CN113395962A - 加波沙朵用于降低自杀风险和快速缓解抑郁症 - Google Patents
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Abstract
公开了使用包括向有需要的受试者单次或间歇给药高剂量加波沙朵或药学上可接受的盐的新型治疗方案快速降低患有急性自杀倾向患者的自杀风险并快速缓解严重抑郁症和难治性抑郁症患者的情绪症状的方法和组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2018年11月21日提交的临时专利申请号62/770,287的优先权，其内容通过引用整体并入本文。
技术领域
本发明涉及使用包括向有需要的受试者单次或间歇地给药高剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐的新型治疗方案快速降低患有急性自杀倾向的患者的自杀风险以及快速缓解重度抑郁症和难治性抑郁症的情绪症状的方法和组合物。
背景技术
根据世界卫生组织的数据，抑郁症是世界上造成残疾和健康不佳的主要原因，影响着全世界3亿多人，估计每年给全球经济造成约1万亿美元的生产力损失。疾病控制中心(CDC)估计，仅在美国，20-25％的18岁及以上成年人和10.9％的18-25岁年轻人每年至少经历一次重度抑郁症。如果不及时治疗，精神疾病(如重度抑郁症)已成为美国自杀的主要原因，每年有超过47,000名美国人丧生，或者每11分钟就有1人死于自杀(Shepard等,SuicideLife Threat Behav.(2016)46(3):352-62.)。估计每25次自杀企图中有一次自杀，这意味着每年估计有25万人成为自杀幸存者。因此，对于用于治疗自杀意念和难治性抑郁症(TRD)的速效药物存在严重的未满足需求。
最近，鼻内给药的艾氯胺酮(Spravato)已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为首个速效抗抑郁药，为TRD和急性自杀意念的患者带来希望(Bahr等，2019；Pochwat等，2019)。与需要数周才能发挥功效的传统抗抑郁药相比，艾氯胺酮确实显示出显著快速的疗效，在给药后一天或仅几天即可看到积极的治疗效果(Krystal等，2019，Neuron 101，774-778；Harmer等，2009；The British Journal of Psychiatry，195，102-108；Uher等，2010，Psychological Medicine 40，1367-1377)。然而，艾氯胺酮也与显著的副作用有关，包括具有妄想和谵妄的精神病样拟精神病副作用以及药物滥用倾向。拟精神病副作用是TRD和自杀患者特别关注的问题，因此Spravato只能在医生办公室给药，患者必须在给药后由健康专业人员监测至少2小时。因此，需要持续开发具有与艾氯胺酮相似的快速功效的更安全的治疗选择。加波沙朵或THIP(4,5,6,7-四氢异噁唑并(5,4-c)吡啶-3-醇)是选择性GABAA受体激动剂，优先选择含有δ-亚基的GABAA受体。在1980年代初期，加波沙朵是一系列试点研究的主题，测试其作为镇痛剂和抗焦虑药的功效，以及治疗迟发性运动障碍、亨廷顿氏病、阿尔茨海默病(Mohr，Bruno等，Clin Neuropharmacol.1986；9(3):257-63)和痉挛的功效。1990年代，加波沙朵进入治疗失眠的后期开发阶段。在为期三个月的功效研究中，该化合物未能显示出对睡眠开始和睡眠维持的显著影响后，该开发工作被中止。WO2004112786中公开了采用低剂量的加波沙朵治疗抑郁症的方法，其通过引用整体并入本文。由OvidTherapeutics Inc.赞助的一项旨在研究加波沙朵治疗天使综合征(一种发育障碍)症状的疗效的临床试验(ClinicalTrials.gov标识符：NCT02996305)目前正在进行中(Cogram，Deacon等，2019)。相关主题的专利申请包括美国专利号9,744,159、公开的美国专利申请号2017/348232和WIPO国际专利申请W02017015049，其内容通过引用整体并入本文。
WO2004112786中公开的采用低剂量的加波沙朵治疗抑郁症的方法，其全文以引用方式并入本文。
Lundbeck在ClinicalTrials.gov标识符：NCT00807248上报告的一项临床试验采用每日口服剂量的依他普仑(20mg)和加波沙朵(5mg或10mg)治疗了490名患者。该试验发现，该剂量的口服加波沙朵对于治疗重度抑郁症患者并没有提供额外的益处。Kaspar等(2012)Int J Neuropsychopharmacol 2012年7月；15(6):715-25在测试对诊断出患有自杀意念或确定有自杀风险的患者的影响时找到了关于该试验的报告。该试验也没有测试单独使用加波沙朵的效果。
加波沙朵(4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇)(THIP))也描述在欧洲专利号0000338，欧洲专利号0840601，美国专利号4,278,676、4,362,731、4,353,910和WO2005/094820中，其内容通过引用整体并入本文。
上述技术均未通过每三天或更长时间一次或间歇地给药高剂量(例如每剂量>50mg)加波沙朵解决患有急性自杀倾向和难治性抑郁症患者的紧急治疗。
发明内容
降低本文所述的自杀风险和/或实现抑郁症状的快速缓解的方法包括向有需要的患者给药足以降低自杀风险的加波沙朵或其药学上可接受的盐的量。降低自杀风险和实现快速缓解本文所述的抑郁症的方法包括向有需要的患者给药约50mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次单剂量治疗，其中第一次治疗在向患者给药后1天内和3天或更多天内提供患者改善。在达到基于一种或多种临床生物标志物(例如EEG或加波沙朵的血液水平)的治疗效果阈值后，在第一次治疗后的3天或更多天内不向患者给药任何形式的加波沙朵。
加波沙朵的第一次治疗包括加波沙朵或其药学上可接受的盐的初始给药和任选地在初次给药后随即的12小时内额外给药加波沙朵或其药学上可接受的盐。如果在第一次给药后随即的160分钟内患者的临床测试表明响应不足，则可以进行任选的第二次给药。在一种实施方式中，响应不足是在第一次给药后160分钟的时间点EEG功率密度的增加小于30％。EEG功率密度优选地在4.75-8.0Hz范围内计算。或者，响应不足可能是在第一次给药后160分钟的时间点，全头部MEG平面梯度计的结合的δ、θ和α活性增加小于+3。额外给药包括加波沙朵，直至最大总第一次治疗剂量为300mg的剩余部分。响应不足也可能意味着未能达到加波沙朵的指定的血液浓度。
本文描述了降低自杀风险和实现快速缓解抑郁症的方法，包括向有需要的患者给药加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中该方法提供包括大于约900ng/ml的Cmax的体内血浆分布，其中该方法在给药加波沙朵或其药学上可接受的盐后提供患者的快速改善。本文所述的降低自杀风险和实现快速缓解抑郁症的方法包括向有需要的患者给药加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中该方法提供了包含大于约900ng*小时/ml的AUC0-2的体内血浆分布，并且其中该方法在给药加波沙朵或其药学上可接受的盐后提供患者的快速改善。
公开了一种降低患有急性自杀倾向的患者的即将来临的自杀风险的方法，包括向患者给药单剂量的50至300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐，其中该剂量降低了给药后24小时内自杀意念的发生率。
本文描述了降低自杀风险和实现快速缓解抑郁症的方法，包括向有需要的患者给药包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一药物组合物以及包含氯胺酮、SAGE-217、噻加宾、氯氮平和其药学上可接受的盐的第二药物组合物。在某些实施方式中，加波沙朵和氯胺酮各自以协同剂量提供，并且可以任选地同时给药。
公开了一种降低自杀风险和/或实现快速缓解抑郁症状的方法，包括向有需要的患者给药足以降低自杀风险和/或迅速减轻抑郁症状的量的加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗，以及任选地在第一次治疗给药后随即小于6小时内给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二次治疗，并且如果患者经历自杀风险和/或抑郁症状的复发，则给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外治疗，但直到第一次治疗后至少48小时才进行。
在某些实施方式中，在第一次治疗给药后至少每3、4、5、6或7天给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外治疗。
在某些实施方式中，如果在第一次治疗给药后随即的180分钟内患者的神经学测试表明响应不足，则给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二次治疗。
在某些实施方式中，响应不足是在第一次给药后180分钟内脑电图(EEG)功率密度相对于基线增加小于30％，或在第一次治疗给药后180分钟内，全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合的δ、θ和α活性增加小于+3。
在某些实施方式中，在0.25-8.0Hz范围内或在4.75-8.0Hz范围内计算脑电图(EEG)功率密度。
在某些实施方式中，在σ(11.5-15.0Hz)、β-1(15.5-20.0Hz)、β-2(20.5-25.0Hz)或β-3(25.5-32.0赫兹)范围内计算脑电图(EEG)功率密度。
在某些实施方式中，如果在第一次治疗给药后随即的约30、60、90或120分钟内患者的神经学测试表明响应不足，则给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二次治疗。
在某些实施方式中，响应不足是在第一次给药后180分钟内脑电图(EEG)功率密度相对于基线的增加小于30％，或在第一次治疗给药后约30、60、90或120分钟内，全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合的δ、θ和α活性的增加小于+3。
在某些实施方式中，该方法提供了选自由自杀意念、急性自杀倾向、死亡的反复想法、自杀行动和/或自杀企图组成的组中的自杀风险的至少一种症状的改善。
在某些实施方式中，患者被进一步诊断为患有选自自杀意念、急性自杀倾向、自残风险和/或难治性抑郁症的病症。
在某些实施方式中，患者以前没有接受过抗抑郁治疗，或者目前没有接受抗抑郁治疗，或者对抗抑郁治疗没有响应。
在某些实施方式中，第一次治疗给药包括约1mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，第一次治疗给药包括约33mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，第一次治疗给药包括约50mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，第一次治疗给药包括约33mg至约150mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，第一次治疗给药包括约50mg至约150mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，第一次治疗以口服剂型给药。
在某些实施方式中，口服剂型是口腔崩解剂型。
在某些实施方式中，第一次治疗是鼻内给药。
在某些实施方式中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗给药产生超过GABAA受体饱和水平的血液水平。
在某些实施方式中，GABAA受体饱和水平是大于900ng/ml的血液水平。
在某些实施方式中，在第一次治疗给药后，患者的加波沙朵血浆水平达到大于约900ng*小时/ml的AUC0-2。
在某些实施方式中，在第一次治疗给药后45分钟内达到加波沙朵的血浆Tmax。
在某些实施方式中，该方法进一步包括在第一次治疗之前、之后或与第一次治疗同时向患者给药以下中的任一种：氯胺酮、SAGE-217、四氢孕酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙、羟孕二酮、米纳索龙、孕烷醇酮、雷那诺龙和其他孕烷神经甾醇、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(CERC-301，MK-0657)、阿匹替奈(NRX-1074)、拉尼西明(AZD6765)、曲索罗地(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(INN)(RG1578，R04995819)、美金刚、噻加宾、氯氮平、[2-氨基-4-(2,4,6-三甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(AA29504)及其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，第一次治疗包括同时给药协同剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐以及协同剂量的氯胺酮，其中加波沙朵或其药学上可接受的盐的协同剂量可以是约20mg或更少，氯胺酮的协同剂量可以是约10mg或更少。
在某些实施方式中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的协同剂量可以为约20mg、约19mg、约18mg、约17mg、约16mg、约15mg、约14mg、约13mg、约12mg、约11mg、约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或更少。
在某些实施方式中，氯胺酮的协同剂量可以为约10mg、约9mg、约8mg、约7mg、约6mg、约5mg、约4mg、约3mg、约2mg、约1mg或更少。
公开了加波沙朵用于降低有自杀风险的患者的自杀风险和/或用于实现快速缓解抑郁症状的用途。
公开了加波沙朵在制备用于降低有自杀风险的患者的自杀风险和/或实现快速缓解抑郁症状的药物中的用途。
附图说明
图1示出了示例性的代表小鼠药物诱发的脑激活的全脑药效图(pharmacomap)。
(A)使用腹膜内(i.p.)、口服(p.o.)、皮下(s.c.)、肌肉内(i.m.)或静脉内(i.v.)递送，用药物或对照组用载体溶液治疗小鼠。
(B)这导致在激活的神经元中诱导即刻早期基因c-fos，根据药物的药代动力学，其通常在1.5到3小时内达到峰值。
(C)在那段时间后，小鼠被杀死，使用全脑免疫染色对c-fos诱导进行可视化，大脑被化学清除，最后通过光片荧光显微镜检查(LSFM)成像。
(D)全脑扫描表示为通常具有4×4×5微米XYZ分辨率的连续切片数据集。
(E)使用自定义训练的机器学习算法在这些数据集中检测c-fos+细胞。
(F)检测到的c-fos+细胞的全脑分布在3D中表示为小鼠大脑3D空间中质心点的空间图。
(G)该3D图谱分布已登记到参考小鼠大脑，并使用重叠的150微米球体素进行空间体素化。
(H)最后，药物诱发的药效图是通过对药物治疗的小鼠和对照载体治疗的小鼠的c-fos+细胞分布进行统计比较生成的，通常每组使用6只动物。
图2示出了示例性的氯胺酮剂量曲线药效图。
白色表示显著的药物诱发激活的空间区域。10mg/kg氯胺酮诱发的非常广泛的激活模式包括以下解剖结构：
皮质：前扣带回(ACA)、前缘(PL)和下缘(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区域、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、时间关联(Tea)、鼻周(PERI)和内嗅(ENT)以及外嗅(ECT)皮质区域；
·基底神经节：伏隔核(ACB)、侧隔(LS)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；
·中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；
·中脑：膝状体复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)；
·脑干：蓝斑(LC)。
图3示出了示例性的加波沙朵和氯胺酮药效图之间的并排比较。
白色表示显著的药物诱发激活的空间区域(绿色表示抑制，在这种情况下只是非常稀疏，没有明确的解剖学意义)。10mg/kg的加波沙朵(左图)引起广泛的大脑激活，这与10mg/kg的氯胺酮(右图)高度相似。这包括：
皮质：前扣带回(ACA)、前缘(PL)和下缘(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、时间关联(TEa)、鼻周(PERI)和内嗅(ENT)以及外嗅(ECT)皮质区域；
·基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；
·中线丘脑：室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；
·中脑：膝状体复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)；
·脑干：蓝斑(LC)。
图4示出了通过加波沙朵和氯胺酮的共同给药获得的协同效应的实例。
白色表示显著的药物诱发激活的空间区域(绿色表示抑制，在这种情况下只是非常稀疏，没有明确的解剖学意义)。3mg/kg的加波沙朵(左图)；6mg/kg的氯胺酮(中图)；3mg/kg的加波沙朵和6mg/kg的氯胺酮(右图)。
这包括：
皮质：前扣带回(ACA)、前缘(PL)和下缘(ILA)皮质、梨状皮质(PIR)、关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区、压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、视觉(VIS)、时间关联(TEa)、鼻周(PERI)和内嗅(ENT)以及外嗅(ECT)皮质区域；
·基底神经节：伏隔核(ACB)、终纹床核的前部(BSTa)、皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)；
·中线丘脑：室旁核(PVT)、中间体核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)；
·中脑：膝状体复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)；
·脑干：蓝斑(LC)。
图5示出了强迫游泳测试的示例性结果。与对照组载体处理组相比，氯胺酮(圆形符号)和加波沙朵(三角形符号)都显著减少了6分钟强迫游泳期间漂浮(不动)的时间。
图6示出了向健康受试者(n＝24)给药15-mg单次口服剂量后加波沙朵的示例性平均血浆浓度。
具体实施方式
现在将参考附图描述本申请的优选实施方式。各个图中相同的元件用相同的附图标记表示。
现在将详细参考本申请的每种实施方式。提供这些实施方式是为了解释本申请，并不旨在限制本公开。事实上，本领域普通技术人员在阅读本说明书并查看本附图后可以理解，可以对其进行各种修改和变化。
定义
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本文公开内容所属领域的技术人员通常理解的含义相同。
如本文所用，单数形式“一个/一种(a)”、“一个/一种(an)”和“该”也旨在包括复数形式，除非上下文另有明确指示。
本文在说明书和权利要求中使用的短语“和/或”应理解为表示如此结合的要素中的“一个或两个”，即，在某些情况下结合出现而在其他情况下分离出现的要素。因此，作为非限制性实例，在一种实施方式中，当与诸如“包括”之类的开放式语言结合使用时，对“A和/或B”的引用可仅指A(可选地包括除B以外的要素)；在另一种实施方式中，仅指B(可选地包括除A之外的要素)；在又一种实施方式中，指A和B两者(可选地包括其他要素)；等等。
如本文在说明书和权利要求中使用的，关于一个或多个要素的列表的短语“至少一个”应被理解为意指选自要素列表中的任何一个或多个要素中的至少一个要素，但不一定包括要素列表中具体列出的每个要素中的至少一个，并且不排除要素列表中要素的任何组合。该定义还允许要素在除了短语“至少一个”所指的要素列表中具体标识的要素之外可以可选地存在，无论与那些具体标识的要素相关或不相关。因此，作为非限制性实例，在一种实施方式中，“A和B中的至少一个”(或等效地，“A或B中的至少一个”，或等效地，“A和/或B中的至少一个”)可以指至少一个，任选地包括多于一个，指A且不存在B(并且任选地包括除B之外的要素)；在另一种实施方式中，指至少一个，任选地包括多于一个，指B且不存在A(并且任选地包括除A之外的要素)；在又一实施方式中，指至少一个，可选地包括多于一个，指A，和至少一个，可选地包括多于一个，指B(和可选地包括其他要素)；等等。
在某些实施方式中，本文所用的术语“约”或“大约”是指在由本领域普通技术人员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分取决于如何测量或确定该值，即测量系统的局限性。
在某些实施方式中，根据本领域的实践，“约”可以表示在3个或多于3个标准偏差内。
在某些实施方式中，特别是关于生物系统或过程，该术语可以指在一个数量级内，优选在5倍以内，更优选在2倍以内。
在某些实施方式中，当术语“约”或“大约”与数值范围结合使用时，它通过扩展这些数值之上和之下的边界来调整该范围。一般而言，术语“约”在本文中用于以20％、10％、5％或1％的变化来调整高于和低于所述值的数值。在某些实施方式中，术语“约”用于调整高于和低于所述值10％变化的数值。在某些实施方式中，术语“约”用于调整高于和低于所述值的5％变化的数值。在某些实施方式中，术语“约”用于调整高于和低于所述值1％变化的数值。
当此处列出一系列值时，旨在涵盖该范围内的每个值和子范围。例如，“1-5ng”或“约1ng至约5ng”旨在涵盖1ng、2ng、3ng、4ng、5ng、1-2ng、1-3ng、1-4ng、1-5ng、2-3ng、2-4ng、2-5ng、3-4ng、3-5ng和4-5ng。
将进一步理解，术语“包含/包括(comprises)”、“包含/包括(comprising)”、“包括(includes)”和/或“包括(including)”，当在本文中使用时，指定所陈述的特征、整数、步骤、操作、要素和/或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其他特征、整数、步骤、操作、要素、组件和/或它们的组。
“自杀意念”也被描述为“自杀倾向(suicidalness)”、“自杀想法”、“自杀冲动(suicidal impulse)”、“自杀冲动(suicidal compulsions)”、“自杀倾向(suicidalism)”和“自杀行为(suicidality)”，是一种公认的病症，其中患者检查表明主观希望死亡，被动和主动自杀尝试的想法、构思的持续时间和频率、缺乏控制、缺乏威慑、尝试的准备行为以及其他症状。它可以通过自杀意念量表的评分来评估(Beck等，J Consult Clin Psychol1979；47：343-352)。自杀意念包括考虑或对自杀有一种不寻常的关注。自杀意念的范围很大，从转瞬即逝的想法到广泛的想法，再到详细的计划、角色扮演(例如，站在带套索的椅子上)和不完整的尝试。自杀意念不同于(在DSM-V下)被诊断为重度抑郁症、治疗抵抗性抑郁症、破坏性情绪失调症、重度抑郁症(包括重度抑郁发作)、持续性抑郁症(心境恶劣)、经前烦躁症、物质/药物诱发的抑郁症、其他疾病引起的抑郁症、其他特定的抑郁症和未指定的抑郁症的情况，并可能与其重叠。
“有自杀风险”的患者是指采取积极步骤走向具有死亡风险的自残的具有临床或主观评估的短期或中期风险的人类受试者。有自杀风险的患者包括根据DSM-V或其他标准诊断为有自杀意念、急性自杀倾向、反复出现死亡想法和/或自杀企图的患者。“有自杀风险”一词不一定来自诊断的抑郁症、重度抑郁症、治疗抗性抑郁症、双相情感障碍、躁狂症和其他紊乱的心理社会病症，但这些患者的不同子集可能会被单独确定为有自杀风险。
在某些实施方式中，有自杀风险的人未被诊断出患有包括重度抑郁症的任何精神疾病。
在某些实施方式中，有自杀风险的人没有重度抑郁症。
在某些实施方式中，有自杀风险的人没有亨廷顿病、帕金森病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、阿尔茨海默病、脆性X综合征或天使人综合征。
在某些实施方式中，有自杀风险的人正在接受抗抑郁药治疗。
“降低自杀风险的方法”是指，对于有自杀风险的患者，旨在降低此类风险的医疗或心理干预，根据对有自杀风险的患者群体的临床研究确定哪种干预措施是有效的。同样，“足以降低自杀和/或自残风险”的干预措施是指已经在有自杀和/或自残风险的患者群体或任何与这种病症相当的复杂动物模型中进行测试的干预措施，并在统计上发现在整个群体中可以减少与这种病症相关的自杀、自残或动物行为的事件。
“有效量”或“治疗有效量”是指足以减轻所治疗病症的一种或多种症状，或以其他方式提供所需的药理学和/或生理学效果的剂量，可以通过客观测量或患者得出的主观测量来确定。
在某些实施方式中，加波沙朵的“有效量”或“治疗有效量”是指足以在12、24、36、48小时或60小时内减轻自杀意念的单剂量加波沙朵的量。
在某些实施方式中，加波沙朵的“有效量”或“治疗有效量”是指足以在12、24、36、48小时或60小时内减轻自杀意念的两个连续剂量的加波沙朵的量。
术语“改善”是指相对于至少一种症状测量的自杀风险的降低。
“次日功能改善”或“其中次日功能改善”是指至少一种症状的有益效果持续一段时间，例如6小时、12小时、24小时等。
“用于口服给药”是指可以方便地向人类受试者口服给药的剂型。
“用于鼻内给药”是指可以方便地向人类受试者鼻内给药的剂型。
“有需要的患者”包括被诊断出有自杀风险或有自杀风险症状的个人。
“药学上可接受的”是指分子实体和组合物，其“通常认为是安全的”-例如，当给药于人时，生理上可耐受并且通常不会产生过敏或类似的不良反应，例如胃部不适等。在某些实施方式中，该术语是指由联邦或州政府的监管机构批准的分子实体和组合物，例如联邦食品、药品和化妆品法案第204(s)和409部分下的、须经FDA在上市前审查和批准的GRAS列表，或美国药典或其他公认的用于动物，尤其是人类的药典的类似清单。
“药代动力学”(PK)参数用于描述物质吸收到生物系统中的速率。绘制物质的血清浓度与时间的关系图揭示了药物的基本PK特性：药物达到的最大浓度(Cmax)、最大浓度出现的时间(Tmax)，以及评估系统暴露总量的浓度-时间曲线下面积(AUC)。AUC0-∞是从给药到药物消除的血浆药物浓度-时间曲线下的总面积(ng*小时/ml)。曲线下面积由清除率控制。清除率定义为每单位时间内完全清除其药物含量的血液或血浆体积(ml/min)。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指减轻可能患有疾病或病症的受试者的疾病或病症的临床症状。在某些实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指预防可能患有或易患有疾病或病症的受试者的疾病或病症的临床症状的出现。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”还可以指阻止或减少疾病或病症的发展或至少一种临床或亚临床症状。“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指急性自杀行为症状在统计学上显著的、数学上显著的减少。在某些实施方式中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”可以指受试者和/或医师可感知的症状的改善。实现此处的“治疗(treatment)”不需要永久治愈性治疗。
“单位剂型”或“UDF”是指制剂的物理固定单位剂量，其方便地以单位形式给药(例如在消耗前不需要测量或调整剂量)。患者一次可以消耗一种或多种UDF。
“速效抗抑郁药(Rapid antidepressant)”、“速效抗抑郁药(rapid-actingantidepressant)”或“速效抗抑郁药(fast-acting antidepressant)”是指能够在首次治疗后24小时内提供治疗性缓解(可以是客观或主观观察到的)的药物，在本文中也称为快速缓解抑郁症状。
“速效抗自杀剂(rapid anti-suicidal agent)”、“速效抗自杀剂(rapid-actinganti-suicidal agent)”或“速效抗自杀剂(fast-acting anti-suicidal agent)”是指能够在首次治疗后24小时内提供治疗性缓解自杀意念(可能是客观或主观观察到的)的药物，此处也称为快速减轻自杀倾向。
本公开通过发明人的发现，使用新型脑成像技术得已支持，即给药高剂量加波沙朵，例如至少>50mg人体等效剂量(HED)会引起广泛的大脑激活模式，这与氯胺酮非常相似，但存在一些与加波沙朵的更好安全性相关的关键差异。如以下实例所示，加波沙朵和氯胺酮之间的广泛皮质激活和中线丘脑激活以及中脑导水管周围灰质(PAG)和脑干蓝斑(LC)的激活非常相似。此外，大脑成像还示出了加波沙朵和氯胺酮之间的协同作用，这表明即使药物作用于非常不同的分子靶点，它们的下游效应也会导致共享基于大脑回路的机制。与氯胺酮类比，它已清楚地确定了提供快速缓解抑郁症和治疗自杀意念的治疗潜力，本公开首次确定了高剂量加波沙朵例如>50mg HED作为速效抗抑郁剂和抗自杀剂的意想不到的治疗效用。更重要的是，加波沙朵可能比氯胺酮提供显著的患者优势，因为加波沙朵会引起已知由氯胺酮给药引起的大量解离副作用是未知的。
本发明首次建立了加波沙朵是一种优异的药物，可迅速降低有自杀意念、急性自杀倾向、自残风险和/或抑郁症快速开始治疗的患者的自杀风险。
降低自杀风险的现有治疗和氯胺酮临床试验
目前对有自杀风险的患者的治疗选择受到自杀想法变化的缓慢时间过程的限制。例如，在接受每周三次电休克治疗的重度抑郁症(MDD)患者中，62％的患者在治疗1周后仍有自杀想法，治疗2周后仍有自杀想法则为39％。与非自杀患者相比，传统的抗抑郁药治疗对具有中度至高度自杀风险的老年MDD患者产生的响应更慢且不稳健。标准抗抑郁药可通过改善抑郁症状介导减少抑郁成人的自杀意念和行为，但这种效果需要花费数周时间。其他具有抗自杀作用的一些证据的躯体治疗包括精神分裂症中的氯氮平和情绪障碍中的ECT。
有自杀倾向的抑郁症患者需要迅速缓解自杀意念。三分之一或更少的患者抑郁症得到缓解，并且不到一半的患者使用典型的一线药物获得甚至50％的缓解。尽管自杀行为通常与抑郁症有关，但大多数抗抑郁药试验都排除了有自杀倾向的患者，并且没有系统地评估自杀意念和自杀行为，这导致有关该主题的数据有限。抑郁症通过其对自杀意念的影响来预测自杀企图。
氯胺酮是一种具有解离性和谷氨酸NMDA受体阻断特性的药物，于1970年被美国食品和药物管理局批准用于麻醉剂，最近因其抗抑郁作用成为研究靶标，这种作用在亚麻醉剂量下可在数小时内发生。氯胺酮输注后自杀意念减少的报告是有希望的，但重性抑郁症结果的结论性受到通过在缺乏对照组、使用盐水对照以及使用低水平自杀意念或混合诊断样本的情况下利用抑郁症清单中的单个项目测量自杀意念的限制。
正在进行临床试验以确定氯胺酮对减少自杀意念的功效。可以在相关出版物(AmJ Psychiatry 175:4，2018年4月)描述的ClinicalTrials.gov标识符：NCT01700829中找到实例。该试验是一项在具有临床显著自杀意念的重度抑郁症患者中比较了氯胺酮辅助静脉输注与短效苯二氮卓类麻醉剂咪达唑仑的随机临床试验，其根据自杀意念量表(SSI)的评分进行评估。主要结果指标是输注后24小时的SSI评分。其他结果测量包括整体抑郁评分、6周开放随访治疗期间的临床评分和安全措施。静脉注射氯胺酮已有效治疗急性自杀倾向病例(Lee等(2015)Innov Clin Neurosci.2015Jan-Feb；12(1-2):29-31.)杨森制药(JanssenPharmaceuticals)也在用氯胺酮进行关于MDD的氯胺酮临床试验，其中的一些详细信息可以在ClinicalTrials.gov标识符：NCT01627782上找到。加波沙朵及其药学上可接受的盐
本文描述了用加波沙朵或其药学上可接受的盐降低自杀风险的方法和组合物。
本发明采用加波沙朵的第一次治疗，在第一次治疗后的3天或更多天内不再给药加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在某些实施方式中，在没有额外治疗的情况下给药一次加波沙朵，持续1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。
本发明与先前提出的使用较低剂量(例如，<40mg单剂量)加波沙朵的治疗方式形成鲜明对比。先前建议的用途(均未获得临床批准)包括作为镇痛剂、抗焦虑药、联合抗焦虑药和抗抑郁药作为依他普仑的补充剂，用于治疗失眠和用于治疗某些遗传发育障碍的症状。相比之下，本发明提供了高剂量(例如，每单剂量>50mg)加波代尔(gaboxodal)在紧急护理情况下降低自杀风险和快速缓解抑郁症，例如难治性抑郁症和/或在重度抑郁症治疗开始时弥合传统抗抑郁药的延迟作用。
在某些实施方式中，患有急性自杀倾向的患者群体中自杀意念的发生率在第一次治疗给药后24小时内降低了10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。
此外，本发明提供了一种以前未被认识的“第一次治疗”方法的加波沙朵剂量。以前当加波沙朵被提议作为镇痛剂或抗焦虑剂时，被假定需要频繁的维持剂量。情况尤其如此，因为加波沙朵是一种半衰期相对较短的选择性GABAA受体激动剂(t1/2＝1.5小时)。相比之下，我们的发明提供了高剂量(例如，>50mg)加波沙朵的第一次治疗，导致给药后至少3天的快速起效和持久的治疗效果。
在某些实施方式中，加波沙朵的第一次治疗剂量导致给药后至少3、4、5、6或7天的快速起效和持久的治疗效果。
本文公开了通过向有需要的患者给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗来降低自杀风险的方法。在某些实施方式中，该方法包括向有需要的患者给药约50mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗，其中第一次治疗在对患者给药后的3、4、5、6或7天或更长时间内为患者提供改善。在第一次治疗后的3、4、5、6或7天或更长时间内，不向患者给药任何形式的加波沙朵。
本文描述的实施方式提供向有需要的患者给药包括加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物。加波沙朵或其药学上可接受的盐可以作为酸加成盐、两性离子水合物、两性离子无水物、盐酸盐或氢溴酸盐，或以两性离子一水合物的形式提供。酸加成盐包括但不限于马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、琥珀酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙烷-二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸或茶碱乙酸加成盐，以及8-卤茶碱，例如8-溴茶碱。在其他合适的实施方式中，可以使用无机酸加成盐，包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸或硝酸加成盐。
在某些实施方式中，加波沙朵作为加波沙朵一水合物提供。本领域技术人员将容易理解，药物组合物中活性成分的量将取决于所提供的加波沙朵的形式。例如，包含5.0、10.0、15,0、33.0、50.0或150.0mg加波沙朵的药物组合物分别对应于5.6、11.3、16.9、37.0、56或169mg加波沙朵一水合物。
在某些实施方式中，加波沙朵是结晶的，例如结晶盐酸盐、结晶氢溴酸盐或结晶两性离子一水合物。在某些实施方式中，加波沙朵作为结晶一水合物提供。
药物的氘化和/或氟化以改善药代动力学(PK)、药效学(PD)和毒性特征，以前已经用某些类别的药物证明过。因此，考虑使用富含氘或氟的加波沙朵并且在本文所述的方法和组合物的范围内。根据本领域已知的合成程序，可以在任何位置掺入氘或氟以合成地取代氢。例如，氘或氟可以通过质子-氘平衡交换结合到具有可交换质子的各种位置，例如胺N--H。因此，可以通过本领域已知的方法选择性地或非选择性地掺入氘或氟以提供富含氘的加波沙朵。参见例如Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5)689-702(1982)。
富含氘或氟的加波沙朵可以通过在分子中取代氢的指定位置掺入氘或氟的百分比来描述。例如，指定位置的1％的氘富集意味着给定样品中1％的分子在该指定位置含有氘。可以使用常规分析方法，例如质谱法和核磁共振光谱法来确定氘的富集度。在某些实施方式中，富含氘的加波沙朵是指指定位置富含超过天然分布的氘(即，高于约0.0156％)。在某些实施方式中，在指定位置的氘富集不小于约1％、不小于约5％、不小于约10％、不小于约20％、不小于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％或不少于约98％的氘。
加波沙朵的示例性剂量
在某些实施方式中，降低自杀风险的方法包括向有需要的患者给药包含约1mg至约1000mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物的第一次治疗。
在某些实施方式中，药物组合物包含1mg至150mg、约5mg至约20mg、约33mg至约75mg、约33mg至约100mg或约33mg至约150mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，药物组合物包括约1、5、10、15、20、25、30、33、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、175、200、250、500或1000mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
在优选实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约33mg至约1000mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约50mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约33mg至约150mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约40mg至约150mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约50mg至约150mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约60mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约70mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约80mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约90mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约100mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约110mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约120mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约130mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约140mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约150mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约200mg至约300mg的单一剂量。
在某些实施方式中，当加波沙朵用作单一或主要药剂时，第一次治疗是约250mg至约300mg的单一剂量。
在优选实施方式中，当加波沙朵第一次治疗与另一种药剂如氯胺酮联合时，它可以以约5mg至约50mg的较低剂量使用(本文有时称为“协同剂量”或“低剂量”)。
本文的药物组合物可以具有立即释放或标准释放曲线。可以使用由被认为是安全和有效的材料组成的药学上可接受的“载体”来制备组合物。“载体”包括药物制剂中除活性成分以外的所有成分。术语“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂和包衣组合物。本领域技术人员熟悉确定用于单位剂型(UDF)的优选制剂技术。在优选实施方式中，UDF是丸剂、片剂、胶囊、薄膜或威化剂，它们中的任何一个都可以任选地是口腔崩解剂，或者是棒棒糖、锭剂、油、酊剂或糖浆。配方工艺将作相应调整。丸剂和片剂由固体制剂制备。糖浆、油和酊剂是液体制剂。口腔崩解膜、威化剂、片剂或棒棒糖或锭剂提供口服形式的UDF，其中活性成分至少部分直接吸收在口腔中。胶囊可以是固体制剂(例如硬凝胶中的粉末或颗粒)或液体制剂(例如用于软凝胶的油基制剂)。含少量水或不含水的油基制剂通常很容易封装。水包油制剂可包含微乳液、脂质体、纳米乳液和本领域已知的其他形式。
多种技术可用于口腔或舌下制剂，例如口腔崩解薄膜、威化剂或片剂，或棒棒糖和/或锭剂。舌下片剂、威化剂、薄膜和条带可设计为快速崩解(5-15秒)，提供快速进入口腔毛细血管并避免胃肠道的恶劣环境。棒棒糖和锭剂提供口腔和胃给药的组合。这些技术广泛用于需要快速起效的治疗剂。(参见Lamey和Lewis“药物的口腔和舌下给药(Buccal andSublingual Delivery of Drugs)”第2章“Routes of Drug Administration”Florence和Salole(巴特沃思-海涅曼)著)。下面的实施例6提供了ODT的实例。
加波沙朵或者其药学上可接受的盐的另一制剂公开在以下专利出版物中：WO2018144827、US20110082171、US20090048288、WO2006118897、WO2006102093、GB2410434、US20050137222、WO2002094225、WO2001022941，其内容以引用的方式整体并入本文。
第一次治疗及其治疗效果
本发明考虑在诊断出患者有自杀风险时用加波沙朵或其药学上可接受的盐进行第一次治疗。通常，患者出现在紧急护理机构或进行诊断的医生办公室。本发明的方法考虑在诊断后迅速给药患者同意的第一次治疗。
本发明还考虑在未用抗抑郁药治疗且需要在传统抗抑郁药的临床疗效延迟开始之前快速抗抑郁缓解的患者中第一次诊断出抑郁症时用加波沙朵或其药学上可接受的盐进行第一次治疗，例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)、三环抗抑郁药(TCA)、四环抗抑郁药(TeCA)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)或去甲肾上腺素和特定血清素能抗抑郁药(NASSA)。通常，患者出现在紧急护理机构或进行诊断的医生办公室。本发明的方法考虑在诊断后迅速给药患者同意的第一次治疗。
本发明还考虑用加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗患有难治性抑郁症并且在用传统抗抑郁药治疗时(当此类治疗未能引起临床缓解或在成功治疗的初始阶段后未能提供持续缓解时)需要快速抗抑郁缓解的患者。通常，患者出现在紧急护理机构或进行诊断的医生办公室。本发明的方法考虑在诊断后迅速给药患者同意的第一次治疗。在某些实施方式中，患者已接受电击疗法。
在某些实施方式中，第一次治疗包括50mg至300mg剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，第一次治疗包括约50mg至约150mg、约50mg至约75mg、约50mg至约100mg、约50mg至约150mg、约50mg至约200mg，约50mg至约250mg，或约50mg至约300mg剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐。优选地，该剂型被患者迅速吸收并且提供快速起效以减轻自杀意念的症状。
快速起效的首选生物标志物测量是通过脑电图(EEG)测量大脑活动。EEG是本领域技术人员熟知的神经活动的量度。标准技术和仪器广泛可用。低频波长发射在患者头部多个部位的光谱范围内测量，通常为0.2-35Hz。在每个波长(或跨波长范围)评估功率谱以观察和检测神经活动。如Dijk等所述，EEG可用于测量对药物(如加波沙朵)的神经反应。(2010)J.Psychopharmacology.24(11)1613-1618。另见Lundahl等，(2011)JPsychopharmacol 26:1081。
脑磁图是一种替代神经成像技术，具有高时间分辨率和中等良好的空间分辨率，可以直接测量大脑中同步离子神经电流产生的磁场。当与药物干预相结合时，MEG(药物-MEG)是一种强大的工具，可用于在患者和健康对照组中测量活体人大脑中神经传的递实验调节的影响(Muthukumaraswamy，2014)。与EEG相比，它可以提供更高的空间分辨率，并减少了诸如眨眼和肌肉电位等生理人工制品对大脑信号的污染。见Nutt等，Neuropharmacology88(2015)155-163。
本发明考虑加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗表现出快速起效并诱导自杀意念症状的快速减轻。可以通过EEG获得快速起效的生物标志物测量。在第一次治疗的180分钟内，在0.25Hz-8.0Hz的频谱范围内，EEG功率密度增加约30％或更多，表明效果迅速开始。优选地，患者将在该范围内记录约50％或更多的功率密度增加。更优选地，患者将在4.75-8.0Hz范围内记录约50％或更多的功率密度增加。在Dijk(2010)和Lundahl(2011)中，在其他疾病适应症的背景下，在给药加波沙朵后，EEG功率密度增加。
或者，MEG可用作生物标志物以观察第一次治疗的治疗效果的快速起效。在不同治疗适应症的背景下，Nutt等(2015)在第一次治疗后160分钟时间点观察到加波沙朵的给药导致整个头部MEG平面梯度计的组合的δ、θ和α活性增加+3或更高。本发明的方法预期在第一次治疗的180分钟内增加+3或更大。
如本文所用，“快速起效”是指在第一次治疗后24小时内，并且最好在第一次治疗的6小时内缓解或减少所治疗病症的一个或多个客观可观察症状(例如自杀风险、自杀意念、抑郁症、治疗抵抗性抑郁症，如本文所述)。
本发明的方法预期了持久的效果，这意味着加波沙朵的第一次治疗在给药后约3、4、5、6、7、8、9、10或更多天减少了自杀意念的症状。
不希望受理论束缚，基于以下实例预期，第一次治疗通过含有δ亚基的GABAA受体诱导化学形式的脑激活，这可以解释为与电惊厥疗法(ECT)相当的生理效应。在第一次治疗后的前3天内维持加波沙朵剂量不会增强第一次治疗的效果。事实上，直到患者症状表明进一步治疗有益才需要进一步给药，这可能在所述第一次治疗后3、4、5、6天或更多天出现，或者可能在更长的时间内根本不会出现。换言之，在完成第一次治疗后的3天内特别避免使用加波沙朵进行额外治疗，因为这会降低治疗效果。第一次治疗后的3天或更长时间可被视为清除期。如果自杀意念的症状减轻持续存在，则3天的无治疗期可延长至4、5或6天或更长时间。还应理解，如果或当在第一次治疗后超过3天的时间再次出现自杀意念时，可以给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的后续治疗。这种后续治疗将被认为是本文公开的“第一次治疗”。在某些情况下，会为患者指定4天、5天、6天或每周给药，其中每一种都可以称为加波沙朵的“间歇给药”。在每种情况下，根据本发明，给药被认为是“第一次治疗”。
在另一实施方式中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的“第一次治疗”包括加波沙朵或其药学上可接受的盐的初始给药，并且任选地，在初次给药后即刻的12小时内，第二次给药加波沙朵或其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，第一次和第二次给药的总量不超过300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
关于可选的第二次给药的决定是基于患者对第一次给药响应的测量指标。患者的任何响应都可用于做出决定，包括任何行为或任何生理或响应的生物标记的改变。对第一次给药的响应不足将表明建议第二次给药作为第一次治疗的一部分。
确定响应充分性的优选患者响应将基于根据EEG或MEG测量患者的神经响应。“响应不足”包括在第一次给药后160分钟的时间点在0.25-8.0Hz范围内的EEG功率密度的增加小于50％或可选地小于30％。“响应不足”还包括在第一次给药后160分钟的时间点在4.75-8.0Hz范围内的EEG功率密度的增加小于50％或可选地小于30％。
对第一次给药的响应不足还包括在第一次给药后160分钟的时间点，整个头部MEG平面梯度计的组合的δ、θ和α活性增加小于+3。
响应不足还包括可观察到的自杀意念、急性自杀倾向、自残风险和/或治疗抵抗性抑郁症的持续存在。
加波沙朵的第二次给药或过去(作为“第一次治疗”的一部分)将在第一次给药(第一次治疗)后最多12小时内给药，以降低自杀风险。优选地，第二次给药将在通过EEG或MEG在160分钟时间点确认响应不足后不久进行。由于各种病人护理原因，第二次给药可能会延迟，但为了达到本发明的理想效果，应该在第一次给药的12小时内给药。
第一次治疗和任何后续治疗之间的清除期(第一次治疗后至少3天)反映了加波沙朵治疗对神经系统的影响，这与氯胺酮临床试验中观察到的长达7天或更长时间的观察结果一致，其中第一次治疗足以减轻自杀意念、反复出现的死亡想法、自杀行动和自杀企图，如美国专利号9,359,220中所述，其内容通过引用整体并入本文。它还对应于在某些接受电休克治疗的患者中观察到的自杀意念减少的时期。中间清除期的治疗，例如维持剂量的治疗剂，或进一步的电休克治疗，被认为是反作用的，因为它会重新刺激神经系统区域，这会干扰从第一次治疗的电击或化学休克中恢复的期望的神经系统模式。
剂型
本发明考虑了设计用于治疗效果的快速起效的加波沙朵或其药学上可接受的盐的给药。可以采用多种剂型，包括先前在文献中描述的那些。优选的剂型适合于口服或鼻内给药。
口服给药可以采用任何口服可接受的形式，包括丸剂、片剂、胶囊、糖浆等。这种形式可以根据本领域技术人员公知的技术制造。
特别优选的快速起效剂型是口腔崩解剂型(ODDF)，它在患者的口腔中提供立即释放，增强了药物的口腔吸收。ODDF是一种含有药用物质或活性成分的固体剂型，当放在舌头上时，通常会在几秒钟内迅速崩解。ODDF的崩解时间一般在一两秒到约一分钟。ODDF旨在与唾液接触时迅速分解或溶解。这种给药方式可能有益于吞咽片剂有问题的人，这本质上在精神科疾病中很常见。
在某些实施方式中，本文的药物组合物提供加波沙朵或其药学上可接受的盐的速释，其在给药至口腔时在小于一分钟、小于55秒、小于50秒、小于45秒、小于40秒、小于35秒、小于30秒、小于25秒、小于20秒、小于15秒、小于10秒或小于5秒崩解(基于例如美国药典(USP)2008年8月1日官方修订公告第701部分中规定的崩解测试方法)。
在优选的实施方式中，ODDF导致包括20分钟或更短的Tmax的药代动力学特性。在某些实施方式中，本文的药物组合物提供20分钟或更短的Tmax、19分钟或更短的Tmax、18分钟或更短的Tmax、17分钟或更短的Tmax、16分钟或更短的Tmax、15分钟或更短的Tmax、14分钟或更短的Tmax、13分钟或更短的Tmax、12分钟或更短的Tmax、11分钟或更短的Tmax、10分钟或更短的Tmax、9分钟或更短的Tmax、8分钟或更短的Tmax、7分钟或更短的Tmax、6分钟或更短的Tmax或5分钟或更短的Tmax。这种药物组合物包括ODDF，例如口腔崩解片(ODT)。
ODT是一种含有药用物质或活性成分的固体剂型，当放在舌头上时，通常会在几秒钟内迅速崩解。ODT的崩解时间一般从几秒到一分钟左右不等。ODT旨在与唾液接触时迅速崩解或溶解，因此无需咀嚼片剂、吞下完整的片剂或将片剂与液体一起服用。与一般的ODDF一样，这种给药方式对需要快速开始治疗的人有益。
在某些实施方式中，ODT的快速溶解特性要求水快速进入片剂基质。这可以通过最大化片剂的多孔结构、加入合适的崩解剂和在制剂中使用高水溶性赋形剂来实现。ODT中使用的赋形剂通常包含至少一种超级崩解剂(其可以具有芯吸、溶胀或两者兼有的机制)、稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、甜味剂和调味剂。参见例如，Nagar人,Journal of AppliedPharmaceutical Science,2011；01(04):35-45。超级崩解剂可分为合成的、天然的和协同加工的。在这方面，合成的超级崩解剂可以示例为羟基乙酸淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、部分预胶化淀粉、交联海藻酸和改性树脂。天然超级崩解剂可以是从植物中加工的粘液和树胶，可以示例为苜蓿种子粘液、香蕉粉末、结冷胶、刺槐豆胶、黄原胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、决明子胶、芒果树胶、角叉菜胶、石花菜琼脂和其他红藻、大豆多糖和壳聚糖。稀释剂可包括例如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、硫酸钙、三硅酸镁等。润滑剂可包括例如硬脂酸镁等。本领域技术人员熟悉ODT制造技术。
可用于本文的其他ODDF包括快速溶解膜，其是薄的口服条，其在给药至口腔后迅速释放药物例如加波沙朵或其药学上可接受的盐。将薄膜放置在患者的舌头或任何其他粘膜表面上，并立即被唾液润湿，然后薄膜迅速水合和溶解以释放药物。参见例如，Chaturvedi等,Curr Drug Deliv.2011年7月；8(4):373-80。快盖帽(Fastcaps)是一种基于明胶胶囊的快速崩解药物递送系统。与传统的硬明胶胶囊相比，快盖帽由低起霜强度的凝胶和各种添加剂组成，以改善胶囊壳的机械和溶解性能。参见例如Ciper和Bodmeier,Int JPharm.2005年10月13日；303(l-2):62-71。冷冻干燥(冻干)的威化剂是快速崩解的、含有药剂的薄基质。威化剂或薄膜在口腔中迅速崩解并释放溶解或分散在唾液中的药物。参见例如，Boateng等,Int J Pharm.2010年4月15日；389(l-2):24-31。本领域技术人员熟悉用于制造ODDF的各种技术，例如冷冻干燥、喷雾干燥、相变加工、熔融造粒、升华、大量挤出、棉花糖加工、直接压缩等。参见例如，Nagar等，同上。
当给药时，含有加波沙朵或其药学上可接受的盐的ODDF迅速崩解以释放药物，该药物溶解或分散在唾液中。当唾液向下移动时，药物可以在口腔中被吸收，例如舌下、颊、咽和食道或胃肠道的其他部分。在这种情况下，生物利用度可能显著高于从常规片剂剂型中观察到的生物利用度，这些片剂剂型会进入胃或肠道，在那里药物可以释放。
鼻内形式通过鼻腔和肺系统增强加波沙朵的快速吸收。治疗剂的鼻内制剂是众所周知的并且本领域技术人员可以使加波沙朵适应这种形式。设计选择取决于产品是溶液还是悬浮液。关键参数包括pH值和缓冲液选择、渗透压、粘度、赋形剂选择和渗透促进剂或其他成分的选择，以增加在鼻腔中的停留时间(请见www.dptlabs.com上的DPT LaboratoriesLtd出版物)。
本发明的期望靶标是快速达到加波沙朵的血液水平，该水平实现脑中GABAA受体饱和。GABAA受体饱和水平是大于约400、500、600、700、750、800、900和1000ng/ml的血液水平。优选地，在超过900ng/ml时实现GABAA受体饱和。
由于本发明中加波沙朵的剂量在某些实施方式中明显高于先前尝试的剂量，因此预期药理学水平将达到与先前观察到的水平不同的水平。例如，预期第一次治疗提供等于或大于约500、600、700、750、800ng/ml，并且优选大于900ng/ml的Cmax。
还希望在第一次治疗的90分钟内达到血浆Tmax。更优选地，在第一次治疗后75、60、45或30分钟达到Tmax。在某些实施方式中，第一次治疗的Tmax小于2小时。在某些实施方式中，第一次治疗的Tmax小于1.5小时。在某些实施方式中，第一次治疗的Tmax小于1小时。在某些实施方式中，第一次治疗的Tmax为约半小时。
或者，本文提供的实施方式是降低自杀风险的方法，包括向有需要的患者给药包含加波沙朵或其药学上可接受的盐的药物组合物，其中组合物提供具有大于约900ng*小时/ml的AUC0-∞的体内血浆曲线。优选地，体内血浆曲线显示大于约900ng*小时/ml的AUC0-2并且在给药后超过3天在患者中提供快速起效和持久效果。
本发明人受益于其他人公开披露先前使用加波沙朵作为治疗剂的尝试。加波沙朵已在人类患者群体中以高达约40mg的单剂量进行了测试。通常使用每日或更频繁的维持剂量。单剂量加波沙朵也已用于了解给药的药代动力学参数。例如，在包括WIPO专利申请WO2017015049和Boyle等(2009)Hum.Psychopharmacol.Clin.Exp.,24:61-71(doi:10.1002/hup.9860)的出版物中。仅在健康人类受试者中分析单次口服剂量以确定血浆浓度-时间曲线、Cmax、Tmax、AUC(曲线下面积)、PK、PD和本领域技术人员可以计算的其他标准药理学和心理测量指标。
在本发明的方法中，如果第一次治疗包括两次给药(在前12小时内)，医生可能会建议使用不同形式的加波沙朵。例如，如果第一次给药是口服，则第二次给药是鼻内给药。或相反亦然。或者，两次给药可以是相同的形式。
联合疗法
在某些实施方式中，本文提供降低自杀风险和快速缓解抑郁症状的方法，包括向有需要的患者给药除了加波沙朵或其药学上可接受的盐治疗之外的第二种不同的药物组合物，该药物组合物选自氯胺酮、SAGE-217、噻加宾、氯氮平及其药学上可接受的盐。在某些实施方式中，第二药物组合物与加波沙朵治疗同时给药。
在某些实施方式中，本文提供了降低自杀风险的方法，包括向有需要的患者给药药物组合物，所述药物组合物包括第一次治疗的加波沙朵或其药学上可接受的盐，随后3天或更长时间不使用加波沙朵，其中第二药物组合物也可以根据其定期规定的时间表和剂量给药，或者仅与加波沙朵治疗同时给药。
在某些实施方式中，第一次治疗和/或第二药物组合物可以以组合剂型提供。
在某些实施方式中，除了给药第一药物组合物之外，第二药物组合物可以提供协同作用以改善至少一种自杀风险症状和/或提供抑郁症和难治性抑郁症中情绪症状的快速依赖。在优选的实施方式中，联合疗法表现出协同效应并使用一剂加波沙朵和第二药物，其中提供的一种或两种化合物的剂量已知分别低于降低自杀风险的治疗效果的阈值。因此，在某些实施方式中，本发明考虑联合疗法，其中在第一次治疗中加波沙朵的量为30mg、25mg、20mg、15mg、12mg、10mg或更少。在某些实施方式中，氯胺酮的量可为约10、9、8、7、6、5、4、3、2或1mg或更小。
SAGE-217是SAGE疗法正在开发的一种研究药物，用于治疗重度抑郁症、产后抑郁症、特发性震颤、帕金森病、失眠和癫痫发作。它是一种合成的、具有口服活性的抑制性孕烷神经类固醇，可作为GABAA受体的正变构调节剂。该药物是作为四氢孕酮(布瑞诺龙(brexanolone))的改进而开发的，具有高的口服生物利用度和适合每日一次给药的生物半衰期。截至2018年2月，SAGE-217正处于重度抑郁症、产后抑郁症、特发性震颤和帕金森病的II期临床试验中，并处于失眠和癫痫发作的I期临床研究中。它也处于运动障碍的临床前发展阶段。SAGE-217的化学式是3α-羟基-3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲-5β-孕-20-酮；3β-甲基-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲孕烯醇酮；3α-羟基-3β-甲基-5β-二氢-21-(4-氰基-1H-吡唑-1'-基)-19-去甲孕酮。
实施例
为了说明和描述本发明的某些特定实施方式，下面已经阐述了实施例。然而，权利要求书的范围不以任何方式受限于在此阐述的实施例。对所公开的实施方式的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将是显而易见的，并且这样的改变和修改包括但不限于在不脱离本发明的精神和所附权利要求书的范围的情况下，可以做出的与本发明的方法有关的那些改变和修改。
实施例1：全脑药物筛选平台
许多临床前试验目前被用来试图阐明或预测新药对大脑的临床影响。这些包括测量药物对特定分子靶标的药代动力学及其在简单细胞分析中作用的体外高内涵筛选(HCS)分析、以相对较低的分辨率(PET/CT、PET/MRI、fMRI)或高细胞分辨率的局部反应(电生理学或双光子成像)测量整体响应的体内分析，以及测量动物在各种任务中表现(Jain和Heutink，2010；Judenhofer等，2008；Markou等，2009)的行为分析。尽管在临床前研究中投入了大量精力，但药物的临床效果仍然不可预测，困扰着药物开发通道，导致临床试验失败率超过90％(Pammolli等，2011)。
独特而新颖的精神药物临床前测试方法是基于这样一个命题，即直接读出动物中药物诱发的大脑激活或抑制是最相关的临床前分析，因为精神药物通过激活或抑制大脑中特定的神经回路和细胞类型来发挥作用。重要的是，与现有的体内测量大脑激活的方法的局限性相比，例如PET/CT、PET/MRI和phMRI，其空间分辨率较低或遭受空间范围有限的电生理学或双光子成像，这种新方法使我们能够以前所未有的单细胞分辨率测量整个小鼠大脑中药物诱发的大脑激活或抑制。称为“药效图(pharmacomapping)”的方法(由Certerra,Inc.Farmingdale,NY实施)是基于高度自动化的药物筛选平台，该平台包括以药物诱发的即刻早期基因(IEG)c-fos表达为代表(埃雷拉和罗伯逊，1996年)的对药物诱发的神经元激活的全脑检测。到目前为止，c-fos作为大脑激活标记的检测是通过脑组织切片中的原位杂交或免疫组织化学的费力方法完成的，然后将切片安装在显微载玻片上，手动成像，并在很大程度上进行视觉量化。尽管如此，在过去的二十年里，许多研究使用这些方法来测试小鼠或大鼠大脑中各种精神药物的药物诱发活动，包括抗精神病药、抗抑郁药、兴奋剂和抗焦虑药(Engber等，1998；Kiss，2018；Salminen等，1996；SEMBA等，1996；Slattery等，2005；Sumner等，2004)。这些研究虽然通常一次只检测几个大脑区域，但代表了对在啮齿动物大脑中使用c-fos表达进行精神药物筛选的构思的验证(Sumner,Cruise等，2004)。
与旧方法相比，药效图方法使用自动化和标准化的全脑免疫染色和大脑清除以及先进的显微镜检查法(光片荧光显微镜检查，LSFM)、计算(例如机器学习)和统计方法(图1)。该平台的第一代使用串行双光子断层扫描(STPT)作为成像方法，并在c-fos启动子的控制下表达绿色荧光蛋白(GFP)的c-fos-GFP小鼠(US 20140297199A1)。Certerra目前采用的第二代药效图平台使用名为iDISCO+的全脑免疫染色和清除程序，并通过光片荧光显微镜检查进行的全脑成像检测野生型小鼠的c-fos阳性神经元，因此，药效图平台使用公认的c-fos表达构思作为神经元激活的细胞标志物，并将其用作能够生成详细的和可重复的药物诱发全脑激活模式的标准化和高度定量的全脑检测，称为药效图TM。
实施例2：绘制以氯胺酮作为速效抗抑郁药作用为基础的大脑激活图
传统的抗抑郁药，当以单剂量急性应用时，选择与临床抑郁症治疗中使用的人类等效剂量相匹配的剂量，以引起谨慎的大脑激活模式，包括额叶皮质、终纹床核(BST)、中央杏仁核(CEA)、室旁下丘脑(PVH)、室旁丘脑核(PVT)和蓝斑(LC)(Slattery等，2005；Sumner等，2004)。最近，以亚麻醉剂量急性使用的静脉内氯胺酮显示可以作为一种非常快速和稳健的抗抑郁药，在几小时内产生积极的治疗效果，而不是传统抗抑郁药治疗效果所需的典型的两到三周。虽然氯胺酮的这种令人兴奋和新颖的临床疗效已在许多临床研究中重现，但氯胺酮达到这种效果的机制仍然在很大程度上是推测性的。
使用药效图平台，我们筛选了三种剂量的急性单剂量氯胺酮的全脑效应：1)5mg/kg(人体等效剂量，HED25mg)，其低于显示作为快速抗抑郁药的亚麻醉剂量；2)10mg/kg(HED50mg)，其与临床快速抗抑郁药剂量相当，3)100mg/kg，这是一种未知的具有任何抗抑郁特性的麻醉剂量。该实验揭示了引人注目的钟形剂量响应曲线，包括5和100mg/kg的适度激活，但包括许多皮质区域和中线丘脑核以及其他几个大脑结构仅在10mg/剂量时的非常稳健和广泛的激活(图2)。这种模式不仅非常稳健而且独特，因为它与迄今为止通过药效图进行的FDA批准的药物筛选中的任何其他模式都不匹配。
从前囟1.5mm处的大脑的嘴部开始，10mg/kg(但不是5或100mg/kg)的氯胺酮引起前扣带回(ACA)、前缘(PL)和下缘(ILA)皮质，以及梨状皮质(PIR)和腹侧纹状体(ACB)的伏隔核的显著激活(图2)。向尾部移动，ACA和PIR在10mg/kg的氯胺酮下继续显示出显著的激活，并且在关联内脏(VISC)、味觉(GU)、无颗粒岛叶(Alp)皮质区域中观察到类似的激活。侧隔(LS)和终纹床核的前部(BSTa)也被激活。在前囟水平-1.8mm，皮质区域在10mg/kg时继续表现出非常广泛的激活模式，包括压后(RSP)、运动(MO)、体感(SS)、听觉(AUD)、时间关联(TEa)、外嗅皮质(PERI)和内嗅皮质。此外，丘脑中线核，包括室旁核(PVT)、中间背核(IMB)、中央内侧核(CM)和菱形核(RH)，以及皮质杏仁核和中央杏仁核(CEA)也被激活。非常广泛的皮质激活在尾部继续进行，包括视觉(VIS)、外嗅(ECT)TEa、AUD、PERI和耳鼻喉皮质区域，以及内侧膝状复合体(MG)和导水管周围灰质(PAG)及去甲肾上腺素能蓝斑(LC)(图2)。
实施例3：发现加波沙朵具有快速抗抑郁和抗自杀作用的意外潜力
10mg/kg的氯胺酮剂量在药效分析试验中引起了广泛的激活，在许多用于模型抑郁症的小鼠行为研究中，如强迫游泳、悬尾和习得性无助，也显示出具有急性积极作用。重要的是，每60公斤男性50mg氯胺酮的相应HED处于0.5至1mg/kg的人体剂量范围内，其被用于即使在治疗抵抗的患者中也能获得快速的抗抑郁作用，并减轻临床抑郁症患者的自杀意念。因此，我们基于药效图的预测是，上述10mg/kg氯胺酮诱导的激活模式代表了氯胺酮在临床中看到的抑郁症和自杀意念的快速和显著治疗效果的基于神经元回路的作用机制。基于这一假设，我们还将预测在我们的测定中引起相当药效图的其他化合物也应在临床中用作快速抗抑郁药。
这一发现和发明表明，10mg/kg剂量的加波沙朵引起与氯胺酮非常相似的大脑激活，提供了加波沙朵实际上可作为快速抗抑郁剂和抗自杀剂的第一个证据。如图3所示，加波沙朵和氯胺酮之间的广泛皮质激活和较小程度的中线丘脑激活以及中脑PAG和脑干LC的激活非常相似，表明HED 50mg(60公斤男性)的加波沙朵在治疗抑郁症和自杀意念方面可能具有与氯胺酮相同的疗效。
这一发现进一步引人注目和值得注意的是，加波沙朵和氯胺酮是结构无关的分子，通过两个完全不同的分子靶点起作用：氯胺酮是NMDA型谷氨酸能受体的拮抗剂，NMDA型谷氨酸能受体是大脑中兴奋性突触传递的重要组成部分，而加波沙朵是含有δ亚基的GAB能受体的激动剂，GAB能受体是大脑中抑制性突触传递的重要组成部分。因此，加波沙朵引起与氯胺酮模式匹配的全脑激活的发现是完全出乎意料的，并且无法根据以前的科学文献或知识进行预测。从Lundbeck测试最多的加波沙朵作为睡眠药物的事实也清楚地表明了这一发现的意外性质，期望它通过靶标抑制性GABA受体起作用以抑制大脑兴奋，尽管它在临床上未能用于该适应症审判。同样，目前正在测试加波沙朵抑制两种发育障碍(Angelman综合征和脆性X综合征)(ClinicalTrials.gov标识符：NCT03697161和NCT04106557)中异常增加的大脑兴奋的能力。因此，据信加波沙朵的抑制作用与目前发现的加波沙朵诱发的广泛脑兴奋正好相反。
实施例4：加波沙朵和氯胺酮的协同作用
基于共享下游回路的假设，迄今为止的数据表明，10mg/kg的加波沙朵和10mg/kg的氯胺酮引起了相当的大脑激活模式。如上所述，加波沙朵和氯胺酮分别通过非常不同的分子靶标、GABA-A受体和NMDA受体分别起作用，因此可以预期最初涉及不同的信号传导事件。同时，诱发激活模式的相似性表明初始化合物特异性信号传导事件导致共同的下游脑回路激活。
我们接下来询问加波沙朵和氯胺酮是否实际上可以协同它们的大脑激活作用。如图4所示，单独使用3mg/kg加波沙朵和6mg/kg氯胺酮均未引起任何可使用该测定检测到的大脑激活。然而，3mg/kg的加波沙朵+6mg/kg的氯胺酮的组合引起了许多皮质区域的明显激活，当如上所述以10mg/kg的全剂量给药时，这些皮质区域也被每种药物单独激活。这些数据表明，加波沙朵和氯胺酮可以在它们的大脑激活作用中产生协同作用，确定每种亚阈值剂量(也称为协同剂量)的联合治疗是实现所需的快速起效治疗效果的有效策略，同时避免每种药物可能产生的副作用。
实施例5：加波沙朵和氯胺酮在强迫游泳任务中的作用
强迫游泳测试是一种常用的行为方案，对包括氯胺酮在内的多种抗抑郁药具有公认的治疗可预测性(Porsolt等，1977；Cryan和Mombereau，2004；Cryan等，2005；Lucki等，2001)。在这个测试中，小鼠被放在一个装满水的烧杯中，并测量了挣扎、游泳和漂浮所花费的时间，漂浮所花费的时间—当小鼠停止挣扎游泳时—被用作抑郁症的行为关联。
为了测试加波沙朵是否表现出与氯胺酮相同的行为影响，比较了单剂量氯胺酮(10mg/kg)或加波沙朵(10mg/kg)对给药后1小时和24小时强迫游泳行为的影响。如图5所示，其他组的先前结果表明，与载体治疗的对照组相比，该剂量的氯胺酮显著减少了药物治疗小鼠在1小时和24小时时间点的漂浮时间。值得注意的是，加波沙朵治疗组的小鼠表现出与氯胺酮组几乎相同的行为效应(图5)。这支持了来自图3中显示的药效图大脑激活数据的结论，即加波沙朵(10mg/kg)的作用方式与氯胺酮(10mg/kg)相当，并且可能对治疗抵抗性抑郁症和自杀意念显示出相似的功效。
总之，数据表明1)氯胺酮(10mg/kg)通过一种全新的方式作为抗抑郁药发挥作用，与传统的抗抑郁药相比，它会引起非常广泛的皮质和中线丘脑激活，而传统抗抑郁药会引起更受限的大脑激活；2)加波沙朵(10mg/kg)，尽管没有结构相似性并且通过不同的分子靶标起作用，但其激活模式与氯胺酮非常相似；3)加波沙朵和氯胺酮在它们的大脑激活作用中协同作用；4)与大脑激活数据一致，加波沙朵在强迫游泳测试中也显示出几乎相同的效果。因此，根据这些数据，加波沙朵在治疗抑郁症和自杀意念方面可能具有与氯胺酮相当的疗效。
其他啮齿动物行为模型通常用于测试神经精神调节剂，并可用于证明加波沙朵的作用。Wang等(2017)神经精神药理学和生物精神病学进展(Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry)卷77，2017年7月3日，99-109页https://doi.Org/10.1016/j.pnpbp.2017.04.008中描述的标准测试以及Krishnan和Nestler“抑郁的动物模型：分子视角(Animal Models of Depression)”(J.J.Hagan(著)，神经精神病学的分子和功能模型，行为神经科学的当前主题7(Molecular and FunctionalModels in Neuropsychiatry,Current Topics in Behavioral Neurosciences 7，DOI10.1007/7854_2010_
Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2011，2011年1月12日在线发布)通过引用整体并入本文。
实施例6：加波沙朵一水合物的血浆浓度分布和剂量比例
以下实施例引用自美国专利申请2018098974A1，提供了单次口服剂量范围为2.5至20mg后加波沙朵一水合物的血浆浓度分布和剂量比例。还评估了2.5至20mg加波沙朵一水合物胶囊的绝对生物利用度。
本研究由不同的10名健康成年受试者(每种性别至少4名)组成，他们参与了一项6期、双盲、随机、交叉研究，旨在获得剂量比例，以及5次单次口服加波沙朵剂量范围为2.5至20mg的绝对生物利用度。受试者收到5次单次口服加波沙朵剂量(2.5；5；10；15；和20mg)的顺序在治疗期1至5内随机分配。预计每个受试者完成所有6个治疗期，并且每个治疗期之间有至少4天的清除期。
治疗期内的每次口服给药包括在每次预定给药时同时服用的2粒测试药物胶囊。口服给药研究药物的治疗名称如下：
治疗A-一粒2.5mg加波沙朵胶囊和一粒匹配的安慰剂胶囊；
治疗B-一粒5mg加波沙朵胶囊和一粒匹配的安慰剂胶囊；
治疗C-一粒10mg加波沙朵胶囊和一粒匹配的安慰剂胶囊；
治疗D-一粒15mg加波沙朵胶囊和一粒匹配的安慰剂胶囊；
治疗E-20mg加波沙朵(两个10mg加波沙朵胶囊)。
受试者在早上约8:00用240mL水禁食过夜后接受了他们的研究药物。除了在研究药物给药之前和之后1小时内，允许随意饮水。给药后4小时内不允许进食。
对于每次治疗中的每个受试者，在给药后16小时内收集血浆和尿液样本以确定药代动力学参数(例如AUC、Cmax、Tmax、表观tl/2、累积尿排泄、肾清除率、清除率和稳态分布容积，视情况而定)。对加波沙朵的AUC和Cmax进行了效力调整，以促进研究间药代动力学数据的比较。表1提供了单次口服剂量(2.5、5、10、15和20mg)后加波沙朵的个体效力调整药代动力学参数。
计算单次口服剂量(2.5、5、10、15和20mg)后加波沙朵的算术平均血浆浓度-时间分布。加波沙朵的生物利用度约为92％。加波沙朵的血浆AUC0-∞和Cmax显示剂量成比例增加，并且在整个检查的剂量范围(2.5到20mg)内呈线性。加波沙朵达到血浆浓度峰值的时间(Tmax 30-60分钟)和半衰期(t1/2为1.5小时)似乎与加波沙朵剂量范围2.5至20mg的剂量无关。加波沙朵主要经尿排泄，回收率为96.5％；给药后4小时内可恢复75％。
表1.口服和静脉给药后加波沙朵的药代动力学参数。
表1
§：10mg IV的CL(mL/min)。
实施例7:加波沙朵ODT制剂与加波沙朵一水合物胶囊制剂的药代动力学比较
加波沙朵ODT制剂与加波沙朵一水合物胶囊制剂的药代动力学比较(基于美国专利申请US2017348232中公开的内容)。
本发明考虑在第一次治疗中给药相对高剂量的加波沙朵，然后是3天或更多天的延长期且不再给药加波沙朵。加波沙朵的剂型优选为口服形式，最优选为口腔崩解的片剂、薄膜或威化剂。本发明的剂型可由本领域技术人员根据本说明书开发，特别是通过修改本实施例中阐述的US2017/348232中公开的单位剂型。本实施例的优选修改将实现本文公开和要求保护的PK特征，其可包括GABAA受体饱和度(血液水平大于约400、500、600、700、750、800、900和1000ng/ml；Cmax等于或大于约500、600、700、750、800ng/ml，优选大于900ng/ml；在第一次治疗后90分钟内达到血浆Tmax(更优选在第一次治疗后75、60、45或30分钟)；和AUC0-2大于约900ng*小时/ml。
加波沙朵15mg口腔崩解片药典单位(“ODT”)：加波沙朵ODT制剂通过在合适的扩散混合器中混合活性药物、阿斯巴甜、薄荷香料、甘草酸单铵、一水合乳糖、交聚维酮、甘露醇和FD&C blue#2直至均匀制备得到。添加硬脂酸镁并混合该材料。最终润滑的混合物在压片机上压制。
这是一项在24名健康的年轻成年男性和女性受试者(每种性别至少6名)中进行的开放标签、随机、2周期、单剂量、平衡交叉研究。所有受试者在每个研究期间都接受了2种不同治疗中的一种。治疗A是单次口服剂量的15-mg加波沙朵ODT，在禁食状态下不喝水给药(置于舌头上)。治疗B是单次口服剂量的15-mg加波沙朵一水合物胶囊(如实施例6所述)，在禁食状态下与240mL水一起给药。受试者按照治疗顺序随机分组。在每种制剂的每个单次口服给药后，收集用于加波沙朵测定的血浆样品，直至给药后16小时。在每个治疗期给药之间至少有4天的清除间隔。
测量所有受试者的每种治疗的血浆药代动力学分布(Tl/2、Cmax、Tmax、AUC0-∞等)。在每个治疗期给药研究药物后的16小时内收集用于血浆加波沙朵浓度测定的血样。在协议指定的时间点将全血样品收集到肝素钠真空聚丙烯管中，并进行处理以分析加波沙朵。通过倒转6至8次缓慢混合样品，并在4℃下以1500g离心至少5分钟。分离血浆，转移到4.5-mL NUNC聚丙烯管中，并在-70℃下冷冻保存。样品在取样后30分钟内旋转和分离。样品用计算机生成的标签进行标记。
通过检查浓度-时间数据获得Cmax和Tmax。实际采样时间用于确定Tmax。到最后一个时间点的AUC使用线性梯形法计算递增浓度以及log梯形法计算递减浓度。对表观消除阶段中对数转换的血浆浓度-时间数据进行线性回归，以获得消除速率常数(k)。使用关系式T1/2＝1n(2)/k计算表观终末半衰期。AUC0-∞，被估计为AUC与最后测量的浓度和由最后测量的浓度和k的商给出的外推面积的总和。C1/F计算为剂量与AUC0-∞的比率，V.sub.z/F计算为C1/F与k的比率。AUC、Cmax、C1/F和V.sub.z/F根据各自片剂或胶囊制剂的测定效力进行调整。
图6示出了在给药ODT和一水合物胶囊制剂后加波沙朵的平均血浆浓度。
表IV总结了在给药15-mg加波沙朵ODT或15-mg加波沙朵一水合物胶囊后加波沙朵的效价调整的血浆药代动力学参数(针对制剂的测定效价调整)。
表IV
§：未针对效力进行调整。
来自自然对数尺度上的ANOVA方差分析模型的均方误差(MSE)。
实施例8：加波沙朵口腔崩解膜
亲水性成膜剂由具有聚乙烯醇(PVA)
(由巴斯夫销售)的成膜嵌段、分子量约45,000Da和聚乙二醇(PEG)增塑剂的接枝共聚物制成。胶凝剂是Gelcarin379(可从FMC Biopolymer商购获得)，是一种角叉菜胶家族的化合物。在搅拌下将
加入量为70％的纯净水中。保持搅拌直至
溶解。由于产生气泡，溶液可能在真空下溶解或溶液可以静置(其粘度非常低)直到气体分散。将吐温80加入搅拌的溶液中，并加入调味剂(浓缩甘草提取物和薄荷精油)和甜味剂(乙酰磺胺酸钾)。继续搅拌直至所有粉末完全溶解。在搅拌下加入加波沙朵直至其分散在混合物中，然后加入剩余的水(30％)。在搅拌下将
加入悬浮液中以防止形成聚集体。最终混合物由加波沙朵6％w/w、
15％w/w、
5％w/w、吐温800.2％w/w、乙酰磺胺酸钾0.05％w/w，调味剂1.5％w/w，纯净水组成。然后将混合的等分试样涂布在聚酯背衬上并在型实验室干燥涂布机(Mathis设备)中干燥。使用手动压机将涂层表面切割成6cm2单元，然后手动包装在密封袋中。
基于本发明，本领域技术人员现在可以修改该实施例以生产加波沙朵的口服剂型，其是适合作为本发明的单位剂型的口腔崩解剂型。特别优选的是包含33mg至75mg加波沙朵或其药学上可接受的盐的口腔崩解剂型。
实施例9：加波沙朵在有自杀风险的患者中的疗效的前瞻性评估
本研究旨在确定加波沙朵是否会改善一种或多种自杀风险的症状，例如自杀意念。我们在具有临床显著自杀意念的重度抑郁症患者中进行了一项口服加波沙朵与鼻内盐酸氯胺酮比较的随机临床试验，根据自杀意念量表(SSI)的评分进行评估(Beck AT,KovacsM,Weissman A:自杀意图评估：自杀意念量表(Assessment of suicidal intention:theScale for Suicide Ideation).J Consult Clin Psychol 1979；47:343-352)。主要结果指标是给药后24小时的SSI评分。其他结果测量包括整体抑郁评分、6周开放随访治疗期间的临床评分和安全措施。鼻内氯胺酮在预期效果和血浆半衰期及药代动力学方面与口服加波沙朵非常接近，但必须根据氯胺酮的精神活性来解释研究，这会导致使用加波沙朵时未发现的解离效应。我们假设与氯胺酮相比，加波沙朵会在24小时内产生相等或更大的自杀意念减少，但没有氯胺酮的解离作用。该试验改编自Murrough等(2015)和Grunebaum等(2017)。
方法
a)参与者
符合条件的患者为18-65岁、DSM-IV诊断为重度抑郁症、17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)(22)得分>16且SSI得分>4，这被认为是自杀意念的临床显著临界值(18,23,24)。一项针对6,891名精神科门诊患者的前瞻性研究(23)发现，在长达20年的随访期间，基线SSI评分>2预测自杀，调整其他风险因素。符合条件的患者自愿入住住院研究单位，当患者被评估为稳定且没有迫在眉睫的安全风险时出院。排除标准包括不稳定的内科或神经系统疾病、显著的心电图异常、怀孕或哺乳、当前精神病、加波沙朵或氯胺酮滥用或依赖史、过去6个月内其他药物或酒精依赖性、由于暴饮暴食或戒断导致的自杀意念、之前对加波沙朵或氯胺酮的无效试验或不良反应，在输注前3天内每天使用超过20mg羟考酮或等效物的阿片类药物，对于<60岁、缺乏同意能力和对英语理解不足的人的简易精神状态检查(25)得分<25。不排除体重指数或体重。除了在输注前24小时内不服用苯二氮卓类药物外，参与者可以继续服用稳定剂量的当前精神科药物。招募是通过互联网和当地媒体广告以及临床医生推荐进行的。该协议由机构审查委员会批准，并获得所有参与者的书面知情同意。
b)干预
参与者被随机分配接受0.85mg/kg盐酸加波沙朵(例如作为口服胶囊，每60公斤患者50mg；每90公斤患者75mg；每40公斤患者33.3mg)，或0.5mg/kg氯胺酮在100mL生理盐水中输注超过40分钟。每5分钟监测一次血压、心率和呼吸频率。有高级心脏生命支持认证的精神科医生或精神科护士负责治疗，麻醉师可通过电话咨询。
基线EEG或MEG可在患者治疗前30分钟内建立。EEG或MEG可以在整个治疗过程中持续进行，或者可以在特定时间点重新评估，例如给药后30、45、60、90、120、150或160分钟。
如果患者检查显示在给药后的前160分钟内观察到对加波沙朵治疗的响应不足，则通过任何措施，治疗医师可以任选地给药加波沙朵的第二次给药。响应不足可以定义为在第一次给药后160分钟的时间点EEG功率密度增加小于30％。优选地，EEG功率密度在4.75-8.0Hz范围内计算。或者，响应不足是在第一次给药后160分钟的时间点，整个头部MEG平面梯度计的组合的δ、θ和α活性增加小于+3。在第一次给药后12小时内给予加波沙朵的第二次给药。响应不足还可能包括可观察到的表明响应不足的临床症状。
在24小时评估后，参与者接受优化的标准临床药理学治疗6个月，在不受控制的随访观察中，前6周每周进行研究评级。
c)结果和措施
评估者是博士或硕士级别的心理学家。在每周一次的研究心理学家和精神病学家共识会议上，使用DSM-IV轴I和II障碍(SCID I和II)的结构化临床访谈进行包括药物滥用或依赖的诊断。由于滥用药物导致的自杀意念通过临床病史进行评估，过去的抗抑郁试验和当前的药物使用我们的基线临床人口统计表进行盘点，该表调查了其他仪器未捕获的一系列变量。录像评估用于每周可靠性监控。关键临床评级的组内相关系数对于SCID I为0.94，对于HAM-D为0.96，对于SSI为0.98。临床医生评定的SSI利用从0(最不严重)到2(最严重)的19个项目评估了当前自杀意念的严重程度(20)。项目探测希望死亡、被动和主动自杀企图的想法、想法的持续时间和频率、控制感、威慑和企图的准备行为(23)。SSI具有中等高度的内部一致性和良好的并发和区分效度(28)。它在筛选时、输注前24小时内的基线、输注后230分钟、输注后24小时和随访第1-6周时给药。为简洁起见，我们使用“第1天”来指代24小时治疗评估。使用17项和24项HAM-D(22)、贝克抑郁量表(BDI)(29)和情绪状态概况(POMS)(30)评估抑郁症状。焦虑是用5点李克特量表来衡量的，要求患者从0(完全没有)到4(极度焦虑)进行自我评价。不良反应通过治疗紧急事件的系统评估-一般调查(31)、临床医生管理的分离状态量表(CADSS；评分范围，0-92)(32)，和简要精神病评定量表(BPRS)的阳性症状分量表，其包括概念混乱、自大、幻觉和妄想(分量表评分范围，0-24)(33)进行测量。疗效评级以及CADSS和BPRS阳性症状子量表(在基线、230分钟和第1天)由治疗期间不在场的心理学家评估员收集。立即治疗后CADSS和BPRS阳性症状分量表和所有不良反应评级的管理由监督输注的医生完成。参与者在3个月和6个月时被问及研究后加波沙朵的使用情况。
d)随机化和盲法
使用置换的块设计，其中治疗之间按1:1分配且块大小在4和6之间以相等概率随机化。随机化根据两个基线因素进行分层：患者是否正在服用精神科药物(是/否)，以及患者的基线SSI评分是<8还是>8。基于先前对自杀性抑郁症患者进行的临床试验中的中位基线SSI评分(34)的后一个分层因素是为了增加治疗组在基线SSI严重程度方面相似的可能性。患者和研究人员对治疗是无察觉。为了评估无察觉的充分性，在第1天的评分中询问患者和评分者他们是否认为输注是氯胺酮或加波沙朵，或者他们是否“不知道”。治疗响应定义为第1天SSI评分低于基线>50％。我们更严格地将缓解定义为第1天SSI评分低于基线>50％且低于合格阈值4。定义缓解改善水平以确保氯胺酮组有机会接受加波沙朵。非缓解者不设盲，接受氯胺酮的患者通常在第二天接受开放加波沙朵输注。预先存在的药物从输注前基线到最后输注后第1天完成评级保持不变。患者(remitter)仍然是无察觉的，并在完成后续治疗后收到药房的来信，将他们的随机药物告知他们。
e)统计分析
该研究假设在0.05的α水平下对群体效应进行了双边检验是有检验功效的。效应大小估计、标准偏差和相关性基于之前的报告(15,34)。计划的样本大小为70，按1:1分配给每个治疗，提供>80％的检验功效来检测加波沙朵组24小时内SSI评分降低25％，而氯胺酮组则没有。实际样本大小约为80。检查结果的直方图和残差图的正态性。使用卡方检验或Fisher精确检验(适用于分类变量)和双样本t检验(适用于连续变量)进行基线特征的组比较。改良的意向治疗分析包括所有随机参与者，他们接受了主要结果指标评估，即第1天的SSI评分(N＝80)。使用从基线到第1天SSI评分变化的协方差分析(ANCOVA)模型测试主要假设，其中治疗组和基线SSI评分作为预测因子。根据定义，随机化层(服用或不服用精神科药物)与治疗组无关，与主要结果指标无关(p＝0.84)，因此不包括在模型中。效应量计算使用Cohen'sd和需要治疗的数量。Cohen'sd计算为平均组变化的差异除以整个样本的基线值的标准偏差。二次分析使用ANCOVA模型来测试从基线到230分钟的SSI评分和抑郁症状评级以及从基线到第1天的抑郁症状评级(17项和24项HAM-D、BDI和POMS)中各组之间的差异变化。使用逻辑回归按药物比较响应。线性回归用于对SSI的自杀希望/想法和计划分量表的治疗效果进行探索性分析(35)。中介分析是使用Mplus版本7(36)中的结构方程建模框架进行的。配对t检验用于确定在第1天后接受开放加波沙朵治疗的氯胺酮参与者(N＝35)是否经历了SSI或HAM-D评分的显著后续变化。对于纵向数据分析，在6周的随访期间，SSI和17项HAM-D分数的混合效应线性回归用于测试整个样本与基线的显著变化，无论治疗组如何，因为氯胺酮组40名患者中有35名不缓解并接受随后的开放加波沙朵输注。安全性分析包括比较组间输注相关的心肺效应、不良事件以及输注后阳性、分离和焦虑症状等级的严重程度的单变量测试。将SAS 9.4版(SASInstitute，Cary，N.C)和SPSS 23版(IBM，Armonk，N.Y)用于分析。
f)结果
主要结果测量：第1天自杀意念加波沙朵组第1天的平均SSI评分低于氯胺酮组。平均组变化差异的Cohen's d表明大于中等效应量。将基线边缘型人格障碍诊断作为协变量对结果几乎没有影响。
g)次要结果测量
自杀意念。加波沙朵组的第I天SSI的应答者比例显著高于氯胺酮组。与氯胺酮组相比，加波沙朵组在输注后230分钟时自杀意念的减少幅度更大。
抑郁症状。与氯胺酮组相比，加波沙朵组的第1天POMS总情绪障碍评分显示出更大的改善，抑郁量表的评分也是如此。
本公开已经参考和引用了其他文件，例如专利、专利申请、专利出版物、期刊、书籍、论文、网络内容。出于所有目的，所有这些文件特此通过引用整体并入本文。认为通过引用并入本文但与本文中明确阐述的现有定义、陈述或其他公开材料相冲突的任何材料或其部分仅在该并入材料与本公开材料之间不发生冲突的程度上并入。在发生冲突的情况下，以本公开作为优选公开来解决冲突。
本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的特定实施方式的许多等效实施方式。此类等效实施方式旨在包含在权利要求中。
Claims (26)
1.一种用于降低自杀风险和/或实现抑郁症状快速缓解的方法，包括：
向有需要的患者以足以降低自杀风险和/或快速缓解抑郁症状的量给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗，和
可选地，在第一次治疗给药后随即的小于6小时内，给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二次治疗，和
如果患者经历自杀风险和/或抑郁症状的复发，则给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外治疗，但直到第一次治疗后至少48小时才进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的额外治疗在第一次治疗给药后至少每3、4、5、6或7天给药。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，如果患者的神经学测试显示在第一次治疗给药后随即的180分钟内响应不足，则给药加波沙朵或其药学上可接受的盐的第二次治疗。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述响应不足是在第一次给药后180分钟内脑电图(EEG)功率密度相对于基线的增加小于30％。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，在0.25-8.0Hz范围内计算所述脑电图(EEG)功率密度。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，在4.75-8.0Hz范围内计算所述脑电图(EEG)功率密度。
7.根据权利要求3所述的方法，其中，所述响应不足是在第一次治疗给药后180分钟内全头部脑磁图(MEG)平面梯度计的组合的δ、θ和α活性的增加小于+3。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述方法提供选自由自杀意念、急性自杀倾向、死亡的反复想法、自杀行动和/或自杀企图组成的组中的自杀风险中的至少一种症状的改善。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者被进一步诊断为患有选自自杀意念、急性自杀倾向、自残风险和/或难治性抑郁症的病症。
10.根据权利要求1所述的方法，其中，所述患者之前没有接受过抗抑郁治疗，或者目前没有接受抗抑郁治疗，或者对抗抑郁治疗没有响应。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，第一次治疗给药包括约1mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，第一次治疗给药包括约33mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，第一次治疗给药包括约50mg至约300mg加波沙朵或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一次治疗是口服剂型给药。
15.根据权利要求14所述的方法，其中，所述口服剂型是口腔崩解剂型。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一次治疗是鼻内给药。
17.根据权利要求1所述的方法，其中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的第一次治疗给药产生超过GABAA受体饱和水平的血液水平。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，GABAA受体饱和水平是大于900ng/ml的血液水平。
19.根据权利要求1所述的方法，其中，在第一次治疗给药后，患者的加波沙朵的血浆水平达到大于约900ng*小时/ml的AUC0-2。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，在第一次治疗给药后45分钟内达到加波沙朵的血浆Tmax。
21.根据权利要求1所述的方法，进一步包括在第一次治疗之前、之后或与第一次治疗同时向患者给药以下中的任一种：氯胺酮、SAGE-217、四氢孕酮、加奈索酮、阿法多龙、阿法沙龙、羟孕二酮、米纳索龙、孕烷醇酮、雷那诺龙和其他孕烷神经甾醇、AV-101(L-4-氯犬尿氨酸)、雷帕替奈(GLYX-13)、MGS0039、LY-341,495、MK-801(地佐环平)、Ro 25-6981、利斯仑达兹(CERC-301，MK-0657)、阿匹替奈(NRX-1074)、拉尼西明(AZD6765)、曲索罗地(CP-101606)、(2R,6R)-羟基去甲氯胺酮、脱胶剂(INN)(RG1578，R04995819)、美金刚、噻加宾、氯氮平、[2-氨基-4-(2,4,6-三甲基苄基氨基)-苯基]-氨基甲酸乙酯(AA29504)及其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1所述的方法，其中，所述第一次治疗包括同时给药协同剂量的加波沙朵或其药学上可接受的盐以及协同剂量的氯胺酮。
23.根据权利要求22所述的方法，其中，加波沙朵或其药学上可接受的盐的协同剂量为约20mg或更少。
24.根据权利要求22所述的方法，其中，氯胺酮的协同剂量为约10mg或更少。
25.加波沙朵用于降低有自杀风险的患者的自杀风险和/或用于实现抑郁症状的快速缓解的用途。
26.加波沙朵在制备用于降低有自杀风险的患者的自杀风险和/或实现抑郁症状的快速缓解的药物中的用途。
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