KR20210110585A - 자살의 위험을 감소시키고 우울증의 신속한 완화를 위한 가복사돌 - Google Patents

Abstract

고용량의 가복사돌(gaboxadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)을, 이를 필요로 하는 피험자에게 단일 또는 간헐적으로 투여하는 단계를 포함하는 새로운 치료 요법을 사용하여 급성 자살경향성(acute suicidality)으로 고통 받는 환자의 자살의 위험을 신속하게 감소시키고 주요 우울증(major depression)과 치료 저항성 우울증(treatment-resistant depression)에서 기분 증상(mood symptom)을 신속하게 완화하기 위한 방법 및 조성물이 개시된다.

Description

자살의 위험을 감소시키고 우울증의 신속한 완화를 위한 가복사돌

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 11월 21일에 출원된 특허 가출원 번호 62/770,287에 대한 우선권을 주장하고, 그 내용은 본원에 전부 참조로 포함된다.

실시예의 분야

본 발명은, 고용량의 가복사돌(gaboxadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)을, 이를 필요로 하는 피험자에게 단일 또는 간헐적으로 투여하는 단계를 포함하는 새로운 치료 요법을 사용하여 급성 자살경향성(acute suicidality)으로 고통 받는 환자의 자살의 위험을 신속하게 감소시키고 주요 우울증(major depression)과 치료 저항성 우울증(treatment-resistant depression)에서 기분 증상(mood symptom)을 신속하게 완화하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

세계 보건 기구(WHO)에 따르면, 우울증은 전 세계적으로 3억 명이 넘는 사람들에게 영향을 미치고 매년 1조 달러로 추정되는 생산성 손실을 세계 경제에 부담시키는 전 세계의 장애와 좋지 못한 건강의 주된 원인이다. 질병 통제 센터(CDC)는 미국에서만 18세 이상 성인의 20~25%와 18~25세 청년의 10.9%가 매년 최소 한 번의 주요 우울증을 경험한다고 추정한다. 치료를 받지 않고 방치되면, 주요 우울증과 같은 정신 질환은 미국에서 자살의 주요 원인으로, 매년 47,000명 이상의 미국인의 목숨을 앗아가거나 11분마다 자살로 1명씩 사망한다(Shepard et al., Suicide Life Threat Behav. (2016) 46(3):352-62.). 25번으로 추정되는 자살 시도가 있을 때마다 한 번의 자살이 발생하고, 이는 매년 자살 생존자가 되는 25만 명으로 추정되는 사람들이 있음을 의미한다. 따라서, 자살 관념(suicidal ideation)과 치료 저항성 우울증(TRD)의 치료를 위한 신속하게 작용하는 약물(rapid-acting medications)에 대한 충족되지 않은 중대한 필요성이 있다.

최근에 비강내로 전달되는 에스케타민(esketamine)(Spravato)은 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 첫 번째 신속하게 작용하는 항우울제로 승인되어, TRD 및 급성 자살 관념 환자에게 희망을 가져다준다(Bahr et al., 2019; Pochwat et al., 2019). 에스케타민은 실제로 효능을 이루는 데 수 주가 걸리는 전통적인 항우울제와 대비하여 투약 후 하루 또는 며칠 만에 보이는 긍정적인 치료 효과를 갖는 현저하게 신속한 효능을 보여준다(Krystal et al., 2019, Neuron 101, 774-778; Harmer et al., 2009; The British Journal of Psychiatry 195, 102-108; Uher et al., 2010, Psychological Medicine 40, 1367-1377). 그러나, 에스케타민은 또한 망상과 섬망(delirium) 및 약물 남용 경향(drug abuse liability)을 갖는 정신병과 같은 정신이상발현 부작용(psychotomimetic side effects)을 포함하는 심각한 부작용과 관련이 있다. 정신이상발현 부작용은 TRD 및 자살 기도 환자(suicidal patient)에게 특히 우려되므로, Spravato는 투약 후 적어도 2시간 동안 의료 종사자가 환자를 모니터링해야 하는 의사의 진료실에서만 투여될 수 있다. 따라서, 에스케타민과 유사한 신속한 효능을 갖는 보다 안전한 치료 옵션의 개발에 대한 지속적인 필요성이 있다. 가복사돌 또는 THIP(4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로(5,4-c)피리딘-3-올)는 δ-서브유닛 함유 GABAA 수용체를 선호하는 선택적 GABAA 수용체 작용제이다. 1980년대 초에 가복사돌은 진통제 및 불안 완화제(anxiolytic)로서의 그 효능뿐만 아니라, 지발성 운동이상증(tardive dyskinesia), 헌팅턴병, 알츠하이머병(Mohr, Bruno et al. 1986), 및 경직(spasticity)에 대한 치료법을 테스트한 일련의 예비 연구(pilot study)의 주제였다. 1990년대에 가복사돌은 불면증 치료를 위한 후기 개발 단계로 이동하였다. 이 화합물이 3개월의 효능 연구에서 수면 시작 및 수면 유지에 유의한 효과를 나타내지 못한 후 개발이 중단되었다. 저용량의 가복사돌로 우울증을 치료하는 방법은 WO2004112786에 개시되어 있고, 이는 본원에 전부 참조로 포함된다. Ovid Therapeutics Inc.에 의해 후원된 안젤만 증후군(Angelman Syndrome)(발달 장애)의 증상 치료에서 가복사돌의 효능을 조사하기 위한 임상 시험(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT02996305)이 현재 진행 중이다(Cogram, Deacon et al. 2019). 관련 주제에 대한 특허 출원은 미국 특허 번호 9,744,159, 공개 미국 특허 출원 번호 2017/348232, 및 WIPO 국제 특허 출원 WO2017015049를 포함하고, 그 내용은 본원에 전부 참조로 포함된다.

저용량의 가복사돌로 우울증을 치료하는 방법은 WO2004112786에 개시되어 있고, 이는 본원에 전부 참조로 포함된다.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00807248에 보고된 Lundbeck에 의한 임상 시험은 1일 경구 용량의 에스시탈로프람(escitalopram)(20 mg)과 가복사돌(5 mg 또는 10 mg)로 490명의 환자를 치료하였다. 이 시험은, 이 양의 경구용 가복사돌이 중증 주요 우울 장애 환자의 치료에서 추가적인 이익을 제공하지 않았음을 발견하였다. 이 시험에 대한 보고서는 Kaspar et al (2012) Int J Neuropsychopharmacol. 2012 Jul;15(6):715-25(자살 관념으로 진단되거나 자살의 위험이 있는 것으로 확인된 환자에 대한 효과를 위한 테스트)에서 발견된다. 이 시험은 또한 가복사돌만의 효과는 테스트하지 않았다.

가복사돌(4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올)(THIP)은 또한 EP 특허 번호 0000338과 EP 특허 번호 0840601, 미국 특허 번호 4,278,676, 4,362,731, 4,353,910, 및 WO 2005/094820에 기술되어 있고, 그 내용은 본원에 전부 참조로 포함된다.

위에 설명된 기술 중 어느 것도 고용량(예를 들어, > 50 mg/용량) 가복사돌을 1회 또는 3일 이상마다 간헐적으로 투여함으로써 급성 자살경향성과 치료 저항성 우울증으로 고통 받는 환자의 긴급한 치료를 다루지는 않는다.

자살의 위험을 감소시키고/시키거나 본원에 기술된 우울증 증상의 신속한 완화를 이루는 방법은 자살의 위험을 감소시키기에 충분한 양의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 자살의 위험을 감소시키고 본원에 기술된 우울증으로부터 신속한 완화를 이루는 방법은 약 50 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 단일 용량 치료(first single dose treatment)를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제1 치료(first treatment)는 환자에게 투여한 후 1일 이내 및 3일 이상 동안 환자에게 개선을 제공한다. 어떤 형태의 가복사돌도, EEG 또는 가복사돌의 혈중 농도(blood level)와 같은 하나 이상의 임상 생물표지(biomarker)에 기초한 치료 효과 역치(therapeutic effect threshold)에 도달한 후, 제1 치료 후 3일 이상 동안은 환자에게 투여되지 않는다.

가복사돌의 제1 치료는 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 투여, 및 선택적으로 초기 투여 직후 12시간 이내에 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 추가 투여(들)를 포함한다. 환자의 임상 시험이 제1 투여(first administration) 직후 160분 이내에 불충분한 반응을 나타내면 선택적인 제2 투여(second administration)가 투여될 수 있다. 일 실시예에서, 불충분한 반응은 제1 투여 후 160분 시점에 30% 미만의 EEG 출력 밀도(power density) 증가이다. EEG 출력 밀도는 바람직하게는 4.75 ~ 8.0 Hz 범위에서 계산된다. 대안적으로, 불충분한 반응은 제1 투여 후 160분 시점에 결합된 델타, 세타 및 알파 활성에서 +3 미만의 두부 전체 MEG 평면형 미분계 증가(planar gradiometer increase)일 수 있다. 추가 투여는 300 mg의 최대 총 제1 치료 용량의 나머지까지 가복사돌을 포함한다. 불충분한 반응은 또한 가복사돌의 특정 혈중 농도를 이루지 못하는 것을 의미할 수 있다.

자살의 위험을 감소시키고 우울증으로부터 신속한 완화를 이루는 방법이 본원에 기술되어 있고, 이 방법은 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 이 방법은 약 900 ng/ml를 초과하는 C_max를 포함하는 생체내 혈장 프로파일(in vivo plasma profile)을 제공하고, 이 방법은 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 환자에서 신속한 호전을 제공한다. 자살의 위험을 감소시키고 본원에 기술된 우울증으로부터 신속한 완화를 이루는 방법은 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 이 방법은 약 900 ng*hr/ml를 초과하는 AUC_0-2를 포함하는 생체내 혈장 프로파일을 제공하고, 이 방법은 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여 후 환자에서 신속한 호전을 제공한다.

50 내지 300 mg 단일 용량의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 급성 자살경향성으로 고통 받는 환자의 긴박한 자살 위험을 감소시키는 방법이 개시되고, 여기에서 이 용량(dose)은 투여 24시간 이내에 자살 관념(suicidal ideation)의 발생률(incidence)을 감소시킨다.

자살의 위험을 감소시키고 우울증으로부터 신속한 완화를 이루는 방법이 본원에 기술되어 있고, 이 방법은 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제1 약학 조성물과, 케타민(ketamine), SAGE-217, 티아가빈(tiagabine), 클로자핀(clozapine) 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시예에서, 가복사돌과 케타민은 각각 상승 용량(synergistic dose)으로 제공되고, 선택적으로는 동시에 투여될 수 있다.

가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 치료를, 이를 필요로 하는 환자에게 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상을 신속하게 완화하기에 충분한 양으로 투여하고, 선택적으로, 제1 치료의 투여 직후 6시간 미만 이내에 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 치료(second treatment)를 투여하고, 환자가 자살의 위험 및/또는 우울 증상의 재발을 경험하는 경우, 제1 치료 후 적어도 48시간이 되어서 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 추가 치료를 투여하는 단계를 포함하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법이 개시된다.

특정 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 추가 치료는 제1 치료의 투여 후 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7일마다 투여된다.

특정 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 치료는 환자의 신경학적 테스트(neurological test)가 제1 치료의 투여 직후 180분 이내에 불충분한 반응을 나타내는 경우 투여된다.

특정 실시예에서, 불충분한 반응은 제1 투여 후 180분 이내에 기준선에 비해 30% 미만의 뇌전도(electroencephalogram, EEG) 출력 밀도 증가 또는 제1 치료의 투여 후 180분 이내에 결합된 델타, 세타 및 알파 활성에서 +3 미만의 두부 전체 뇌자도(magnetoencephalography, MEG) 평면형 미분계 증가이다.

특정 실시예에서, 뇌전도(EEG) 출력 밀도는 0.25 ~ 8.0 Hz 범위 또는 4.75 ~ 8.0 Hz 범위에서 계산된다.

특정 실시예에서, 뇌전도(EEG) 출력 밀도는 시그마(11.5~15.0 Hz), 베타-1(15.5~20.0 Hz), 베타-2(20.5~25.0 Hz) 또는 베타-3(25.5~32.0 Hz) 범위에서 계산된다.

특정 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 치료는 환자의 신경학적 테스트가 제1 치료의 투여 직후 약 30, 60, 90 또는 120분 이내에 불충분한 반응을 나타내는 경우 투여된다.

특정 실시예에서, 불충분한 반응은 제1 투여 후 180분 이내에 기준선에 비해 30% 미만의 뇌전도(EEG) 출력 밀도 증가 또는 제1 치료의 투여 후 약 30, 60, 90 또는 120분 이내에 결합된 델타, 세타 및 알파 활성에서 +3 미만의 두부 전체 뇌자도(MEG) 평면형 미분계 증가이다.

특정 실시예에서, 이 방법은 자살 관념, 급성 자살경향성, 반복되는 죽음에 대한 생각, 자살을 향한 행동 및/또는 자살 시도로 이루어지는 군으로부터 선택된 자살의 위험의 적어도 하나의 증상의 개선을 제공한다.

특정 실시예에서, 환자는 자살 관념, 급성 자살경향성, 자해의 위험 및/또는 치료 저항성 우울증 중에서 선택된 상태(condition)로 추가 진단된다.

특정 실시예에서, 환자는 이전에 항우울 치료를 받은 적이 없거나, 현재 항우울 치료를 받고 있지 않거나, 항우울 치료에 반응하지 않는다.

특정 실시예에서, 제1 치료의 투여는 약 1 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

특정 실시예에서, 제1 치료의 투여는 약 33 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

특정 실시예에서, 제1 치료의 투여는 약 50 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

특정 실시예에서, 제1 치료의 투여는 약 33 mg 내지 약 150 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

특정 실시예에서, 제1 치료의 투여는 약 50 mg 내지 약 150 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

특정 실시예에서, 제1 치료는 경구 제형(oral dosage form)으로 투여된다.

특정 실시예에서, 경구 제형은 경구 붕해 형태(orally disintegrating form)이다.

특정 실시예에서, 제1 치료는 비강내로 투여된다.

특정 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 치료의 투여는 GABA_A 수용체 포화 농도(receptor saturation level)를 초과하는 혈중 농도를 초래한다.

특정 실시예에서, GABA_A 수용체 포화 농도는 900 ng/ml를 초과하는 혈중 농도이다.

특정 실시예에서, 환자의 가복사돌 혈장 농도는 제1 치료의 투여 후 약 900 ng*hr/ml를 초과하는 AUC_0-2를 이룬다.

특정 실시예에서, 가복사돌의 혈장 Tmax는 제1 치료의 투여 후 45분 이내에 이루어진다.

특정 실시예에서, 이 방법은 제1 치료 전, 제1 치료 후, 또는 제1 치료와 동시에 환자에게, 케타민, SAGE-217, 알로프레그나놀론(allopregnanolone), 가낙솔론(ganaxolone), 알파돌론(alfadolone), 알팍솔론(alfaxolone), 히드록시디온(hydroxydione), 미낙솔론(minaxolone), 프레그나놀론(pregnanolone), 레나놀론(renanolone) 및 기타 프레그난 신경 스테로이드(pregnane neurosteroid), AV-101(L-4-클로로키누레닌(Chlorokynurenine)), 라파스티넬(rapastinel)(GLYX-13), MGS0039, LY-341,495, MK-801(디조실핀(dizocilpine)), Ro 25-6981, 리슬레넴다즈(rislenemdaz)(CERC-301, MK-0657), 아피모스티넬(apimostinel)(NRX-1074), 라니세민(lanicemine)(AZD6765), 트락소프로딜(traxoprodil)(CP-101606), (2R,6R)-히드록시노르케타민(hydroxynorketamine), 데코글루란트(decoglurant)(INN)(RG1578, RO4995819), 메만틴(memantine), 티아가빈(tiagabine), 클로자핀(clozapine), [2-아미노-4-(2,4,6-트리메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르(AA29504) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나를 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

특정 실시예에서, 제1 치료는 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상승 용량을 케타민의 상승 용량과 함께 동시에 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상승 용량은 약 20 mg 이하일 수 있고, 케타민의 상승 용량은 약 10 mg 이하일 수 있다.

특정 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상승 용량은 약 20 mg, 약 19 mg, 약 18 mg, 약 17 mg, 약 16 mg, 약 15 mg, 약 14 mg, 약 13 mg, 약 12 mg, 약 11 mg, 약 lO mg, 약 9 mg, 약 8 mg, 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 약 l mg 이하일 수 있다.

특정 실시예에서, 케타민의 상승 용량은 약 10 mg, 약 9 mg, 약 8 mg, 약 7 mg, 약 6 mg, 약 5 mg, 약 4 mg, 약 3 mg, 약 2 mg, 약 1 mg 이하일 수 있다.

자살의 위험이 있는 환자의 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 빠른 작용 완화를 이루기 위한 가복사돌의 용도가 개시되어 있다.

자살의 위험이 있는 환자의 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 빠른 작용 완화를 이루기 위한 약제(medicament)를 제조하기 위한 가복사돌의 용도가 개시되어 있다.

도 1은 마우스에서 약물 유발 뇌 활성화(brain activation)를 나타내는 예시적인 전뇌 파마코맵(whole-brain pharmacomap)을 도시한다.
(A) 마우스는 복강내(intraperitoneal, i.p.), 경구의(per oral, p.o.), 피하(subcutaneous, s.c.), 근육내(intramuscular, i.m.) 또는 정맥내(intravenous, i.v.) 전달을 사용하여 대조군을 위한 약물 또는 비히클 용액(vehicle solution)으로 처리된다.
(B) 이것은 약물의 약동학에 따라 전형적으로 1.5 내지 3시간 이내에 최고점에 도달하는 활성화된 뉴런(activated neuron)에서 즉각적인 초기 유전자 c-fos의 유도를 일으킨다.
(C) 그 기간 후에 마우스를 죽이고, 전뇌 면역염색법(immunostaining)을 사용하여 c-fos 유도는 시각화되고, 뇌는 화학적으로 제거되고 최종적으로 라이트 시트 형광 현미경 검사(light-sheet fluorescent microscopy, LSFM)로 영상 촬영되었다.
(D) 전뇌 스캔은 전형적으로 4 × 4 × 5 마이크론의 XYZ 해상도로 연속 절편 데이터 세트(serial section dataset)로서 표시된다.
(E) c-fos+ 세포는 사용자 훈련된 기계 학습 알고리즘을 사용하여 이러한 데이터 세트에서 검출된다.
(F) 검출된 c-fos+ 세포의 전뇌 분포는 마우스 뇌의 3D 공간에서 중심점의 공간 맵(spatial map)으로서 3D로 표시된다.
(G) 이 3D 맵 분포는 참조 마우스 뇌에 등록되고, 겹치는 150 마이크론 구형 복셀(sphere voxel)을 사용하여 공간적으로 복셀화(voxelized)된다.
(H) 마지막으로, 약물 유발 파마코맵은 전형적으로 군당 6마리의 동물을 사용하여 약물 처리 및 대조군 비히클 처리된 마우스의 c-fos+ 세포 분포의 통계적 비교에 의해 생성된다.
도 2는 예시적인 케타민 용량 곡선 파마코맵(dose-curve pharmacomaps)을 도시한다.
흰색은 유의한 약물 유발 활성화의 공간 영역을 나타낸다. 10 mg/kg에서 케타민에 의해 유발된 매우 광범위한 활성화 패턴은 다음의 해부학적 구조를 포함하였다:
● 피질(Cortex): 전측 대상(anterior cingulate, ACA), 변연전(prelimbic, PL) 및 변연계 아래(infralimbic, ILA) 피질, 조롱박 피질(piriform cortex, PIR), 연합 내장(associational visceral, VISC), 미각(gustatory, GU), 무과립 섬모양(agranular insular, AIp) 피질 영역, 팽대후부(retrosplenial, RSP), 운동(motor, MO), 체성 감각(somatosensory, SS), 청각(auditory, AUD), 시각(VIS), 측두 연합(temporal associational, TEa), 코 주위(PERI) 및 내후각(entorhinal, ENT), 및 외후각(ectorhinal, ECT) 피질 영역;
● 기저핵(Basal ganglia): 측좌핵(nucleus accumben, ACB), 측면 격막(lateral septum, LS), 분계 선조 침대 핵(bed nuclei of the stria terminalis, BSTa)의 앞 부분, 피질 편도체(cortical amygdala)와 중앙 편도체(central amygdala, CEA);
● 중간선 시상(Midline thalamus): 뇌실곁핵 시상 핵(paraventricular thalamic nucleus, PVT), 등내측간 핵(intermediodorsal nucleus, IMB), 중심 내측 핵(central medial nucleus, CM), 능형 핵(rhomboid nucleus, RH);
● 중뇌(Midbrain): 내측 안쪽 무릎핵(medial geniculate complex, MG)과 수도관주위 회색질(periaqueductal grey, PAG);
● 뇌간(Brainstem): 청반(locus coeruleus, LC).
도 3은 가복사돌과 케타민 파마코맵 사이의 예시적인 나란한 비교를 도시한다.
흰색은 유의한 약물 유발 활성화의 공간 영역을 나타낸다(녹색은 억제를 위한 것으로, 이 경우 명확한 해부학적 의미 없이 매우 드물다). 10 mg/kg의 가복사돌(왼쪽 패널)은 10 mg/kg의 케타민(오른쪽 패널)과 매우 유사한 광범위한 뇌 활성화를 불러일으킨다. 이는 다음을 포함한다:
● 피질: 전측 대상(ACA), 변연전(PL) 및 변연계 아래(ILA) 피질, 조롱박 피질(PIR), 연합 내장(VISC), 미각(GU), 무과립 섬모양(AIp) 피질 영역, 팽대후부(RSP), 운동(MO), 체성 감각(SS), 청각(AUD), 시각(VIS), 측두 연합(TEa), 코 주위(PERI) 및 내후각(ENT), 및 외후각(ECT) 피질 영역;
● 기저핵: 측좌핵(ACB), 분계 선조 침대 핵(BSTa)의 앞 부분, 피질 편도체와 중앙 편도체(CEA);
● 중간선 시상: 뇌실곁핵 시상 핵(PVT), 등내측간 핵(IMB), 중심 내측 핵(CM), 및 능형 핵(RH);
● 중뇌: 내측 안쪽 무릎핵(MG)과 수도관주위 회색질(PAG);
● 뇌간: 청반(LC).
도 4는 가복사돌과 케타민의 공동 투여에 의해 얻어진 상승 효과의 예를 도시한다.
흰색은 유의한 약물 유발 활성화의 공간 영역을 나타낸다(녹색은 억제를 위한 것으로, 이 경우 명확한 해부학적 의미 없이 매우 드물다). 3 mg/kg의 가복사돌(왼쪽 패널); 6 mg/kg의 케타민(중간 패널); 3 mg/kg의 가복사돌과 6 mg/kg의 케타민(오른쪽 패널).
이는 다음을 포함한다:
● 피질: 전측 대상(ACA), 변연전(PL) 및 변연계 아래(ILA) 피질, 조롱박 피질(PIR), 연합 내장(VISC), 미각(GU), 무과립 섬모양(AIp) 피질 영역, 팽대후부(RSP), 운동(MO), 체성 감각(SS), 청각(AUD), 시각(VIS), 측두 연합(TEa), 코 주위(PERI) 및 내후각(ENT), 및 외후각(ECT) 피질 영역;
● 기저핵: 측좌핵(ACB), 분계 선조 침대 핵(BSTa)의 앞 부분, 피질 편도체와 중앙 편도체(CEA);
● 중간선 시상: 뇌실곁핵 시상 핵(PVT), 등내측간 핵(IMB), 중심 내측 핵(CM), 및 능형 핵(RH);
● 중뇌: 내측 안쪽 무릎핵(MG)과 수도관주위 회색질(PAG);
● 뇌간: 청반(LC).
도 5는 강제 수영 테스트의 예시적인 결과를 도시한다. 케타민(둥근 기호)과 가복사돌(삼각형 기호) 양쪽 모두는 대조 비히클 처리된 군에 비해 6분의 강제 수영 동안 떠있는(부동성(immobility)) 시간을 현저하게 감소시켰다.
도 6은 건강한 피험자(n = 24)에게 15 mg 단일 경구 용량을 투여한 후 가복사돌의 예시적인 평균 혈장 농도를 나타낸다.

이제 본 개시내용의 바람직한 실시예는 도면을 참조하여 설명될 것이다. 다양한 도면에서 동일한 요소는 동일한 참조 번호로 확인된다.

이제 본 개시내용의 각 실시예에 대한 참조가 상세하게 이루어질 것이다. 이러한 실시예는 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는 본 개시내용의 설명에 의해 제공된다. 사실, 당업자는 본 명세서를 읽고 본 도면을 보면 다양한 수정과 변형이 이에 이루어질 수 있음을 이해할 수 있다.

정의

달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원의 개시내용이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태("a", "an" 및 "the")는 문맥에 달리 명확하게 표시되어 있지 않는 한 복수 형태도 포함하는 것으로 의도된다.

본원의 명세서와 청구 범위에 사용된 바와 같은 "및/또는"이라는 관용구는 이렇게 결합된 요소, 즉, 일부 경우에 결합적으로 존재하고 다른 경우에는 분리적으로 존재하는 요소 중 "어느 한쪽 또는 양쪽 모두"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, 일 실시예에서, A만을 지칭할 수 있고(선택적으로 B 이외의 요소를 포함하는); 다른 실시예에서는, B만을 지칭할 수 있고(선택적으로 A 이외의 요소를 포함하는); 또 다른 실시예에서는, A와 B 양쪽 모두를 지칭할 수 있는(선택적으로 다른 요소를 포함하는) 등이다.

본원의 명세서와 청구 범위에 사용된 바와 같이, 하나 이상의 요소의 목록과 관련하여, "적어도 하나"라는 관용구는 요소 목록에 있는 요소 중 어느 하나 이상으로부터 선택되지만, 요소 목록 내에 구체적으로 나열된 각각의 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하지는 않고, 요소 목록에서 요소의 임의의 조합을 배제하지 않는 적어도 하나의 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이 정의는 또한 구체적으로 확인된 요소와 관련이 있거나 관련이 없는지 여부에 관계 없이 "적어도 하나"라는 관용구가 언급하는 요소 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소 이외에 다른 요소가 선택적으로 존재할 수 있도록 한다. 따라서, 비제한적인 예로서, "A와 B 중 적어도 하나"(또는 동등하게 "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 동등하게 "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 일 실시예에서, B는 존재하지 않고, 선택적으로 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 A(및 선택적으로 B 이외의 요소를 포함하는)를 지칭할 수 있고; 다른 실시예에서는, A가 존재하지 않고, 선택적으로 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 B(및 선택적으로 A 이외의 요소를 포함하는)를 지칭할 수 있고; 또 다른 실시예에서, 선택적으로 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 A와, 선택적으로 하나 이상을 포함하는 적어도 하나의 B(및 선택적으로 다른 요소를 포함하는)를 지칭할 수 있는 등이다.

특정 실시예에서, 본원에 사용된 바와 같은 "약" 또는 "대략"이라는 용어는 이 기술분야의 당업자에 의해 결정된 바와 같은 특정 값에 대해 허용 가능한 오차 범위 이내를 의미하고, 이는 값이 측정되거나 결정되는 방법, 즉, 측정 시스템의 한계에 부분적으로 좌우될 것이다.

특정 실시예에서, "약"은 이 기술분야의 실시에 따라 3개 이상의 표준 편차 이내를 의미할 수 있다.

특정 실시예에서, 특히 생물학적 시스템 또는 공정에 관하여, 용어는 하나의 값의 10배 이내, 바람직하게는 5배 이내, 더 바람직하게는 2배 이내를 의미할 수 있다.

특정 실시예에서, "약" 또는 "대략"이라는 용어가 수치 범위와 함께 사용되는 경우, 이는 이러한 수치 값의 위와 아래의 경계를 확장함으로써 해당 범위를 수정한다. 일반적으로, "약"이라는 용어는 20%, 10%, 5% 또는 1%의 변동만큼 명시된 값의 위와 아래로 수치 값을 수정하기 위해 본원에 사용된다. 특정 실시예에서, "약"이라는 용어는 10%의 변동만큼 명시된 값의 위와 아래로 수치 값을 수정하기 위해 사용된다. 특정 실시예에서, "약"이라는 용어는 5%의 변동만큼 명시된 값의 위와 아래로 수치 값을 수정하기 위해 사용된다. 특정 실시예에서, "약"이라는 용어는 1%의 변동만큼 명시된 값의 위와 아래로 수치 값을 수정하기 위해 사용된다.

값의 범위가 본원에 나열될 때, 그 범위 내의 각 값과 하위 범위를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, "1~5 ng" 또는 "약 1 ng 내지 약 5 ng"은 1 ng, 2 ng, 3 ng, 4 ng, 5 ng, 1~2 ng, 1~3 ng, 1~4 ng, 1~5 ng, 2~3 ng, 2~4 ng, 2~5 ng, 3~4 ng, 3~5 ng, 및 4~5 ng을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에 사용될 때 "포함하다(comprises)", "포함하는(comprising)", "포함하다(includes)", 및/또는 "포함하는(including)"이라는 용어는 언급된 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 및/또는 성분의 존재를 명시하지만, 다른 특징, 정수, 단계, 작업, 요소, 성분, 및/또는 그 군의 존재 또는 추가를 배제하지 않는 것으로 추가 이해될 것이다.

"자살 충동성(suicidalness)", "자살 생각(suicidal thoughts)", "자살 충동(suicidal impulse)", "자살 강박(suicidal compulsions)", "자살 충동 중독(suicidalism)" 및 "자살경향성"으로도 기술되는 "자살 관념"은 인정된 상태로서, 여기에서 환자 검사는 주관적인 죽고 싶은 바람, 수동적이고 능동적인 자살 시도 생각, 관념의 상당한 기간과 빈도, 통제 부족, 억제력의 부족, 시도를 위한 준비 행동, 및 기타 증상을 나타낸다. 이것은 자살 관념 척도(Scale for Suicidal Ideation) 상의 점수로 평가될 수 있다(Beck et al. J Consult Clin Psychol 1979; 47:343-352). 자살 관념은 자살에 대해 생각하거나 자살에 비정상적으로 집착하는 것을 포함한다. 자살 관념의 범위는 스쳐 지나가는 생각부터 광범위한 생각, 세부적인 계획, 역할 연기(예를 들어, 올가미를 가지고 의자 위에 올라감), 및 불완전한 시도까지 매우 다양한다. 자살 관념은 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 파괴적 기분조절 부전 장애(disruptive mood dysregulation disorder), 주요 우울 장애{주요 우울 삽화(major depressive episode) 포함}, 지속성 우울 장애(기분저하증(dysthymia)}, 월경전 불쾌 장애(premenstrual dysphoric disorder), 물질/약물 유도 우울 장애, 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애, 기타 명시된 우울 장애, 및 명시되지 않은 우울 장애로 진단된(DSM-V 하에) 상태와 다르고, 겹칠 수 있다.

"자살의 위험이 있는" 환자는 사망의 위험과 함께 자해를 향해 적극적인 조치를 취하는 임상적 또는 주관적으로 평가된 단기 또는 중기 위험을 갖는 인간 피험자를 의미한다. 자살의 위험이 있는 환자는 DSM-V 또는 다른 기준하에 자살 관념, 급성 자살경향성, 반복되는 죽음에 대한 생각 및/또는 자살 시도를 경험하는 것으로 진단된 환자를 포함한다. "자살의 위험이 있는"이라는 용어는 반드시 우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 장애, 조증(mania) 및 기타 불안한 심리 사회적 상태(disturbed psycho-social conditions)를 따르지는 않지만, 이러한 환자의 뚜렷한 하위 집합(sub-set)은 자살의 위험이 있는 것으로 별도로 확인될 수 있다.

특정 실시예에서, 자살의 위험이 있는 사람은 주요 우울증을 포함하는 어떠한 정신 질환(psychiatric illness)으로도 진단되지 않았다.

특정 실시예에서, 자살의 위험이 있는 사람은 주요 우울증을 갖지 않는다.

특정 실시예에서, 자살의 위험이 있는 사람은 헌팅턴병(Huntington's disease), 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성 측삭 경화증(Amyotrophic Lateral Sclerosis), 알츠하이머병, 취약 X 증후군(Fragile X syndrome) 또는 안젤만 증후군을 갖지 않는다.

특정 실시예에서, 자살의 위험이 있는 사람은 항우울제(antidepressant)로 치료를 받고 있다.

"자살의 위험을 감소시키는 방법"은 자살의 위험이 있는 환자에서 이러한 위험을 감소시키도록 의도된 의학적 또는 심리 사회적 개입(psychosocial intervention)을 의미하고, 이 개입은 자살의 위험이 있는 환자의 모집단에서 임상 연구를 기준으로 효과적인 것으로 입증된다. 유사하게, "자살 및/또는 자해의 위험을 감소시키기에 충분한" 개입은 자살 및/또는 자해의 위험이 있는 환자의 모집단 또는 이러한 조건에 필적하는 임의의 복잡한 동물 모델에서 테스트되고, 이러한 조건과 서로 관련된 자살, 자해 또는 동물 행동의 사건을 감소시키기 위해 모집단 전체에 걸쳐 통계적으로 발견된 개입을 의미한다.

"유효량(effective amount)" 또는 "치료 유효량(therapeutically effective amount)"은, 객관적인 척도 또는 환자에 의해 유도된 주관적인 척도에 의해 결정될 수 있는 바와 같이, 치료 중인 상태의 하나 이상의 증상을 완화하거나 또는 원하는 약리학적 및/또는 생리학적 효과를 제공하기에 충분한 투여량(dosage)을 의미한다.

특정 실시예에서, 가복사돌의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 12, 24, 36, 48시간 또는 60시간 이내에 자살 관념을 완화하기에 충분한 단일 용량의 가복사돌의 양을 의미한다.

특정 실시예에서, 가복사돌의 "유효량" 또는 "치료 유효량"은 12, 24, 36, 48시간 또는 60시간 이내에 자살 관념을 완화하기에 충분한 2회 연속 용량의 가복사돌의 양을 의미한다.

"개선(Improvement)"이라는 용어는 적어도 하나의 증상에 관하여 측정된 자살의 위험의 감소를 나타낸다.

"익일 기능 개선(Improvement in next day functioning)" 또는 "익일 기능 개선이 있다"는 개선을 나타내고, 여기에서 적어도 하나의 증상의 유익한 효과가 일정 기간, 예를 들어, 6시간, 12시간, 24시간 등에 걸쳐 지속된다.

"경구 투여용"은 인간 피험자에게 편리하게 경구 투여될 수 있는 제형을 나타낸다.

"비강내 투여용"은 인간 피험자에게 편리하게 비강내 투여될 수 있는 제형을 나타낸다.

"이를 필요로 하는 환자(patient in need thereof)"는 자살의 위험 진단을 받았거나 자살의 위험 증상이 있는 개인을 포함한다.

"약학적으로 허용 가능한"은, "일반적으로 안전한 것으로 간주되는" - 예를 들어, 생리학적으로 견딜 수 있고, 인간에게 투여시, 알레르기성 또는 이와 유사한 부반응(untoward reaction){위장 장애(gastric upset) 등과 같은}을 일반적으로 일으키지 않는 분자 개체(molecular entities) 및 조성물을 나타낸다. 특정 실시예에서, 이 용어는 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인된 분자 개체 및 조성물, 예를 들어, FDA에 의해 시판 전 검토 및 승인을 받아야 하는 연방 식품, 의약품 및 화장품법(Federal Food, Drug and Cosmetic Act)의 섹션 204(s) 및 409에 따른 GRAS 목록(list) 또는 유사한 목록, 미국 약전(U.S. Pharmacopeia) 또는 동물, 및 보다 특별하게는 인간에서 사용하기 위해 일반적으로 인정된 다른 약전을 나타낸다.

"약동학"(Pharmacokinetic, PK) 파라미터는 물질이 생물학적 시스템 안으로 흡수되는 속도를 설명하는 데 사용된다. 물질의 혈청 농도 대 시간을 그래프로 표시하면 약물의 기본 PK 특성: 약물이 도달하는 최대 농도(C_max), 이 최대 농도가 발생하는 시간(Tmax), 농도 대 시간 곡선 아래 면적(AUC)(총 전신 노출(total systemic exposure)을 추정하는)이 드러난다. AUC_0-∞는 약물 투여로부터 약물이 제거될 때까지 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래의 전체 면적이다(ng*hr/ml). 곡선 아래의 면적은 클리어런스(clearance)에 의해 좌우된다. 클리어런스는 단위 시간당 그 약물 함량이 완전히 제거된 혈액 또는 혈장의 부피(ml/분)로서 정의된다. "치료하기(treating)" 또는 "치료(treatment)"는 질병 또는 상태에 걸릴 수 있는 피험자에서 질병 또는 상태의 임상 증상을 완화하는 것을 나타낸다. 특정 실시예에서, "치료하기" 또는 "치료"는 질병 또는 상태에 걸릴 수 있거나 걸리기 쉬울 수 있는 피험자에서 질병 또는 상태의 임상 증상의 출현을 예방하는 것을 나타낼 수 있다. "치료하기" 또는 "치료"는 또한 질병 또는 상태의 발생 또는 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 억제하거나 감소시키는 것을 나타낼 수 있다. "치료하기" 또는 "치료"는 급성 자살경향성의 통계적으로 유의하고, 수학적으로 유의한 감소를 나타낼 수 있다. 특정 실시예에서, "치료하기" 또는 "치료"는 피험자 및/또는 의사가 인지할 수 있는 증상의 개선을 나타낼 수 있다. 본원에서 "치료"를 이루기 위해서는 영구적인 치유 치료(curative treatment)가 필요하지 않다.

"단위 제형(Unit dosage form)" 또는 "UDF"는 단위 형태로 편리하게 투여되는 제제의 물리적으로 고정된 단위 용량을 의미한다(예를 들어, 소비 전에 투여량을 측정하거나 조정하는 것을 필요로 하지 않는). 환자는 한 번에 하나 이상의 UDF를 소비할 수 있다.

"신속한 항우울제(Rapid antidepressant)", "신속하게 작용하는 항우울제(rapid-acting antidepressant)" 또는 "빠르게 작용하는 항우울제(fast-acting antidepressant)"는 제1 치료로부터 24시간 이내에, 본원에서 우울 증상의 신속한 완화로도 지칭될 수 있는, 치료적 완화(객관적으로 또는 주관적으로 관찰될 수 있는)를 전달할 수 있는 약물(medication)을 나타낸다.

"신속한 자살 방지제(Rapid anti-suicidal agent)", "신속하게 작용하는 자살 방지제(rapid-acting anti-suicidal agent)" 또는 "빠르게 작용하는 자살 방지제(fast-acting anti-suicidal agent)"는 제1 치료로부터 24시간 이내에, 본원에서 자살경향성의 신속한 완화로도 지칭될 수 있는, 자살 관념의 치료적 완화(객관적으로 또는 주관적으로 관찰될 수 있는)를 전달할 수 있는 약물을 나타낸다.

본 개시내용은, 새로운 뇌 영상 촬영 기술을 사용하여, 고용량의 가복사돌, 예를 들어, 적어도 > 50 mg의 인간 등가 용량(HED)의 투여가 가복사돌의 더 나은 안전성 프로파일과 관련된 몇 가지 주요 차이를 갖고 케타민과 매우 유사한 광범위한 뇌 활성화 패턴을 유발한다는 발명자의 발견에 의해 뒷받침된다. 아래 실시예에 나타난 바와 같이, 넓은 피질 활성화(cortical activation)와 중간선 시상 활성화(midline thalamic activation)뿐만 아니라, 중뇌 수도관주위 회색질(periaqueductal grey, PAG)과 뇌간(brainstem) 청반(locus coeruleus, LC)의 활성화는 가복사돌과 케타민 사이에서 매우 유사한다. 또한, 뇌 영상 촬영은 가복사돌과 케타민 사이의 상승 효과를 보여주어서, 약물이 매우 상이한 분자 표적에 작용하지만, 이들의 다운스트림 효과(downstream effect)는 공유된 뇌 회로 기반 메커니즘으로 이어진다는 것을 암시한다. 우울증의 빠른 작용 완화를 제공하고 자살 관념을 치료하기 위한 분명하게 확인된 치료 잠재력을 갖는 케타민과 유사하게, 본 개시내용은 고용량의 가복사돌(예를 들어, > 50 mg HED)의 빠르게 작용하는 항우울제 및 자살 방지제로서의 예상치 못한 치료 유용성을 처음으로 확인한다. 더욱이, 가복사돌은 케타민 투여로 일어나는 것으로 알려진 실질적인 해리성 부작용(dissociative side-effects)을 유도하는 것으로 알려져 있지 않기 때문에, 가복사돌은 케타민에 비해 상당한 환자 이점을 제공할 수 있다.

본 발명은 가복사돌이 자살 관념, 급성 자살경향성, 자해의 위험을 경험하는 환자에서 자살의 위험을 신속하게 감소시키고/시키거나 우울증의 치료를 신속하게 개시하기 위한 우수한 약품임을 처음으로 입증한다.

자살의 위험을 감소시키기 위한 기존의 치료 및 케타민 임상 시험

자살의 위험이 있는 환자를 위한 현재 치료 옵션은 자살 생각 변화의 느린 시간 경과에 의해 제한된다. 예를 들어, 주3회(thrice-weekly) 전기 경련 요법(electroconvulsive therapy)을 받는 주요 우울 장애(MDD) 환자에서, 자살 관념은 치료 1주 후에는 62%의 환자에서 지속되었고, 2주 후에는 39%의 환자에서 지속되었다. 통상적인 항우울제 치료는 비자살 기도 환자(non-suicidal patient)보다 중등도 내지 중증의 자살 위험(moderate-to-high suicide risk)을 갖는 노인 MDD 환자에서 더 느리고 덜 강력한 반응을 나타내었다. 표준 항우울제는 우울 증상의 개선에 의해 매개된, 우울증을 앓는 성인에서 자살 관념과 행동을 감소시킬 수 있지만,이 효과는 몇 주가 걸린다. 자살 방지 효과를 위한 몇 가지 증거가 있는 다른 신체 치료(somatic treatment)는 정신 분열증(schizophrenia)의 클로자핀(clozapine)과 기분 장애의 ECT를 포함한다.

자살 우울증을 앓는 환자는 자살 관념의 신속한 완화가 필요하다. 우울증은 1/3 이하의 환자에서 차도가 있고, 절반 미만이 전형적인 1차 약물 치료(first line medication)로 50%까지 완화를 이룬다. 자살 행동은 일반적으로 우울증과 관련이 있지만, 대부분의 항우울제 시험은 자살 기도 환자를 제외하고, 자살 관념과 행동을 체계적으로 평가하지 않아서, 이 주제에 대한 데이터가 제한되도록 하였다. 우울증은 자살 관념에 미치는 그 영향을 통해 자살 시도를 예측한다.

1970년 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 마취 용도로 승인된 해리성 및 글루타메이트 NMDA 수용체 차단 특성을 갖는 약물인 케타민은 몇 시간 이내에 저마취 용량(subanesthetic doses)으로 발생하는 그것의 항우울제 효과 때문에 최근 연구의 대상이 되었다. 케타민 주입 후 자살 관념의 감소에 대한 보고는 유망하지만, 주요 우울증에 대한 결과의 결정성은, 우울증 목록(depression inventory)에서 단일 항목을 사용한 자살 관념의 측정, 대조군의 부족, 식염수 대조군(saline control)의 사용, 및 자살 관념의 수준이 낮거나 진단이 혼합된 샘플의 사용에 의해 제한되었다.

자살 관념의 감소에 대한 케타민의 효능을 입증하기 위해 임상 시험이 진행 중이다. 관련 간행물(Am J Psychiatry 175:4, April 2018)에 설명된 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01700829에서 하나의 예를 찾을 수 있다. 이 시험은, 자살 관념 척도(SSI) 상의 점수로 평가된 바와 같이, 임상적으로 유의한 자살 관념을 갖는 주요 우울 장애가 있는 환자의 단기 작용(short-acting) 벤조디아제핀 마취 미다졸람과 비교한 케타민의 보조 IV 주입에 대한 무작위 임상 시험이다. 일차 결과 척도(primary outcome measure)는 주입 후 24시간의 SSI 점수였다. 다른 결과 척도는 전체적인 우울증 평가, 6주 공개 추적 치료(open follow-up treatment) 동안의 임상 평가, 및 안전 조치를 포함한다. IV 케타민은 급성 자살경향성 사례를 치료하는 데 효과적이었다(Lee et al. (2015) Innov Clin Neurosci. 2015 Jan-Feb; 12(1-2): 29-31). 얀센 제약(Janssen Pharmaceuticals) 또한 MDD에 대해 케타민을 사용하여 케타민 임상 시험을 수행하고 있고, 이의 일부 세부내용은 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01627782에서 찾을 수 있다.

가복사돌 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염

본원에는 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하여 자살의 위험을 감소시키기 위한 방법 및 조성물이 기술되어 있다.

본 발명은 제1 치료 후 3일 이상 동안 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 추가 투여 없이 가복사돌의 제1 치료를 사용한다.

특정 실시예에서, 가복사돌은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10일 동안 추가 치료 없이 한 번 투여된다.

본 발명은 더 낮은 용량(예를 들어, < 40 mg 단일 용량)의 가복사돌을 사용하여 이전에 제안된 치료 방식과 현저한 대조를 제공한다. 어느 것도 임상적으로 승인되지 않은 이전에 제안된 용도는, 진통제, 불안 완화제, 불면증 치료 및 특정 유전 발달 장애의 증상을 치료하기 위한 에스시탈로프람에 대한 부가물(add-on)로서 작용하는 복합 불안 완화제와 항우울제를 포함한다. 대조적으로, 본 발명은 긴급한 치료 상황에서 자살의 위험을 감소시키고 우울증, 예를 들어, 치료 저항성 우울증의 신속한 완화를 위해 및/또는 전통적인 항우울제의 지연 효과(delayed effect)를 연결하기 위해 주요 우울증의 치료를 개시할 때, 고용량(예를 들어, 단일 용량당 > 50 mg)의 가복사돌의 유용성(utility)을 제공한다.

특정 실시예에서, 급성 자살경향성으로 고통 받는 환자의 모집단 내에서 자살 관념의 발생률은 제1 치료의 투여 후 24시간 이내에 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100%만큼 감소된다.

추가로, 본 발명은 가복사돌의 투약(dosing)에 이전에 인식되지 않았던 "제1 치료" 접근법을 제공한다. 이전에 가복사돌이 진통제 또는 불안 완화제로서 제안되었을 때, 빈번한 유지 투약(maintenance dosing)을 필요로 하는 것으로 추정되었다. 이것은 가복사돌이 비교적 짧은 반감기(t_1/2 = 1.5 h)를 갖는 선택적 GABAA 수용체 작용제이기 때문에 특히 그러하였다. 대조적으로, 본 발명은 투여 후 적어도 3일 동안 치료의 신속한 개시와 지속적인 효과를 일으키는 고용량(예를 들어, > 50 mg)의 가복사돌의 제1 치료를 제공한다.

특정 실시예에서, 가복사돌의 제1 치료 용량은 투여 후 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7일 동안 치료의 신속한 개시와 지속적인 효과를 일으킨다.

본원에는 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 치료를 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 자살의 위험을 감소시키는 방법이 개시되어 있다. 특정 실시예에서, 이 방법은 약 50 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 치료를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 여기에서 제1 치료는 환자에게 투여한 후 3, 4, 5, 6, 또는 7일 이상 동안 환자에서 개선을 제공한다. 어떤 형태의 가복사돌도 제1 치료 후에 3, 4, 5, 6 또는 7일 이상 동안 환자에게 투여되지 않는다.

본원에 기술된 실시예는, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물이 이를 필요로 하는 환자에게 투여되는 것을 제공한다. 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 산 부가 염(acid addition salt), 양쪽성 이온 수화물(zwitter ion hydrate), 양쪽성 이온 무수물, 염산염 또는 브롬화수소산염 염으로서, 또는 양쪽성 이온 일수화물의 형태로 제공될 수 있다. 산 부가 염은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄-디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠 설폰산 또는 테오필린(theophylline) 아세트산 부가 염뿐만 아니라, 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모-테오필린을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 다른 적합한 실시예에서, 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산 부가 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 무기산 부가 염이 사용될 수 있다.

특정 실시예에서, 가복사돌은 가복사돌 일수화물로서 제공된다. 당업자는 약학 조성물에서 활성 성분의 양이 제공된 가복사돌의 형태에 좌우될 것임을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 5.0, 10.0, 15.0, 33.0, 50.0 또는 150.0 mg의 가복사돌을 포함하는 약학 조성물은 각각 5.6, 11.3, 16.9, 37,0, 56 또는 169 mg의 가복사돌 일수화물에 해당한다.

특정 실시예에서, 가복사돌은 결정질, 예를 들어, 결정질 염산염, 결정질 브롬화수소산염, 또는 결정질 양쪽성 이온 일수화물이다. 특정 실시예에서, 가복사돌은 결정질 일수화물로서 제공된다.

약동학(PK), 약력학(pharmacodynamics, PD), 및 독성 프로파일을 개선하기 위한 의약품의 중수소화 및/또는 플루오르화는 이전에 일부 종류의 약물로 입증되었다. 따라서, 중수소 또는 플루오르가 강화된 가복사돌의 사용이 고려되고, 본원에 기술된 방법과 조성물의 범위 내에 있다. 중수소 또는 플루오르는 이 기술분야에 공지된 합성 절차에 따라 합성적으로 수소를 대체하는 임의의 위치에 혼입될 수 있다. 예를 들어, 중수소 또는 플루오르는 양성자-중수소 평형 교환을 통해 아민 N--H와 같은 교환 가능한 양성자를 갖는 다양한 위치에 혼입될 수 있다. 따라서, 중수소 또는 플루오르는 이 기술분야에 공지된 방법을 통해 선택적으로 또는 비선택적으로 혼입되어 중수소가 강화된 가복사돌을 제공할 수 있다. 예를 들어, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982)를 참조한다.

중수소 또는 플루오르가 강화된 가복사돌은 수소 대신 분자의 주어진 위치에서 중수소 또는 플루오르의 혼입 비율(percentage of incorporation)로 설명될 수 있다. 예를 들어, 주어진 위치에서 1%의 중수소 강화(enrichment)는 주어진 샘플에서 1%의 분자가 그 특정 위치에 중수소를 함유한다는 것을 의미한다. 중수소 강화는 질량 분석법 및 핵자기 공명 분광법과 같은 통상적인 분석 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 특정 실시예에서, 중수소 강화 가복사돌은 특정 위치가 자연 발생 분포를 초과하는(즉, 약 0156% 초과) 중수소로 강화된 것을 의미한다. 특정 실시예에서, 중수소 강화는 특정 위치에서 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상의 중수소이다.

가복사돌의 예시적인 투여량

특정 실시예에서, 자살의 위험을 감소시키는 방법은 약 1 mg 내지 약 1000 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물의 제1 치료를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

특정 실시예에서, 약학 조성물은 1 mg 내지 150 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 33 mg 내지 약 75 mg, 약 33 mg 내지 약 100 mg, 또는 약 33 mg 내지 약 150 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 특정 실시예에서, 약학 조성물은 약 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 33, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 175, 200, 250, 500 또는 1000 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.

바람직한 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품(primary agent)으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 33 mg 내지 약 1000 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 50 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 33 mg 내지 약 150 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 40 mg 내지 약 150 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 50 mg 내지 약 150 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 60 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 70 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 80 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 90 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 100 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 110mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 120 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 130 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 140 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 150 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 200 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

특정 실시예에서, 가복사돌이 단일 또는 일차 약품으로 사용되는 경우, 제1 치료는 약 250 mg 내지 약 300 mg의 단일 용량이다.

바람직일 실시예에서, 가복사돌 제1 치료가 케타민과 같은 다른 약품과 조합된 경우, 약 5 mg 내지 약 50 mg의 더 낮은 용량으로 사용될 수 있다(본원에서 때때로 "상승 용량" 또는 "저용량"으로 지칭됨).

본원의 약학 조성물에는 즉시 방출(immediate release) 또는 표준 방출(standard release) 프로파일이 제공될 수 있다. 조성물은 안전하고 효과적인 것으로 간주되는 재료로 구성된 약학적으로 허용 가능한 "담체(carrier)"를 사용하여 제조될 수 있다. "담체"는 활성 성분 또는 성분들 이외의 약학 제제(pharmaceutical formulation)에 존재하는 모든 성분을 포함한다. "담체"라는 용어는 희석제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 충전제, 및 코팅 조성물을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 단위 제형(UDF)에 대한 바람직한 제제 기술을 확인하는 데 익숙하다. 바람직일 실시예에서, UDF는 알약, 정제, 캡슐, 필름, 또는 웨이퍼이고, 이들 중 임의의 것은 선택적으로 경구 붕해될 수 있거나, 롤리팝(lollipop), 로젠지(lozenge), 오일, 팅크제(tincture) 또는 시럽일 수 있다. 이에 따라 제제화 공정(formulation process)이 조정될 것이다. 알약과 정제는 고체 제형으로부터 제조된다. 시럽, 오일 및 팅크제는 액체 제제이다. 경구 붕해 필름, 웨이퍼, 정제 또는 롤리팝 또는 로젠지는 활성 성분이 구강에서 적어도 부분적으로 직접 흡수되는 경구 형태(oral form)로 UDF를 제공한다.

캡슐은 고체 제제(예를 들어, 경질 젤 안의 분말 또는 입자) 또는 액체 제제(예를 들어, 연질 젤에 사용되는 유성 제제)일 수 있다. 물이 거의 없거나 전혀 없는 유성 제제는 일반적으로 쉽게 캡슐화된다. 수중유 제제(oil-in-water formulation)는 마이크로에멀션, 리포솜, 나노에멀션, 및 이 기술분야에 공지된 다른 형태를 포함할 수 있다.

경구 붕해 박막, 웨이퍼 또는 정제, 또는 롤리팝, 및/또는 로젠지와 같은 협측(buccal) 또는 설하(sublingual) 제제에 매우 다양한 기술이 사용될 수 있다. 설하 정제, 웨이퍼, 필름 및 스트립은 신속하게 붕해되도록 설계되어(5~15초) 협강 모세 혈관(buccal cavity capillaries)에 대한 신속한 접근을 제공하고, 위장관의 적대적인 환경을 피할 수 있다. 롤리팝과 로젠지는 협측 투여와 위 투여의 조합을 제공한다. 이 기술은 신속한 개시가 필요한 치료제와 함께 널리 사용된다(Lamey and Lewis "Buccal and Sublingual Delivery of Drugs" Ch 2 in "Routes of Drug Administration" Ed. Florence and Salole (Butterworth- Heinemann) 참조). 아래의 예 6은 ODT의 일례를 제공한다.

가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 추가 제제는 다음의 특허 공보에 개시되어 있고: WO 2018144827, US 20110082171, US 20090048288, WO 2006118897, WO 2006102093, GB 2410434, US 20050137222, WO 2002094225, WO 2001022941, 그 내용은 본원에 전부 참조로 포함되어 있다.

제1 치료와 그 치료 효과

본 발명은 환자가 자살의 위험이 있는 것으로 진단되었을 때, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용하는 제1 치료를 고려한다. 전형적으로, 환자는 긴급 치료 시설이나 진단이 내려지는 의사의 진료실에 있다. 본 발명의 방법은 진단 후 즉시 환자 동의하에 제1 치료의 투여를 고려한다.

본 발명은 또한 항우울제로 치료 받지 않고, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI), 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제(SNRI), 삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA), 사환계 항우울제(tetracyclic antidepressant, TeCA), 모노아민 산화효소 억제제(monoamine oxidase inhibitor, MAOI), 또는 노르아드레날린 및 특정 세로토닌성 항우울제(specific serotoninergic antidepressant, NASSA)와 같은 전통적인 항우울제의 임상 효능의 지연 개시 전에 신속한 항우울 완화를 필요로 하는 환자에서 우울증을 처음 진단할 때, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한 제1 치료를 고려한다. 전형적으로, 환자는 긴급 치료 시설이나 진단이 내려지는 의사의 진료실에 있다. 본 발명의 방법은 진단 후 즉시 환자 동의하에 제1 치료의 투여를 고려한다.

본 발명은 또한 치료 저항성 우울증을 앓고 있고, 이러한 치료가 임상 완화를 유도하지 못하거나 성공적인 치료의 초기 기간 후에 지속적인 완화를 제공하지 못하는 경우 전통적인 항우울제로 치료할 때 신속한 항우울 완화를 필요로 하는 환자에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 사용한 치료를 고려한다. 전형적으로, 환자는 긴급 치료 시설이나 진단이 내려지는 의사의 진료실에 있다. 본 발명의 방법은 진단 후 즉시 환자 동의하에 제1 치료의 투여를 고려한다. 특정 실시예에서, 환자는 전기 충격 요법(electric shock therapy)을 받았다.

특정 실시예에서, 제1 치료는 50 mg 내지 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량을 포함한다. 특정 실시예에서, 제1 치료는 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 50 mg 내지 약 150 mg, 약 50 mg 내지 약 200 mg, 약 50 mg 내지 약 250 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량을 포함한다. 바람직하게는 제형은 환자에 의해 신속하게 흡수되고 자살 관념 증상의 감소를 위한 신속한 개시를 제공한다.

신속한 개시의 바람직한 생물표지 척도는 뇌전도(EEG)에 의해 뇌 활성을 측정하는 것이다. EEG는 당업자에게 잘 알려진 신경학적 활성(neurological activity)의 척도이다. 표준 기술과 기기는 널리 이용 가능하다. 환자 머리의 여러 부위에서 전형적으로 0.2 ~ 35 Hz 스펙트럼 범위에 걸쳐 저주파 파장 방출이 측정된다. 신경학적 활성을 관찰하고 감지하기 위해 각 파장에서(또는 일정 범위의 파장에 걸쳐) 전력 스펙트럼(power spectra)이 평가된다. EEG는 Dijk et al. (2010) J. Psychopharmacology. 24(11) 1613-1618에 기술된 바와 같이 가복사돌과 같은 약물에 대한 신경학적 반응(neurological response)을 측정하는 맥락에서 사용될 수 있다. 또한, Lundahl et al. (2011) J Psychopharmacol 26: 1081을 참조한다.

뇌자도는 높은 시간 해상도(temporal resolution)와 적절히 양호한 공간 해상도(spatial resolution)를 갖는 대안적인 신경 촬영(neuroimaging) 기술로, 뇌의 동기화된 이온 신경 전류에 의해 생성된 자기장의 직접 측정을 허용한다. 약리학적 개입과 조합되면, MEG(pharmaco-MEG)는 환자와 건강한 대조군 양쪽 모두에서, 살아있는 인간 뇌에서 신경 전달의 실험적 조절 효과를 측정하기 위한 강력한 도구이다(Muthukumaraswamy, 2014). EEG와 비교해서, 우수한 공간 해상도를 제공할 수 있고, 깜박임(blink) 및 근육 전위(muscle potential)와 같은 생리학적 인공물에 의한 뇌 신호의 오염을 감소시켰다. Nutt et al. Neuropharmacology 88 (2015) 155-163을 참조한다.

본 발명은 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 치료가 신속한 개시를 나타내고 자살 관념 증상의 신속한 감소를 유도한다는 것을 고려한다. 신속한 개시의 생물표지 척도는 EEG에 의해 얻어질 수 있다. 제1 치료의 180분 이내에 0.25 Hz ~ 8.0 Hz 범위의 스펙트럼에 걸쳐 약 30% 이상의 EEG 출력 밀도 증가는 효과의 신속한 개시를 나타낸다. 바람직하게는, 환자는 이 범위에서 약 50% 이상의 출력 밀도 증가를 기록할 것이다. 더 바람직하게는, 환자는 4.75 ~ 8.0 Hz 범위에서 약 50% 이상의 출력 밀도 증가를 기록할 것이다. EGG 출력 밀도 증가는 다른 질병 징후(disease indication)의 맥락에서 가복사돌의 투여시 Dijk (2010) and Lundahl (2011)에 기술되어 있다.

대안적으로, MEG는 제1 치료의 치료 효과의 신속한 개시를 관찰하기 위해 생물표지로서 사용될 수 있다. 상이한 치료 적응증(therapeutic indication)의 맥락에서, Nutt 등(2015)은 가복사돌의 투여가 제1 치료 후 160분 시점에 결합된 델타, 세타 및 알파 활성에서 +3 이상의 두부 전체 MEG 평면형 미분계 증가로 이어지는 것을 관찰하였다. 본 발명의 방법은 제1 치료의 180분 이내에 +3 이상의 증가를 예상한다.

본원에 사용된 바와 같이, "신속한 개시(rapid onset)"는 치료 중인 상태(예를 들어, 본원에 기술된 바와 같이, 자살의 위험, 자살 관념, 우울증, 치료 저항성 우울증)의 객관적으로 관찰 가능한 하나 이상의 증상이 제1 치료의 24시간 이내에, 바람직하게는 제1 치료의 6시간 이내에 완화되거나 감소되는 것을 의미한다.

본 발명의 방법은, 가복사돌의 제1 치료가 투여 후 약 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10일 이상 동안 자살 관념의 증상을 감소시키는 것을 의미하는 지속적인 효과를 예상한다.

이론에 얽매이기를 원하는 것은 아니지만, 아래 예를 기준으로, 제1 치료는 전기 경련 요법(ECT)에 필적하는 생리학적 효과로 해석될 수 있는 δ 서브유닛 함유 GABAA 수용체를 통해 화학적 형태의 뇌 활성화를 유도하는 것으로 고려된다. 제1 치료의 효과는 제1 치료 후 처음 3일 동안 가복사돌의 유지 투약에 의해 향상되지 않는다. 사실, 환자 증상이 추가 치료가 유익할 것임을 나타낼 때까지 추가 투약은 요구되지 않고, 이는 상기 제1 치료 후 3, 4, 5, 6일 또는 그 이상 일어날 수 있거나, 더 긴 기간 동안 전혀 일어나지 않을 수 있다. 달리 말하면, 가복사돌을 사용한 추가 치료는 치료의 유효성을 감소시킬 것이므로, 제1 치료의 완료 후 3일 동안은 분명히 피해야 한다. 제1 치료 후 3일 또는 더 긴 기간은 휴약 기간(wash-out period)으로 간주될 수 있다. 자살 관념의 감소된 증상이 지속되는 경우, 3일 무치료 기간(no-treatment period)은 4, 5, 또는 6일, 또는 그 이상 연장될 수 있다. 또한, 자살 관념이 제1 치료 후 3일이 지나서 재발하는 경우, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 추적 치료가 투여될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 추적 치료는 본원에 개시된 바와 같은 "제1 치료"로 간주될 것이다. 어떤 경우에는, 그 각각이 가복사돌의 "간헐적 투약(intermittent dosing)"이라 불릴 수 있는 4일, 5일, 6일 또는 1주간의 투약이 환자에게 지시될 것이다. 각각의 경우에 투약은 본 발명에 따른 "제1 치료"로 간주된다.

추가 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 "제1 치료"는 초기 투여 직후 12시간 이내에 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 초기 투여와, 선택적으로, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 투여를 포함한다. 특정 실시예에서, 제1 및 제2 투여의 총량은 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 초과하지 않는다.

선택적 제2 투여에 관한 결정은 제1 투여에 대한 환자 반응의 지표(indicator)를 측정하는 것에 기반한다. 모든 행동의 변화 또는 모든 생리학적 또는 생물학적 반응 표지(marker)를 포함해서, 환자의 모든 반응이 결정을 내리는 데 사용될 수 있다. 제1 투여에 대한 불충분한 반응은 제1 치료의 일부로서 제2 투여에 대한 권고를 암시할 것이다.

충분한 반응을 결정하기 위한 바람직한 환자 반응은 EEG 또는 MEG에 따라 환자의 신경학적 반응을 측정하는 것에 기반할 것이다. "불충분한 반응"은 제1 투여 후 160분 시점에 스펙트럼 0.25 ~ 8.0 Hz에 걸쳐 50% 미만 또는 선택적으로는 30% 미만의 EEG 출력 밀도 증가를 포함한다. "불충분한 반응"은 또한 제1 투여 후 160분 시점에 스펙트럼 4.75 ~ 8.0 Hz에 걸쳐 50% 미만 또는 선택적으로는 30% 미만의 EEG 출력 밀도 증가를 포함한다.

제1 투여에 대한 불충분한 반응은 또한 제1 투여 후 160분 시점에 결합된 델타, 세타 및 알파 활성에서 +3 미만의 두부 전체 MEG 평면형 미분계 증가를 포함한다.

불충분한 반응은 또한 자살 관념, 급성 자살경향성, 자해의 위험 및/또는 치료 저항성 우울증의 관찰 가능한 증상의 지속을 포함한다.

가복사돌 또는 과거(past)의 제2 투여("제1 치료"의 일부로서)는 자살의 위험을 감소시키기 위해 제1 투여(제1 치료의)로부터 최대 12시간 이내에 투여될 것이다. 바람직하게는, 제2 투여는 160분 시점에 EEG 또는 MEG에 의한 불충분한 반응의 확인 직후에 이어질 것이다. 제2 투여는 다양한 환자 치료 이유로 지연될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 효과를 이루기 위해서는 제1 투여의 12시간 이내에 투여되어야 한다.

제1 치료와 임의의 후속 치료 사이의 휴약 기간(제1 치료 후 적어도 3일)은 7일 이상의 연장된 기간의 케타민 임상 시험에서 관찰한 것과 일치하는 가복사돌 치료의 신경학적 영향을 반영하고, 여기에서 제1 치료는 그 내용이 본원에 전부 참조로 포함되어 있는 미국 특허 번호 9,359,220에 기술된 바와 같이, 자살 관념, 반복되는 죽음에 대한 생각, 자살을 향한 행동 및 자살 시도를 완화하기에 충분하다. 이는 또한 전기 경련 요법을 받은 특정 환자에서 관찰된 자살 관념의 감소 기간에 해당한다. 치료제의 유지 용량 또는 추가 전기 경련 요법과 같은 개입하는 휴약 기간의 치료는 제1 치료의 전기적 또는 화학적 충격으로부터 바람직한 신경학적 회복 패턴을 방해할 신경학적 영역의 재자극으로 인해 역효과적일 것으로 이해된다.

제형

본 발명은 치료 효과의 신속한 개시를 위해 설계된 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 고려한다. 문헌에서 이전에 기술된 것을 포함하는 매우 다양한 제형이 사용될 수 있다. 바람직한 제형은 경구 또는 비강내 투여에 적합하다.

경구 투여는 알약, 정제, 캡슐, 시럽 등을 포함하는 임의의 경구적으로 허용 가능한 형태를 사용할 수 있다. 이러한 형태는 당업자에게 잘 알려진 기술에 따라 제조될 수 있다.

신속한 개시를 위해 특히 바람직한 형태는 경구 붕해 제형(ODDF)으로, 이는 환자의 구강에서 즉시 방출을 제공하여 약물의 구강 흡수(buccal absorption)를 높인다. ODDF는 의약 물질 또는 활성 성분을 함유하는 고체 제형으로, 이는 혀 위에 놓았을 때 보통 몇 초 이내에 신속하게 붕해된다. ODDF의 붕해 시간은 일반적으로 1 또는 2초 내지 약 1분이다. ODDF는 타액과 접촉하면 신속하게 붕해되거나 용해되도록 설계된다. 이 투여 방식은 본질적으로 정신과적인 상태에서 흔히 볼 수 있듯이 정제를 삼키는 데 문제가 있을 수 있는 사람들에게 유익할 수 있다.

특정 실시예에서, 본원의 약학 조성물은 구강에 투여되었을 때, 예를 들어, 2008년 8월 1일 개정 공보(Revision Bulletin Official), 섹션(section) 701에 발표된 미국 약전(USP) 붕해 테스트 방법을 기준으로, 1분 미만, 55초 미만, 50초 미만, 45초 미만, 40초 미만, 35초 미만, 30초 미만, 25초 미만, 20초 미만, 15초 미만, 10초 미만, 또는 5초 미만에 붕해되는 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 즉시 방출을 제공한다.

바람직한 실시예에서, ODDF는 20분 이하의 Tmax를 포함하는 약동학적 특성을 나타나게 한다. 특정 실시예에서, 본원의 약학 조성물은 20분 이하의 Tmax, 19분 이하의 Tmax, 18분 이하의 Tmax, 17분 이하의 Tmax, 16분 이하의 Tmax, 15분 이하의 Tmax, 14분 이하의 Tmax, 13분 이하의 Tmax, 12분 이하의 Tmax, 11분 이하의 Tmax, 10분 이하의 Tmax, 9분 이하의 Tmax, 8분 이하의 Tmax, 7분 이하의 Tmax, 6분 이하의 Tmax, 또는 5분 이하의 Tmax를 제공한다. 이러한 약학 조성물은 경구 붕해 정제(ODT)와 같은 ODDF를 포함한다.

ODT는 의약 물질 또는 활성 성분을 함유하는 고체 제형으로, 이는 혀 위에 놓았을 때 보통 몇 초 이내에 신속하게 붕해된다. ODT의 붕해 시간은 일반적으로 몇 초 내지 약 1분이다. ODT는 타액과 접촉하면 신속하게 붕해되거나 용해되도록 설계되어, 정제를 씹거나, 온전한 정제를 삼키거나, 정제를 액체와 함께 복용할 필요가 없게 한다. 일반적으로 ODDF와 같이, 이 투여 방식은 신속한 치료의 개시를 필요로 하는 사람들에게 유익할 수 있다.

특정 실시예에서, ODT의 빠른 용해 특성은 물이 정제 매트릭스(tablet matrix) 안으로 빨리 들어가는 것을 필요로 한다. 이는 정제의 다공성 구조를 최대화하고, 적합한 붕해제를 혼입하고, 고 수용성 부형제를 제제에 사용함으로써 이루어질 수 있다. ODT에 사용된 부형제는 전형적으로 적어도 하나 이상의 초붕해제(superdisintegrant){위킹(wicking), 팽윤(swelling), 또는 양쪽 모두의 메커니즘을 가질 수 있는}, 희석제, 윤활제, 및 선택적으로 팽윤제, 감미료(sweetener) 및 향료(flavoring)를 함유한다. 예를 들어, Nagar et al., Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2011; 01 (04):35-45를 참조한다. 초붕해제는 합성, 천연, 및 공동 처리된 것(co-processed)으로 분류될 수 있다. 이러한 맥락에서 합성 초붕해제는 전분 글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리돈, 저치환 히드록시 프로필 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 부분 전호화 전분(partially pregelatinized starch), 가교 알긴산 및 변성 수지(modified resin)로 예시될 수 있다. 천연 초붕해제는 가공된 점액질(mucilage)이고, 검(gum)은 식물에서 얻어지고, 큰다닥냉이씨 점액질(Lepidium sativum seed mucilage), 바나나 분말, 젤란 검, 로커스트 빈 검, 잔탄 검, 구아 검, 검 카라야, 카시아 피스툴라씨 검(cassia fistula seed gum), 망기페라 인디카 검(mangifera indica gum), 카라기난, 우뭇가사리(Gelidium amansii) 및 기타 홍조류의 한천, 콩 다당류, 및 키토산으로 예시될 수 있다. 희석제는, 예를 들어, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 황산칼슘, 삼규산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 윤활제는, 예를 들어, 스테아르산마그네슘 등을 포함할 수 있다. 당업자는 ODT 제조 기술에 익숙하다.

본원에 사용될 수 있는 다른 ODDF는 얇은 경구용 스트립(oral strip)인 신속하게 용해되는 필름을 포함하고, 이는 구강에 투여 후 빠르게 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 약물을 방출한다. 필름은 환자의 혀 또는 임의의 다른 점막 표면 위에 놓으면 타액에 의해 즉시 젖고, 필름은 신속하게 수화하고 용해되어 약물을 방출한다. 예를 들어, Chaturvedi et al., Curr Drug Deliv. 2011 July; 8 (4):373-80을 참조한다. Fastcaps는 젤라틴 캡슐을 기반으로 하는 신속하게 붕해되는 약물 전달 시스템이다. 통상적인 경질 젤라틴 캡슐과 대비해서, Fastcaps는 저블룸 강도(bloom strength)의 겔화와 다양한 첨가제로 구성되어 캡슐 껍질의 기계 특성과 용해 특성을 개선한다. 예를 들어, Ciper and Bodmeier, Int J Pharm. 2005 Oct. 13; 303 (1-2):62-71을 참조한다. 동결 건조된(냉동 건조된(lyophilized)) 웨이퍼는 약물(medicinal agent)을 함유하는 신속하게 붕해되는 얇은 매트릭스이다. 웨이퍼 또는 필름은 구강에서 신속하게 붕해되고 타액에 용해되거나 분산되는 약물을 방출한다. 예를 들어, Boateng et al., Int J Pharm. 2010 Apr. 15; 389 (1-2):24-31을 참조한다. 당업자는 동결 건조, 분무 건조, 상 전이 처리, 용융 과립화, 승화, 매스 압출(mass extrusion), 코튼 캔디 처리(cotton candy processing), 직접 압축 등과 같이 ODDF를 제조하는 데 사용되는 다양한 기술에 익숙하다. 예를 들어, 위의 Nagar 등을 참조한다.

투여시, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 ODDF는 신속하게 붕해되어 타액에 용해되거나 분산되는 약물을 방출한다. 약물은 인두(pharynx)와 식도(esophagus), 또는 위장관의 다른 부분으로부터 타액이 아래로 이동하기 때문에, 구강 내에, 예를 들어, 설하, 협측 흡수될 수 있다. 이러한 경우, 생체 이용률(bioavailability)은 약물이 방출될 수 있는 위 또는 장까지 이동하는 통상적인 정제 제형에서 관찰된 것보다 현저히 더 클 수 있다.

비강 형태는 비강 및 폐 시스템을 통해 가복사돌의 신속한 흡수를 높인다. 치료제의 비강내 제제는 잘 알려져 있고, 당업자는 가복사돌을 이러한 포맷에 적합하도록 할 수 있다. 디자인 선택은 제품이 용액일 것인지 또는 현탁액일 것인지에 좌우된다. 중요한 파라미터(critical parameter)는 pH 및 완충액 선택, 삼투 농도(osmolarity), 점도, 부형제 선택 및 침투 향상제 또는 비강 내 체류 시간을 늘리는 기타 성분의 선택을 포함한다. (DPT Laboratories Ltd publications at www.dptlabs.com 참조).

본 발명의 바람직한 목표는 뇌에서 GABAA 수용체 포화를 이루는 가복사돌의 혈중 농도를 신속하게 이루는 것이다. GABAA 수용체 포화 농도는 약 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900 및 1000 ng/ml보다 큰 혈중 농도이다. 바람직하게는, GABAA 수용체 포화는 900 ng/ml 이상에서 이루어진다.

본 발명에서 가복사돌의 투약이 이전에 시도된 것보다 특정 실시예에서 현저히 더 높기 때문에, 약리학적 농도는 이전에 관찰된 것과는 다른 농도에 도달할 것으로 예상된다. 예를 들어, 제1 치료는 약 500, 600, 700, 750, 800 ng/ml 이상, 및 바람직하게는 900 ng/ml 초과의 Cmax를 제공하는 것으로 예상된다.

또한 바람직하게는, 혈장 Tmax는 제1 치료 90분 이내에 이루어진다. 더 바람직하게는, Tmax는 제1 치료 후 75, 60, 45 또는 30분에 이루어진다. 특정 실시예에서, 제1 치료의 Tmax는 2시간 미만이다. 특정 실시예에서, 제1 치료의 Tmax는 1.5시간 미만이다. 특정 실시예에서, 제1 치료의 Tmax는 1시간 미만이다. 특정 실시예에서, 제1 치료의 Tmax는 약 30분이다.

대안적으로, 본원에 제공된 실시예는 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자살의 위험을 감소시키는 방법이고, 여기에서 조성물은 약 900 ng*hr/ml를 초과하는 AUC_0-∞를 갖는 생체내 혈장 프로파일을 제공한다. 바람직하게는, 생체내 혈장 프로파일은 약 900 ng*hr/ml를 초과하는 AUC_0-2를 입증하고, 투여 후 3일 초과 동안 환자에게 신속한 개시와 지속적인 효과를 제공한다.

본 발명자들은 가복사돌을 치료제로서 사용하기 위해 이전에 시도한 다른 사람들에 의해 공개 개시된 것의 이익을 갖는다. 가복사돌은 인간 환자 모집단에서 최대 약 40 mg의 단일 용량으로 테스트되었다. 매일 또는 더 빈번한 유지 투약이 보통 사용되었다. 약물 투여의 약동학적 파라미터를 이해하기 위해 단일 용량의 가복사돌이 또한 사용되었다. 예를 들어, WIPO 특허 출원 WO2017015049, 및 Boyle et al. (2009) Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 24: 61-71 (doi: 10.1002/hup.9860)을 포함하는 간행물에서, 단일 경구 용량은 혈장 농도-시간 프로파일, Cmax, Tmax, AUC(곡선 아래 면적), PK, PD 및 당업자에 의해 계산될 수 있는 다른 표준 약리학 및 심리 측정 척도를 결정하기 위해서만 건강한 인간 피험자에서 분석되었다.

본 발명의 방법에서, 제1 치료가 두 번의 투여(처음 12시간 이내에)를 포함하는 경우, 의사는 다양한 형태의 가복사돌을 사용하도록 조언할 수 있다. 예를 들어, 제1 투여가 경구인 경우, 제2 투여는 비강내이다. 또는 그 반대이다. 대안적으로, 양쪽 모든 투여는 동일한 형태일 수 있다.

병용 요법(Combination Therapy)

특정 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료에 추가하여, 케타민, SAGE-217, 티아가빈, 클로자핀 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 상이한 제2 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 자살의 위험을 감소시키고 우울 증상의 빠른 작용 완화를 이루는 방법이 본원에 제공된다. 특정 실시예에서, 제2 약학 조성물은 가복사돌을 사용한 치료와 동시에 투여된다.

특정 실시예에서, 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 치료를 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여한 후 3일 이상 동안 가복사돌을 추가 투여하지 않는 단계를 포함하는, 자살의 위험을 감소시키는 방법이 본원에 제공되고, 여기에서 제2 약학 조성물은 또한 그것의 정기적으로 처방된 일정과 용량에 따라 투여될 수 있거나, 대안적으로는 가복사돌 치료와 동시에만 투여될 수 있다.

특정 실시예에서, 제1 치료 및/또는 제2 약학 조성물은 조합된 제형으로 제공될 수 있다.

특정 실시예에서, 제1 약학 조성물의 투여에 추가하여, 제2 약학 조성물은 상승 효과를 제공하여 자살의 위험의 적어도 하나의 증상을 개선하고/하거나 우울증 및 치료 저항성 우울증에서 기분 증상의 신속한 완화를 제공할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 병합 요법은 상승 효과를 나타내고, 하나 또는 두 화합물이 자살의 위험을 감소시키는 치료 효과에 대해 개별적으로 역치하(sub-threshold)인 것으로 알려진 용량을 제공하는 가복사돌 및 제2 약학 조성물의 용량을 사용한다. 이와 같이, 특정 실시예에서, 본 발명은 병합 요법을 고려하고, 여기에서 제1 치료에서 가복사돌의 양은 30 mg, 25 mg, 20 mg, 15 mg, 12 mg, 10 mg 이하이다. 특정 실시예에서, 케타민의 양은 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 mg 이하일 수 있다.

SAGE-217은 주요 우울 장애, 산후 우울증(postpartum depression), 본태성 진전(essential tremor), 파킨슨병, 불면증, 및 발작(seizure)의 치료를 위해 SAGE Therapeutics에서 개발 중인 시험용 약물(investigational medication)이다. 이것은 합성, 경구 활성, 억제성 프레그난 신경 스테로이드이고, GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator)로서 작용한다. 이 약물은 높은 경구 생체 이용률과 하루 한 번 투여에 적합한 생물학적 반감기를 갖는 알로프레그나놀론(브렉사놀론)의 개선으로서 개발되었다. 2018년 2월 현재, SAGE-217은 주요 우울 장애, 산후 우울증, 본태성 진전, 파킨슨병에 대해 2상 임상 시험 중이고, 불면증과 발작에 대해서는 1상 임상 연구 중이다. 이것은 또한 운동이상증을 위한 전임상 개발 단계에 있다. SAGE-217 화학식은 3α-히드록시-3β-메틸-21-(4-시아노-1H-피라졸-1'-일)-19-노르-5β-프레그난-20-온; 3β-메틸-21-(4-시아노-1H-피라졸-1'-일)-19-노르프레그나놀론; 3α-히드록시-3β-메틸-5β-디하이드로-21-(4-시아노-1H-피라졸-1'-일)-19-노르프로게스테론이다.

예

예시의 목적 및 본 발명의 특정한 특정 실시예를 설명하기 위해 아래에 예가 제시되었다. 그러나, 청구항의 범위는 본원에 제시된 예에 의해 어떠한 식으로도 제한되어서는 안 된다. 개시된 실시예에 대한 다양한 변경과 수정은 당업자에게 명백할 것이고, 본 발명의 방법에 관한 것을 제한 없이 포함하는 이러한 변경과 수정은 본 발명의 사상과 첨부된 청구항의 범위에서 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

예 1: 전뇌 약물 스크리닝 플랫폼(Whole-brain drug screening platform)

많은 전임상 분석(preclinical assay)을 뇌에 대한 신약(new drugs)의 임상 효과를 밝히거나 예측하기 위해 현재 사용한다. 이러한 것은, 단순한 세포 분석(cellular assay)에서 특정 분자 표적(들)에 대한 약물의 약동학 및 그 효과(들)를 측정하는 시험관내 고함량 스크리닝(high-content screening, HCS) 분석, 비교적 낮은 해상도(PET/CT, PET/MRI, fMRI)에서 전체적인 반응, 또는 높은 세포 해상도{전기생리학(electrophysiology) 또는 2광자 영상 촬영(two-photon imaging)}에서의 국소 반응을 측정하는 생체내 분석, 및 다양한 작업에서 동물의 성능을 측정하는 행동 분석을 포함한다(Jain and Heutink, 2010; Judenhofer et al., 2008; Markou et al., 2009). 전임상 연구에 많은 노력을 기울였음에도 불구하고, 약물의 임상 효과는 계속해서 예측할 수 없어, 약물 개발 파이프라인(drug development pipeline)을 괴롭히고, 임상 시험에서 > 90% 실패율을 초래하였다(Pammolli et al., 2011).

정신과 약물의 전임상 테스트에 대한 독특하고 새로운 접근법은 약물 유발 뇌 활성화 또는 억제를 동물에서 직접 판독하는 것이 가장 적절한 전임상 분석이라는 명제를 기반으로 하는데, 이는 정신과 약물이 뇌의 특정 신경 회로 및 세포 유형의 활성화 또는 억제를 통해 이들의 효과를 발휘하기 때문이다. 중요하게는, 낮은 공간 해상도로 고생하는 PET/CT, PET/MRI 및 phMRI, 제한된 공간 범위로 고생하는 전기생리학 또는 2광자 영상 촬영과 같이, 뇌 활성화를 측정하는 기존의 생체내 방법의 한계와는 대조적으로, 새로운 접근법은 전례가 없는 단일 세포 해상도로 전체 마우스 뇌에서 약물 유발 뇌 활성화 또는 억제를 측정할 수 있도록 한다.

"파마코매핑(pharmacomapping)"{Certerra, Inc.(뉴욕, 파밍데일)에 의해 구현}으로 불리는 방법은, 즉시 초기 유전자(immediate early gene, IEG) c-fos의 약물 유발 발현으로 대표되는 약물 유발 신경 활성화의 전뇌 검출을 포함하는 대부분 자동화된 약물 스크리닝 플랫폼을 기반으로 한다(Herrera and Robertson 1996). 지금까지, 뇌 활성화의 표지로서 c-fos의 검출은 뇌 조직 절편에서 현장 혼성화(in situ hybridization) 또는 면역 조직 화학(immunohistochemistry)의 고된 방법에 이어, 현미경 슬라이드 위에 절편을 올리고, 수동으로 영상을 촬영하고(manual imaging), 주로 시각적으로 정량하는 것에 의해 수행되었다. 그럼에도 불구하고, 지난 20년 동안 많은 연구는 이러한 방법을 사용하여 항정신병약, 항우울제, 흥분제 및 불안 완화제를 포함하는 다양한 향정신성 약물(psychoactive medication)에 대해 마우스 또는 쥐 뇌에서 약물 유발 활성을 테스트하였다(Engber et al., 1998; Kiss, 2018; Salminen et al., 1996; SEMBA et al., 1996; Slattery et al., 2005; Sumner et al., 2004). 이러한 연구는 일반적으로 한 번에 몇 개의 뇌 영역만을 분석하지만, 향정신성 약물 스크리닝에서 설치류 뇌에서 c-fos 발현을 사용하는 개념에 대한 검증(validation)을 나타낸다(Sumner, Cruise et al. 2004).

이전 방법과 달리, 파마코매핑 방법(pharmacomapping method)은 고급 현미경(라이트 시트 형광 현미경, light-sheet fluorescence microscopy, LSFM), 계산(예를 들어, 기계 학습) 및 통계 방법(도 1)과 함께, 자동화되고 표준화된 전뇌 면역 염색 및 뇌 클리어링(brain clearing)을 사용한다. 1 세대의 이 플랫폼은 영상 촬영 방법으로서 직렬 2광자 단층 촬영법(serial two-photon tomography, STPT)을 사용하고, c-fos 프로모터의 제어하에 녹색 형광 단백질(GFP)을 발현하는 c-fos-GFP 마우스를 사용하였다(US 20140297199A1). Certerra이 현재 사용하는 2 세대의 파마코매핑 플랫폼은 iDISCO+라고 명명된 전뇌 면역 염색 및 클리어링 절차와 라이트 시트 형광 현미경에 의한 전뇌 영상 촬영을 사용하여 야생형 마우스에서 c-fos 양성 뉴런을 검출하였다. 따라서, 파마코매핑 플랫폼은 신경 활성화의 세포 표지로서 c-fos 발현의 잘 정립된 개념을 사용하고, 이를 pharmacomaps^TM로 불리는 상세하고 재현 가능한 약물 유발 전뇌 활성화 패턴을 생성할 수 있는 표준화되고 고도로 정량적인 전뇌 분석법으로 적용한다.

예 2: 신속하게 작용하는 항우울제로서 케타민 작용의 기초가 되는 뇌 활성화 매핑(mapping)

전통적인 항우울제는 우울증의 임상 치료에 사용된 인간 등가 용량에 일치하도록 선택된 단일 용량으로서 급격하게 적용되면, 전두엽 피질, 분계 선조 침대 핵(bed nuclei of the stria terminalis, BST), 중앙 편도체(central amygdala, CEA), 뇌실곁핵 시상하부(paraventricular hypothalamus, PVH), 뇌실곁핵 시상 핵(paraventricular thalamic nucleus, PVT) 및 청반(locus coeruleus, LC)을 포함하는 신중한 뇌 활성화 패턴을 유발한다(Slattery et al., 2005; Sumner et al., 2004). 최근에, 저마취 용량으로 급격하게 사용되는 정맥내 케타민은 전통적인 항우울제의 치료 효과에 필요한 일반적인 2 내지 3주 대신 몇 시간 이내에 긍정적인 치료 효과를 갖고, 매우 신속하고 강력한 항우울제로 작용하는 것으로 나타났다. 케타민의 이러한 흥미롭고 새로운 임상 효능이 많은 임상 연구에서 재현되었지만, 케타민이 이러한 효과를 이루는 메커니즘은 대부분 불확실한 상태로 남아 있다.

파마코매핑 플랫폼을 사용하여, 세 가지 용량으로 급성 단일 용량 케타민의 전뇌 효과를 스크리닝하였다: 1) 신속한 항우울제로 작용하는 것으로 나타난 저마취 용량보다 낮은 5 mg/kg(인간 등가 용량, HED 25 mg); 2) 임상 신속한 항우울제 용량에 필적하는 10 mg/kg(HED 50 mg); 3) 어떠한 항우울제 특성도 갖지 않는 것으로 알려진 마취 용량인 100 mg/kg. 이 실험은, 5 및 100 mg/kg에서는 적당한 활성화를 포함하지만, 오직 10 mg/용량에서는 많은 피질 영역과 중간선 시상 핵뿐만 아니라 여러 다른 뇌 구조를 포함하는 매우 견고하고 넓은 활성화를 포함하는, 현저한 종 모양의 용량-반응 곡선을 보여주었다(도 2). 이 패턴은 매우 견고할 뿐만 아니라, 현재까지 파마코매핑에 의해 스크린된 FDA 승인 약물의 다른 어떤 패턴과도 일치하지 않기 때문에 독특한다.

브레그마(bregma) 1.5 mm의 뇌의 문측 부분(rostral part)에서 시작해서, 10 mg/kg에서 케타민(5 또는 100 mg/kg에서가 아닌)은 전측 대상(anterior cingulate, ACA), 변연전(prelimbic, PL) 및 변연계 아래(infralimbic, ILA) 피질뿐만 아니라, 조롱박 피질(piriform cortex, PIR) 및 복부 선조(ventral striatum)의 측좌핵(nucleus accumben, ACB)의 두드러진 활성화를 유발하였다(도 2). 꼬리쪽으로 움직이면, ACA와 PIR은 10 mg/kg에서 케타민에 의해 계속해서 두드러진 활성화를 나타내고, 연합 내장(associational visceral, VISC), 미각(gustatory, GU), 무과립 섬모양(agranular insular, AIp) 피질 영역에 대해 유사한 활성화가 보인다. 측면 격막(lateral septum, LS)과 분계 선조 침대 핵(BSTa)의 앞 부분도 활성화된다. 브레그마 높이 - 1.8 mm에서, 피질 영역은 팽대후부(retrosplenial, RSP), 운동(motor, MO), 체성 감각(somatosensory, SS), 청각(auditory, AUD), 측두 연합(temporal associational, TEa), 코 주위(PERI) 및 내후각(entorhinal) 피질을 포함하는, 10 mg/kg에서 선택적으로 매우 광범위한 활성화 패턴을 계속 나타낸다. 또한, 뇌실곁핵(paraventricular nucleus, PVT), 등내측간 핵(intermediodorsal nucleus, IMB), 중심 내측 핵(central medial nucleus, CM), 능형 핵(rhomboid nucleus, RH)을 포함하는 중간선 시상 핵뿐만 아니라, 피질 편도체(cortical amygdala)와 중심 편도체(central amygdala, CEA)가 또한 활성화되었다. 매우 광범위한 피질 활성화는 더 꼬리쪽으로 계속되고, 시각(VIS), 외후각(ectorhinal, ECT) TEa, AUD, PERI 및 ENT 피질 영역뿐만 아니라, 내측 안쪽 무릎핵(medial geniculate complex, MG), 수도관주위 회색질(PAG) 및 노르아드레날린성 청색반점(noradrenergic locus coeruleus, LC)을 포함한다(도 2).

예 3: 가복사돌의 신속한 항우울제로서의 잠재력과 자살 방지 효과의 발견

파마코매핑 분석에서 광범위한 활성화를 유발하는 10 mg/kg의 케타민 용량은 또한 강제 수영(forced swim), 꼬리 매달기(tail suspension) 및 학습된 무기력(learned helplessness)과 같은 우울증을 모델링하는 데 사용된 많은 마우스 행동 연구에서 급성 긍정 효과를 갖는 것으로 나타났다. 중요하게는, 60 kg 남성에 대한 50 mg 케타민의 해당 HED는, 치료 저항성 환자에서도 신속한 항우울제 효과를 이루고 임상적으로 우울증을 앓는 환자의 자살 관념을 완화하는 데 사용된 0.5 내지 1 mg/kg의 인간 용량 범위 내에 있다. 따라서, 우리의 파마코맵 기반 예측은 위에 설명된 10 mg/kg 케타민 유도 활성화 패턴이 병원에서 보이는 우울증 및 자살 관념에서 케타민의 신속하고 극적인 치료 효과에 대한 신경 회로 기반 작용 메커니즘을 나타낸다는 것이다. 이러한 가정을 바탕으로, 우리는 또한 분석에서 비교할 만한 파마코맵을 불러일으키는 다른 화합물도 병원에서 신속한 항우울제로 작용해야 한다고 예측할 것이다.

이러한 발견과 발명은 10 mg/kg 용량의 가복사돌이 케타민과 매우 유사한 뇌 활성화를 일으켜, 가복사돌이 실제로 신속한 항우울제 및 자살 방지제로 작용할 수 있다는 첫 번째 증거를 제공한다는 것을 보여준다. 도 3에서 도시된 바와 같이, 넓은 피질 활성화 및 더 적은 정도로 중간선 시상 활성화와 중뇌 PAG와 뇌간 LC의 활성화는 가복사돌과 케타민 사이에서 매우 유사하여, HED 50 mg(60 kg 남성)에서 가복사돌은 우울증과 자살 관념을 치료하는 데 케타민과 동일한 치료 효능을 가질 수 있음을 암시한다.

이 발견에 대해 더 놀랍고 주목할 가치가 있는 것은 가복사돌과 케타민이 구조적으로 관련이 없는 분자이고 두 개의 전혀 다른 분자 표적을 통해 작용한다는 것이다: 케타민은 뇌의 자극적 시냅스 전달(excitatory synaptic transmission)의 중요 부분인 NMDA 유형의 글루탐산성 수용체(glutamatergic receptor)에서의 길항제인 반면, 가복사돌은 뇌에서 억제 시냅스 전달의 중요 부분인 δ 서브유닛 함유 GABAergic 수용체에서의 작용제이다. 따라서, 가복사돌이 케타민의 패턴과 일치하는 뇌 광역 활성화(brain-wide activation)를 불러일으킨다는 발견은 전혀 예상치 못하고, 이전의 과학 문헌이나 지식에 기초해서는 예측할 수 없었다. 본 발견의 예상치 못한 성질은 또한 가복사돌이, 임상 시험에서 이 적응증(indication)에는 실패했지만, 표적 억제 GABA 수용체를 통해 뇌 자극을 억제하는 작용을 할 것이라는 예상으로, Lundbeck에 의해 수면 약물로서 가장 많이 테스트되었다는 사실에서 분명하다. 유사하게, 가복사돌은 두 가지 발달 장애인, 안젤만 증후군과 취약 X 증후군에서 비정상적으로 증가된 뇌 자극을 억제하는 그 능력에 대해 현재 테스트 중에 있다(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03697161 and NCT04106557). 따라서, 가복사돌의 인정된 억제 작용은 가복사돌에 의해 유발된 광범위한 뇌 자극의 본 발견과 정반대이다.

예 4: 가복사돌과 케타민의 상승 효과

공유된 다운스트림 회로(downstream circuit)에 대한 이 가설에 기초하여, 지금까지 데이터는 10 mg/kg의 가복사돌과 10 mg/kg의 케타민이 비교할 만한 뇌 활성화 패턴을 유발했음을 보여준다. 위에서 언급했듯이, 가복사돌과 케타민은 각각 매우 다른 분자 표적인 GABA-A 수용체와 NMDA 수용체를 통해 작용하므로, 처음에는 다른 신호 전달 이벤트를 수반할 것으로 예상될 수 있다. 동시에, 유발된 활성화 패턴의 유사성은 초기 화합물 특정 신호 전달 이벤트가 일반적인 다운스트림 뇌 회로 활성화로 이어진다는 것을 암시한다.

우리는 다음으로 가복사돌과 케타민이 실제로 이들의 뇌 활성화 효과에서 상승 작용을 할 수 있는지 물었다. 도 4에 도시된 바와 같이, 3 mg/kg의 가복사돌이나 6 mg/kg의 케타민만으로는, 분석을 사용하여 감지할 수 있는 어떠한 뇌 활성화도 유발하지 못 하였다. 그러나 3 mg/kg의 가복사돌 + 6 mg/kg의 케타민의 조합은 위에 기술된 바와 같이 10 mg/kg의 전체 용량으로 투여될 때 각 약물에 의해서 개별적으로 또한 활성화된 많은 피질 영역의 분명한 활성화를 유도하였다. 이러한 데이터는 가복사돌과 케타민이 이들의 뇌 활성화 작용에서 상승 작용을 할 수 있음을 나타내어, 각각의 역치하 용량(sub-threshold dose)(상승 용량으로도 불림)에서 병용 요법이 각 약물에 특정한 일어날 수 있는 부작용은 피하면서 원하는 신속한 치료 효과의 개시를 이루는 효과적인 전략임을 입증한다.

예 5: 강제 수영 과제에서 가복사돌 및 케타민 효과

강제 수영 테스트는 케타민을 포함하는 광범위한 항우울제에 대해 잘 정립된 치료 예측 가능성을 갖는 자주 사용되는 행동 프로토콜이다(Porsolt et al. 1977; Cryan and Mombereau 2004; Cryan et al. 2005; Lucki et al. 2001). 이 테스트에서 마우스를 물이 채워진 비커 안에 넣고, 허우적거리고, 수영하고, 떠있는 시간을 측정하고, 떠있는 시간(마우스가 수영하려고 허우적거림을 멈추는)을 우울증의 행동 상관 관계(behavioral correlate)로 사용한다.

가복사돌이 케타민과 동일한 행동 효과를 나타내는지 테스트하기 위해, 약물 전달 후 1시간 및 24시간에 강제 수영 행동에 대한 단일 용량의 케타민(10 mg/kg) 또는 가복사돌(10 mg/kg)의 효과를 비교하였다. 도 5에 도시된 바와 같이, 이 용량의 케타민은 비히클(vehicle) 처리된 대조군과 비교하여 약물 처리된 마우스가 1시간과 24시간 시점 모두에서 떠있는 시간을 현저하게 감소시킨다는 것을 보여주는 다른 군의 이전 결과가 재현되었다. 놀랍게도, 가복사돌로 처리된 마우스 군은 케타민 군과 거의 동일한 행동 효과를 나타내었다(도 5). 이는 가복사돌(10 mg/kg)이 케타민(10 mg/kg)과 비교할 만한 방식으로 작용하고 치료 저항성 우울증과 자살 관념에 대해 유사한 효능을 보일 가능성이 있다는 도 3에 나타난 파마코맵 뇌 활성화 데이터의 결론을 뒷받침한다.

요약하면, 데이터는, 1) 케타민(10 mg/kg)이 전혀 새로운 방식을 통해 항우울제로서 작용하여, 훨씬 더 제한된 뇌 활성화를 유발하는 전통적인 항우울제와 달리 매우 광범위한 피질 및 중간선 시상 활성화를 유발하고, 2) 구조적인 유사성을 갖지 않고 다른 분자 표적을 통해 작용함에도 불구하고, 가복사돌(10 mg/kg)이 케타민과 매우 유사한 활성화 패턴을 불러일으키고, 3) 가복사돌과 케타민은 이들의 뇌 활성화 효과에서 상승 작용을 하고, 4) 뇌 활성화 데이터와 일치하여, 가복사돌도 강제 수영 테스트에서 거의 동일한 효과를 보인다는 것을 입증하였다. 따라서, 이 데이터를 기반으로, 가복사돌은 우울증과 자살 관념을 케타민으로 치료하는 데 비교할 만한 효능을 가질 수 있다.

다른 설치류 행동 모델은 신경정신병 조절 인자(neuropsychiatric modulator)를 테스트하는 데 일반적으로 사용되고, 가복사돌의 효과를 입증하는 데 사용될 수 있다. Wang et al(2017) Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry Volume 77, 3 July 2017, Pages 99-109 https://doi.org/10.1016/j.pnpbp.2017.04.008; 및 Krishnan and Nestler "Animal Models of Depression: Molecular Perspectives" (in J.J. Hagan (ed.), Molecular and Functional Models in Neuropsychiatry, Current Topics in Behavioral Neurosciences 7, DOI 10.1007/7854_2010_108ⓒSpringer-Verlag Berlin Heidelberg 2011, published online 12 January 2011)에 기술된 표준 테스트는 본원에 전부 참조로 포함된다.

예 6: 가복사돌 일수화물의 혈장 농도 프로파일과 용량 비례성(dose proportionality)

미국 특허 출원 공보 2018098974A1에서 인용된 다음 예는 2.5 내지 20 mg 범위의 단일 경구 투약 후 가복사돌 일수화물의 혈장 농도 프로파일과 용량 비례성을 제공한다. 2.5 내지 20 mg 범위의 가복사돌 일수화물 캡슐의 절대 생체 이용률(absolute bioavailability)도 평가된다.

이 연구는 2.5 내지 20 mg의 용량 범위에 걸친 가복사돌의 5회 단일 경구 용량의 용량 비례성 및 절대 생체 이용률에 접근하도록 설계된 6주기, 이중 맹검(double blind), 무작위 교차 연구에 참여한 10명의 건강한 성인 피험자(각 성별의 적어도 4명)의 별도의 군으로 구성되었다. 피험자가 5회 단일 경구 용량의 가복사돌(2.5; 5; 10; 15; 및 20 mg)을 복용한 순서는 치료 기간 1 내지 5 내에서 무작위로 추출되었다. 각 피험자는 6번의 모든 치료 기간을 완료할 것으로 예상되었고, 각 치료 기간 사이에는 적어도 4일의 휴약 기간이 있었다.

치료 기간 내에 각 경구 투약은 각각의 예정된 투약에서 동시에 복용한 2개의 캡슐의 시험 약물로 이루어졌다. 경구 투여된 연구 약물에 대한 치료 지정(treatment designation)은 다음과 같다:

치료 A - 2.5 mg 가복사돌 캡슐 1개와 위약 캡슐 1개;

치료 B - 5 mg 가복사돌 캡슐 1개와 위약 캡슐 1개;

치료 C - 10 mg 가복사돌 캡슐 1개와 위약 캡슐 1개;

치료 D - 15 mg 가복사돌 캡슐 1개와 위약 캡슐 1개;

치료 E - 20 mg 가복사돌(10 mg 가복사돌 캡슐 2개).

피험자는 아침 약 8시에 밤새 금식한 후 240 mL의 물로 이들의 연구 약물을 복용하였다. 연구 약물 투여 전과 후 1시간 이내를 제외하고 물은 임의로 허용되었다. 음식은 투약 후 4시간 동안 허용되지 않았다.

각 치료에서 각 피험자에 대해, 약동학적 파라미터{예를 들어, AUC, Cmax, Tmax, 겉보기(apparent) t_l/2, 누적 소변 배설물, 신장 클리어런스(renal clearance), 클리어런스, 및 정상 상태 분포 용적(적절한 경우)}를 결정하기 위해 투약 후 16시간에 걸쳐 혈장과 소변 샘플을 수집하였다. 가복사돌에 대한 AUC 및 Cmax는 연구 전반에 걸친 약동학적 데이터의 비교를 용이하게 하도록 효능을 조정하였다. 표 1은 단일 경구 투약(2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 개별 효능 조정된 약동학적 파라미터를 제공한다.

단일 경구 투약(2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 계산하였다. 가복사돌의 생체 이용률은 약 92%이다. 가복사돌의 혈장 AUC_0-∞ 및 Cmax는 용량 비례 증가를 나타내고, 2.5 내지 20 mg의 검사된 전체 용량 범위에 걸쳐 선형인 것으로 보인다. 가복사돌에 대한 최고 혈장 농도에 도달한 시간(Tmax 30~60분)과 반감기에 도달한 시간(1.5시간의 t_1/2)은 2.5 내지 20 mg의 가복사돌 용량 범위에 걸쳐 용량과는 관계 없는 것으로 보인다. 가복사돌의 배출은 주로 소변을 통해 이루어지고, 용량의 96.5%가 회수되고; 75%는 투여 후 4시간 이내에 회수된다.

표 1. 경구 및 IV 투여 후 가복사돌에 대한 약동학적 파라미터.

^†10 mg IV에 대한 C_max(ng/mL)

^‡중앙값(median)

조화 평균

^§10 mg IV에 대한 CL(mL/분)

합동 용량 조정된(10 mg까지) 경구 AUC_0-∞ 값에 기초한 10 mg I.V. 참조에 관한 생체 이용률

경구 치료만의 용량 비례성 평가

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예 7: 가복사돌 일수화물 캡슐 제제와 가복사돌 ODT 제제의 약동학적 비교

가복사돌 일수화물 캡슐 제제와 가복사돌 ODT 제제의 약동학적 비교(미국 특허 출원 공보 US2017348232의 개시내용 기준).

본 발명은 제1 치료에서 비교적 고용량의 가복사돌을 투여한 후 가복사돌의 추가 투여 없이 3일 이상의 연장된 기간이 이어지는 것을 고려한다. 가복사돌의 제형은 바람직하게는 경구 형태이고, 가장 바람직하게는 경구 붕해되는 정제, 필름 또는 웨이퍼이다. 본 발명의 제형은 본 명세서에 의존하여, 특히 본 예에 제시된 US2017/348232에 개시된 단위 제형을 채택함으로써 당업자에 의해 개발될 수 있다. 이 예의 바람직한 수정은, GABAA 수용체 포화(약 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900 및 1000 ng/ml를 초과하는 혈중 농도); 약 500, 600, 700, 750, 800 ng/ml 이상이고, 바람직하게는 900 ng/ml를 초과하는 Cmax; 제1 치료 90분 이내(더 바람직하게는 제1 치료 후 75, 60, 45 또는 30분에) 혈장 Tmax 달성; 및 약 900 ng*hr/ml를 초과하는 AUC_0-2를 포함할 수 있는, 본원에 개시되고 청구된 PK 특징을 이룰 것이다.

가복사돌 15 mg 경구 붕해 정제 공정서 수재 단위(Compendial Unit)("ODT"): 가복사돌 ODT 제제는 활성 약물, 아스파탐, 페퍼민트 향, 글리시리진산 모노암모늄(monoammonium glycyrrhizinate), 락토오스 일수화물, 크로스포비돈(crospovidone), 만니톨 및 FD&C 블루 #2를 적합한 확산 블렌더(diffusional blender)에서 균일해질 때까지 블렌딩하여 제조한다. 스테아르산마그네슘을 첨가하고 재료를 블렌딩한다. 최종 윤활 블렌드를 정제 압축 성형기(tablet press)에서 압축한다.

이것은 24명의 건강한 젊은 성인 남성과 여성 피험자(각 성별의 적어도 6명)의 공개 라벨(open-label), 무작위, 2주기, 단일 용량, 균형 교차 연구였다. 모든 피험자는 각 연구 기간에 2가지 서로 다른 치료 중 한 가지를 받았다. 치료 A는 물 없이 금식한 상태에서 투여된(혀 위에 놓는) 15 mg 가복사돌 ODT의 단일 경구 용량이었다. 치료 B는 금식한 상태에서 240 mL의 물로 투여된 15 mg 가복사돌 일수화물 캡슐(예 6에 기술된)의 단일 경구 용량이었다. 피험자는 치료 순서와 관련하여 무작위로 추출되었다. 각 제제의 각 단일 경구 투약 후, 가복사돌 분석을 위한 혈장 샘플을 투약 후 16시간까지 수집하였다. 각 치료 기간에서 투약 사이에는 최소 4일의 휴약 간격이 있었다.

각 치료의 혈장 약동학적 프로파일(T1/2, Cmax, Tmax, AUC_0-∞ 등)은 모든 피험자에 대해 측정되었다. 혈장 가복사돌 농도 측정을 위한 혈액 샘플은 각 치료 기간에서 연구 약물의 투여 후 16시간 동안 수집되었다. 프로토콜에 명시된 시점에 전혈 샘플을 헤파린 나트륨 폴리프로필렌 진공 채혈관(Vacutainer polypropylene tube) 안에 수집하고, 가복사돌을 분석하기 위해 처리하였다. 샘플을 6 내지 8번 뒤집어서 천천히 혼합하고, 4℃에서 최소 5분 동안 1500 g에서 원심 분리하였다. 혈장을 분리하고, 둥근 바닥의 4.5 mL NUNC 폴리프로필렌 튜브로 옮기고, -70℃에서 냉동 보관하였다. 샘플은 샘플링 30분 이내에 회전시켜 분리하였다. 샘플에 컴퓨터로 생성한 라벨을 붙였다.

Cmax 및 Tmax는 농도-시간 데이터를 검사하여 얻었다. Tmax를 결정하기 위해 실제 샘플링 시간을 사용하였다. 마지막 시점까지의 AUC는 농도 상승(ascending concentration)에 대한 선형 사다리꼴 방법과 농도 하강(descending concentration)에 대한 로그 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다. 겉보기 제거 단계에서 로그 변환된 혈장 농도-시간 데이터에 대해 선형 회귀(linear regression)를 수행하여 제거 속도 상수(k)를 얻었다. 관계 T1/2 = 1n(2)/k를 사용하여 겉보기 최종 반감기(apparent terminal half-life)를 계산하였다. AUC_0-∞는 마지막 측정된 농도 및 마지막 측정된 농도와 k의 몫으로 주어진 외삽 영역에 대한 AUC의 합으로서 추정되었다. Cl/F는 AUC_0-∞에 대한 용량의 비로서 계산되었고, V.sub.z/F는 k에 대한 Cl/F의 비로서 계산되었다. AUC, Cmax, Cl/F 및 V.sub.z/F는 각각의 정제 또는 캡슐 제제의 분석 효능(assay potency)을 기반으로 조정하였다.

도 6은 ODT 및 일수화물 캡슐 제제의 투여 후 가복사돌의 평균 혈장 농도를 도시한다.

표 IV는 15 mg 가복사돌 ODT, 또는 15 mg 가복사돌 일수화물 캡슐의 투여 후 가복사돌의 효능 조정된 혈장 약동학적 파라미터(제제의 분석된 효능에 대해 조정된)를 요약한다.

^†자연 로그 변환 값에서 수행된 ANOVA의 최소 제곱법에 기초한 AUC_0-∞ 및 C_max 통계치. Cl/F 및 V_Z/F 통계치는 산술 평균 및 SD(표준 편차)이고, 중앙값은 T_max에 대해 나타나고, 조화 평균은 겉보기 최종 t_1/2에 대해 나타난다.

^‡T_max에 대해서, 중앙값의 Hodges-Lehmann 추정량 및 치료 차이에 대한 90% Cl.

^§효능에 대해 조정되지 않음.

자연 로그 스케일에서 ANOVA 모델의 평균 제곱 오차(MSE).

예 8: 가복사돌 경구 붕해 필름

친수성 필름 형성제는 폴리비닐 알코올(PVA)의 필름 형성 블록을 갖는 그라프트 공중합체인 Kollicoat IR^®(BASF에 의해 판매)(분자량 약 45,000 Da)과, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 가소제로 만들어진다. 겔화제(gelling agent)는 카라기난 계열의 화합물인 Gelcarin 379(FMC Biopolymer에서 상업적으로 입수 가능한)이다. Kollicoat IR^®을 교반하에 정제수 양의 70%에 도입한다. Kollicoat IR^®이 용해될 때까지 교반을 유지한다. 기포가 생기기 때문에, 용액을 진공하에 용해시킬 수 있거나, 기체가 분산될 때까지 용액을 가만히 둘 수 있다(그것의 점도는 매우 낮음). Tween 80을 교반된 용액에 합하고, 향료(응축된 감초 추출물과 페퍼민트 에센셜 오일)와 감미료(아세설팜 칼륨)를 첨가하였다. 모든 분말이 완전히 용해될 때까지 계속 교반한다. 혼합물에 분산될 때까지 교반하면서 가복사돌을 도입한 다음, 남은 물(30%)을 첨가한다. Gelcarin 379^®를 교반하에 현탁액에 합하여 응집체의 형성을 방지하였다. 최종 혼합물은 가복사돌 6% w/w, Kollicoat IR^® 15% w/w, Gelcarin 379^® 5% w/w, Tween 80 0.2% w/w, 아세설팜 칼륨 0.05% w/w, 향료 1.5% w/w, 정제수 충분량(q.s.)으로 이루어진다. 그 다음, 혼합 분취량(mixing aliquot)을 폴리에스테르 뒤판(backing) 위에 코팅하고, 한 유형의 랩 드라이어 코터(Lab Dryer Coater)(Mathis 기기)에서 건조시킨다. 코팅된 표면을 수동 프레스를 사용하여 6 cm 2 단위로 절단한 다음, 밀봉 백에 수동으로 포장한다.

본 발명에 기초하여, 당업자는 이제 이러한 예를 조정하여 본 발명의 단위 제형으로 적합한 경구 붕해 형태인 가복사돌의 경구 제형을 제조할 수 있다. 33 mg 내지 75 mg 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 붕해 형태가 특히 바람직하다.

예 9: 자살의 위험이 있는 환자에서 가복사돌의 효능에 대한 전향적 평가.

이 연구는 가복사돌이 자살 관념과 같은 자살 위험의 하나 이상의 증상에서 개선을 가져올 것인지 여부를 결정하기 위해 설계되었다. 자살 관념 척도(SSI) 상의 점수로 평가된 임상적으로 유의한 자살 관념이 있는 주요 우울 장애 환자에서 비강내 케타민 염산염과 비교할 만한 경구용 가복사돌의 무작위 임상 시험을 수행하였다(Beck AT, Kovacs M, Weissman A: Assessment of suicidal intention: the Scale for Suicide Ideation. J Consult Clin Psychol 1979; 47:343-352). 일차 결과 척도는 주입 후 24시간의 SSI 점수였다. 다른 결과 척도는 전체적인 우울증 평가, 6주 공개 추적 치료 동안의 임상 평가, 및 안전 조치를 포함한다. 비강내 케타민은 의도된 효과 및 혈장 반감기와 약동학에서 경구용 가복사돌과 밀접한 비교 대상(comparator)이지만, 연구는 가복사돌 사용으로는 발견되지 않는 해리 효과를 일으키는 케타민의 정신 작용성(psychoactivity)을 고려하여 해석되어야 한다. 우리는 가복사돌이 케타민의 해리 효과는 갖지 않으면서 케타민과 비교해서 24시간에 자살 관념의 동일하거나 더 큰 감소를 일으킬 것이라고 가정하였다. 이 시험은 Murrough et al. (2015) and Grunebaum et al (2017)으로부터 조정되었다.

방법

a) 참가자

적격 환자는 18~65세이고, 주요 우울 장애의 DSM-IV 진단을 받고, 17개 항목 Hamilton 우울증 평가 척도(Hamilton Depression Rating Scale)(HAM-D)(22)에서 점수가 > 16점이고, SSI에서 점수가 > 4점으로, 이는 자살 관념에 대해 임상적으로 유의한 컷오프인 것으로 간주된다(18, 23, 24). 6,891명의 정신과 외래 환자(psychiatric outpatient)를 대상으로 한 전향적 연구(23)에 따르면, 기준선 SSI 점수 > 2는 최대 20년의 추적 기간(follow-up) 동안 자살을 예측하여, 다른 위험 인자(risk factor)를 조정하는 것으로 밝혀졌다. 적격 환자는 입원 환자 연구 부서에 자발적으로 입원하고, 환자는 긴박한 안전 위험이 아닌 안정된 것으로 평가되면 퇴원한다. 제외 기준은, 불안정한 의학적 또는 신경학적 질병, 심각한 심전도 이상, 임신 또는 수유, 현재의 정신병, 가복사돌 또는 케타민 남용 또는 의존의 병력, 지난 6개월 이내의 기타 약물 또는 알코올 의존, 폭음 물질(binge substance) 사용 또는 금단 증상(withdrawal)으로 인한 자살 관념, 가복사돌 또는 케타민의 이전의 비효과적인 시험 또는 가복사돌 또는 케타민에 대한 부작용, 주입 전 3일 동안 매일 20 mg의 옥시코돈 또는 이에 상당하는 것을 초과하는 오피오이드(opioid) 사용, 60세 미만의 사람에 대해 최소 정신 상태 검사(Mini- Mental State Examination)(25)에서 < 25의 점수, 동의 능력의 부족, 및 불충분한 영어 이해력을 포함한다. 체질량 지수 또는 체중에 대한 제외는 없다. 참가자는 주입 전 24시간 이내에 벤조디아제핀을 복용하지 않는 것을 제외하고는, 현재 정신과 약물의 안정된 투약을 계속하는 것이 허용된다. 모집은 인터넷과 지역 매체 광고 및 임상의 추천을 통해 수행된다. 프로토콜은 기관 감사 위원회에 의해 승인되고, 모든 참가자로부터 서면 고지 동의서를 얻는다.

b) 개입

참가자는 0.85 mg/kg(예를 들어, 60 kg 환자에 대해 50 mg, 90 kg 환자에 대해 75 mg, 40 kg 환자에 대해 33.3 mg)의 가복사돌 염산염을 경구 캡슐로서 복용하거나, 또는 100 mL 생리 식염수 중의 0.5 mg/kg의 케타민이 40분에 걸쳐 주입되는 것이 무작위로 배정된다. 혈압, 심박수, 및 호흡 속도는 5분마다 모니터링된다. 전문 심장 소생술(advanced cardiac life support) 자격을 갖춘 정신과 의사 또는 정신과 간호사가 치료를 관리하고, 마취 전문의가 전화로 상담을 받을 수 있다.

기준선 EEG 또는 MEG는 환자 치료 전 30분에 확립될 수 있다. EEG 또는 MEG는 치료 내내 지속될 수 있거나, 투여 후 30, 45, 60, 90, 120, 150 또는 160분과 같은 특정 시점에 재평가될 수 있다.

환자 검사가 투여 후 처음 160분 동안 관찰된 가복사돌 치료에 대한 불충분한 반응을 나타내면, 임의의 조치에 의해, 치료 의사는 선택적으로 가복사돌의 제2 투여를 투여할 수 있다. 불충분한 반응은 제1 투여 후 160분 시점에 30% 미만의 EEG 출력 밀도 증가로서 정의될 수 있다. 바람직하게는, EEG 출력 밀도는 4.75 ~ 8.0 Hz 범위에서 계산된다. 대안적으로, 불충분한 반응은 제1 투여 후 160분 시점에 결합된 델타, 세타 및 알파 활성에서 +3 미만의 두부 전체 MEG 평면형 미분계 증가이다. 가복사돌의 제2 투여는 제1 투여의 12시간 이내에 제공된다. 불충분한 반응은 반응 부족을 나타내는 관찰 가능한 임상 증상을 또한 포함할 수 있다.

24시간에 평가한 후, 참가자는 제어되지 않은 추적 관찰에서 처음 6주 동안 주간 연구 평가(weekly research rating)를 받고, 6개월 동안 최적화된 표준 임상 약리학적 치료를 받는다.

c) 결과 및 척도

평가자(Rater)는 박사 또는 석사 수준의 심리학자이다. 물질 남용 또는 의존을 포함하는 진단은 연구 심리학자와 정신과 의사의 주간 합의 회의에서 DSM-IV 축 I 및 II 장애(SCID I 및 II)에 대한 구조 임상 인터뷰(Structured Clinical Interview)(26, 27)를 사용하여 이루어진다. 폭음 물질 남용으로 인한 자살 관념은 임상 기록에 의해 평가되고, 과거의 항우울제 시험과 현재 약물은 다른 기기에 의해 포착되지 않은 다양한 변수를 조사하는 기준선 임상 인구 통계 형태(clinical-demographic form)로 목록이 작성된다. 비디오 테이프 평가(Videotaped assessment)는 주간 신뢰성 모니터링에 사용된다. 주요 임상 평가에 대한 클래스내 상관 계수(Intraclass correlation coefficient)는 SCID I에 대해 0.94, HAM-D에 대해 0.96, SSI에 대해 0.98이었다. 임상의에 의해 평가된 SSI는 0(가장 덜 심각한)부터 2(가장 심각한)까지 눈금이 매겨진 19개 항목을 사용하여 현재 자살 관념의 심각도(severity)를 평가하였다(20). 항목은, 죽고 싶은 바람, 수동적이고 능동적인 자살 시도 생각, 관념의 기간과 빈도, 통제감, 억제력, 및 시도를 위한 준비 행동을 조사한다(23). SSI는 적당히 높은 내적 일관성(internal consistency)과 양호한 동시(concurrent) 및 변별 타당도(discriminant validity)를 갖는다(28). 이것은 스크리닝시, 주입 전 24시간 이내에 기준선에서, 주입 후 230분, 주입 후 24시간, 추적 1~6주에 투여된다. 간결성을 위해, 24시간 치료 평가를 나타내기 위해 "1일차(day 1)"를 사용한다. 우울 증상은 17개 및 24개 항목 HAM-D(22), 벡 우울 척도(Beck Depression Inventory, BDI)(29), 및 기분 상태 검사(Profile of Mood States, POMS)(30)로 평가된다. 불안은 환자에게 0(전혀 그렇지 않음)에서 4(극단적으로 불안함)까지 자체 평가를 요청하는 5점 리커트 척도(5-point Likert scale)로 측정된다. 부작용은, 치료 응급 사례(Treatment Emergent Events)에 대한 체계적인 평가-일반 문의(31), 임상의 관리 해리 상태 척도(Clinician-Administered Dissociative States Scale, CADSS, 점수 범위, 0~92)(32), 및 개념적 와해(conceptual disorganization), 과대성(grandiosity), 환각(hallucination) 및 망상(delusions)을 포함하는, 간이 정신과적 평가 척도(Brief Psychiatric Rating Scale, BPRS)의 양성 증상 하위 척도(positive symptom subscale)(하위 척도 점수 범위, 0~24)(33)로 측정된다. 효능 평가와 CADSS 및 BPRS 양성 증상 하위 척도(기준선, 230분, 및 1일차에)는 치료 중에 나타나지 않은 심리학자 평가자에 의해 수집된다. 즉각적인 치료 후 CADSS 및 BPRS 양성 증상 하위 척도와 모든 부작용 평가의 관리는 주입을 관장하는 의사에 의해 수행된다. 참가자는 연구 후 가복사돌 사용에 관해서 3개월과 6개월에 문의을 받는다.

d) 무작위화 및 맹검

치료 사이에 1:1 할당을 갖고 동일한 확률로 4와 6 사이에서 무작위화된 블록 크기를 갖는 순열화 블록 디자인(permuted, blocked design)이 사용된다. 무작위화는 두 가지 기준선 인자(baseline factor): 환자가 정신과 약물을 복용했는지(예/아니오)와, 환자의 기준선 SSI 점수가 < 8 또는 > 8인지의 여부에 따라 계층화된다. 자살 우울증을 앓는 환자(34)의 이전 임상 시험에서 중앙(median) 기준선 SSI 점수를 기준으로 한 후자의 계층화 인자(stratification factor)는, 치료군이 기준선 SSI 심각도에서 유사할 가능성을 증가시키는 것이다. 환자와 연구 인력은 치료를 알지 못한다. 맹검의 적절성을 평가하기 위해, 환자와 평가자는 1일차 평가에서 주입액이 케타민이라고 생각하는지, 아니면 가복사돌이라고 생각하는지, 또는 "전혀 모르는지"를 질문 받는다. 치료 반응(treatment response)은 기준선보다 > 50% 더 낮은 1일차 SSI 점수로서 정의된다. 우리는 관해(remission)를 기준선보다 > 50% 더 낮고 적격성 역치(eligibility threshold)가 4 미만인 1일차 SSI 점수로서 더욱 엄격하게 정의한다. 개선의 관해 수준은, 케타민 군(ketamine group)이 가복사돌을 복용할 모든 기회가 있음을 보장하는 것으로 정의된다. 비-관해군(non-remitters)은 비맹검이고, 케타민을 투여받은 사람은 보통 다음날 공개 가복사돌 주입(open gaboxadol infusion)을 제공받는다. 기존의 약물은 주입 전 기준선(pre-infusion baseline)으로부터 최종 주입 후 1일차 평가가 완료될 때까지 일정하게 유지된다. 관해군(remitters)은 맹검을 유지하고, 추적 치료를 완료한 후 이들에게 이들의 무작위 약물을 알리는 편지를 약국에서 받는다.

e) 통계 분석

이 연구는 0.05의 알파 수준(alpha level)에서 군 효과(group effect)의 양측 테스트(two-sided test)를 가정하여 강화되었다. 효과 크기 추정, 표준 편차 및 상관 관계는 이전 보고서를 기반으로 한다(15, 34). 각 치료에 1:1로 할당된, 70의 계획된 샘플 크기는 > 80% 출력을 제공하여 가복사돌 군에서 24시간 동안 SSI 점수의 25% 감소를 감지하고 케타민 군에서는 감지하지 못 하였다. 실제 샘플 크기는 약 80이다. 결과의 히스토그램 및 잔류 플롯은 정규성이 검사된다. 기준선 특징에 대한 군 비교는 범주형 변수(categorical variable)에 적합한 카이-제곱 검정(chi-square test) 또는 Fisher 정확 검정(Fisher's exact test)과, 연속 변수에 대한 2 샘플 t 검정(t test)을 사용하여 이루어진다. 수정된 치료 의향 분석(intent-to-treat analysis)은 일차 결과 척도인 1일차 SSI 점수에 대해 평가된 모든 무작위 참가자(N = 80)를 포함한다. 일차 가설은, 기준선부터 1일차까지 SSI 점수의 변화의 공분산 분석(analysis of covariance, ANCOVA) 모델을 사용하여 테스트되고, 치료 군과 기준선 SSI 점수를 예측 변수(predictor)로 사용한다. 무작위화 계층(Randomization stratum)(정신과 약물을 복용하거나 복용하지 않는)은, 정의에 의하면 치료 군과 관련이 없는, 일차 결과 척도(p = 0.84)와 관련되지 않아서, 모델에 포함되지 않는다. 효과 크기 계산(Effect size calculation)은 Cohen의 d(Cohen's d)와 치료에 필요한 수를 사용하였다. Cohen의 d는 평균 군 변화의 차이를 전체 샘플에 대한 기준선 값의 표준 편차로 나눈 값으로 계산된다. 이차 분석은 ANCOVA 모델을 사용하여, SSI 점수 및 기준선에서 230분까지의 우울 증상 평가(17개 및 24개 항목 HAM-D, BDI, 및 POMS)와 기준선에서 1일차까지의 우울 증상 평가에서 군 사이의 차이 변화(differential change)를 테스트한다. 로지스틱 회귀(logistic regression)를 사용하여 약물별로 반응을 비교한다. 선형 회귀는 자살 욕구/관념에 대한 치료 효과의 탐색 분석과 SSI의 하위 척도 계획에 사용된다(35). 매개 효과 분석(Mediation analyse)은 Mplus, 버전 7의 구조 방정식 모델링 프레임워크를 사용하여 수행된다(36). 짝비교 t 검정(paired t test)은, 1일차 후에 공개 가복사돌 치료를 받은 케타민에 배정된 참가자(N = 35)가 SSI 또는 HAM-D 점수의 현저한 후속 변화를 경험하는지 여부를 결정하는 데 사용된다. 종단 데이터 분석을 위해, 6주 추적 기간 동안 SSI의 혼합 효과 선형 회귀와 17개 항목 HAM-D 점수를 사용하여 치료 군에 관계 없이 전체 샘플에서 기준선으로부터의 유의한 변화를 테스트하는데, 이는 케타민 군의 40명의 환자 중 35명이 비-관해군이고 후속하는 공개 가복사돌 주입을 받기 때문이다. 안전성 분석(Safety analyse)은 주입 관련 심폐 효과, 이상 사례(adverse event), 및 군 사이의 양성, 해리성, 및 불안 증상 평가의 주입 후 심각도를 비교하는 단변량 검정(univariate test)을 포함한다. 분석을 위해 SAS 버전 9.4(SAS Institute, Cary, N.C.)와 SPSS 버전 23(IBM, Armonk, N.Y.)이 사용된다.

f) 결과

일차 결과 척도: 1일차 자살 관념. 1일차 평균 SSI 점수는 케타민 군에 비해 가복사돌 군에서 낮아진다. 평균 군 변화의 차이에 대한 Cohen의 d는 중간 이상의 효과 크기를 보여준다. 기준선 경계성 인격 장애 진단을 공변량(covariate)으로 포함하면 결과에 거의 영향을 미치지 않는다.

g) 이차 결과 척도

자살 관념. 1일차 SSI에 대한 응답자의 비율은 케타민 군보다 가복사돌 군에서 현저하게 더 높았다. 주입 후 230분에 자살 관념의 감소는 케타민 군에 비해 가복사돌 군에서 더 크다.

우울 증상. 1일차 POMS 총 기분 장애(mood disturbance) 점수는 우울증 하위 척도 상의 점수와 마찬가지로, 케타민 군에 비해 가복사돌 군에서 더 큰 개선을 보여준다.

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당업자는 단지 일상적인 실험, 본원에 기술된 특정 실시예에 대한 많은 등가물을 사용하는 것을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 청구 범위에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (26)

1. 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법에 있어서,
   가복사돌(gaboxadol) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(pharmaceutically acceptable salt)의 제1 치료(first treatment)를, 이를 필요로 하는 환자에게 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상을 신속하게 완화하기에 충분한 양으로 투여하는 단계와,
   선택적으로, 상기 제1 치료의 투여 직후 6시간 미만 이내에 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제2 치료(second treatment)를 투여하는 단계와,
   환자가 자살의 위험 및/또는 우울 증상의 재발을 경험하는 경우, 상기 제1 치료 후 적어도 48시간이 되어서 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 추가 치료를 투여하는 단계를
   포함하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
2. 제1항에 있어서,
   가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상기 추가 치료는 상기 제1 치료의 투여 후 적어도 3, 4, 5, 6 또는 7일마다 투여되는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
3. 제1항에 있어서,
   가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상기 제2 치료는, 환자의 신경학적 테스트(neurological test)가 상기 제1 치료의 투여 직후 180분 이내에 불충분한 반응을 나타내는 경우 투여되는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
4. 제3항에 있어서,
   상기 불충분한 반응은 상기 제1 투여 후 180분 이내에 기준선에 비해 30% 미만의 뇌전도(electroencephalogram, EEG) 출력 밀도(power density) 증가인, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
5. 제4항에 있어서,
   상기 뇌전도(EEG) 출력 밀도는 0.25 ~ 8.0 Hz 범위에서 계산되는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
6. 제4항에 있어서,
   상기 뇌전도(EEG) 출력 밀도는 4.75 ~ 8.0 Hz 범위에서 계산되는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
7. 제3항에 있어서,
   상기 불충분한 반응은 상기 제1 투여 후 180분 이내에 결합된 델타, 세타 및 알파 활성에서 +3 미만의 두부 전체 뇌자도(magnetoencephalography, MEG) 평면형 미분계 증가(planar gradiometer increase)인, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
8. 제1항에 있어서,
   상기 방법은 자살 관념(suicidal ideation), 급성 자살경향성(acute suicidality), 반복되는 죽음에 대한 생각, 자살을 향한 행동 및/또는 자살 시도로 이루어지는 군으로부터 선택된 자살의 위험의 적어도 하나의 증상의 개선을 제공하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
9. 제1항에 있어서,
   상기 환자는 자살 관념, 급성 자살경향성, 자해의 위험 및/또는 치료 저항성 우울증 중에서 선택된 상태(condition)로 추가 진단되는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
10. 제1항에 있어서,
    특정 실시예에서, 환자는 이전에 항우울 치료를 받은 적이 없거나, 현재 항우울 치료를 받고 있지 않거나, 항우울 치료에 반응하지 않는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
11. 제1항에 있어서,
    상기 제1 치료의 투여는 약 1 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
12. 제1항에 있어서,
    상기 제1 치료의 투여는 약 33 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
13. 제1항에 있어서,
    상기 제1 치료의 투여는 약 50 mg 내지 약 300 mg의 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
14. 제1항에 있어서,
    상기 제1 치료는 경구 제형(oral dosage form)으로 투여되는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
15. 제14항에 있어서,
    상기 경구 제형은 경구 붕해 형태(orally disintegrating form)인, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
16. 제1항에 있어서,
    상기 제1 치료는 비강내로 투여되는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
17. 제1항에 있어서,
    가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상기 제1 치료의 투여는 GABA_A 수용체 포화 농도(receptor saturation level)를 초과하는 혈중 농도(blood level)를 초래하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
18. 제17항에 있어서,
    상기 GABA_A 수용체 포화 농도는 900 ng/ml를 초과하는 혈중 농도인, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
19. 제1항에 있어서,
    환자의 가복사돌 혈장 농도는 상기 제1 치료의 투여 후 약 900 ng*hr/ml를 초과하는 AUC_0-2를 이루는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
20. 제19항에 있어서,
    가복사돌의 혈장 T_max는 상기 제1 치료의 투여 후 45분 이내에 이루어지는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
21. 제1항에 있어서,
    상기 제1 치료 전, 상기 제1 치료 후, 또는 상기 제1 치료와 동시에 상기 환자에게, 케타민(ketamine), SAGE-217, 알로프레그나놀론(allopregnanolone), 가낙솔론(ganaxolone), 알파돌론(alfadolone), 알팍솔론(alfaxolone), 히드록시디온(hydroxydione), 미낙솔론(minaxolone), 프레그나놀론(pregnanolone), 레나놀론(renanolone) 및 기타 프레그난 신경 스테로이드(pregnane neurosteroid), AV-101(L-4-클로로키누레닌(Chlorokynurenine)), 라파스티넬(rapastinel)(GLYX-13), MGS0039, LY-341,495, MK-801(디조실핀(dizocilpine)), Ro 25-6981, 리슬레넴다즈(rislenemdaz)(CERC-301, MK-0657), 아피모스티넬(apimostinel)(NRX-1074), 라니세민(lanicemine)(AZD6765), 트락소프로딜(traxoprodil)(CP-101606), (2R,6R)-히드록시노르케타민(hydroxynorketamine), 데코글루란트(decoglurant)(INN)(RG1578, RO4995819), 메만틴(memantine), 티아가빈(tiagabine), 클로자핀(clozapine), [2-아미노-4-(2,4,6-트리메틸벤질아미노)-페닐]-카르밤산 에틸 에스테르(AA29504) 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 중 어느 하나를 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
22. 제1항에 있어서,
    상기 제1 치료는 가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상승 용량(synergistic dose)을 케타민의 상승 용량과 함께 동시에 투여하는 단계를 포함하는, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
23. 제22항에 있어서,
    가복사돌 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 상기 상승 용량은 약 20 mg 이하인, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
24. 제22항에 있어서,
    케타민의 상기 상승 용량은 약 10 mg 이하인, 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 신속한 작용 완화를 이루는 방법.
25. 자살의 위험이 있는 환자의 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 빠른 작용 완화를 이루기 위한 가복사돌의 용도.
26. 자살의 위험이 있는 환자의 자살의 위험을 감소시키고/시키거나 우울 증상의 빠른 작용 완화를 이루기 위한 약제(medicament)의 제조에서 가복사돌의 용도.
    

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