KR20180031721A - 가복사돌로 발달장애들을 치료하는 방법들 - Google Patents
가복사돌로 발달장애들을 치료하는 방법들 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180031721A KR20180031721A KR1020187004863A KR20187004863A KR20180031721A KR 20180031721 A KR20180031721 A KR 20180031721A KR 1020187004863 A KR1020187004863 A KR 1020187004863A KR 20187004863 A KR20187004863 A KR 20187004863A KR 20180031721 A KR20180031721 A KR 20180031721A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- patient
- acceptable salt
- pharmaceutical composition
- hours
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 title claims abstract description 57
- 239000004575 stone Substances 0.000 title claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 88
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000010769 Prader-Willi syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010049644 Williams syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 147
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 129
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 111
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 72
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 57
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 55
- 208000009575 Angelman syndrome Diseases 0.000 claims description 20
- 208000001914 Fragile X syndrome Diseases 0.000 claims description 19
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 19
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims description 10
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000005021 gait Effects 0.000 claims description 7
- 230000019771 cognition Effects 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 claims description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 claims description 2
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 claims description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 claims description 2
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 208000027765 speech disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 21
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 12
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 47
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 47
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 29
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 29
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 29
- 201000003415 fragile X-associated tremor/ataxia syndrome Diseases 0.000 description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 24
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 21
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 17
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 13
- 230000006870 function Effects 0.000 description 13
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 9
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 8
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 7
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 6
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 5
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 5
- 208000008884 Aneurysmal Bone Cysts Diseases 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- -1 ion monohydrate Chemical class 0.000 description 4
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 4
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 4
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 4
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 4
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 3
- 101150082209 Fmr1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 3
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 3
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000007197 atypical autism Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N flurazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(CCN(CC)CC)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1F SAADBVWGJQAEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003528 flurazepam Drugs 0.000 description 3
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 3
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 3
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 3
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 description 2
- 101000697625 Anemonia sulcata DeltaKappa-actitoxin-Avd4b Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 206010052804 Drug tolerance Diseases 0.000 description 2
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 2
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 2
- 102000016193 Metabotropic glutamate receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010010914 Metabotropic glutamate receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010027590 Middle insomnia Diseases 0.000 description 2
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037180 Psychiatric symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000022249 Sleep-Wake Transition disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 2
- 230000037147 athletic performance Effects 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 description 2
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229940052036 carbidopa / levodopa Drugs 0.000 description 2
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 229950004346 gaboxadol Drugs 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000026781 habituation Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011977 language disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 2
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 2
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 2
- 230000037046 slow wave activity Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N (5R)-zopiclone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)O[C@@H]1C2=NC=CN=C2C(=O)N1C1=CC=C(Cl)C=N1 GBBSUAFBMRNDJC-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dimethyl-2,6-dioxo-7-purinyl)acetic acid Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1N(CC(O)=O)C=N2 HCYFGRCYSCXKNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZDSZQYRBZPNN-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[5,4-c]pyridin-6-ium-3-olate;hydrochloride Chemical compound Cl.C1NCCC2=C1ONC2=O ZDZDSZQYRBZPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 1
- 208000012639 Balance disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O CDP-choline(1+) Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 RZZPDXZPRHQOCG-OJAKKHQRSA-O 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011878 Deafness Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004929 Facial Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000007338 Fragile X Mental Retardation Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010032606 Fragile X Mental Retardation Protein Proteins 0.000 description 1
- 206010017577 Gait disturbance Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000023661 Haematological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 101100155061 Homo sapiens UBE3A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 208000031942 Late Onset disease Diseases 0.000 description 1
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002740 Muscle Rigidity Diseases 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009668 Neurobehavioral Manifestations Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042458 Suicidal ideation Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 208000037280 Trisomy Diseases 0.000 description 1
- 101150045356 UBE3A gene Proteins 0.000 description 1
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 description 1
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 description 1
- 108010083111 Ubiquitin-Protein Ligases Proteins 0.000 description 1
- 102000006275 Ubiquitin-Protein Ligases Human genes 0.000 description 1
- 208000036826 VIIth nerve paralysis Diseases 0.000 description 1
- 229950003769 acefylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 102000004139 alpha-Amylases Human genes 0.000 description 1
- 108090000637 alpha-Amylases Proteins 0.000 description 1
- 229940024171 alpha-amylase Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N angelic acid group Chemical group C(\C(\C)=C/C)(=O)O UIERETOOQGIECD-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009901 attention process Effects 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 208000013404 behavioral symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000005298 biophysical measurement Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 description 1
- QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N buspirone Chemical compound C1C(=O)N(CCCCN2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C(=O)CC21CCCC2 QWCRAEMEVRGPNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002495 buspirone Drugs 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N citraconic acid Chemical compound OC(=O)C(/C)=C\C(O)=O HNEGQIOMVPPMNR-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- 229940018557 citraconic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000009223 counseling Methods 0.000 description 1
- 229960003624 creatine Drugs 0.000 description 1
- 239000006046 creatine Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 238000002598 diffusion tensor imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001787 epileptiform Effects 0.000 description 1
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000010326 executive functioning Effects 0.000 description 1
- 230000004424 eye movement Effects 0.000 description 1
- 230000000193 eyeblink Effects 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000011990 functional testing Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000003371 gabaergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000010370 hearing loss Effects 0.000 description 1
- 231100000888 hearing loss Toxicity 0.000 description 1
- 208000016354 hearing loss disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000005032 impulse control Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 230000003924 mental process Effects 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- 230000037230 mobility Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000897 modulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000001921 mouthing effect Effects 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000020470 nervous system symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000001123 neurodevelopmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000010855 neuropsychological testing Methods 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008196 pharmacological composition Substances 0.000 description 1
- 238000009519 pharmacological trial Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N primidone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NCNC1=O DQMZLTXERSFNPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002393 primidone Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 210000000449 purkinje cell Anatomy 0.000 description 1
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 1
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- 238000009666 routine test Methods 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- ORYURPRSXLUCSS-UHFFFAOYSA-M silver;octadecanoate Chemical compound [Ag+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ORYURPRSXLUCSS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 1
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 230000009478 tonic inhibition Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960005318 vigabatrin Drugs 0.000 description 1
- PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N vigabatrin Chemical compound C=CC(N)CCC(O)=O PJDFLNIOAUIZSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 1
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000820 zopiclone Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 자폐 스펙트럼 장애, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애, 아동기 붕괴성장애, 레트 증후군, 라나우-클레프너 증후군, 프라더-윌리 증후군, 지연발생 운동이상증, 및/또는 윌리엄스 증후군과 같은 발달 장애들을 치료하는 방법들이 제공된다. 그 방법들은 발달 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는데 사용될 수 있는 치료적 조성물들을 제공한다.
Description
가복사돌(gaboxadol) 또는 그것의 약하적으로 허용가능한 염으로 발달 장애들을 치료하는 방법들이 제공된다.
가복사돌(gaboxadol (4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c]pyridine-3-ol) (THIP))은 EP Patent No. 0000338 and in EP Patent No. 0840601, U.S. Patent Nos. 4,278,676, 4,362,731, 4,353,910, 및 WO 2005/094820에 기재되어 있다. 가복사돌은 GABAA 수용체들을 포함하는 δ-소단위체를 선호하는 선택적 GABAA 수용체 작용제(agonist)이다. 1980년대 초에 가복사돌은 지발성 안면마비, 헌팅톤병, 알츠하이머병 및 경직의 치료와 더불어 진통제 및 항불안제로도 그것의 약효를 시험하는 일련의 예비 연구들의 주제였다. 1990년대에 가복사돌은 불면증 치료를 위한 후기 개발로 이동되었다. 개발은 그 화합물이 석달 약효 연구에서 수면 유지 및 수면 시작에 중요한 효과들을 보이는데 실패한 후 중단되었다. 게다가, 가복사돌을 받은 약물 남용 전력이 있는 환자들은 정신과적인 부작용의 급격한 증가를 경헙하였다.
자폐 스펙트럼 장애, 레트(Rett) 증후군, 안젤만(Angelman) 증후군 및 취약(Fragile) X 증후군 치료들과 같은 발달 장애들의 치료들이 제한된다. 예를 들어, 안젤만 증후군은 유비퀴틴 E3 리가제를 코드하는 UBE3A 유전자의 기능 상실에 의하여 야기되는 신경발달 장애이다. 운동기능장애는 안젤만 증후군의 특유의 특징이나, 작동의 메커니즘들과 효과적인 치료적 전략 어느 것도 아직 설명되지 않았다. 낮은 투여량의 가복사돌을 투여하는 것이 소뇌의 뇌 절편들에서 푸르키네(Purkinje) 세포들의 군의 비정상적인 점화(firing) 특성들을 개선시키고 생체 내에서(in vivo) Ube3a-결핍 마우스들에서 소뇌 실조를 감소시킨다는 것이 보여져 왔다. 이들 결과들은 약물학적으로 증가되는 강장제(tonic) 억제가 안젤만 증후군에서 운동기능장애를 경감시키기 위한 전략에 유용할 수 있다는 것을 제안한다. Egawa, et al., Science Translational Medicine, 4:163ra157 (2012).
취약 X 증후군은 자폐증의 가장 흔한 단일-유전자 원인 및 지적장애의 가장 흔한 유전적 원인일 수 있다. 그것은 차례차례 많은 시냅스 단백질들의 번역의 감소된 억제로 이끄는, 취약 X 정신 지체 단백질의 부족 및 취약 X 정신 지체 유전자 (FMR1)의 돌연변이에 의하여 야기된다. 주된 노력들은 대사성 글루타메이트(glutamate) 수용체 (mGluR)에 집중되어 왔다; 그러나 감마-아미노부티르산 (GABA) 시스템 및 타겟인 치료로서 그것의 잠재성에 대한 연구는 덜 강조된다. 취약 X 마우스 모델들 (Fmr1-넉아웃)은 감소된 GABA 소단위체 수용체들, GABA의 감소된 합성, GABA의 증가된 이화작용 및 뇌의 많은 영역들에서 전체적으로 감소된 GABA활성화된(GABAergic)을 보인다. 이들 증상은 또한 자폐증 및 신경발달 장애들을 갖는 개인들에게서 관찰되며, 그러므로 취약 X 증후군의 타겟인 치료들은 다른 신경발달 증후군들 및 자폐증의 치료의 길로 이끈다. 리루졸(riluzole), 가복사돌, 티아가빈(tiagabine), 및 비가바트린(vigabatrin)과 같은 잠재적인 GABA활성화된 치료들이 토론되어 왔다. 그러나 취약 X 증후군을 위한 GABA활성화된 치료들의 안전성 및 약효를 결정하기 위하여 추가의 연구들이 필요하다. 게다가 취약 X 동물 모델들에서의 추가의 연구들이 가복사돌의 약효 및 안전성에서 누적된 증거를 제공하기 위하여 필요하다. Lozano et al., Neuropsychiatr Dis Treat.,10: 1769-1779 (2014).
취약(fragile) X-관련(associated) 떨림(tremor)/운동실조(ataxia) 증후군(syndrome) (FXTAS)은 50세 이후 보통 발병하는 후기발병 장애이다. FMR1 유전자의 돌연변이는 FXTAS의 발달 위험을 증가시킨다. 그 돌연변이는 FMR1 유전자 내에서 확대되는 CGG 3중 반복으로 알려진 DNA 조각(segment)에 대한 것이다. 보통, 이 DNA 조각은 5 부터 약 40회까지 반복된다. FXTAS을 가진 사람들에서, CGG 조각은 55 내지 200 회 반복될 수 있다. 아 돌연변이는 FMR1 유전자 전돌연변이(premutation)로 알려져 있다. 200 회보다 많은 확장, 완전 변이(full mutation)는 상기 토론한 취약 X 증후군을 야기한다. FXTAS는 보통 운동 및 사고 능력(인지) 문제들로 특징된다. FXTAS 징후 및 증상은 보통 나이가 들면서 악화된다. 영향을 받는 개인들은 운동을 조절하는 뇌의 영역인 소뇌에 손상된 영역들을 갖는다. FXTAS의 특유의 특징들은 사물에 닿을 때와 같은 자발적 움직임을 수행하려고 시도할 때 팔다리의 흔들림 또는 떨림인 기도 진전, 및 조정력 및 균형의 문제들 (운동실조)이다. 많은 영향받은 개인들은 움직이질 않을 때의 진전들 (휴식진전), 그리고 보통 느린 움직임(운동완만)을 포함하는, 파킨슨병과 같은 다른 운동 문제들을 발달시킨다. 게다가, 영향받은 개인들은 감소된 감각, 마비 또는 따끔거림, 고통 또는 하지들의 근육 약화, 및 방광 또는 장 통제 불가능을 가질 수 있다. 다른 증상은 섬유근통 및 만성 편두통과 같은 만성 통증 증후군들, 갑상선 기능 저하증, 고혈압, 불면증, 수면성 무호흡, 현기증, 후각기능 장애 및 청력손실을 포함할 수 있다. FXTAS가 있는 사람들은 흔히 계획을 세우고 동작들을 시행하고 문제 해결 전략을 개발하는 실행성 기능 상실 및 단기 기억 상실과 같은 인지 불능들을 갖는다. 이 기능의 상실은 충동 통제, 자기 점검, 적절한 주의 집중 및 인지 유연성과 같은 기술들을 손상시킨다. FXTAS가 있는 많은 사람들이 불안, 우울, 변덕 또는 화를 잘 내는 것과 같은 정신의학적 증상을 경험한다.
FXTAS의 발병을 막거나 또는 반전시킬 수 있는 타겟된 치료적 개입이 현재 없다. 그러나 잠재적인 증상의 유익의 얼마간의 치료적 접근들이 제안되어 왔다. 프로파놀롤(propanolol), 토피라메이트(topiramate), 카비도파(carbidopa)/레보도파(levodopa)와 같은 베타-차단제들인 프리미돈(primidone) 및 벤조디아제핀들(benzodiazepines)은 FXTAS와 관련된 떨림들을 통제하기 위하여 제안되어 왔다: 근육긴장이상 및 경직과 같은 원치않는 근육 활동들을 위한 보툴리눔 독; 운동 실조를 위한 카비도파/레보도파, 아만타딘(amantadine) 및 부스피론(buspirone); 인지 결함 및 치매를 위한 메만틴 (DNA 길항제) 및 도네페질(donepezil)과 같은 콜린에스테라제 억제제들; 및 정신의학적 증상을 위한 항우울제들 및 항정신병약들. 예컨대, Hagerman, et al., Clin Interv Aging. 2008 Jun; 3(2): 251-262 참조.
따라서, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 자폐 스펙트럼 장애, 자폐증, 아스퍼거 증후군, 전반적 발달 장애, 아동기 붕괴성장애, 레트 증후군, 라나우(Lanau)-클레프너(Kleffner) 증후군, 프라더(Prader)-윌리(Willi) 증후군, 지연발생 운동이상증, 및/또는 윌리엄스(Williams) 증후군과 같은 발달 장애들을 갖는 환자들의 효과적 치료들을 위한 필요가 남아 있다.
도 1은 6 및 12 시간 사이의 변화를 가리키는 가로선 Δ를 갖고 실시예 1에 기재된 대로 단일 경구 투여량 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg)에 따른 가복사돌의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다.
도 2는 실시예 1에 기재된 대로 단일 경구 투여량 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg)에 따른 가복사돌의 산술적 평균 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다.
도 3은 치료의 제안된 12주 코스 동안 세 개 그룹들의 치료를 도식적으로 보여준다: 1) 단일 저녁 투여 2) 아침 및 저녁 투여 및 3) 플라시보.
도 2는 실시예 1에 기재된 대로 단일 경구 투여량 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg)에 따른 가복사돌의 산술적 평균 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다.
도 3은 치료의 제안된 12주 코스 동안 세 개 그룹들의 치료를 도식적으로 보여준다: 1) 단일 저녁 투여 2) 아침 및 저녁 투여 및 3) 플라시보.
관련 출원들에 대한 상호 참조
이 출원은 모두가 그 전체가 참고로서 여기에 포함되는 2016년 6월 7일 출원된 U.S. Provisional Application Nos. 62/346,763, 2016년 5월 6일 출원된 62/332,567, 2015년 8월 20일 출원된 62/207,595 및 2015년 7월 17일 출원된 62/193,717에 대한 우선권 및 이익을 주장한다.
개요
여기에 기재된 발달 장애의 치료 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 그 방법은 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 여기에 기재된 발달 장애의 치료 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이때 그 방법은 환자에게 투여 6시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 여기에 기재된 발달 장애의 치료 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 그 방법은 약 400 ng/ml 미만의 Cmax를 포함하는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고, 그리고 이때 그 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 여기에 기재된 발달 장애의 치료 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하고 이때 그 방법은 약 900 ng·시간/ml 미만의 AUC6 - 12을 포함하는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고, 그리고 이때 그 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 여기에 기재된 발달 장애의 치료 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC0 -∞을 포함하는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.
한 예에서, 발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성장애, 라나우-클레프너 증후군, 프라더-윌리 증후군, 지연발생 운동이상증, 및/또는 윌리엄스 증후군일 수 있다.
상세한 설명
가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 발달 장애들을 치료하는 방법들이 여기에 기재된다. 많은 약학적 제품들이 치료적 약효를 달성하기 위하여 고정된 투여량, 정규적인 간격으로 투여된다. 작용의 지속은 혈장 반감기에 의하여 반영된다. 가복사돌은 상대적으로 짧은 반감기를 갖는 선택적 GABAA 수용체 작용제이다 (t½ = 1.5시간). 약효가 자주 중추 신경계 투여 내 충분한 노출에 의존하기 때문에 짧은 반감기를 갖는 CNS 의약들의 투여는 반번한 유지량을 요구할 수 있다. 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여에 의한 발달 장애들의 치료 방법들은 여기에서 유리하게 기재된다. 예를 들어, 예들에서, 발달 장애를 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에 투여하는 단계Fmf 포함하는 것으로 제공되며, 이때 조성물은 환자에게 투여한 후 6시간 초과 동안 개선을 제공한다.
예들에서, 발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성장애, 라나우-클레프너 증후군, 프라더-윌리 증후군, 지연발생 운동이상증, 및/또는 윌리엄스 증후군이다. 예들에서, 발달 장애 자폐증, 레트 증후군, 안젤만 증후군, 및/또는 취약 X 증후군. 예들에서, 발달 장애는 다르게 특정되지 않는 한 전반적 발달 장애이다 (PDD-NOS). PDD-NOS의 증상은 한 아동에서 다른 아동까지 광범위하게 다를 수 있다. 대체로, PDD-NOS인 아동은 손상된 사회적 상호작용, 자폐 장애인 아동들보다는 더 낫지만 아스퍼거 증후군인 아동들만큼 좋지는 않은 언어 기술들, 아스퍼거 증후군 또는 자폐 장애인 아동들보다 덜 반복적인 행동들, 및 더 늦은 발병 연령들로 특징될 수 있다.
예들에서, 발달 장애는 자폐증이다. 다른 예들에서, 발달 장애는 안젤만 증후군이다. 예들에서, 발달 장애는 취약 X 증후군이다. 예들에서, 발달 장애는 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS)이다.
여기에 기재된 예들은 그것을 필요로 하는 환자가 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여받는 것을 제공한다. 복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 산 첨가 염, T쌍이온 수화물, 쌍이온 무수물, 염산염 또는 브롬화수소산염 또는 쌍이온 일수화물의 형태로 제공될 수 있다. 산 첨가 염들은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스(bis)-메틸렌살리실산(methylenesalicylic), 메탄설폰산, 에탄-다이설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아린산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 또는 예컨대 8-브로모-테오필린인, 8-할로테오필린들과 더불어, 테오필린 아세트산 첨가 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 다른 적절한 예들에서, 염산(hydrochloric), 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 또는 질산 첨가 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는 무기 산 첨가 염들이 사용될 수 있다.
예들에서, 가복사돌은 가복사돌 일수화물로서 제공된다. 당업자는 약학적 조성물에서 유효 성분의 양은 제공되는 가복사돌의 형태에 의존할 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 5.0, 10.0, 또는 15.0 mg 가복사돌을 포함하는 약학적 조성물들은 5.6, 11.3, 또는 16.9 mg 가복사돌 일수화물에 해당한다.
예들에서, 가복사돌은 결정성 염산 염, 결정성 브롬화수소산 염, 또는 결정성 쌍이온 일수화물과 같은 결정이다. 한 예에서, 가복사돌은 결정성 일수화물로서 제공된다.
약물동력학 (PK), 약역학 (PD), 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 제약회사의 중수소화는 약물들의 몇몇 종류들에서 전에 입증되어 왔다. 따라서, 중수소 강화된 가복사돌의 사용이 여기에 기재된 조성물들 및 방법들의 범위 내에서 고려된다. 중수소는 당업계에 알려진 합성 절차들에 따라, 합성적으로 수소를 대체하여 임의의 위치에 삽입될 수 있다. 예를 들어, 중수소는 양성자-중수소 평형 교환을 통하여 아민 N--H와 같은, 교환가능한 양성자를 갖는 여러가지 위치들에 포함될 수 있다. 그러므로 중수소는 선택적 또는 비-선택적으로 당업계에 알려진 방법들을 통하여 삽입되어 중수소 강화된 가복사돌을 제공할 수 있다. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982) 참조.
중수소 강화된 가복사돌은 수소 자리에서 분자에서 주어진 위치에 중수소의 삽입의 퍼센트에 의하여 기재될 수 있다. 예를 들어, 주어진 위치에서 1%의 중수소 강화는 주어진 샘플에서 분자의 1%가 특정 위치에서 중수소를 포함한다는 것을 의미한다. 중수소 강화는 질량 분석 및 핵 자기 공명 분광법과 같은 현행 분석 방법들을 이용하여 결정될 수 있다. 예들에서, 중수소 강화된 가복사돌은 특정된 위치가 자연적으로 발생하는 분포 초과로 중수소가 풍부하다는 것을 의미한다 (즉, 약 0156% 초과). 예들에서, 중수소 강화는 특정 위치에서 중수소의 약 1% 이상, 약 5% 이상, 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 98% 이상이다.
예들에서, 발달 장애의 치료 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 약학적 조성물들은 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 약학적 조성물들은 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 약학적 조성물들은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 상기 투여량들의 복합적인 양들을 포함한다. 예들에서, 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
여기의 약학적 조성물들은 즉시 방출, 지연 방출, 확장된 방출 또는 변형된 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 예들에서, 다른 의약 방출 프로파일들을 갖는 약학적 조성물들은 이상 또는 삼상 방출 프로파일을 만들기 위하여 조합될 수 있다. 예컨대, 약학적 조성물들은 즉시 방출 및 확장 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 예들에서, 약학적 조성물들은 확장 방출 및 지연 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 이러한 조성물들은 박동성(pulsatile) 제형들(formulation), 다층 타블렛들, 또는 타블렛들, 비드들, 과립들 등을 포함하는 캡슐들로서 제공될 수 있다. 조성물들은 안전하고 효과적이라고 여겨지는 물질들로 이루어지는 약학적으로 허용가능한 "담체"를 이용하여 제조될 수 있다. "담체"는 유효 성분 또는 성분들 외 약학적 제형들에 존재하는 모든 성분들을 포함한다. 용어 "담체"는 희석제, 바인더들, 윤활제들, 붕괴제들, 필러들 및 코팅 조성물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 하루 한 번, 두 번 또는 세 번 또는 하루 걸러 투여된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 저녁에 환자에게 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 아침에 한 번 저녁에 한 번 환자에게 제공된다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 30 mg이다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 20 mg이다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 5 mg, 10 mg, 또는 15 mg이다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 20 mg이다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 조성물은 발달 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 제공한다. 증상은 운동실조, 보행, 언어장애, 발성, 인지, 작업 능력, 임상적 발작, 근긴장저하, 근육긴장항진, 섭식 곤란, 침흘림, 입질(mouthing behavior), 수면 장애, 손 펄럭임(hand flapping), 쉽게 웃기 및 짧은 주의 지속시간을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예들에서 인지의 개선이 본 공개와 관련되어 제공된다. 인지는 사고, 알기, 기억, 판단 및 문제 해결과 같은 지식을 얻는 것과 이해력에 관련된 정신적 과정들을 가리킨다. 뇌의 이들 높은 수준의 기능들은 언어, 상상, 인식 및 복합 행동들의 계획 및 실행을 포함한다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에 제공되며, 이때 조성물은 환자에게의 약학적 조성물의 투여 후 4시간 초과 동안 적어도 하나의 증상의 개선을 제공한다. 예들에서, 환자에게의 약학적 조성물의 투여 후 6시간 초과 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개와 관련하여 제공된다. 예들에서, 환자에게의 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개와 관련하여 제공된다. 예들에서, 환자에게의 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개와 관련하여 제공된다. 예들에서, 환자에게의 약학적 조성물의 투여 후 12시간 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개와 관련하여 제공된다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에 제공되며, 이때 조성물은 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다.
도 1은 6 및 12 시간 사이의 변화를 가리키는 가로선 Δ을 갖고 (하기 예 1 참조) 하기 단일 경구 투여량 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg)의 가복사돌의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일들을 보여준다. 예들에서, 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간의 환자의 생체 내 혈장 프로파일이 50%를 초과하여 감소되고, 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간을 초과하는 동안 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간의 환자의 생체 내 혈장 프로파일이 55% 를 초과하여 감소되고, 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간을 초과하는 동안 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간의 환자의 생체 내 혈장 프로파일이 60% 를 초과하여 감소되고, 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간을 초과하는 동안 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간의 환자의 생체 내 혈장 프로파일이 65% 를 초과하여 감소되고, 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간을 초과하는 동안 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간의 환자의 생체 내 혈장 프로파일이 70% 를 초과하여 감소되고, 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간을 초과하는 동안 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고, 이때 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간의 환자의 생체 내 혈장 프로파일이 75% 를 초과하여 감소되고, 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간을 초과하는 동안 환자에서 개선을 제공한다.
예들에서, 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 약 4시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 투여량의 약 75% 미만이다. 예들에서, 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 약 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 75% 미만이다.
예들에서, 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 약 4 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 투여량의 약 80% 미만이다. 예들에서, 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 약 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 투여량의 약 80% 미만이다.
예들에서, 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 약학적 조성물의 투여 약 4 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 투여량의 약 65% 내지 약 85% 사이이다. 예들에서, 약학적 조성물의 투여 약 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 투여된 투여량의 약 65% 내지 약 85% 사이이다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 투여된 투여량의 75% 미만인 투여 6 시간 후 생체 내 혈장 농도를 제공하고, 투여 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 후 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 투여된 투여량의 80% 미만인 투여 6 시간 후 생체 내 혈장 농도를 제공하고, 투여 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 후 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 투여된 투여량의 85% 미만인 투여 6 시간 후 생체 내 혈장 농도를 제공하고, 투여 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 후 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 투여된 투여량의 90% 미만인 투여 6 시간 후 생체 내 혈장 농도를 제공하고, 투여 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 후 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 투여된 투여량의 95% 미만인 투여 6 시간 후 생체 내 혈장 농도를 제공하고, 투여 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 후 환자에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 투여된 투여량의 100% 미만인 투여 6 시간 후 생체 내 혈장 농도를 제공하고, 투여 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 후 환자에서 개선을 제공한다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 약 500 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 환자에게 투여 6 시간 초과 후 개선을 제공한다.
예들에서, 조성물은 약 예컨대, 450 ng/ml, 400 ng/ml 350 ng/ml, 또는 300 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고, 이때 조성물은 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 조성물은 약 예컨대, 250 ng/ml, 200 ng/ml 150 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고, 이때 조성물은 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 AUC0 -∞을 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 조성물들은 약 예컨대, 850 ng·hr/ml, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 또는 700 ng·hr/ml 미만의 AUC0 -∞을 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고, 조성물은 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 조성물은 투여 6 시간 초과 후 하나 이상의 증상의 개선을 제공한다.
```
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 약 예컨대, 650 ng·hr/ml, 600 ng·hr/ml, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 또는 450 ng·hr/ml 미만의 AUC0 -∞을 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 이때 조성물은 약 예컨대, 400 ng·hr/ml, 350 ng·hr/ml, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 또는 200 ng·hr/ml 미만의 AUC0 -∞을 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 약 예컨대, 150 ng·hr/ml, 100 ng·hr/ml, 75 ng·hr/ml, 또는 50 ng·hr/ml 미만의 AUC0-∞을 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 환자에게 조성물의 투여 예컨대, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 후 동안 투여 후 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다.
예들에서, Cmax 75% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공된다. 예들에서, Cmax 80% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공된다. 예들에서, Cmax 85% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공된다. 예들에서, Cmax 90% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공된다. 예들에서, Cmax 95% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공된다. 예들에서, Cmax 100% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공된다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 Cmax 75% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 Cmax 80% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 Cmax 85% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 Cmax 90% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 Cmax 95% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 Cmax 100% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공한다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 투여량의 75% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 투여량의 80% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 투여량의 85% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 투여량의 90% 미만인 AUC6-12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 투여량의 95% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 조성물은 투여된 투여량의 100% 미만인 AUC6 -12를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약 20% 적은 평균 AUC0 -∞을 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.
예들에서, 첫번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 매일 한 번, 두 번 또는 세번, 또는 하루 걸러 투여된다. 예들에서, 첫번째 또는 두 번째 약학적 조성물은 환자에게 저녁에 제공된다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 제공된 가복사돌이 양의 적어도 삼 분의 일인 가복사돌의 양을 포함한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 제공된 가복사돌이 양의 적어도 반인 가복사돌의 양을 포함한다.
예들에서, 첫번째 또는 두 번째 약학적 조성물은 환자에게 저녁에 한 번 아침에 한 번 제공된다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 30 mg이다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 1 mg 내지 20 mg이다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg이다. 예들에서, 24 시간 기간 동안 대상에게 투여되는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총량은 20 mg이다.
예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 즉시 방출, 지연 방출, 확장 방출 또는 변형된 방출 프로파일들을 갖고 제공될 수 있다. 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 예컨대, 6 시간, 12 시간 등의 시간 간격에 의하여 분리하여 또는 동시에 제공될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 이(two)상 방출 프로파일을 만들기 위하여 다른 약물 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 예컨대, 첫 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 프로파일로 제공될 수 있고, 두 번째 약학적 조성물은 확장 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들 중 하나 또는 둘 다는 확장된 방출 또는 지연된 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물들은 박동 제제들, 다층 타블렛들 또는 타블렛들, 비드들, 과립들 등을 포함하는 캡슐들로서 제공될 수 있다. 몇몇 예들에서 첫 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 예컨대, 타블렛들 또는 캡슐들인, 분리된 즉시 방출 조성물로서 제공된다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 12 시간 떨어져 제공된다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약, 예컨대, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 적은 평균 AUC0 -∞를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다. 예컨대, 조성물은 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물의 투여 후 약 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상의 개선을 제공할 수 있다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 두 번째 약학적 조성물은 약 900 ng·hr/ml 미만의 평균 AUC0 -∞를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약 예컨대, 800 ng·hr/ml, 750 ng·hr/ml, 700 ng·hr/ml, 650 ng·hr/ml, 또는 600 ng·hr/ml 미만의 AUC0 -∞를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약 예컨대, 550 ng·hr/ml, 500 ng·hr/ml, 450 ng·hr/ml, 400 ng·hr/ml, 또는 350 ng·hr/ml 미만의 AUC0-∞를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약 예컨대, 300 ng·hr/ml, 250 ng·hr/ml, 200 ng·hr/ml, 150 ng·hr/ml, 또는 100 ng·hr/ml 미만의 AUC0 -∞를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물이 투여되고 이때 조성물들은 환자에게 기능하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 6 시간, 8 시간 또는 12 시간 초과 동안 하나 이상의 증상에서 선을 제공한다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공되고 이때 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 Cmax보다 약 50% 더 큰 Cmax로 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다. 여기에서 사용된 대로 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 Cmax는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 투여는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 기여(contribution)를 포함하지 않는다. 예들에서, 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공되는 Cmax 보다 약 예컨대, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 더 큰 Cmax를 갖는 생체 내 혈장 프로파일을 제공한다.
예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 3 시간 미만이다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 2.5 시간 미만이다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 2 시간 미만이다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 1.5 시간 미만이다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 1 시간 미만이다.
예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게의 투여의 처음 20분 내 적어도 약 80%의 용해를 제공한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게의 투여의 처음 20분 내 적어도 약 예컨대, 85%, 90% 또는 95%의 용해를 제공한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게의 투여의 처음 10분 내 적어도 80%의 용해를 제공한다.
예들에서 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 필요량 이하로 처방하는 투여량들이다. 필요량 이하로 처방하는 투여량은 치료적 효과에 요구되는 양보다 적은 가복사돌 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 예들에서, 필요량 이하로 처방하는 투여량은 단독으로는 발달 장애의 적어도 하나의 증상의 개선을 제공할 수 없으나 이러한 개선을 유지하기에는 충분한 가복사돌 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양이다. 예들에서, 그 방법들은 발달 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는 첫 번째 약학적 조성물 및 그 개선을 유지하는 두 번째 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후, 두 번째 약학적 조성물은 발달 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키기 위하여 시너지 효과를 제공할 수 있다. 예들에서 두 번째 약학적 조성물은 발달 장애의 적어도 하나의 증상을 개선시키기 위하여 시너지 효과를 제공할 수 있다.
예들에서, 이때 조성물은 투여 6시간 초과 후 개선을 제공하는, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 투여량을 포함하는 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 필요량 이하로 처방하는 투여량을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법들이 여기에서 제공된다.
첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들의 투여는 적어도 하나의 증상에서 장기간 개선을 달성하기 위하여 시간 간격에 의하여 분리될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물은 6시간 떨어져 투여될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물은 12시간 떨어져 투여될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 예컨대, 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간 등 내로 투여될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 적어도 예컨대, 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간 등에 의하여 분리되어 투여될 수 있다. 예들에서, 환자에게 투여 8시간 초과 후 동안 발달 장애의 적어도 하나의 증상의 개선이 제공된다. 예들에서, 환자에게 투여 약 예컨대, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 초과 후 동안 개선이 제공된다.
예들에서, 첫 번째 약학적 조성물 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 약 0.1 mg 내지 약 40 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 첫 번째 약학적 조성물 및 두 번째 약학적 조성물 내 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 동일하거나 또는 다를 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물의 투여는 발달 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위하여 시너지 효과를 제공할 수 있다.
예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 또는 3 mg 내지 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 5 mg 내지 15 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물은 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 투여량들의 복수회인 양들을 포함한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 예들에서,
두 번째 약학적 조성물들은 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
다르게 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 여기의 본 공개가 속하는 기술분야에서 당업자에게 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
여기에서 사용되는 용어 "약" 또는 "거의"는 당업계에서 정의되는 특정 값에 대하여 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 한계들에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계에서 시행 당 3 또는 3 초과의 표준 편차 내를 의미할 수 있다. 대체하여, "약"은 주어진 값의 20% 까지의, 10% 까지의, 5% 까지의, 및/또는 1% 까지의 범위를 의미할 수 있다. 대체하여, 특히 생물학적 시스템들 또는 공정들과 관련하여, 상기 용어는 값의 1 자릿수 이내, 바람직하게는 5-배, 그리고 더욱 바람직하게는 2-배 내를 의미할 수 있다.
"개선"은 적어도 하나의 증상에 관하여 측정된 발달 장애의 치료를 가리킨다.
"기능하는 다음 날 개선" 또는 "이때 기능하는 다음 날 개선이 있다"는 적어도 하나의 증상의 이로운 효과가 시간 간격 후, 예컨대, 6 시간, 12 시간, 24 시간 등 동안 지속되는 개선을 가리킨다.
"PK"는 약물동력학(pharmacokinetic) 프로파일(profile)을 가리킨다. Cmax는 시험 기간 동안 추정되는 가장 높은 혈장 약물 농도 (ng/ml)로 정의된다. Tmax는 Cmax가 추정될 때의 시간으로 정의된다(분). AUC0 -∞는 약물이 제거될 때까지 약물 투여보투 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래 총 영역이다 (ng·hr/ml). 곡선 하 그 영역은 정리(clearance)에 의해 통제된다. 정리는 시간 단위 당 약물의 그것의 내용물이 완전히 치워지는 혈액 또는 혈장의 부피로 정의된다 (ml/min).
"치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환에 취약하거나 이에 피해를 입을 수 있으나, 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에게서 질병 또는 질환의 임상적 증상의 발생을 경감 또는 지연시키는 것을 가리킨다. 특정 예들에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환에 취약하거나 이에 피해를 입을 수 있으나, 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에게서 질병 또는 질환의 임상적 증상의 발생을 예방하는 것을 가리킬 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질병 또는 질환을 억제하는 것, 예컨대, 그것의 발달, 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지 또는 감소시키는 것을 가리킨다. "치료하는" 또는 "치료"는 나아가 질병 또는 질환을 완화하는 것, 예컨대, 질병 또는 질환 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 야기하는 것을 가리킨다. 치료되는 대상에 대한 이점은 통계적으로 중요하거나, 수학적으로 중요하거나 또는 적어도 대상 및/또는 담당 의사에 인지 가능할 수 있다. 그럼에도 불구하고 예방의 (방지) 그리고 치료적 (치유력 있는) 치료는 여기의 공개의 두 개의 분리된 예들이다.
"약학적으로 허용가능한"은 인간에게 투여될 때, 생리학적으로 용인가능하고 알레르기 또는 급성위연동이상항진 등과 같은 유사한 부반응을 보통 만들지 않는 "일반적으로 안전한 것으로 간주되는" 조성물들 및 분자적 독립체들을 가리킨다. 예들에서, 이 용어는 동물들, 그리고 특히 인간들에게 사용을 위하여 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전인, FDA에 의하여 시판 전 검토 및 승인되는 연방 식품, 의약품 및 화장품 법의 섹션 204(s) and 409 하 GRAS 리스트 또는 유사한 리스트로서, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의하여 승인된 분자적 독립체들 및 조성물들을 가리킨다.
"효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 치료되는 또는 그렇지 않으면 원하는 약물학적 및/또는 생리적 효과를 제공하는 장애, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키기에 충분한 투여량을 의미한다.
"그것을 필요로 하는 환자"는 예컨대, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 또는 레트 증후군을 포함하는 발달 장애로 진단된 개인들을 포함할 수 있다. 그 방법들은 예컨대, 이때 신생아, 유아, 소아 환자 (6개월 내지 12 세), 청소년 환자 (12-18 세 연령) 또는 성인 (18개월 이상)을 포함하는 임의의 개인들에게 제공될 수 있다.
실시예들
여기에서 제공된 실시예들은 여기의 공개를 늘리기 위하여만 포함되며, 어떠한 관점에서든 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예
1
하기 실시예는 2.5 부터 20 mg 까지의 범위의 단일 경구 투여량들 후 혈장 농도 프로파일들을 제공하고 가복사돌 일수화물에 비례한다. 2.5부터 20 mg까지의 범위의 가복사돌 일수화물 캡슐들의 완전한 생체이용률이 또한 평가된다.
이 연구는 2.5 내지 20 mg의 투여량 범위 전체에 걸쳐 가복사돌의 5 단일 경구 투여량의 완전한 생체이용률 및 투여량 비례의 원칙을 평가하도록 설계된 6-기간, 이중맹검, 무작위, 교차연구에 참여한 10 명의 건강한 성인 대상들 (각 성별로 적어도 4인)의 분리된 그룹들로 이루어졌다. 대상들이 5개 단일 경구 투여량들의 가복사돌 (2.5; 5; 10; 15; and 20 mg)을 받는 순서는 1 내지 5의 치료 기간들 내에서 무작위로 이루어졌다. 각각의 대상은 모두 6개의 치료 기간들을 와료할 것으로 기대되었고, 각각의 치료 기간 사이에 적어도 4 일의 약효세척(washout)이 있었다.
치료 기간들 내 각각의 경구 투여량은 각각의 스케쥴된 투여량과 동시에 취해진 테스트 약물의 2 캡슐들로 구성되었다. 경구 투여되는 연구 약물들에 대한 치료 설계들은 하기와 같다: 치료 A - 하나의 2.5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 B - 하나의 5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 C - 하나의 10 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 D - 하나의 15 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 및 치료 E - 20 mg 가복사돌 (두 개의 10 mg 가복사돌 캡슐들). 대상들은 야간 공복 후 약 8:00 AM 오전에 240 mL 물로 그들의 연구 약물을 받았다. 물은 연구 약물 투여 후 및 1시간 전 내를 제외하고 리비툼 첨가되어 허용되었다. 투여량 후 4시간 동안 식품은 허용되지 않았다.
각 치료에서, 각각의 대상들에 대하여, 혈장 및 소변 샘플들이 약물동력학 파라미터들의 결정을 위하여 투여 후 16시간에 걸쳐 수집되었다 (예컨대, AUC, Cmax, Tmax, 분명한(apparent) t1/2, 누적 소변 배출, 신장 청정, 청정(clearance) 및 적절하게 분포의 일정-상태 부피). 가복사돌에 대한 AUC 및 Cmax이 연구 전반에 걸쳐 약물동력학 데이터들의 비교를 가능하게 하도록 효력 조정되었다. 표 1은 개인들의 단일 경구 투여량 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 효력-조정된 약물동력학 파라미터들을 제공한다.
표 1. 경구 및 IV 투여 후 가복사돌에 대한 약물동력학 파라미터들.
도 2는 단일 경구 투여량 (2.5, 5, 10, 15, and 20 mg) 후 가복사돌의 산술적 평균 펼장 농도-시간 프로파일을 보여준다. 가복사돌의 생체이용률은 거의 92%이다. 가복사돌의 혈장 AUC0 -∞ 및 Cmax은 투여량에 비례한 증가들을 보이며, 2.5 부터 20 mg 까지의 시험된 전체 투여량 범위 전반에 걸쳐 선형으로 나타난다. 가복사돌에 대한 최고 혈장 농도들에 대한 시간 ((Tmax 30-60 분) 및 반감기 (1.5 시간의 t½)는 2.5 내지 20 mg의 가복사돌 투여량 전반에 걸쳐 투여량 독립적으로 나타난다. 가복사돌 배출은 주로 소변을 통하며, 이때 투여량의 96.5%가 회수된다; 75%는 투여 4시간 후 내에 회수된다.
실시예
2
가복사돌 투여로 인한 잔류 효과들의 평가
이 연구는 이중맹검, 이중 더미(dummy), 무작위, 유효- 및 플라시보-통제된, 단일 투여량, 3-기간 크로스오버 연구였고, 뒤이어 건강하고 나이든 남성 및 여성 대상들에게서 개방표지, 단일투여량, 단일 기간 연구가 이어졌다. 대상들은 처음 3 개의 치료 기간들에 걸쳐 교차 방식으로 투여되는 3개의 치료들로 각각 무작위로 순서를 정하여졌다 (치료들 A, B, 및 C). 치료 A에 대하여, 대상들은 가복사돌 10 mg의 단일 투여량을 받았다; 치료 B에 대하여 대상들은 플루라제팜(flurazepam) 30 mg의 단일 투여량을 받았다; 치료 C에 대하여, 대상들은 플라시보의 단일 투여량을 받았다. 투여량들은 1일에 취침 시 경구투여되었다. 대상들은 각 치료 기간 동안 투여의 저녁 초기부터 투여 후 ~36 시간 까지 (3일의 아침) 거주하였다. 치료 기간들 1-3에 참여한 대상들은 4 번째 치료 기간에 참여하였다. 이 기간에, 가복사돌 10 mg의 단일 투여 (치료 D)가 가복사돌의 PK 에 대하여 1일의 오전에 개방표지 방식으로 경구 투여되었다. 연이은 치료 기간들의 투여 사이에 적어도 14-일 약효세척이 있었다. 연구 참여자들은 적어도 55 kg 체중의 간이 정신 상태 24인, 65 및 80세 연령 사이의 건강하고, 나이든 남성 및 여성 대상들을 포함하였다.
모든 대상들은 10 mg 가복사돌 일수화물 캡슐들 및 30 mg 플루라제팜을 (2 x 15 mg 캡슐들로서 제공됨)을 받았고, 매칭되는 플라시보가 가복사돌 및 플루라제팜 둘다에 대하여 제공되었다.
평가된 일차 종점들은 약역학(pm 투여 후 정신운동 수행, 기억, 주의 및 주간 졸림의 측정), 가복사돌 약물동력학, 및 안전을 포함하였다. 가복사돌 (단일 투여량 10 mg)은 일차 종점들 선택 반응 시간 및 임계 플리커 융합 후 9 시간의 잔류 효과를 보이지 않은 반면, 유효 참조 플루라제팜 (30 mg 단일 투여량)은 동일한 테스트들에서 중요한 효과를 보였다. 게다가 가복사돌은 연구에서 적용된 다른 측정들에도 어떠한 잔류 효과들을 보이지 않았다 (수면잠복기 반복 검사(MultipleSleep Latency Test) (MSLT); 숫자 부호 치환 검사 (Digit symbol substitutiontest) (DSST), 추적(Tracking), 기억 검사, 바디 스웨이(sway) 및 리즈(leeds) 수면 평가 설문지들).
실시예
3
가복사돌 투여 후 운전(driving) 수행 연구
이 연구는 운전 수행에 가복사돌의 저녁 및 한밤중 투여가 미치는 효과를 연구하기 위한 이중맹검, 무작위, 플라시보 및 연구 전반에 걸친 유효 통제된 5 방법이었다. 연구 참여자들은 적어도 3년의 유효한 운전 면허증을 가진, 21 및 45 세 사이의 건강한 남성 및 여성 대상들을 포함하였다.
운전 수행에 대한 가복사돌의 효과들이 도로 셋팅 상 실제 운전을 이용하여 평가되었다. 대상들은 취침 전 저녁에 또는 모닝콜 후 한밤중인 4 am에 15 mg 가복사돌을 받았다. 인지의 그리고 정신운동 테스트 배터리에 따라, 운전 테스트는 9 am에 시작되었고 1 시간 동안 이어졌다. 가복사돌 15 mg는 한밤중 투여 후 운전에 임상적으로 관련있는 손상 효과를 가졌다.
저녁 투여 후, 가복사돌 15 mg의 통계적으로 중요한 효과가 운전에서 관찰되었다. 그러나 이 효과는 운전이 대부분의 유럽 국가들에서 금지되는 농도 한계인,0.05% 혈중 알코올 농도에서 관찰되는 효과보다 적었다. 저녁 및 한밤중에 각각 투여된 조피클론(zopiclone) (7.5 mg) 및 졸피뎀(zolpidem (10 mg) 후 숫자상으로 더 큰 효과가 있었다. 가복사돌의 저녁 및 한밤중 투여 둘 다 한밤중 치료에 대하여 현기증, 메스꺼움 및 졸림 및 저녁 치료에 대하여 두통 및 졸림인 가장 빈번한 부작용들을 잘 견뎠다.
유효 참조 조피클론에 대한 대상들은 동일한 테스트에서 숫자상으로 더 큰 효과를 가졌다. 기억 테스트, 바디 스웨이, DSST 또는 임계적 추적에서 효과가 없는 반면, 조피클론은 이들 테스트들 중 몇몇에서 효과를 보였다.
실시예
4
수면 제한 후 주간 수행 연구
이 연구는 5-시간 수면 제한을 한 건강한 성인들에게서 주간 수행에 대한 가복사돌의 영향을 평가하기 위한 4-밤, 평행(parallel) 군, 무작위, 이중맹검 (사내 맹검), 플라시보-통제, 고정-용량 연구였다. 연구는 2-밤 단순-맹검 플라시보 런인(run-in) 기간, 5시간으로 수면이 제한된 동안인 4-밤 이중-맹검 치료 기간 및 2-밤 단순-맹검 플라시보 런아웃(run-out) 기간을 포함하였다. 연구는 18 내지 <55 세 연령의 건강한 남성 및 여성 지원자들을 포함하였다.
2-밤 런인 기간: 모든 환자들은 플라시보를 받았다.
4-밤 이중-맹검 치료 기간: 환자들은 가복사돌 15 mg 또는 매칭되는 플라시보로 무작위로 되었다.
2-밤 런아웃 기간: 모든 환자들은 플라시보를 받았다.
일차 종점들은 수면잠복기 반복검사(Multiple Sleep Latency Test) (MSLT) 및 느린파 수면(Slow Wave Sleep) (SWS) 평가에 기초한 관찰들을 포함하였다. 일차 목표는 MSLT에 의하여 측정되는 주간 수면 경향을 감소시키는데 있어 플라시보에 비교한 가복사돌 (15 mg)의 약효를 평가하는 것이다. 가복사돌 대상들은 플라시보 대상들보다 수면 제한 기간 동안 상당히 적은 주간 수면을 가졌다 (p=0.047, 1 면(sided)). MSLT은 마지막 두 수면 제한 일(days)에서 플라시보로 된 것들보다 가복사돌 (15 mg)으로 치료된 대상들에서 평균 2.01 분 더 길었다.
또한, 두 번째 목표는 수면 제한의 마지막 2 밤 동안 느린 파형 수면 (SWS)의 양을 증가시키는데 있어, 플라시보에 비교한 가복사돌의 약효를 평가하는 것이다. 가복사돌을 받은 대상들은 플라시보 대상들보다 수면 제한 기간 동안 상당히 많은 SWS를 경험하였다 (p<0.001, 1 면). 게다가, 평균적으로 가복사돌로 치료된 대상들은 마지막 두 수면 제한 밤들에 플라시보로 치료된 것들보다 20.53 분의 더 긴 SWS 를 가졌다.
마지막으로, 이 연구는 : (1) 신경행동 배터리에 의하여 평가된 기억 및 주의력 향상; (2) 카롤린스카(Karolinska) 수면(Sleepiness) 점수(Score) (KSS)에 의하여 측정된 주관적임 졸음의 감소; (3) 수면 파라미터들의 변화 (예컨대, 총 수면 시 간, 느린 파형 수면(Slow Wave Sleep) (SWS)의 시작의 잠재, 느린 파형 활동(slow wave activity) (SWA); 및 (4) 감소된 체온과 더불어 증가된 심장 박동수 변화, 및 감소된 코르티솔 레벨들 및 감소된 카테콜아민(catecholamine) 레벨들이 전형적인 감소된 생물학적 스트레스에 있어서, 수면 제한의 마지막 2 밤/낮 동안 플라시보에 비하여 가복사돌의 약효를 시험하였다.
플라시보 대상들에 비하여 수면 제한 기간 동안 가복사돌 대상들에 대하여 적은 주관적 주간 수면의 경향이 있었다. 카롤린스카 수면 점수 (KSS)는 기준치(baseline) KSS, 성별 및 연령에 대하여 조정하여, 종적(Longitudinal) 데이터(data) 분석(analysis) 모델로 평가되는, 마지막 두 수면 제한 일들 (p=0.058, 1 면)에 플라시보로 치료된 것들보다 가복사돌로 치료된 대상들에 대하여 평균 0.68 적었다. 공분산을 이용한 지원 분석 (ANCOVA) 또한 이 발견을 지지한다. 신경인지 배터리에 대하여 계산된 효과 크기들은 가복사돌이 주간 수행을 개선한다는 강한 증가가 없다는 것을 보여주었다. 스트레스의 생물생리학적 측정들과 관련하여 가복사돌 and 플라시보 사이에는 차이가 없었다 (심장 박동수 변화, 코르티솔 레벨들, 카테콜아민 레벨들, 체온).
플라시보에 비하여, 가복사돌은 수면 제한 4-밤의 마지막 2일에 MSLT에 의하여 측정된 주간 수면을 감소시키는데 있어 보호 효과를 가진다. 플라시보에 비하여, 가복사돌은 수면 제한 4-밤의 마지막 2일 동안 느린 파형 수면 (SWS)의 양을 증가시킨다.
실시예
5
안젤만 증후군 환자들에서 가복사돌의 약효의 예상 평가
이 연구는 가복사돌이 안젤만 증후군의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 참가자들은 6 개의 분리된 치료 그룹들 (A-F)로 무작위로 되었다. 무작위화의 포함 기준은 각 참가자가 임상적 평가에 의하여 안젤만 증후군으로 예전에 진단되거나 또는 참가자가 안젤만 증후군의 하나 이상의 주요 또는 마이너한 기준으로 진단되는 것을 요구할 것이다.
주요 기준은
● 기능적으로 심각한 발달 지연
● 언어 장애; 사용하는 단어가 없거나 최소
● 운동 또는 균형 장애
● 행동의 독특성, 빈번한 웃음/미소, 흥분을 잘하는 성격, 손(hand) 펄럭임(flapping), 짧은 주의 지속시간
을 포함한다.
마이너한 기준은;
● (출생 이후) 머리 둘레 성장의 감속
● 발작 (간대성근경련, 소발작(absence), 처짐(drop), 강직간대)
● (점두경련의 뇌파 또는 AS를 암시하는 패턴들로) 비정상적 EEG
● 수면 장애
● 물에 대한 매료 또는 끌림
● 침흘림
을 포함한다.
무작위화 후 참가자들은 6개의 분리된 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹으로 위치된다. 치료 그룹 A는 저녁에 20 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 B는 저녁에 5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 C는 저녁에 15 mg 가복사돌을 그리고 아침에 5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 D는 저녁에 10 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 E는 저녁에 10 mg 가복사돌 그리고 아침에 10 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 F는 저녁에 10 mg 가복사돌을 그리고 아침에 5 mg 가복사돌을 받는다.
참가자들은 가복사돌 투여가 안젤만 증후군의 하나 이상의 증상에서의 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 치료 기간 동안 죽 평가된다. 몇몇 행동 도메인들; 의사소통, 주의력, 부적응 행동들 및 과잉-민감성이 평가된다. 의사소통 행동을 수량화하기 위하여, 참가자들은 언어 및 비언어 의사소통 시도들을 끌어내기 위하여 조직화되지 않은 놀이 시간에 참여한다. 아동들에 의한 언어 시도들은 음성학상으로 옮겨지고, 모음들, 자음들 및 음절들과 더불어, 비언어 및 언어전(pre-speech) (protophones) 소리들을 분류하는 Stark Assessment of Early Vocal Development-Revised (SAEVD-R) (Nathani, Ertmer et al. 2006)을 이용하여 다섯 가지 다른 타입들의 발성들로 분류화된다.
보행 이상들이 안젤만 증후군의 대부분의 경우들에서 발생한다. 그러므로, 다섯 개의 주요 시공간적 파라미터들이 분석된다: 율동적 박자(cadence), 보행 속도, 보폭, 스텝 길이 및 퍼센트 자세(stance). 각 파라미터에 대하여, 주요 요소 분석이 대상들의 평가에 대한 보행 지수를 확정하기 위하여 사용된다.
또한, 평가될 수 있는 주요 결과 측정들은 하기의 시험 완료 후 및 기준치 사이의 표준 점수들 또는 가공되지 않은 것(raw)의 변화들을 포함한다:
I.
Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 3rd edition (또는 the Mullen Scales of Early Learning in the more developmentally advanced subjects);
II.
Vineland Adaptive Behavior Scales, 2nd edition (standard scores only);
III.
Preschool Language Scale, 4th edition;
IV.
Aberrant Behavior Checklist - Community version; 및
V.
A change from baseline in the Clinical Global Impressions Severity Scale Score.
두 번째 결과 측정들은 가복사돌 투여 후 결과들을 기준치 결과들과 비교할 때 뇌전도 (EEG) 특징의 표준화를 포함할 수 있다.
실시예
6
안젤만 증후군 환자들에서 가복사돌의 약효의 예상 평가
이 연구는 가복사돌이 안젤만 증후군 (AS)의 하나 이상의 증상의 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 안젤만 증후군은 심각도가 다른 몇몇 구별되는 특성들을 드러내고 발달 지연, 운동 및/또는 균형 장애 및 팔다리의 떨리는 움직임을 포함한다. 아마도 가장 독특한 행동 특성은 행복한 태도, 미소 및 빈번한 한바탕 웃음의 조합이다. 게다가, 이들 개인들은 손-펄럭임 또는 흔드는 동작에 의하여 보여지는 쉽게 흥분을 잘하는 성격을 갖는다. 마지막으로, 이들 개인들은 수면의 심각한 중단들, 언어 장애들, 및 특유의 비정상적 뇌전도 (EEG) 패턴을 갖는 빈번한 발작들로 고통받는다. AS 의 증상의 모든 주요 영역들 (수면, 중대하고 미세한 운동 기능, 행동 및 의사소통)은 적절한 설문지, 다이어리들 또는 행동(actimetric) 데이터를 이용하여 조사될 것이다. 주요 포커스는 운동 능력 및 수면을 포함할 것이다. 수면 및 운동 기능을 위한 더 혁신적인 결과 측정들에 의하여 보충된 잘 정립된 등급들이 사용될 것이다. AS에서 행동에 대한 잠재적 교란 인자는 자폐증의 공존이다 (Peters et al., Clin Genet, 2004;66[6]:530-6). 스크리닝에서, 대상들은 자폐증 진단 관찰 척도 (AutismDiagnostic Observation Schedule) (ADOS)를 이용하여 이 공(co)-병적 상태에 대하여 평가될 수 있고, 잠재적으롱 배제될 수 있다.
이 연구의 첫 번째 목적은 두 개의 투여 스케쥴들에서 다른 투여량 레벨들에 걸쳐 AS를 갖는 성인 대상들에서 가복사돌의 기준치부터 6주 및 12주까지의 안전성 및 괜찮음을 평가하는 것일 수 있다. 하기 투여 스케쥴들은 플라시보에 대항하여 테스트될 수 있다 (1) 하루 한 번 (o.d.): 견딜 수 없지 않는 한 15 mg의 타겟 투여량으로 적정되어, 저녁 투여; 및 (2) 매일 두 번 (b.i.d.): 견딜 수 없지 않는 한 10 mg 아침 및 15 mg 저녁의 타겟 투여량으로 적정되어 저녁 및 아침 투여.
이 연구와 관련된 안전성 종점들은 하기를 포함할 수 있다: (1) 부작용들 (AEs)의 빈도 및 가혹도 및 심각한 부작용들; (2) 바이탈 사인들(체중, 혈압, 체온); (3) 실험실 파라미터들 (전해질들, 지질들, 글루코스, 간 및 췌장 기능 테스트들, 혈액학, 크레아틴); (4) ABC-흥분성 하위규모에 의하여 평가되는 자살경향성; (5) EEG (간질양 파(epileptiform discharge)들의 강도, 배경 빈도의 변화); 및/또는 (6) 간병인들은 (수면 기록과 동일한 장치에) 전자 발작 일기를 유지할 수 있다
이 연구의 두 번째 목표는 그 다음의 약효 시험들을 위한 성인 AS 대상들에서 가복사돌의 약효를 가장 잘 특징지을 수 있는 한 세트의 파라미터들의 확인을 포함할 수 있다. 이들 테스트들은 성인 AS 환자에게 테스트를 제공하기 위하여 적당하게 훈련된 전문가들에 의하여 네 개의 하루 꼬박인 사이트 방문들에서 투여될 수 있다 (스크리닝, 기준치, 중간 및 치료의 끝). 평가들은 간병인들로부터의 조언 및 직접적인 관찰에 기초할 수 있다. 탐구될 수 있는 약효 평가들은 총 운동 능력/기능 및 미세 운동 능력/기능을 포함한다. 총 운동 능력/기능의 평가는 시공간적 그리고 기능적 보행 측정들 (Zeno Walkway 및 PKMAS 소프트웨어 분석, ProtoKintetics 제공)의 분석 및 대상이 Zeno Walkway 상 걷는 동안 평가되는 변형된 수행 지향된 운동 평가-보행 (Modified Performance Oriented Mobility Assessment-Gait (MPOMA-G) 등급을 포함할 수 있다.
미세 운동 능력/기능의 평가는 장애 목록의 소아과적 평가 (Pediatric Evaluation of Disability Inventory) (PEDI-CAT); (미세 운동 기능을 기록하기 위한) ADL 및 (더 넓은) 내용물-균형잡힌 버젼에서 운동 영역들의 분석을 포함할 수 있다.
수면의 평가는 : (1) 수면 시작 잠복(Sleep Onset Latency) (SOL); (2) 총 수면 시간(Total Sleep Time) (TST); (3) 수면 시작 후 깨기 (Wake After Sleep Onset) (WASO) = 수면 시작 후 깨는 일의 총 #; (4) 야간 잠깨기(Nocturnal Awakenings) (NA); 및/또는 (5) 수면 효율(Sleep Efficiency) = 침대에 있는 시간 (time in bed) (TIB) 중 총 수면 시간 (total sleep time) (TST) 를 측정하기 위한 수면기록계(actigraphy)에 의한 분석을 포함할 수 있다. 수면의 추가적인 평가는 (1) 취침 시간; (2) 수면 시작 시간; (3) 깨는 회수 및 기간; (4) 지장을 주는 행동의 수; (5) 마지막 깨는 시간; 및 (6) 주간 졸림증을 포함할 수 있는 수면 패턴들의 부모/간병인 기록들의 분석을 포함할 수 있다.
이 연구는 세 개의 치료 그룹들을 포함할 수 있다. 예를 들어 총 거의 75인의 대상들이 등록될 수 있고 연구가 완료될 때, 세 개의 치료 그룹들 1) 단일 저녁 투여 2) 아침 및 저녁 투여 및 3) 플라시보 중 각각에 거의 25인인 대상들이 있을 수 있다.
모든 대상들은 치료 전체 기간 동안 아침 투여 (유효 또는 플라시보) 및 저녁 투여 (유효 또는 플라시보)을 받을 수 있다. 예를 들어, 도 3에 나타낸 대로, 가복사돌의 두 개 투여 스케뷸들이 테스트될 수 있다: 단일 저녁 투여 (o.d.; 스케쥴 A) 및 더 지속되는 노출을 제공하기 위하여 설계된 아침 플러스 저녁 투여 (b.i.d; 스케쥴 B). 스케쥴 C는 아침 및 저녁 플라시보이다. 모든 대상들은 이 타겟 투여가 견딜 수 없지 않는 한 (하기 기재된 적정 관습적 방식들) 타겟 투여량으로 상향-적정될 수 있다. 모든 대상들은 그것들의 최적인 견디는 투여량에서 최대 12 주 동안 치료를 받을 수 있다.
투여량들은 스케쥴 A 및 B에서 3 캡슐들 저녁 투여, 및 스케쥴 B에서 2 캡슐들 아침 투여량의 타겟 투여량으로 5 mg 증가들(유효 또는 플라시보)에서 계속해서 증가될 수 있다. 각각의 투여량의 단계적 증가는 적절하게 괜찮은 것이 간병인 및 조사관에 의하여 평가된 후 수행될 수 있다. 예를 들어, 저녁에 1 캡슐 (유효 (Act) 또는 플라시보 (Plc))로 1 일에서 치료 시작. 그 다음에 타겟 상향-적정이 3일에 시작될 수 있다 (윈도 + 2일) : 만약 간병인 및/또는 조사관에게 연구 약물과 관련된 부작용이 관찰되지 않으면, 또다른 캡슐 (유효 또는 플라시보)이 저녁에 추가된다. 7일 (윈도 + 2일), 10일 (윈도 + 2일) 및 14일 (윈도 + 2일)에 다시, 만약 간병인 및/또는 조사관에게 연구 약물과 관련된 부작용이 관찰되지 않으면, 또다른 캡슐 (유효 또는 플라시보)이 아침에 추가될 수 있다. 하기 표 II는 적정 스케쥴의 그래픽 도해를 제공한다.
표 II. 적정 스케쥴
* 연구 치료 기간의 끝으로
괜찮은 것이 상기 설명된 날들(3, 7, 10, 14) 중 임의의 때에 즉시 추가의 투여량-단계적 증가를 가능하게 하지 않는다면, 느려진 상향-적정 또는 지연된 상향 적정이 허용가능할 것이다. 앞서의 상향-적정 단계 후 또는 12 주 치료의 코스 동안 괜찮은 것이 허용가능하지 않은 경우 (예컨대, 졸림, 현기증, 행동 변화) 하향-적정은 전의 레벨 또는 심지어 그보다 더 감소될 수 있다. 그러나 일단 참을 수 있는 투여량에 도달하면, 치료 기간의 지속 동안 변함 없이 남는다. 일단 타겟 투여량이 달성되면 치료는 계속될 수 있다. 예를 들어, 14일에: 타겟 투여량에 도달될 수 있는 가장 이른 날 (아침에 2 캡슐들 및 저녁에 3) 대상은 견딜수 없는 것이 하향-적정을 요구하지 않는 한 치료 방문의 마지막까지 안정적으로 유지될 수 있다(12 주).
모든 대상들은 첫 번째 투여량 투여 전 28일까지 연구에 참여하기 위하여 스크리닝될 것이다. 포함 기준은 하기의 것 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (1) 연령 ≥ 18 세, ≤ 40 세; (2) 발달 지연, 운동 또는 균형 장애 및 언어 장애를 갖는 2005 합의 기준에 따른 AS의 임상적 진단을 가져야 한다; (3) AS의 예전 또는 현재 분자적 확인을 가져야 한다; (4) 대상은 기준치 전 적어도 4 주 동안, 항-간질 약물, 보충제들 및 특수한 식이들을 포함하는 수반되는 약물들의 안정적인 투여량을 받고 있어야 하고, 연구 기간 내내 이것들을 유지할 수 있어야 한다.
배체 기준은 하기의 것들 중 하나 이상을 포함할 수 있다:(1) (위에 기재한 대로) 운동 능력/기능의 평가를 위한 테스트들을 수행할 수 없는 (예컨대 휠체어를 요구하는) 비-보행 대상들; (2) 주 당 > 3 소발작-타입 발작 및/또는 월 당 > 1 주요 발작 에피소드들로서 정의되는 통제가 잘 되지 않는 발작들; (3) 수반되는 심혈관, 호흡기 질병들; 알라닌 아미노트랜스페라제 또는 아스파테이트 아미노트랜스페라제 >2.5 x 정상의 상한(upper limit of normal) (ULN)을 갖는 수반되는 간 질병; (4) ULN 초과의 크레아틴을 갖는 수반되는 신장 질병 (5) 완전한 호중구 계수 >2 x 109/L 또는 혈소판들 <50 x109/L 또는 헤모글로빈 <80 g/L을 갖는 수반되는 혈액학적 질병들; (6) 다른 유전적 장애들; (7) 미노사이클린, 레보도파, 수면제 및 임의의 연구용 약품들, 장치, 및/또는 연구 동안 및 기준치 전 연구용 절차 4 주의 임의의 다른 사용; (8) ABC- 흥분성 하위개념에 기초한 자살의 위험.
서술하는 통계는 모든 치료 그룹에 의한 기준치 변수들과 더분어 모든 일차 및 이차 종점들을 요약하는데 사용될 것이다. 계속되는 변수들을 위하여, 미지값들의 수, n, 평균, 표준 편차, 중앙값, 최소 및 최대가 제공될 것이다. 범주형 변수들을 위하여, 빈도 및 퍼센트가 각 범주에 대하여 제시될 것이다. 신뢰 구간들(Confidence intervals) (CI)이 중요한 곳에 제공될 것이다. 모든 CI들은 두-면의 95% 신뢰 구간들이다.
실시예
7
안젤만 증후군 환자들에서 가복사돌의 약효의 예상 평가
이 연구는 더 낮은 투여량의 가복사돌이 덜 심각한 임상적 평가된 증상을 갖는 더 어린 환자들 또는 환자들에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 예를 들어, 청소년 환자들 (연령 12-18세)은 성인과 유사한 임상적 제시 및 기준치 질병 특성을 보일 수 있으나, 보행 감소는 덜 심각할 수 있다. 이들 환자들에서 가복사돌의 타겟 이점은 보행 기능의 개선 및 운동 실조의 감소를 포함할 것으로 기대된다.
소아과 환자들 (6 개월 내지 12세)에서, 안젤만 증후군의 진단은 결국 지속적 발작들 및 발달 상태의 중요한 지연에 기초한 1세 근방에서 보통 이루어진다. 아동이 자라면서, 추가적인 신경 결손이 운동실조 및 보행 장애로 이끄는 질병 제시에 공헌할 것이다. 이들 예상 참가자들을 위하여, 무작위화 및 평가 절차를 위한 포함 기준이 전에 기재된 것과 유사하다.
무작위화 후, 참가자들은 6 개의 분리된 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹으로 위치된다. 치료 그룹 A는 저녁에 7.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 B는 저녁에 5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 C는 저녁에 5 mg 가복사돌 및 아침에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 D는 저녁에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 E는 저녁에 2.5 mg 가복사돌을 그리고 아침에 1 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 F는 저녁에 1 mg 가복사돌을 받는다.
실시예
8
취약 X 증후군 환자들에서 가복사돌의 약효의 예상 평가
이 연구는 가복사돌이 취약 X 증후군의 하나 이상의 증상의 개선을 이끄는지 여부를 결정하도록 설계된다. 참가자들은 6개의 분리된 치료 그룹들 (A-F)로 무작위로 된다. 무작위화를 위한 포함 기준은 취약 X 증후군으로 진단 받은 환자들을 요구한다. 예를 들어, 적어도 4의 전반적 임상 위중도 지수에 기초한 적어도 적당히 아프고, ABC-C 및 IQ 테스트에서 통과 점수를 받은 환자들.
무작위화 후 참가자들은 6개의 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹으로 분리된다. 치료 그룹 A는 저녁에 20 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 B는 저녁에 15 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 C는 저녁에 15 mg 가복사돌 그리고 아침에 5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 D는 저녁에 10 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 E는 저녁에 10 mg 가복사돌 그리고 아침에 10 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 F는 저녁에 10 mg 가복사돌 및 아침에 5 mg 가복사돌을 받는다.
참가자들은 가복사돌의 투여가 취약 X 증후군의 하나 이상의 증상에 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 치료 기간 내내 평가된다. 특히 환자들은 하나 이상의 일차 및 이차 결과 측정들을 이용하여 평가된다. 일차 결과 측정들은 하기를 포함할 수 있다:
일탈 행동 체크리스트(Aberrant Behavior Checklist)-커뮤니티판(Community Edition) (ABC-CFX) 총 점수를 이용하여 취약 X 증후군의 행동 증상들에서 기준치로부터의 변화;
전반적 임상적 인상(Clinical Global Impression)- 개선(Improvement) (CGI-I) 등급을 이용한 취약 X에서 증상의 전반적 개선;
자극 감수성, 무기력/자기 안으로의 침잠, 연판 행동, 과다활동, ABC-CFX 등급의 개인적 부척도들에 의하여 평가되는 적절한 언어 및 사회적 회피;
반복적 행동 등급(Repetitive Behavior Scale)-수정된(Revised) (RBS-R) 점수들을 이용하여 평가된 반복적 행동들에서 기준치로부터의 변화;
시각 상사 척도(Visual Analogue Scale) (행동); 표현 어휘 테스트(Expressive Vocabulary Test); 바인랜드 적응 행동 척도(Vineland Adaptive Behavior Scale)-II (VABS-II) 적응 행동 복합 점수; 및 일탈 행동 체크리스트-커뮤니티판 (Aberrant Behavior Checklist-Community Edition) (ABC-C) 복합 점수.
실시예
9
취약 X 증후군 환자들에게서 가복사돌의 약효의 예상 평가
이 연구는 낮은 투여량의 가복사돌이 덜 심각한 임상적 평가된 증상을 갖는 어린 환자들 또는 환자들에게서 개선을 이끌지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 이들 참가자들을 위하여, 무작위화 및 평가 절차들을 위한 포함 기준은 전에 기재된 것과 유사할 것이다.
무작위화 후, 참가자들은 6 개의 분리된 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹으로 무작위로 된다. 치료 그룹 A는 저녁에 7.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 B는 저녁에 5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 C는 저녁에 5 mg 가복사돌 그리고 아침에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 D는 저녁에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 E는 저녁에 2.5 mg 가복사돌 그리고 아침에 1 mg 가복사돌을 받을 것이다. 치료 그룹 F는 저녁에 1 mg 가복사돌을 받는다.
실시예
10
취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 환자들에게서 가복사돌의 약효의 예상 평가
이 프로토콜은 신경증, 중추신경통 증상, 불면증 및 인지력 감퇴와 자주 관련되는 운동실조 및 떨림을 수반하는 전체(full) FXTAS을 포함하는 전(pre)-FXTAS 또는 FXTAS 증상을 갖는 증상을 보이는 전돌연변이(permutation) 보유자(carrier)들을 치료하는 것에 대한 것이다.
이것은 두-부위 연구일 것이다. 참가자들은 전돌연변이(permutation) 및 FXTAS을 가진 개인들일 것이다. FMR1 CGG 반복 길이들은 현재의 절차들을 이용하여 모든 대상들에서 수량화될 것이다. FXTAS는 공개된 기준에 따라 진단될 것이다 (Bacalman et al., Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemont et al., Lancet Neurol 2003, 6:45-55). 연구는 두 번째 석 달 동안 지속되고 뒤이어 석 달의 개방-표지가 이어져 가복사돌로 처음 세 달을 치료 받은 이들 개인들이 두 번째 석 달을 계쏙하도록 하고 플라시보인 개인들이 두 번째 석 달 동안 가복사돌로 하는 가복사돌의 통제된 시험을 수반할 것이다. 각 부위는 이 년 기간 동안 각 부위에서 총 40명에 대하여 연간 20명 환자들을 등록할 것이고, 부위들 사이에 참가하는 80명 환자들일 것이다.
가복사돌 또는 플라시보을 포함하는 동일한 외형의 타블렛들이 투여될 것이다. 무작위화 후 참가자들은 분리된 치료 그룹들 및 플라시보 그룹으로 무작위화된다. 치료 그룹 A는 저녁에 7.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 B는 저녁에 5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 C는 저녁에 5 mg 가복사돌을 그리고 아침에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 D는 저녁에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 E는 저녁에 2.5 mg 가복사돌 그리고 아침에 1 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 F는 저녁에 1 mg 가복사돌을 받는다.
기준치에서, 그리고 그 다음 석 달에, 그리고 그 다음 여섯 달에, 하기 연구들이 이루어질 것이었다: 고통 지수를 이용한 고통의 심각도의 평가 및 고통의 타입의 문서화; 및 수면 일기가 시행될 것이다. 정량적 측정들이 시간의 한 주 기간 동안 수면 장애들의 심각도를 관찰하기 위하여 액토미터(actometer)를 이용하여 시행될 것이다. 신경심리학적 측정들은 간이 정신 상태 평가 (Mini-Mental State Examination) (MMSE), 행동 통제장애 등급 (Behavioral Dyscontrol Scale) (BDS-II), 웩슬러 기억 척도 ( Wechsler Memory Scale) IV, 캘리포니아 언어 학습 테스트 (the California Verbal Learning Test) 2 (CVLT-2), 신경심리학적 상태의 평가를 위한 반복가능한 배터리 (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) (RBANS) 및 감정적 개선의 결정을 위한 SCL-90. MMSE, BDS-II, 및 특히 N4 반복 패러다임과의, 사건 관련 전위(event related potential) (ERP) 연구들, 및 해마의 부피 변화에서의 임의의 개선들이 평가될 것이다. 운동 평가들이 다른 운동 장애들과 비교하여 FXTAS인 그들에게서 비정상들을 문서화하게 될 것이다. FXTAS 등급 척도가 이용될 것이다. DTI들과 함께 3Tesla MRI로 MRI 부피 연구들이 수행될 것이다. 억제 패러다임을 바라보는 눈-추적 측정들이 평가될 것이다. 여섯 달 동안 P6 반복 효과가 평가될 것이다. 이들 측정들 모두는 기준치, 석 달 및 여섯 달에서 일 것이다. 웩슬러 척도 및 WAIS-IV을 이용한 기준치 인지력 테스트가 또한 수행될 것이다. 이는 일 년 후 그러나 보통 빠르지 않게 반복될 수 있었다. 신경 장애의 개선은 검출될 수 있고 신경병진단 연구들 또는 전기생리학적 연구들을 이용한 임상 시험을 통하여 이어질 수 있다.
실시예
11
취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 환자들에서 가복사돌의 약효의 예상 평가
이 연구는 가복사돌이 인지력 증상, 즉, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS)과 관련된 실행 기능/장애의 기초인 주의 과정들의 개선을 이끌고 플라시보-통제된, 이중-맹검, 무작위화된 임상 시험 및 청각적 "기인(oddball)" 과제를 수반하는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 참가자들은 FXTAS을 가진 개인들일 것이다. FMR1 CGG 반복 길이들은 종래 절차들을 이용하여 모든 대상들에서 수량화될 것이다. FXTAS는 공개된 기준에 따라 진단될 것이다 (Bacalman et al., Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemont et al., Lancet Neurol 2003, 6:45-55). 주된 가복사돌 시험을 위하여, 200인의 잠재적 참가자들이 적격에 대하여 스크리닝될 것이다. 플라시보 또는 가복사돌에 대한 무작위화는 일 년의 시험 기간의 끝까지 모든 연구 인력, 조사관들, 및 참가자들에 대하여 블라인드로 표시될 것이다. 참가자들은 청각의 "기인"/사건 관련 전위들 (ERPs) 시험에 참가할 것이다.
가복사돌 또는 플라시보를 포함하는 동일하게 보이는 타블렛들이 투여될 것이다. 무작위화 후 참가자들은 6개의 분리된 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹으로 무작위화된다. 치료 그룹 A는 저녁에 7.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 B는 저녁에 5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 C는 저녁에 5 mg 가복사돌을 그리고 아침에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 D는 저녁에 2.5 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 E는 저녁에 2.5 mg 가복사돌을 그리고 아침에 1 mg 가복사돌을 받는다. 치료 그룹 F는 저녁에 1 mg 가복사돌을 받는다.
청각적 "기인" 시험에서, 환자들은 일련의 타겟이 아닌 표준 톤들에 끼워넣어진 드문 "기인" 톤을 검출하도록 지시될 것이다. 대상들은 검출된 각각의 타겟에 대하여 버튼을 누르고 그 시험 블록에서 타겟들의 수를 정신적으로 계산할 것이다. 동일한 "기인" 패러다임을 이용한 전돌연변이 보유자들에게서 전의 연구들은 그들의 시행 기능장애를 추적하는 FXTAS 환자들에서 변화된 앞부분(frontal) P300 (P3) ERP 요소를 입증하였다. Yang et al., Ann Neurol 74, 275-283 (2013); Yang et al., Cereb Cortex 23, 2657-2666 (2013) 참조. 이들 및 다른 연구들에서, 장기적인 N100 잠재 및 감소된 P200 (P2) 진폭의 초기의 비정상성들은 또한 지배적인 남성 FXTAS 그룹에서 발견되었으나 FXTAS9의 증상이 없는 여성 전돌연변이 보유자들에서는 그렇지 않았다.
신경심리 테스트들은 각 환자들의 EEG 시험을 수반할 것이다. 따라서, 두-자극 청각의 기인 시험 동안 EEG는 소리-약화된, 불빛이 약한 챔버에서 기록될 것이다. 더 낮고 (113 Hz) 더 높은 (200 Hz) 주파수 순음들이 4개 블록들의 개인 청격 수준보다 높은 40 dB에서 제시될 것이고, 각각은 1.0-1.5 초부터되는(jittered) 자극 시작 비동시성으로 100 톤들을 포함한다. 각각의 블록 전, 대상들은 드문 (25%에 맞먹는 확률) "기인(oddball)" 톤들 (블록들에 균형이 맞는, 높거나 또는 낮은 타겟 톤들)에 응답하도록 지시될 것이다. 대상들이 각각의 타겟 톤들에 대하여 버튼을 누르고 또한 각 블록에서 타겟의 수를 마음 속으로 계산하도록 지시되는 이중 작업이 이용될 것이다. 타겟 톤들의 정신적 계산은 각 블록 후 완료 후 즉시 기록될 것이다. 32-채널 EEG가 Nicolet-SM-2000 증폭기로 기록될 것이다 (통과 주파수 = 0.016-100 Hz, 250 Hz에서 샘플링됨). 데이터 분석은 각 블록에서 │카운터-히트│불일치를 수반할 것이고 기인 업무 동안 주의력/작업하는 기억 수행의 반대의 측정으로서 (즉 더 낮은 값은 더 좋은 수행을 나타낸다) (즉, 정확한 버튼- 누르기 및 블록 내 톤들을 타겟하는 정신적인 계산 사이의 차이의 완전한 값)이 각 참가자들에 대하여 계산될 것이다. 눈 깜박임들, 안구 운동들, 과도한 근육 활동 또는 증폭기 차단으로 오염된 사건-잠금(Event-locked) EEG 조각들이 반-자동 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 거부될 것이다. (100 ms 자극 전(pre-stimulus) 기준치 기간, 및 924 ms 자극 후(post-stimulus) 시작으로) 1024 ms의 인공물-없는 EEG 조각들이 ERP들을 얻기 위하여 실험 조건에 의하여 평균될 것이다. 4 ERP 요소들의 평균 진폭 및 국부적 정점 잠재가 하기 시간 윈도들에서 수량화될 것이다: N100 (N1, 70-150 ms), P2 (160-260 ms), N200 (N2, 170-300 ms), 및 P3 (300-650 ms). 타겟 및 표준 톤들 둘 다에 대한 파형들이 N1을 측정하는데 사용될 것이다. P2는 ERP들부터 표준 톤들까지 측정될 것이다. N2 요소는 (타겟들 마이너스 표준들까지의 ERP들) 차이 파(wave)로부터 정의된다. P3는 차이 파 및 타겟들에 대한 ERP 파형 둘 다로부터 측정될 것이다. ERP 측정은 처리의 대상들-간 인자, 및 방문 및 전극의 대상들-내 인자들로 반복된-측정 ANOVA들 (SPSS 22, IBM)에 제출될 것이다. N1 및 P2의 분석들은 4 개의 전방-중앙 전극들 (Fz, Cz, FC1/2)을 포함할 것이다. 다섯 개의 중앙 채널들 (Cz, FC1/2, CP1/2)이 N2 분석들에 사용될 것이다. P3 분석들은 26 개의 두피 전극들 (FP1/2을 제외한 모든 것)으로 수행될 것이다. 온실-가이저(Geiser) 수정은 적절한 곳에서, 구형의 위반들을 조정하는데 사용될 것이다. P2 요소에 대한 가복사돌의 조절 효과들을 더 특징화하기 위하여, 습관화 분석이 P2 증폭에 대하여 수행될 것이다. 처음 30 표준 톤들에 응답한 P2 평균 진폭이 치료의 대상들-간 인자 및 방문, 시험 위치, 및 전극의 대상들-내 인자들과 각 연구의 첫 번째 블록 내 마지막 30 표준 톤들에 응답한 진폭과 비교될 것이다. 그 각각이 하나의 ERP 기록 만을 받을 16 연령-매치된 정상 대조군들의 그룹으로부터의 데이터들이 정상적인 습관화 효과를 입증하기 위하여 사용될 것이다. 직선회귀가 │카운트-히트│ 불일치 및 중요한 치료 효과들을 보인 ERP 측정들에서 (1-년 후속 빼기 기준치) 변화들 사이의 상관관계를 시험하기 위하여 사용될 것이다. CGG 반복들 및 (30 Hz 저역-통과 필터의 적용 후 측정되는) P2의 국부적 정점 진폭들 사이의 상관관계들이 테스트될 것이다.
당업자는 불과 일상적인 시험을 이용하여 겨이게 기재된 특정 예들의 많은 등가물들을 인식하거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 특허청구범위에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.
Claims (25)
- 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법으로, 그 방법은 투여 후 6시간 초과 동안 환자에서 개선을 제공하는 치료 방법.
- 제 1항에 있어서,
발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 전반적 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성장애, 라나우-클레프너 증후군, 프라더-윌리 증후군, 지연발생 운동이상증, 및 윌리엄스 증후군으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
- 제 1항에 있어서,
발달 장애는 안젤만 증후군인 방법.
- 제 1항에 있어서,
발달 장애는 취약 X 증후군인 방법.
- 제 1항에 있어서,
발달 장애는 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS)인 방법.
- 제 1항에 있어서,
환자는 약 1 mg 내지 약 15 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여되는 방법.
- 제 1항에 있어서,
환자는 약 1 mg 내지 약 10 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여되는 방법.
- 제 1항에 있어서,
환자는 약 1 mg 내지 약 5 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 투여되는 방법.
- 제 1항에 있어서,
가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 6시간 후 환자의 생체 내 혈장 프로파일이 50%를 초과하여 감소되는 방법.
- 제 1항에 있어서,
가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 6시간 후 환자의 AUC6-12이 투여된 투여량의 75%보다 적은 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 방법은 운동실조, 보행, 언어장애, 발성, 인지, 작업 능력, 임상적 발작, 근긴장저하, 근육긴장항진, 섭식 곤란, 침흘림, 입질(mouthing behavior), 수면 장애, 손 펄럭임, 쉽게 웃기 및 짧은 주의 지속시간으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상의 개선을 제공하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 방법은 6시간을 초과하여 환자에게 개선을 제공하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 방법은 8시간을 초과하여 환자에게 개선을 제공하는 방법.
- 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 적어도 12 시간 동안 환자에게 개선을 제공하는 방법.
- 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법으로, 이때 그 방법은 약 400 ng/ml보다 적은 Cmax를 포함하는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 또한 이때 그 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는 치료 방법.
- 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법으로, 이때 그 방법은 약 900 ng·hr/ml보다 적은 AUC6 -12를 포함하는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하고 이때 그 방법은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 후 6시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는 치료 방법.
- 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애의 치료 방법으로, 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 20% 적은 평균 AUC0-∞을 포함하는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 치료 방법.
- 제 17항에 있어서,
두 번째 약학적 조성물은 약 900 ng·hr/ml보다 적은 평균 AUC0 -∞을 포함하는 생체 내 혈장 프로파일을 제공하는 방법.
- 제 17항에 있어서,
첫 번째 약학적 조성물의 Cmax는 두 번째 약학적 조성물의 Cmax보다 20% 초과 더 큰 방법.
- 제 17항에 있어서,
첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 2 시간보다 적은 방법.
- 제 17항에 있어서,
첫 번째 약학적 조성물은 첫 번째 10 분 내에 적어도 80%의 용해를 포함하는 방법.
- 제 17항에 있어서,
첫 번째 약학적 조성물 및 두 번째 약학적 조성물은 단일 투여 형태로 제공되는 방법.
- 제 17항에 있어서,
환자는 첫 번째 약학적 조성물에서 약 0.05 mg/kg/day 내지 약 5 mg/kg/day 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공받는 방법.
- 제 17항에 있어서,
첫 번째 약학적 조성물은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
- 제 17항에 있어서,
두 번째 약학적 조성물은 약 0.05 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 방법.
Applications Claiming Priority (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562193717P | 2015-07-17 | 2015-07-17 | |
| US62/193,717 | 2015-07-17 | ||
| US201562207595P | 2015-08-20 | 2015-08-20 | |
| US62/207,595 | 2015-08-20 | ||
| US201662332567P | 2016-05-06 | 2016-05-06 | |
| US62/332,567 | 2016-05-06 | ||
| US201662346763P | 2016-06-07 | 2016-06-07 | |
| US62/346,763 | 2016-06-07 | ||
| PCT/US2016/042238 WO2017015049A1 (en) | 2015-07-17 | 2016-07-14 | Methods of treating developmental disorders with gaboxadol |
| US15/209,862 | 2016-07-14 | ||
| US15/209,862 US20170014393A1 (en) | 2015-07-17 | 2016-07-14 | Methods of treating developmental disorders with gaboxadol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180031721A true KR20180031721A (ko) | 2018-03-28 |
Family
ID=57774846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187004863A KR20180031721A (ko) | 2015-07-17 | 2016-07-14 | 가복사돌로 발달장애들을 치료하는 방법들 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (8) | US20170014393A1 (ko) |
| EP (1) | EP3324961A4 (ko) |
| JP (3) | JP2018520189A (ko) |
| KR (1) | KR20180031721A (ko) |
| CN (2) | CN116531370A (ko) |
| AU (2) | AU2016295138B2 (ko) |
| BR (1) | BR112018000933A2 (ko) |
| CA (1) | CA2992734A1 (ko) |
| CL (1) | CL2018000142A1 (ko) |
| CO (1) | CO2018000375A2 (ko) |
| HK (1) | HK1250951A1 (ko) |
| IL (2) | IL305342A (ko) |
| MX (2) | MX2018000745A (ko) |
| PE (2) | PE20190338A1 (ko) |
| TW (2) | TW202325293A (ko) |
| WO (1) | WO2017015049A1 (ko) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL3151832T3 (pl) | 2014-06-06 | 2021-10-25 | Ovid Therapeutics, Inc. | Sposoby zwiększenia hamowania tonicznego i leczenia wtórnej bezsenności |
| CA2992734A1 (en) * | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Ovid Therapeutics, Inc. | Methods of treating developmental disorders with gaboxadol |
| MX2019001669A (es) | 2016-08-11 | 2019-09-27 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos epilepticos. |
| JP2019535760A (ja) * | 2016-11-22 | 2019-12-12 | オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＯｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | フルピルチンを用いた発達障害および／または発作性障害の処置方法 |
| US10071083B2 (en) * | 2017-02-03 | 2018-09-11 | Ovid Therapeutics Inc | Use of gaboxadol in the treatment of tinnitus |
| US20180338959A1 (en) * | 2017-05-24 | 2018-11-29 | Ovid Therapeutics Inc. | Treatment of depressive disorders |
| AU2018309049A1 (en) | 2017-08-04 | 2020-02-27 | Ovid Therapeutics Inc. | Use of gaboxadol in the treatment of diabetes and related conditions |
| JP2021527087A (ja) * | 2018-06-14 | 2021-10-11 | オービッド・セラピューティクス・インコーポレイテッドＯｖｉｄ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ． | アンジェルマン症候群の処置におけるＭＩＲ−９２ａまたはＭＩＲ−１４５の使用 |
| EP3823619A4 (en) * | 2018-08-22 | 2021-11-17 | Ovid Therapeutics Inc. | USE OF GABOXADOL FOR TREATMENT OF GIOMETAL TRACT DISORDERS AND ASTHMA |
| WO2020061410A1 (en) | 2018-09-20 | 2020-03-26 | Ovid Therapeutics Inc. | Use of gaboxadol for the treatment of tourette syndrome, tics and stuttering |
| JP2022514194A (ja) | 2018-11-21 | 2022-02-10 | セルテゴ セラピューティクス インコーポレイテッド | 自殺のリスクを低減し、うつ病を迅速に軽減するためのガボキサドール |
| AU2019384561A1 (en) * | 2018-11-21 | 2021-06-10 | Certego Therapeutics Inc. | Combination of gaboxadol and lithium for the treatment of psychiatric disorders |
| CN113423399A (zh) | 2018-12-17 | 2021-09-21 | 奥维德医疗公司 | 加波沙朵用于治疗非24小时睡眠-觉醒障碍的用途 |
| JP2022535920A (ja) * | 2019-06-07 | 2022-08-10 | パックスメディカ， インコーポレイテッド | 中枢神経系障害を処置するための組成物および方法 |
| KR20220035195A (ko) * | 2019-07-15 | 2022-03-21 | 오비드 테라퓨틱스 인크. | 치료적 치료를 위한 가복사돌을 포함하는 약학적 제제 |
| KR20220114572A (ko) * | 2019-12-18 | 2022-08-17 | 오비드 테라퓨틱스 인크. | 1p36 결실 증후군의 치료적 치료를 위한 가복사돌 |
| IL298334A (en) | 2020-05-20 | 2023-01-01 | Certego Therapeutics Inc | A canceled gaboxadol ring and its use for the treatment of psychiatric disorders |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2830083A (en) | 1953-04-29 | 1958-04-08 | Allied Chem & Dye Corp | Production of aryloxy aliphatic carboxylic acids |
| US4084000A (en) | 1975-07-16 | 1978-04-11 | Nelson Research And Development Company | Method of treating schizophrenia |
| US4138484A (en) | 1976-08-16 | 1979-02-06 | Nelson Research & Development Company | Method for treating schizophrenia and method and composition for potentiating neuroleptic drugs |
| US4129652A (en) | 1976-08-16 | 1978-12-12 | Nelson Research & Development Company | Method for potentiating neuroleptic drugs |
| DK270278A (da) | 1977-06-20 | 1978-12-21 | Krogsgaard Larsen P | Cycliske aminosyrer |
| US4362731A (en) | 1980-09-01 | 1982-12-07 | Sandoz Ltd. | Myotonolytic use of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridin-3-ol and derivatives thereof |
| US4353910A (en) | 1981-11-27 | 1982-10-12 | Kefalas A/S | Derivatives of 4,5,6,7-tetrahydroisoxazolo [5,4-c] pyridine-3-one, pharmaceutical compositions and methods of treatment |
| JPS61277618A (ja) | 1985-06-04 | 1986-12-08 | Suntory Ltd | 自閉症治療剤 |
| DE19525598C2 (de) | 1995-07-13 | 1997-09-25 | Max Planck Gesellschaft | Schlafmittel |
| DE19526864A1 (de) | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
| US6461644B1 (en) | 1996-03-25 | 2002-10-08 | Richard R. Jackson | Anesthetizing plastics, drug delivery plastics, and related medical products, systems and methods |
| US5948433A (en) | 1997-08-21 | 1999-09-07 | Bertek, Inc. | Transdermal patch |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| DE60142632D1 (de) * | 2000-11-30 | 2010-09-02 | Novodermix Internat Ltd | Heilung von wunden |
| US6676961B1 (en) | 2002-03-06 | 2004-01-13 | Automated Carrier Technologies, Inc. | Transdermal patch assembly |
| US20050234093A1 (en) * | 2003-06-25 | 2005-10-20 | H. Lundbeck A/S | Treatment of depression and other affective disorders |
| GB0402118D0 (en) | 2004-01-30 | 2004-03-03 | Merck Sharp & Dohme | Polymorphic forms of a GABAA agonist |
| JP2007530604A (ja) | 2004-04-02 | 2007-11-01 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 呼吸機能障害の治療 |
| CN1942185A (zh) * | 2004-04-02 | 2007-04-04 | H.隆德贝克有限公司 | 用加波沙朵治疗呼吸功能损伤 |
| GB0417558D0 (en) * | 2004-08-06 | 2004-09-08 | Merck Sharp & Dohme | Novel combination therapy |
| US20070112017A1 (en) * | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
| US20110046090A1 (en) | 2005-10-31 | 2011-02-24 | Braincells Inc. | Modulation of neurogenesis with gaba agents and gaba analogs |
| LT2083811T (lt) * | 2006-11-22 | 2017-01-25 | Clinical Research Associates, Llc | Dauno sindromo, trapiosios x chromosomos sindromo ir autizmo gydymo būdai |
| AU2007346591A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Treatment of ADHD |
| US20090143335A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-06-04 | H. Lundbeck A/S | Modified absorption formulation of gaboxadol |
| JP2012501301A (ja) * | 2008-09-01 | 2012-01-19 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | ガボキサドールおよびｐａｔ１阻害薬またはｏａｔ阻害薬を含む医薬組成物 |
| CN102147667A (zh) | 2010-02-08 | 2011-08-10 | 深圳富泰宏精密工业有限公司 | 触控笔 |
| DK2621282T3 (da) | 2010-09-28 | 2020-05-04 | Univ California | Gaba-agonister i behandlingen af forstyrrelser forbundet med metabolisk syndrom og gaba-kombinationer i behandling eller profylakse af type i diabetes |
| US20130309306A1 (en) | 2010-12-01 | 2013-11-21 | The Regents Of The University Of California | Intrapulmonary benzodiazepine for the treatment and prevention of seizures |
| WO2013056159A1 (en) | 2011-10-13 | 2013-04-18 | Jaleva Pharmaceuticals, Llc | Methods and compositions for rapid transbuccal delivery of active agents |
| JP2016501876A (ja) * | 2012-11-30 | 2016-01-21 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | ステロイドの抗痙攣活性 |
| WO2014123909A1 (en) | 2013-02-05 | 2014-08-14 | University Of Washington Through Its Center For Commercialization | Positive allosteric modulators of the gaba-a receptor in the treatment of autism |
| PL3151832T3 (pl) | 2014-06-06 | 2021-10-25 | Ovid Therapeutics, Inc. | Sposoby zwiększenia hamowania tonicznego i leczenia wtórnej bezsenności |
| US9802945B2 (en) | 2014-06-12 | 2017-10-31 | Pfizer Limited | Imidazopyridazine derivatives as modulators of the GABAA receptor activity |
| US9682069B2 (en) | 2015-07-17 | 2017-06-20 | Ovid Therapeutics Inc | Methods of treating Dravet syndrome |
| CA2992734A1 (en) | 2015-07-17 | 2017-01-26 | Ovid Therapeutics, Inc. | Methods of treating developmental disorders with gaboxadol |
| US20170348232A1 (en) | 2016-06-07 | 2017-12-07 | Ovid Therapeutics Inc. | Formulations of gaboxadol for treatment of angelman syndrome, fragile x syndrome and fragile x-associated tremor/ataxia syndrome |
| US9399034B1 (en) | 2015-08-11 | 2016-07-26 | Ovid Therapeutics Inc | Methods of sedation during critical care treatment |
| MX2018001720A (es) | 2015-08-11 | 2018-09-06 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos de sedacion y formulacion parenteral para uso durante el tratamiento de cuidados criticos. |
| US9351968B1 (en) | 2015-09-09 | 2016-05-31 | Ovid Therapeutics Inc | Methods of treating developmental disorders using pipradrol |
| MX2019001669A (es) | 2016-08-11 | 2019-09-27 | Ovid Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para el tratamiento de trastornos epilepticos. |
| US10071083B2 (en) | 2017-02-03 | 2018-09-11 | Ovid Therapeutics Inc | Use of gaboxadol in the treatment of tinnitus |
-
2016
- 2016-07-14 CA CA2992734A patent/CA2992734A1/en active Pending
- 2016-07-14 BR BR112018000933A patent/BR112018000933A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2016-07-14 CN CN202310549878.XA patent/CN116531370A/zh active Pending
- 2016-07-14 IL IL305342A patent/IL305342A/en unknown
- 2016-07-14 IL IL256912A patent/IL256912B2/en unknown
- 2016-07-14 US US15/209,862 patent/US20170014393A1/en not_active Abandoned
- 2016-07-14 JP JP2018502084A patent/JP2018520189A/ja not_active Withdrawn
- 2016-07-14 EP EP16828266.3A patent/EP3324961A4/en active Pending
- 2016-07-14 MX MX2018000745A patent/MX2018000745A/es unknown
- 2016-07-14 KR KR1020187004863A patent/KR20180031721A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-07-14 WO PCT/US2016/042238 patent/WO2017015049A1/en active Application Filing
- 2016-07-14 PE PE2018000085A patent/PE20190338A1/es unknown
- 2016-07-14 AU AU2016295138A patent/AU2016295138B2/en active Active
- 2016-07-14 CN CN201680054308.1A patent/CN108024997A/zh active Pending
- 2016-07-14 PE PE2022002752A patent/PE20230735A1/es unknown
- 2016-07-15 TW TW112110413A patent/TW202325293A/zh unknown
- 2016-07-15 TW TW105122538A patent/TWI819995B/zh active
-
2017
- 2017-12-13 US US15/840,521 patent/US20180098974A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-01-17 CL CL2018000142A patent/CL2018000142A1/es unknown
- 2018-01-17 MX MX2022004734A patent/MX2022004734A/es unknown
- 2018-01-22 CO CONC2018/0000375A patent/CO2018000375A2/es unknown
- 2018-08-02 US US16/053,343 patent/US20180338960A1/en not_active Abandoned
- 2018-08-15 HK HK18110494.0A patent/HK1250951A1/zh unknown
- 2018-12-17 US US16/221,794 patent/US11096929B2/en active Active
-
2019
- 2019-05-01 US US16/400,227 patent/US20190255027A1/en not_active Abandoned
- 2019-06-25 US US16/451,591 patent/US20190321342A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-06-25 US US16/911,540 patent/US20210030727A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-05-25 JP JP2021087584A patent/JP2021130687A/ja active Pending
- 2021-10-12 AU AU2021250862A patent/AU2021250862B2/en active Active
-
2022
- 2022-11-04 US US17/981,148 patent/US20230071127A1/en active Pending
-
2023
- 2023-05-16 JP JP2023080696A patent/JP2023103375A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2021250862B2 (en) | Methods of treating developmental disorders with gaboxadol | |
| US10426746B2 (en) | Methods of treating developmental disorders with biguanides | |
| KR20190086709A (ko) | 가복사돌로 주의력 결핍/과잉행동 장애를 치료하는 방법들 | |
| JP2022540253A (ja) | Ｔ型カルシウムチャネル調節因子の製剤およびその使用方法 | |
| JP2023524039A (ja) | Ｔ型カルシウムチャネルモジュレーターを使用する方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E601 | Decision to refuse application |