして、この環は、ヒドロキシおよび
（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
良く；Ｒ３およびＲ４は、水素および１個から３個のフ
ッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルから独立に選ばれるか、または、Ｒ３およびＲ
４は、それらが結合している炭素と共に４から８員の飽
和した炭素環式環を形成し、ここで、この環は、ヒドロ
キシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる
１個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置
換されても良く；または、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結
合している窒素および、Ｒ３が結合している炭素と共
に、Ｒ２が結合している窒素を含めて1個もしくは２個
のヘテロ原子を有する４から８員の飽和した環を形成
し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸
素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、この環は、ヒ
ドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ば
れる１個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意
に置換されても良く；各Ｘおよび各Ｙは、水素、ハロ
（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、1
個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原子で任意
に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝
Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ５は、水素ま
たは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである｝、およびＳＯ
ｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、ｐは、０、１また
は２である｝から独立に選ばれるが；但し、（ｉ）Ｒ３
およびＲ４が、両者とも水素であり、（ｉｉ）Ｒ１およ
びＲ２が、水素および（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立
に選ばれ、そして（ｉｉｉ）環Ｂが、それぞれ、１個ま
たは２個のハロ基で一−または二置換される場合、
（ａ）ＮＲ１Ｒ２、ＣＲ３Ｒ４およびＲ２ＮＣＲ３の内
たった一つが、環を形成することができ；そして（ｂ）
少なくとも１個のＸは、水素以外でなければならな
い］。
【００１９】一般式Ｉの化合物の薬学的に許容すること
のできる酸付加塩も、本発明の方法および医薬組成物に
用いることができる。一般式Ｉの化合物の薬学的に許容
することのできる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル
酸、蓚酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫
酸、沃化水素酸およびマンデル酸の塩である。
【００２０】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが
含まれる。
【００２１】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってもよ
く、直鎖および環式鎖部分ならびに分枝鎖および環式鎖
部分を含んでも良い。
【００２２】一般式Ｉの化合物は、光学的中心を有して
もよく、従って、異なる鏡像異性立体配置で存在するこ
とができる。一般式Ｉのこのような化合物の全ての鏡像
異性体、ジアステレオマーおよび他の立体異性体並びに
そのラセミおよび他の混合物が、本発明の医薬組成物お
よび方法に含まれる。
【００２３】本発明の医薬組成物および方法は、また、
全ての放射線標識形態の一般式Ｉの化合物に関する。一
般式Ｉの好ましい放射線標識した化合物は、放射線標識
が、 ３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび
１２５Ｉから選ばれるものである。このような放射線標
識化合物は、動物およびヒトの両者における代謝薬物動
態研究および結合測定の調査および診断道具として有用
である。
【００２４】本明細書で用いる゛化学物質依存゛は、薬物
に対する異常な欲求もしくは欲望、または嗜癖を意味す
る。このような薬物は、通常、経口、非経口、経鼻また
は吸入を含む種々の投与手段のいずれかにより個々に影
響を及ぼすように投与される。本発明の方法により治療
可能な化学物質依存の例は、アルコール、ニコチン、コ
カイン、ヘロイン、フェノバルビタール、およびベンゾ
ジアゼピン類（例えば、バリウム（Ｖａｌｉｕｍ）（登
録商標））に対する依存である。本明細書で用いる゛化
学物質依存を治療する゛とは、このような依存を軽減ま
たは緩和することを意味する。
【００２５】一般式Ｉの好ましい態様には、以下の一般
式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に許容することのでき
る塩が含まれる：［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−フルオロベンジル］−ジメチルアミン；［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロベン
ジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−トリフルオロメチルベンジル］−ジメチ
ルアミン；Ｎ−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−３−ジメチルアミノメチルフェニル］−アセトアミ
ド；１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）フェニ
ル］−エチル｝−ジメチルアミン；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジ
ル］−ジメチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−４−トリフルオロメチルベンジル］−メチル
アミン；［４−クロロ−２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−ベンジル］−メチルアミン；｛１−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−エチル｝−メチルアミン；｛１−［２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）フェニル｝−エチル｝−メチル
アミン；｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）フェニ
ル］エチル｝−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−５−メトキシベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（４−クロロフェノキシ）−５−フルオロベ
ンジル］−メチルアミン；および｛１−［２−（４−ク
ロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−エチル｝
−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−メチルベンジル］−ジメチルアミン；［４−
ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−ベンジ
ル］−メチルアミン；［５−ブロモ−２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−ベンジル］−メチルアミン；［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４，５−ジメトキ
シベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−４−メトキシベンジル］−ジメチルア
ミン；４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−ベンゾニトリル；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジル］−メ
チルアミン；３−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４
−メチルアミノメチル−ベンゾニトリル；（＋）−｛１
−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
ロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；（−）−｛１
−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオ
ロフェニル］−エチル｝−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−トリフルオロメチル−
ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−４−メトキシベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（４−クロロ−３−フルオロフェノキシ）−
５−フルオロベンジル］−メチルアミン；［２−（３−
クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−フルオロベン
ジル］−メチルアミン；（＋／−）−２−［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−
ピロリジン；（−）−２−［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−フルオロフェニル］−ピロリジン；
（＋）−２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル］−ピロリジン；および２−［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェ
ニル］−Ｎ−メチルピロリジン。
【００２６】一般式Ｉの別の態様には、以下の化合物及
びそれらの薬学的に許容することのできる塩が含まれ
る：｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−メチルア
ミン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−フルオロフェニル］−１−メチルエチル｝−ジメチ
ルアミン；［４−クロロ−２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−フルオロベンジル］−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロ−４−
メトキシベンジル］−メチルアミン；［４−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−３−（ジメチルアミノメチル）
−フェニル］−ジメチルアミン；［５−フルオロ−２−
（４−フルオロ−３−メトキシフェノキシ）−ベンジ
ル］−ジメチルアミン；［２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−イソプロピルベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（４−クロロフェノキシ）−５−トリフル
オロメチルフェニル］−エチル｝−メチルアミン；［２
−（４−クロロフェノキシ）−４，５−ジメチルベンジ
ル］−メチルアミン；｛１−［５−クロロ−２（３，４
−ジクロロフェノキシ）フェニル］−プロピル｝−メチ
ルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メチルスルファニル−ベンジル］−メチルアミン；
｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メ
チルスルファニル−フェニル］−エチル｝−メチルアミ
ン；｛１−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−
５−メチルスルファニル−フェニル］−１−メチルエチ
ル｝−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−５−メチルスルファニル−ベンジル］−ジメチ
ルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−メタンスルフィニル−ベンジル］−ジメチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンス
ルフィニル−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベ
ンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−メタンスルホニル−ベンジル］−ジメ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−（プロパン−２−スルホニル）−ベンジル］−メチ
ルアミン；２−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−フルオロフェニル］−ピペリジン；２−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニ
ル］−１−メチル−ピペリジン；３−［２−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−５−フルオロフェニル］−４−
メチル−モルホリン；２−［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−フルオロフェニル］−１，２−ジメチ
ル−ピペリジン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フルオロフェニル］−シクロプロピル｝
−ジメチルアミン；２−［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フルオロフェニル］−１，５−ジメチル
−ピロリジン；３−［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−フルオロフェニル］−４−メチル−チオモル
ホリン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−フルオロフェニル］−シクロペンチル｝−メチル
アミン；｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−エ
チル｝−メチルアミン；および［４−クロロ−２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−メタンスルホニ
ル−ベンジル］−メチルアミン。
【００２７】本発明の別の態様は、ｍが０であり、ｎが
１であり、Ｒ３およびＲ４が水素であり、Ｘが、クロ
ロ、ブロモ、ヨードまたはメチルであり、Ｒ１が水素で
あり、そしてＲ２がメチルである、一般式Ｉの化合物に
関する。
【００２８】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるセロトニン再取り込み阻害剤（ＳＲＩ）の別
の例は、下記一般式の化合物および薬学的に許容するこ
とのできるその塩である
【化６】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
れ独立に、ナフチル基により置換することができ、フェ
ニル環Ａがナフチル基により置換される場合、一般式Ｉ
Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮＲ１Ｒ
２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する環炭素
原子に結合し、そして、これらの隣接する環炭素原子の
いずれも、このナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せ
ず；ｎおよびｍは、１、２および３から独立に選ばれ；
Ｒ１およびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、
（Ｃ２−Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）アル
キニルから独立に選ばれるか、または、Ｒ１およびＲ２
は、それらが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２
が結合している窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ
原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
および硫黄から選ばれ、そして、この環は、ヒドロキシ
および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
れても良く；Ｒ３およびＲ４は、水素および１個から３
個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−
Ｃ４）アルキルから独立に選ばれるか、または、Ｒ３お
よびＲ４は、それらが結合している炭素と共に４から８
員の飽和した炭素環式環を形成し、ここで、この環は、
ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任
意に置換されても良く；または、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ
２が結合している窒素および、Ｒ３が結合している炭素
と共に、Ｒ２が結合している窒素を含めて1個もしくは
２個のヘテロ原子を有する４から８員の飽和した環を形
成し、ここで、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、
酸素、窒素および硫黄から選ばれ、そして、この環は、
ヒドロキシおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
ばれる１個から３個の置換基で利用可能な結合部位で任
意に置換されても良く；各Ｘは、下記で明確にされる、
フェニル、ヘテロアリール（例えば、フラン、チオフェ
ン、ピロール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾ
ール、イソオキサゾール、イミダゾール、１，２，４−
オキサジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，
２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾール、テ
トラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、キノリ
ン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾ
チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベン
ゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾールおよびイン
ドール）または複素環（例えば、イミダゾリジン、オキ
サゾリジン、チアゾリジン、ピロリジン、ピペリジン、
モルホリン）基から独立に選ばれ、そして、水素、ハロ
（即ち、フッ素、塩素、臭素、沃素）、1個から３個の
フッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）ア
ルキル、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されて
も良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、ア
ミノ、ヒドロキシ、カルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、Ｎ
Ｒ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５
Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ
５およびＲ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルか
ら独立に選ばれ、そして、ｐは、０、１または２であ
る｝により更に置換されても良く；各Ｙは、水素、ハロ
（即ち、クロロ、フルオロ、ブロモまたはヨード）、1
個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ
１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原子で任意
に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シア
ノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、
ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝
Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６および
ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ
６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選
ばれ、そして、ｐは、０、１または２である｝から独立
に選ばれ；そして各Ｚは、水素、ハロ（即ち、クロロ、
フルオロ、ブロモまたはヨード）、1個から３個のフッ
素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
ル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシから独立に選ばれる］。
一般式ＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容すること
のできる塩は、セロトニン、ドーパミンおよびノルエピ
ネフリンの再取り込みを阻害する活性を有する。
【００２９】一態様において、環Ｂはフェニルであり、
ナフチル基で置換されない。別の態様において、一般式
ＩＩの化合物内のフェニル環Ｂは、ナフチル基で置換さ
れる。
【００３０】好ましい態様において、環Ｂがフェニルで
ある場合、各Ｙは、水素またはハロである。更に好まし
い態様において、ｍは１または２であり、各Ｙは塩素で
ある。
【００３１】別の態様において、一般式ＩＩの化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその塩は、Ｘが、フ
ラン、チオフェン、ピロール、および１，２，３−トリ
アゾールから選ばれ、Ｘが更に置換されても良いことを
除けば、上記で説明されている。
【００３２】別の態様において、一般式ＩＩの化合物又
はその塩は、各Ｚが、水素およびハロから選ばれること
を除けば、上記で説明されている。好ましくは、Ｚは水
素である。
【００３３】更なる態様において、一般式ＩＩの化合物
又はその塩は、上記で説明されているが、ここで、Ｒ３
およびＲ４は、水素および未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルから独立に選ばれる。好ましくは、Ｒ３およびＲ４
の一方または両方が、水素である。
【００３４】更なる態様における、Ｒ１およびＲ２が、
水素および未置換の（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に
選ばれる、一般式ＩＩの化合物又はその塩。好ましく
は、Ｒ １およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ１およびＲ
２の他方が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。更に好まし
くは、Ｒ１およびＲ２の一方が水素であり、Ｒ１および
Ｒ２の他方がメチルである。
【００３５】また、本発明の方法および医薬組成物は、
一般式ＩＩの化合物の薬学的に許容することのできる酸
付加塩に関する。一般式ＩＩの化合物の薬学的に許容す
ることのできる酸付加塩の例は、塩酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、フマル酸、クエン酸、コハク酸、サリチル
酸、蓚酸、臭化水素酸、燐酸、メタンスルホン酸、酒石
酸、マレイン酸、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸、酢酸、硫
酸、沃化水素酸およびマンデル酸の塩である。
【００３６】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが
含まれる。
【００３７】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛は、直鎖、分枝鎖または環式鎖であってもよ
く、直鎖および環式鎖部分ならびに分枝鎖および環式鎖
部分を含んでも良い。
【００３８】ＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルに言及しｐ
が２であるならば、これは、スルホン、言い換えるとＳ
（＝Ｏ）２（Ｃ１−Ｃ６）アルキルを意味する。
【００３９】ここで、セロトニン、ドーパミン、または
ノルエピネフリンの再取り込みを阻害することにより治
療することのできる疾患または症状について述べる場
合、これは、疾患または症状が、セロトニン、ドーパミ
ン、またはノルエピネフリンの内少なくとも一つが仲介
する神経伝達を原因因子として有することを意味する。
疾患または症状は、神経伝達の前述の型の一つ、二つま
たは三つ全部を原因因子として有することができる。更
に、セロトニン、ドーパミン、またはノルエピネフリン
が仲介する神経伝達以外の因子も、疾患または症状の一
因となり得る。セロトニン、ドーパミン、またはノルエ
ピネフリンが仲介する神経伝達が原因となる疾患および
症状は、当業者等により確認でき、それらとしては、例
えば、嗜癖および物質乱用、うつ病ならびに恐怖症が挙
げられるが、それらに限定される訳ではない。
【００４０】一般式ＩＩの化合物は、光学的中心を有し
てもよく、従って、異なる鏡像異性立体配置で存在する
ことができる。本発明は、一般式ＩＩのこのような化合
物の全ての鏡像異性体、ジアステレオマーおよび他の立
体異性体並びにそのラセミおよび他の混合物を含む。
【００４１】一般式ＩＩの化合物には、また、1個以上
の原子が、天然に普通に見出される原子質量または質量
数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置
換されているという事実を除いては一般式ＩＩで述べた
ものと同一である同位体標識した化合物も含まれる。本
発明の化合物に組み込まれることのできる同位体の例と
しては、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよ
び１２５Ｉのような水素、炭素、窒素、酸素、燐、フッ
素、沃素、および塩素の同位体が挙げられる。前述の同
位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本
発明の化合物及びこれらの化合物の薬学的に許容するこ
とのできる塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位
体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃのような放射
性同位体を組み込んでいるものは、薬物および／または
基質組織分布測定に有用である。トリチウム化、即ち、
３Ｈ、および炭素−１４、即ち、１４Ｃ同位体は、調製
の容易さ及び検出能ゆえに特に好ましい。更に、ジウテ
リウム、即ち、２Ｈのようなより重い同位体での置換
は、より大きい代謝安定性に起因する特定の治療上の有
利性、例えば、増大したインビボ半減期または減少した
必要量を得ることができ、従って、ある状況では好まし
いかもしれない。
【００４２】一般式ＩＩの化合物の好ましい態様には、
以下の一般式ＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容す
ることのできる塩が含まれる：［４−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−ビフェニル−３−イルメチル］−メチ
ルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５
−チオフェン−３−イルベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４−チオフェ
ン−３−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−４−フラン−２−イルベン
ジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−５−フラン−２−イルベンジル］−メチルア
ミン；Ｎ−［４´−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
３´−メチルアミノメチル−ビフェニル−３−イル］−
アセトアミド；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−チオフェン−２−イルベンジル］−メチルアミ
ン；［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−４´−フ
ルオロ−ビフェニル−３−イルメチル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
［１，２，３］トリアゾール−１−イルベンジル］−メ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−［１，２，３］トリアゾール−２−イルベンジル］
−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−５−ピリジン−２−イルベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリ
ジン−３−イルベンジル］−メチルアミン；１−［４−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメ
チルフェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリジン
−４−イルベンジル］−メチルアミン；［３−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−ビフェニル−４−イルメチ
ル］−メチルアミン；［４−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−４´−メチル−ビフェニル−３−イルメチル］
−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−４−チオフェン−２−イルベンジル］−メチルア
ミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピ
リミジン−２−イルベンジル］−メチルアミン；［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−ピリミジン−４
−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジ
クロロフェノキシ）−５−（２−メチルピリミジン−４
−イル）−ベンジル］−メチルアミン；｛１−［２−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２−メチルピ
リミジン−４−イル）−フェニル］−エチル｝−メチル
アミン；４−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
３−（１−メチルピロリジン−２−イル）−フェニル］
−２−メチルピリミジン；［２−（４−クロロフェノキ
シ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）
−ベンジル］−ジメチルアミン；［５−（１−メチル−
１Ｈ−ピロール−３−イル）−２−（ナフタレン−２−
イルオキシ）−ベンジル］−ジメチルアミン；［５−イ
ミダゾール−１−イル−２−（ナフタレン−２−イルオ
キシ）−ベンジル］−ジメチルアミン；１，５，５−ト
リメチル−３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフ
タレン−２−イルオキシ）−フェニル］−イミダゾリジ
ン−２，４−ジオン；１−メチル−３−［３−メチルア
ミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フ
ェニル］−イミダゾリジン−２，４−ジオン；３−［３
−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオ
キシ）−フェニル］−チアゾリジン−２，４−ジオン；
３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２
−イルオキシ）−フェニル］−オキサゾリジン−２，４
−ジオン；３−［３−メチルアミノメチル−４−（ナフ
タレン−２−イルオキシ）−フェニル］−オキサゾリジ
ン−２−オン；３−［３−メチルアミノメチル−４−
（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェニル］−チアゾ
リジン−２−オン；１−メチル−３−［３−メチルアミ
ノメチル−４−（ナフタレン−２−イルオキシ）−フェ
ニル］−イミダゾリジン−２−オン；１−メチル−３−
［３−メチルアミノメチル−４−（ナフタレン−２−イ
ルオキシ）−フェニル］−テトラヒドロ−ピリミジン−
２−オン；１−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−３−メチルアミノメチル−フェニル］−３−メチル−
テトラヒドロピリミジン−２−オン；１−［４−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−３−メチルアミノメチル−
フェニル］−３−メチルイミダゾリジン−２−オン；３
−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチル
アミノメチル−フェニル］−チアゾリジン−２−オン；
３−［４−（３，４−ジクロロフェノキシ）−３−メチ
ルアミノメチル−フェニル］−オキサゾリジン−２−オ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（２
−メチルチアゾール−４−イル）−ベンジル］−メチル
アミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（２−メチルオキサゾール−４−イル）−ベンジル］−
メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）
−５−（２，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）−
ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロ
フェノキシ）−５−（２，５−ジメチルチアゾール−４
−イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メチル−［１，
２，４］チアジアゾール−３−イル）−ベンジル］−メ
チルアミン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
５−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−
３−イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，
４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，３］オキサ
ジアゾール−４−イル−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（５−メ
チル−［１，２，３］チアジアゾール−４−イル）−ベ
ンジル］−メチルアミン；［２−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−５−（２，４−ジメチルオキサゾール−５
−イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−５−（２，４−ジメチルチア
ゾール−５−イル）−ベンジル］−メチルアミン；［２
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−［１，２，
４］トリアゾール−１−イルベンジル］−メチルアミ
ン；［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−（３
−メチル−［１，２，４］トリアゾール−１−イル）−
ベンジル］−メチルアミン；［２−（４−クロロフェノ
キシ）−５−（３，５−ジメチル−［１，２，４］トリ
アゾール−１−イル）−ベンジル］−メチルアミン；
［２−（４−クロロフェノキシ）−５−テトラゾール−
１−イルベンジル］−メチルアミン；［２−（４−クロ
ロフェノキシ）−５−（５−メチルテトラゾール−１−
イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；［２−（４−ク
ロロフェノキシ）−５−［１，２，４］トリアゾール−
４−イルベンジル］−ジメチルアミン；［２−（４−ク
ロロフェノキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ
ール−５−イル）−ベンジル］−ジメチルアミン；およ
び｛１−［２−（３，４−ジクロロフェノキシ）−５−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェ
ニル］−エチル｝−ジメチルアミン。
【００４３】本発明の組成物および方法に用いることの
できるＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストの適切な
系としては、以下の化合物が挙げられる：ガボキサドー
ル（４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール）；ガナキソロン
（３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン
−２０−オン）；フェンガビン（２−［（ブチルイミ
ノ）−（２−クロロフェニル）メチル］−４−クロロフ
ェノール）；２−（４−メトキシフェニル）−２，５，
６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
ｃ］シンノリン−３−オン；７−シクロブチル−６−
（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン；（３−フルオロ−４−メ
チルフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−メチルフェニ
ル）メチル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチ
ル）−Ｎ−ペンチルカルボキサミド；および３−（アミ
ノメチル）−５−メチルヘキサン酸。
【００４４】以下の参考文献は、セロトニン再取り込み
阻害剤としての活性を示し本発明の医薬組成物および方
法にＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストと組み合わ
せて用いることのできるモノアミン再取り込み阻害剤と
して有用な新規なビアリールエーテル誘導体並びにそれ
を調製する方法に言及している：２０００年９月２７日
に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／０１３
７３および２０００年２月２日に出願されたＰＣＴ出願
番号ＰＣＴ／ＩＢ００／００１０８。１９９７年４月１
９日に発行された米国特許第４，０１８，８３０号は、
抗不整脈薬として活性であるフェニルチオアラルキルア
ミン類および２−フェニルチオベンジルアミン類に言及
している。
【００４５】国際公開日が１９９７年５月１５日である
ＷＯ９７／１７３２５は、中枢神経系のセロトニン輸送
に選択的に影響し抗うつ薬として有用であるＮ，Ｎ−ジ
メチル−２−（アリールチオ）ベンジルアミンの誘導体
に言及している。
【００４６】１９９３年３月２日に発行された米国特許
第５，１９０，９６５号および１９９５年７月４日に発
行された米国特許第５，４３０，０６３号は、うつ病の
治療に有用性があるフェノキシフェニル誘導体に言及し
ている。
【００４７】１９７９年７月１７日に発行された米国特
許第４，１６１，５２９号は、抗コレステロール血症薬
および低脂血薬活性を有するピロリジン誘導体に言及し
ている。
【００４８】１９９９年２月２３日に出願された米国仮
出願第６０／１２１３１３号は、セロトニンおよびドー
パミンの両方の再取り込み阻害活性を有するビアリール
エーテル類に言及している。前述の特許および特許出願
物は、参照によりその全体を本明細書に含めるものとす
る。
【００４９】一般式ＩのＳＲＩ抗うつ薬は、上記で言及
し参照により本明細書にその全体を含めた以下の特許出
願物：２０００年９月２７日に出願されたＰＣＴ出願番
号ＰＣＴ／ＩＢ００／０１３７３に述べられた通りに調
製することができる。一般式ＩＩのＳＲＩ抗うつ薬は、
上記で言及し参照により本明細書にその全体を含めた以
下の特許出願物：２０００年２月２日に出願されたＰＣ
Ｔ出願番号ＰＣＴ／ＩＢ００／００１０８に述べられた
通りに調製することができる。
【００５０】本発明の医薬組成物および方法にＳＲＩ抗
うつ薬と共に用いることのできるＧＡＢＡ−Ａアルファ
２／３アゴニストは、以下の参考文献に述べられている
化合物および薬学的に許容することのできる塩である：
（３−１６−７９）に発行されたＪＰ−５４ ０３６２
９０および（７−１４−８１）に発行されたＵＳ−４，
２７８，６７６で特許請求されたガボキサドール（４，
５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ［５，４−
ｃ］ピリジン−３−オール）；（６−２２−７１）に発
行されたＤＥ−２，１６２，５５５および（４−２７−
７６）に発行されたＵＳ−３，９５３，４２９で特許請
求されたガナキソロン（３α−ヒドロキシ−３β−メチ
ル−５α−プレグナン−２０−オン）；（８−１４−８
１）に発行されたＦＲ−２，４７５，５４３および（８
−２３−８３）に発行されたＵＳ−４，４００，５３６
で特許請求されたフェンガビン（２−［（ブチルイミ
ノ）−（２−クロロフェニル）メチル］−４−クロロフ
ェノール）；（１−７−９９）に公開されたＷＯ−９９
−００３９１および（４−１２−００）に発行されたＵ
Ｓ−６，１８０，６３０で特許請求された２−（４−メ
トキシフェニル）−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒ
ドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］シンノリン−３−オン；
（７−２９−９９）に公開されたＷＯ−９９／３７３０
３で特許請求された７−シクロブチル−６−（２−メチ
ル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルメトキ
シ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾロ［４，３
−ｂ］ピリダジン；および（１０−１２−２０００）に
公開されたＷＯ−００／５９９０５で特許請求された
（３−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−（｛１−
［（２−メチルフェニル）メチル］−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル｝メチル）−Ｎ−ペンチルカルボキサミ
ド。
【００５１】前述の全ての特許および特許出願物は、参
照によりそれらの全体を本明細書に含めるものとする。
【００５２】
【発明の実施の形態】本発明は、ＧＡＢＡ−Ａアルファ
２／３アゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に
許容することのできるこれらの塩を、同じ医薬組成物の
一部として共に投与する、不安又はうつ病を治療する方
法、並びにこれら２種の活性物質を、多剤併用療法の恩
恵を得られるように設計された適切な薬剤投与計画の一
部として別々に投与する方法の両方に関する。適切な薬
剤投与計画、投与する各薬物の量、および各活性物質の
特定の投与間隔は、治療される対象者および症状の重篤
度に依存する。通常、本発明の方法の実施には、ＧＡＢ
Ａ−Ａアルファ２／３アゴニストを、１回または分割量
で１日当たり約０．１から約５００ｍｇの範囲の量で、
好ましくは約１から約１００ｍｇ／日でヒト成人に投与
する。本化合物は、１日当たり６回まで、好ましくは１
日当たり１回から４回、特に好ましくは１日当たり２
回、そして最も好ましくは１日１回の投与計画で投与す
ることができる。ＳＲＩ抗うつ薬に好適な投薬水準は、
１日当たり約０．５から１５００ｍｇ、好ましくは１日
当たり約２．５から１０００ｍｇ、そして特に好ましく
は１日当たり約２．５から５００ｍｇである。本化合物
は、１日当たり６回まで、好ましくは１日当たり１回か
ら４回、特に好ましくは１日当たり２回、そして最も好
ましくは１日１回の投与計画で投与することができる。
それでも尚、治療する動物の種及びその個々のこの医薬
に対する応答、ならびに選択した医薬処方物の型及びこ
のような投与が実施される期間および間隔に依存して変
動が生じるかもしれない。或る場合には、前述の範囲の
下限を下回る用量水準が、非常に適切であるかもしれな
いし、一方、別の場合には、更により大きい用量を、有
害な副作用を起こすことなく用いることができるが、但
し、このようなより大きい用量は、１日を通じた投与の
初めにいくつかの小さい量に分割する。
【００５３】本発明の医薬組成物および方法に用いるＧ
ＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニスト、それらの薬学的
に許容することのできる塩、ならびにＳＲＩ抗うつ薬及
びそれらの薬学的に許容することのできる塩は、以後、
゛治療薬゛とも称する。本治療薬は、経口または非経口経
路のいずれかを経て投与することができる。ＧＡＢＡ−
Ａアルファ２／３アゴニストとＳＲＩ抗うつ薬の両方、
または一方もしくは両方の治療薬の薬学的に許容するこ
とのできる塩を含有する組成物は、通常、投与する各活
性物質の総量が上記の指針内に入るように１回または分
割量で毎日経口的に又は非経口的に投与する。
【００５４】本治療薬は、前に示した経路のいずれかに
より、単独で又は薬学的に許容することのできる担体も
しくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、この
ような投与は、1回または複数回量で行うことができ
る。更に詳しくは、本発明の治療薬は、種々の異なる剤
形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル剤、
トローチ剤（lozenges）、トローチ剤（troches）、ハ
ードキャンディー剤、坐剤、水性懸濁剤、注射用液剤、
エリキシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許
容することのできる不活性な担体と組み合わせることが
できる。このような担体としては、固形希釈剤または賦
形剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が
挙げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に甘味付
けおよび／または着香することができる。通常、本発明
の治療薬は、別々に（即ち、同じ医薬組成物中にはな
い）投与する場合、このような剤形中に約５．０重量％
から約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。
【００５５】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。加えて、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これ
に関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖
ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのよ
うな希釈剤と共に、種々の甘味料または着香剤、着色剤
または染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化
剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせるこ
とができる。
【００５６】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の治療薬
の液剤を用いることができる。水性液剤は、必要であれ
ば適切に緩衝化すべきであり、液体希釈剤は、初めに等
張にすべきである。これらの水性液剤は、静脈注射目的
に好適である。油性液剤は、関節内、筋肉内および皮下
注射目的に好適である。滅菌条件下でのこれら全ての液
剤の調製は、当業者等に周知の標準製薬技法により容易
に達成される。
【００５７】上述したように、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２
／３アゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬は、本発明によ
り、単一の医薬組成物に、または選択的に、同時、別々
もしくは連続用途用の個別の医薬組成物に処方すること
ができる。
【００５８】好ましくは、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３
アゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬の両方を含有する本発
明による組成物、並びにこれらの活性物質の内の一種の
みを供給するのに用いられる医薬組成物は、経口、非経
口または経直腸投与のための単位剤形、例えば、錠剤、
丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤もしくは懸濁
剤、または坐剤、吸入もしくは吹き入れにより、または
経皮パッチ剤もしくは頬面窩洞吸収オブラート剤により
投与される。
【００５９】錠剤のような固形組成物を調製するために
は、製薬担体、例えば、トウモロコシデンプン、乳糖、
ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステア
リン酸マグネシウム、燐酸二カルシウムまたはゴム類の
ような従来の錠剤化成分、および他の製薬希釈剤、例え
ば、水と主要な有効成分とを混合して、本発明の化合物
または無毒の薬学的に許容することのできるその塩の均
質な混合物を含有する固形の処方前組成物を形成する。
これらの処方前組成物が均質であるという場合、組成物
を、錠剤、丸剤およびカプセル剤のような等しく効果的
な単位剤形に容易に細分することができるように、有効
成分が組成物中に均等にくまなく分散していることを意
味する。この固形処方前組成物を、次いで、組成物に含
まれる代表的には０．０５から約５００ｍｇの各治療薬
を含有する上述の型の単位剤形に細分する。組成物の錠
剤または丸剤は、被覆することができるか、または別の
方法で持続作用の有利性が得られる剤形を提供するよう
に混合することができる。例えば、錠剤または丸剤は、
内側の投薬成分および外側の投薬成分を含むことがで
き、後者は、前者をおおう封入形態であってもよい。二
つの成分は、胃での崩壊に耐えるのに役立ち内側の成分
が無傷で十二指腸に入るか又は遅延放出を可能にする腸
溶層により分かれることができる。種々の物質を、この
ような腸溶層または被覆剤に用いることができ、このよ
うな物質としては、多数の重合酸ならびに重合酸とセラ
ックアセチルアルコールおよび酢酸セルロースのような
物質との混合物が挙げられる。
【００６０】経口的または注射による投与のため本発明
の新規な組成物を混合することのできる液状形態として
は、水性液剤、適切に着香したシロップ剤、水性または
油性懸濁剤、および綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、落
花生油またはダイズ油のような食用油を含有する着香乳
剤、ならびにエリキシル剤および類似の製薬賦形剤が挙
げられる。水性懸濁剤に適した分散または懸濁化剤とし
ては、トラガカント、アラビアゴムのような合成および
天然ゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビ
ニル−ピロリドンまたはゼラチンが挙げられる。
【００６１】注射によるＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３ア
ゴニストまたは他の治療薬の投与に好ましい組成物とし
ては、表面活性剤（または湿潤剤もしくは表面活性剤）
と共同して又は乳剤の形態で（油中水型または水中油型
乳剤として）治療薬を含むものが挙げられる。
【００６２】適切な表面活性剤としては、特に、ポリオ
キシエチレンソルビタン類（例えば、ツィーン(Tween)
（登録商標）２０、４０、６０、８０または８５）およ
び他のソルビタン類（例えば、スパン(Span)（登録商
標）２０、４０、６０、８０または８５）のような非イ
オン性物質が挙げられる。表面活性剤を有する組成物
は、便宜的には、０．０５から５％の表面活性剤、好ま
しくは０．１から２．５％を含む。必要であれば、他の
成分、例えば、マンニトールまたは他の薬学的に許容す
ることのできる賦形剤を加えることができることは、当
然のことである。
【００６３】適切な乳剤は、イントラリピッド(Intrali
pid)（登録商標）、リポシン(Liposyn)（登録商標）、
インフォニュトロール(Infonutrol)（登録商標）、リポ
ファンジン(Lipofundin)（登録商標）およびリピフィサ
ン(Lipiphysan)（登録商標）のような商業的に入手可能
な脂肪乳剤を用いて調製することができる。本治療薬
は、予め混合したエマルジョン組成物に溶解しても良い
し、または、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実
油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）なら
びに燐脂質（例えば、卵燐脂質、ダイズ燐脂質またはダ
イズレシチン）と水とを混合することにより形成された
エマルジョンに溶解してもどちらでもよい。エマルジョ
ンの張性を調整するために他の成分、例えば、グリセロ
ールまたはグルコースを加えることができることは、当
然のことである。適切な乳剤は、代表的には、２０％ま
での油、例えば、５から２０％を含有する。脂肪エマル
ジョンは、好ましくは、０．１から１．０μｍ、特に
０．１から０．５μｍの脂肪小滴を含み、５．５から
８．０の範囲のｐＨを有する。
【００６４】吸入または吹き入れ用組成物としては、薬
学的に許容することのできる水性または有機溶媒又はそ
の混合物の液剤および懸濁剤、ならびに散剤が挙げられ
る。液状または固形組成物は、上記で示したような適切
な薬学的に許容することのできる医薬品添加物を含有す
ることができる。好ましくは、本組成物は、局所的また
は全身的作用を求めて経口または経鼻呼吸経路により投
与する。好ましくは滅菌した薬学的に許容することので
きる溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧す
ることができる。噴霧化液剤は、噴霧装置から直接吸っ
てもよいし、または噴霧装置を、マスク、テントまたは
断続的陽圧呼吸機に取り付けても良い。液剤、懸濁剤、
または散剤組成物は、好ましくは経口的に又は経鼻的
に、適切な様式で処方物を供給する装置から投与するこ
とができる。
【００６５】本発明の組成物は、また、従来の技術を用
いた経皮パッチ剤の形態での投与のために提供されても
良い。本組成物は、また、例えば、吸収オブラート剤を
用い頬面窩洞を通じて投与することができる。
【００６６】本発明は、更に、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２
／３アゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬、または薬学的に
許容することのできるこれらの塩を含む医薬組成物の調
製法を提供し、この方法は、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／
３アゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬（又はこれらの治療
薬の一方もしくは両方の薬学的に許容することのできる
塩）を薬学的に許容することのできる担体または医薬品
添加物と組み合わせることを含む。
【００６７】うつ病または不安の治療における用途に必
要とされるＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストおよ
びＳＲＩ抗うつ薬の量が、選択した特定の化合物または
組成物と共に変化するだけでなく、投与経路、治療され
る症状の性質、ならびに患者の年齢および状態と共にも
変化し、最終的には患者の医師または薬剤師の裁量下に
あることは当然のことである。
【００６８】個々のモノアミン再取り込み部位での本発
明に用いる（ＳＲＩ）化合物のインビトロ活性は、Ｓ．
スナイダー(S. Snyder)等, (Molecular Pharmacology,
1971, 7,66 −80)、Ｄ．Ｔ．ウォング(D. T. Wong)等,
(Biochemical Pharmacology,1973, 22, 311 − 322)、
Ｈ．Ｆ．ブラッドフォード(H. F. Bradford)(Journalof
Neurochemistry, 1969, 16, 675 − 684)およびＤ．
Ｊ．Ｋ．バルフォー(D.J. K. Balfour) (European Jour
nal of Pharmacology, 1973, 23, 19 − 26)により述べ
られたものから改変した以下の手法により、ラットのシ
ナプトソームまたは、ヒトのセロトニン、ドーパミンま
たはノルエピネフリン輸送体でトランスフェクションし
たＨＥＫ−２９３細胞を用いて測定することができる。
【００６９】シナプトソーム：雄性スプラギュドーリー
(Sprague Dawley)ラットを断頭し、脳を素早く取り出
す。皮質、海馬および線状体を切り出し、氷冷ショ糖バ
ッファーに｛バッファーは、１ｍｇ／ｍｌのグルコー
ス、０．１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）
を含有する３２０ｍＭのショ糖を用いて調製しトリス
（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（ＴＲＩＳ）塩基
でｐＨ７．４に調整する｝２０ｍｌのバッファーに１グ
ラムになるように入れた。組織は、ポッターズ(Potter
s)ホモゲナイザーを用い３５０ｒｐｍでテフロン(Teflo
n)（登録商標）乳棒を備えたガラスの均質化チューブ内
で均質化する。ホモジネートを、４℃で１０００ｘｇで
１０分間遠心分離する。その結果できた上澄を、４℃で
１７，０００ｘｇで２０分間再遠心分離する。最終ペレ
ットを、１０％未満の取り込みが得られる適切な容量の
ショ糖バッファーに再懸濁する。
【００７０】細胞調製物：ヒトのセロトニン（５−Ｈ
Ｔ）、ノルエピネフリン（ＮＥ）またはドーパミン（Ｄ
Ａ）輸送体でトランスフェクションしたＨＥＫ−２９３
細胞を、選択圧のため、１０％透析ＦＢＳ（ウシ胎児血
清、ライフテクノロジーズ社(Life Technologies In
c)、メディカルセンター道路９８００、ガイザースバー
グ(Gaithersburg)、ＭＤより入手、カタログ番号２６３
００−０５３）、２ｍＭのＬ−グルタミンならびに５−
ＨＴおよびＮＥ輸送体には２５０ｕｇ／ｍｌのＧ４１８
またはＤＡ輸送体には２ｕｇ／ｍｌピューロマイシンを
追加したＤＭＥＭ（ダルベッコの改良イーグル培地、ラ
イフテクノロジーズ社、カタログ番号１１９９５−０６
５）で生育させる。細胞を、ギブコ(Gibco)の三つ組み
フラスコで生育させ、燐酸緩衝生理食塩水（ライフテク
ノロジーズ社、カタログ番号１４１９０−１３６）を用
いて回収し、１０％未満の取り込みを得るのに適した量
に希釈する。
【００７１】神経伝達物質取り込み測定：取り込み測定
は、５０ｕＬの溶媒、阻害剤または、５−ＨＴ、ＮＥも
しくはＤＡ非特異的取り込み測定には、それぞれ、１０
ｕＭのセルトラリン、デシプラミンもしくはノミフェン
シンをいれたガラスのチューブ内で行う。各チューブに
は、１００ｕＭのパルジリンおよびグルコース（１ｍｇ
／ｍｌ）を含有する改良クレブス溶液で調製した４００
ｕＬの［３Ｈ］５−ＨＴ（５ｎＭ最終）、［３Ｈ］ＮＥ
（１０ｎＭ最終）または［３Ｈ］ＤＡ（５ｎＭ最終）
が、入っている。チューブを氷上に置き、５０ｕＬのシ
ナプトソームまたは細胞を各チューブに加える。次い
で、チューブを、３７℃で７分間（５−ＨＴ、ＤＡ）ま
たは１０分間（ＮＥ）インキュベートする。インキュベ
ーションを、９６−ウェルのブランデル(Brandel)セル
ハーベスターを用いた濾過（ＧＦ／Ｂフィルター）によ
り終了させ、フィルターを、改良クレブスバッファーで
洗浄し、ワラク(Wallac)モデル１２１４またはワラクベ
ータプレートモデル１２０５シンチレーションカウンタ
ーのいずれかを用いてカウントする。
【００７２】本発明の化合物のインビボでのセロトニン
再取り込み阻害活性および作用の力価の測定は、Ｒ．
Ｗ．フュラー(R. W. Fuller)、Ｈ．Ｄ．スノディ(H. D.
Snoddy)およびＭ．Ｌ．コーエン(M. L. Cohen), Neuro
pharmacology 23: 539 − 544(1984)を改良した手法に
より、ラットにおける（＋／−）−パラ−クロロアンフ
ェタミン（ＰＣＡ）により誘導される前頭皮質内のセロ
トニンの枯渇を遮断する本化合物の能力を測定すること
により成し遂げることができる。
【００７３】通常、それぞれ１６０−２３０ｇの体重が
ある雄性の白色スプラギュ−ドーリーラットを、対照
（賦形剤）または試験群のいずれかに割り当てる。試験
化合物を、所定量で皮下的に（ｓｃ）投与する場合、５
ｍｇ／ｋｇのパラ−クロロアンフェタミン（ＰＣＡ）を
共投与する。薬物投与の３時間後、動物を断頭により屠
殺し、前頭皮質を取り出し、パラフィルムで包み、ドラ
イアイスで冷凍する（−７８℃）。経口的に薬物投与
（ｐｏ）する場合、ラットを、実験前夜から断食させ、
次いで、ＰＣＡ（５ｍｇ／ｋｇ，ｓｃ）の投与３０分前
に所定量で試験化合物で処理する。３時間後、動物を屠
殺し、組織を上記のように取り出す。
【００７４】セロトニン（５−ＨＴ）水準を測定するた
めに、冷凍した組織をエッペンドルフ遠心チューブ内の
０．５ｍＬの移動相中でブランソン(Branson)音波発生
器で均質化する。試料を、次いで、ソルバール(Sorval)
ＲＣ５Ｃ遠心分離機内のソルバールＳＨ−ＭＴローター
内で１１０００ｒｐｍで２０分間遠沈する。このように
して得た上澄を、ＨＰＬＣバイアルにピペットで移し入
れ、５−ＨＴ水準を、ＨＰＬＣ−ＥＣ上で測定する。
【００７５】結果の解釈は、次の通りである：各実験
は、１組みの賦形剤処理動物および１組みのＰＣＡのみ
の動物を有する。ＰＣＡ動物の平均５−ＨＴ値を、賦形
剤動物の平均５−ＨＴ値から差し引く。これは、応答の
シグナルまたはウィンドウである。各試験群の平均５−
ＨＴ値を測定し、ＰＣＡ群の平均をそれから差し引き、
そして、ウィンドウにより除した量が、その用量でのＰ
ＣＡ作用からのパーセント保護である。ＩＤ５０を報告
するために、パーセント保護値を貫いて数学的に線を引
き、５０パーセント水準を算定する。
【００７６】一般式ＩおよびＩＩの標記化合物の全て
を、セロトニン、ドーパミン、およびノルエピネフリン
再取り込み阻害についてインビトロで測定した処、全て
が、セロトニン再取り込み阻害については約２５０ｎＭ
以下、ドーパミン再取り込み阻害については約１０００
ｎＭ以下、およびノルエピネフリン再取り込み阻害につ
いては約１０００ｎＭ以下のＩＣ５０値を有した。
【００７７】単一または別々の医薬組成物のいずれかと
して組み合わせて投与する場合、ＧＡＢＡ−Ａアルファ
２／３アゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬は、所望の効果
の発露と一致する比率で供する。詳しくは、ＧＡＢＡ−
Ａアルファ２／３アゴニストおよびＳＲＩ抗うつ薬の重
量比は、適切には０．００１対１から１０００対１、特
に０．０１対１から１００対１である。
【００７８】本明細書で用いる場合、用語゛哺乳類゛に
は、ウシ、ヒツジ、およびブタのような経済的に重要な
動物、特に肉を産するもの、ならびに家庭用動物（例え
ば、ネコおよびイヌ）、スポーツ用動物（例えば、ウ
マ）、動物園の動物、およびヒトが含まれ、後者が好ま
しい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｋ 31/57 Ａ６１Ｐ 1/14 Ａ６１Ｐ 1/14 3/04 3/04 25/18 25/18 25/20 25/20 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 Ｆターム(参考） 4C084 AA20 MA02 MA52 MA55 NA05 NA06 ZA051 ZA121 4C086 AA01 AA02 CB22 MA02 MA52 MA55 NA05 NA06 ZA05 ZA12 4C206 AA01 AA02 FA11 MA02 MA72 MA75 NA05 NA06 ZA05 ZA12

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 哺乳類における不安及びうつ病の治療の
    ための医薬組成物であって、（ａ）それぞれ、ＳＲＩ
    （セロトニン再取り込み阻害剤）抗うつ薬としての活性
    を示す化合物または薬学的に許容することのできるその
    塩；（ｂ）ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニストまた
    は薬学的に許容することのできるその塩；および（ｃ）
    薬学的に許容することのできる担体を含み、上記の活性
    物質゛ａ゛および゛ｂ゛が、それぞれ、組成物を、増大した
    効力で不安またはうつ病を治療するのに効果的にならし
    める量で存在する、前記医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、一般式Ｉの化合物及びそれらの
    薬学的に許容することのできる塩から選ばれる、請求項
    １に記載の医薬組成物： 【化１】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立に、ナフチル基により置換することができ、フェ
    ニル環Ａがナフチル基により置換される場合、構造式Ｉ
    のエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮＲ１Ｒ２
    が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する環炭素原
    子に結合し、そして、当該隣接する環炭素原子のいずれ
    も、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；ｎお
    よびｍは、１、２および３から独立に選ばれ；Ｒ１およ
    びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ
    ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから
    独立に選ばれるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それら
    が結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結合して
    いる窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子を有す
    る４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存在する
    としたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄か
    ら選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１
    −Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置
    換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても良く；
    Ｒ３およびＲ４は、水素および１個から３個のフッ素原
    子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルか
    ら独立に選ばれるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それ
    らが結合している炭素と共に４から８員の飽和した炭素
    環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；または、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結合している
    窒素および、Ｒ３が結合している炭素と共に、Ｒ２が結
    合している窒素を含めて1個もしくは２個のヘテロ原子
    を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
    在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
    硫黄から選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；各Ｘおよび各Ｙは、水素、ハロ（即ち、クロロ、
    フルオロ、ブロモまたはヨード）、1個から３個のフッ
    素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
    ノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ５は、水素または（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルである｝、およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル｛ここで、ｐは、０、１または２である｝から
    独立に選ばれるが；但し、（ｉ）Ｒ３およびＲ４が、両
    者とも水素であり、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、水素お
    よび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、そして
    （ｉｉｉ）環Ｂが、それぞれ、１個または２個のハロ基
    で一−または二置換される場合、（ａ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ
    Ｒ３Ｒ４およびＲ２ＮＣＲ３の内たった一つが、環を形
    成することができ；そして（ｂ）少なくとも１個のＸ
    は、水素以外でなければならない］。
  3. 【請求項３】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、下記で定義される通りの一般式
    ＩＩの化合物及びそれらの薬学的に許容することのでき
    る塩から選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物： 【化２】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立に、ナフチル基により置換することができ、フェ
    ニル環Ａがナフチル基により置換される場合、一般式Ｉ
    Ｉのエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮＲ１Ｒ
    ２が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する環炭素
    原子に結合し、そして、当該隣接する環炭素原子のいず
    れも、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；ｎ
    およびｍは、１、２および３から独立に選ばれ；Ｒ１お
    よびＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−
    Ｃ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルか
    ら独立に選ばれるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それ
    らが結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結合し
    ている窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子を有
    する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存在す
    るとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄
    から選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ
    １−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３個の
    置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても良
    く；Ｒ３およびＲ４は、水素および１個から３個のフッ
    素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ルから独立に選ばれるか、または、Ｒ３およびＲ４は、
    それらが結合している炭素と共に４から８員の飽和した
    炭素環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロキシお
    よび（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個か
    ら３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換され
    ても良く；または、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結合して
    いる窒素および、Ｒ３が結合している炭素と共に、Ｒ２
    が結合している窒素を含めて1個もしくは２個のヘテロ
    原子を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここ
    で、存在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素
    および硫黄から選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシ
    および（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個
    から３個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換さ
    れても良く；各Ｘは、フェニル、ヘテロアリールおよび
    複素環から独立に選ばれ、ここで、各Ｘは、水素、ハ
    ロ、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原子
    で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、
    シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、
    （Ｃ １−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルキル、ＳＯ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素および（Ｃ
    １−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ、そして、ｐは、
    ０、１または２である｝により更に置換されても良く；
    各Ｙは、水素、ハロ、1個から３個のフッ素原子で任意
    に置換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、1個から
    ３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ １−Ｃ
    ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］
    アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ
    Ｏ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ｛ここで、Ｒ ５およびＲ６は、水素および（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ、そして、ｐは、０、
    １または２である｝から独立に選ばれ；そして各Ｚは、
    水素、ハロ、1個から３個のフッ素原子で任意に置換さ
    れても良い（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ア
    ルコキシから独立に選ばれる］。
  4. 【請求項４】 ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニスト
    または薬学的に許容することのできるその塩が、以下か
    ら選ばれる、請求項１に記載の医薬組成物：ガボキサド
    ール（４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサゾロ
    ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール）；ガナキソロン
    （３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグナン
    −２０−オン）；フェンガビン（２−［（ブチルイミ
    ノ）−（２−クロロフェニル）メチル］−４−クロロフ
    ェノール）；２−（４−メトキシフェニル）−２，５，
    ６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−
    ｃ］シンノリン−３−オン；７−シクロブチル−６−
    （２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
    イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾ
    ロ［４，３−ｂ］ピリダジン；（３−フルオロ−４−メ
    チルフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−メチルフェニ
    ル）メチル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチ
    ル）−Ｎ−ペンチルカルボキサミド；および３−（アミ
    ノメチル）−５−メチルヘキサン酸。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の医薬組成物であって、
    当該組成物中のＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩の量が、約０．０５ｍｇから約１５
    ００ｍｇであり、ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニス
    トまたは薬学的に許容することのできるその塩の量が、
    約０．１ｍｇから約５００ｍｇである、前記医薬組成
    物。
  6. 【請求項６】 哺乳類における不安又はうつ病を治療す
    る方法であって、当該哺乳類に（ａ）ＳＲＩ抗うつ薬と
    しての活性を示す化合物または薬学的に許容することの
    できるその塩；および（ｂ）ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／
    ３アゴニストまたは薬学的に許容することのできるその
    塩（ここで、上記の活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、それぞ
    れ、これら二つの物質の組み合わせを、増大した効力で
    不安またはうつ病を治療するのに効果的にならしめる量
    で存在する）を投与することを含む、前記方法。
  7. 【請求項７】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、一般式Ｉの化合物または薬学的
    に許容することのできるその塩から選ばれる、請求項６
    に記載の方法： 【化３】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立に、ナフチル基により置換することができ、フェ
    ニル環Ａがナフチル基により置換される場合、構造式Ｉ
    のエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮＲ１Ｒ２
    が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する環炭素原
    子に結合し、そして、当該隣接する環炭素原子のいずれ
    も、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；ｎお
    よびｍは、１、２および３から独立に選ばれ；Ｒ１およ
    びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ
    ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから
    独立に選ばれるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それら
    が結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結合して
    いる窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子を有す
    る４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存在する
    としたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄か
    ら選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１
    −Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置
    換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても良く；
    Ｒ３およびＲ４は、水素および１個から３個のフッ素原
    子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルか
    ら独立に選ばれるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それ
    らが結合している炭素と共に４から８員の飽和した炭素
    環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；または、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結合している
    窒素および、Ｒ３が結合している炭素と共に、Ｒ２が結
    合している窒素を含めて1個もしくは２個のヘテロ原子
    を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
    在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
    硫黄から選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；各Ｘおよび各Ｙは、水素、ハロ（即ち、クロロ、
    フルオロ、ブロモまたはヨード）、1個から３個のフッ
    素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキ
    ル、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミ
    ノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ
    ４）アルキル］アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−
    Ｃ４）アルキル｛ここで、Ｒ５は、水素または（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルである｝、およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）
    アルキル｛ここで、ｐは、０、１または２である｝から
    独立に選ばれるが；但し、（ｉ）Ｒ３およびＲ４が、両
    者とも水素であり、（ｉｉ）Ｒ１およびＲ２が、水素お
    よび（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選ばれ、そして
    （ｉｉｉ）環Ｂが、それぞれ、１個または２個のハロ基
    で一−または二置換される場合、（ａ）ＮＲ１Ｒ２、Ｃ
    Ｒ３Ｒ４およびＲ２ＮＣＲ３の内たった一つが、環を形
    成することができ；そして（ｂ）少なくとも１個のＸ
    は、水素以外でなければならない］。
  8. 【請求項８】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩が、一般式ＩＩの化合物または薬学
    的に許容することのできるその塩から選ばれる、請求項
    ６に記載の方法： 【化４】 ［ここで、フェニル環Ａおよびフェニル環Ｂは、それぞ
    れ独立に、ナフチル基により置換することができ、フェ
    ニル環Ａがナフチル基により置換される場合、構造式Ｉ
    のエーテル性酸素ならびにＲ３、Ｒ４およびＮＲ１Ｒ２
    が結合している炭素は、ナフチル基の隣接する環炭素原
    子に結合し、そして、当該隣接する環炭素原子のいずれ
    も、当該ナフチル基の縮合環炭素原子に隣接せず；ｎお
    よびｍは、１、２および３から独立に選ばれ；Ｒ１およ
    びＲ２は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ２−Ｃ
    ４）アルケニル、および（Ｃ２−Ｃ４）アルキニルから
    独立に選ばれるか、または、Ｒ１およびＲ２は、それら
    が結合している窒素と共に、Ｒ１およびＲ２が結合して
    いる窒素を含めて１個もしくは２個のヘテロ原子を有す
    る４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存在する
    としたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および硫黄か
    ら選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシおよび（Ｃ１
    −Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３個の置
    換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても良く；
    Ｒ３およびＲ４は、水素および１個から３個のフッ素原
    子で任意に置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルキルか
    ら独立に選ばれるか、または、Ｒ３およびＲ４は、それ
    らが結合している炭素と共に４から８員の飽和した炭素
    環式環を形成し、ここで、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；または、Ｒ２およびＲ３は、Ｒ２が結合している
    窒素および、Ｒ３が結合している炭素と共に、Ｒ２が結
    合している窒素を含めて1個もしくは２個のヘテロ原子
    を有する４から８員の飽和した環を形成し、ここで、存
    在するとしたら第二のヘテロ原子は、酸素、窒素および
    硫黄から選ばれ、そして、当該環は、ヒドロキシおよび
    （Ｃ１−Ｃ６）アルキルから独立に選ばれる１個から３
    個の置換基で利用可能な結合部位で任意に置換されても
    良く；各Ｘは、フェニル、ヘテロアリールおよび複素環
    から独立に選ばれ、ここで、各Ｘは、水素、ハロ、1個
    から３個のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ１
    −Ｃ４）アルキル、1個から３個のフッ素原子で任意に
    置換されても良い（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、シアノ、
    ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボニル、（Ｃ １−Ｃ
    ４）アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］
    アミノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、Ｓ
    Ｏ２ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル
    ｛ここで、Ｒ５およびＲ６は、水素および（Ｃ１−
    Ｃ６）アルキルから独立に選ばれ、そして、ｐは、０、
    １または２である｝により更に置換されても良く；各Ｙ
    は、水素、ハロ、1個から３個のフッ素原子で任意に置
    換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、1個から３個
    のフッ素原子で任意に置換されても良い（Ｃ １−Ｃ４）
    アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）
    アルキルアミノ、ジ−［（Ｃ１−Ｃ４）アルキル］アミ
    ノ、ＮＲ５（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ＳＯ２
    ＮＲ５Ｒ６およびＳＯｐ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｛ここ
    で、Ｒ ５およびＲ６は、水素および（Ｃ１−Ｃ６）アル
    キルから独立に選ばれ、そして、ｐは、０、１または２
    である｝から独立に選ばれ；そして各Ｚは、水素、ハ
    ロ、1個から３個のフッ素原子で任意に置換されても良
    い（Ｃ １−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ
    から独立に選ばれる］。
  9. 【請求項９】 ＳＲＩ抗うつ薬または薬学的に許容する
    ことのできるその塩、およびＧＡＢＡ−Ａアルファ２／
    ３アゴニストまたは薬学的に許容することのできるその
    塩が、同じ剤形の一部として投与される、請求項６に記
    載の方法。
  10. 【請求項１０】 ＧＡＢＡ−Ａアルファ２／３アゴニス
    トまたは薬学的に許容することのできるその塩が、１日
    当たり約０．０１ｍｇから１日当たり約５００ｍｇの量
    で投与され、（ＳＲＩ）抗不安薬もしくは抗うつ薬また
    は薬学的に許容することのできるその塩が、１日当たり
    約０．０５ｍｇから１日当たり約１５００ｍｇの量で投
    与される、請求項６に記載の方法。
JP2002127825A 2001-05-01 2002-04-30 不安及びうつ病のための多剤併用治療 Withdrawn JP2003012557A (ja)

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