KR20190086709A - 가복사돌로 주의력 결핍/과잉행동 장애를 치료하는 방법들 - Google Patents

가복사돌로 주의력 결핍/과잉행동 장애를 치료하는 방법들 Download PDF

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Abstract

플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염으로 발달 장애들 및/또는 발작 장애들을 치료하는 방법들이 제공된다. 그 방법들은 발달 장애 및/또는 발작 장애의 하나 이상의 증상을 개선하는데 사용될 수 있는 치료적 조성물들을 제공한다.

Description

플루피르틴으로 발작 장애들 및/또는 발달 장애들을 치료하는 방법
플루피르틴으로 발작 장애들 및/또는 발달 장애들을 치료하는 방법들이 제공된다.
플루피르틴(Flupirtine)은 중추 작용하는 비-아편 진통제로서 기능하는 것으로 알려진 아미노피리딘이다. 그것은 GABAA 수용체 조절 물성들 및 NMDA 수용체 길항제 또한 갖는 선택적인 신경 칼륨 채널 오프너(opener)이다. 플루피르틴 is {2-아미노-6-[(4-플루오로벤질)아미노]피리딘-3-일}카르바메이트이다. 플루피르틴은 염기이며 물에 거의 녹지 않는다. 그것은 수용성 말레인산(maleate) 염으로 이용가능하다. 플루피르틴은 신경성 동통, 신경 통증, 암 통증, 혈관운동신경 두통들 및 편두통들, 수술 후 통증, 외상후 통증, 화상 통증, 진무름 통증, 생리통, 치통 및 퇴행성 및 염증성 관절염을 포함하는 급성 및 만성 통증의 치료 및 예방에 사용되어 왔다. 그것은 근육 이완 특성들을 가지며, 근육 긴장, 근경련 및 근육의 뻣뻣함의 예방 및 치료에 사용되어 왔다. 플루피르틴은 전하는 바에 따르면 세포- 및 신경 보호 효과들을 가하며, 바텐 병 및 전통적인 그리고 새로운 종류들을 포함하는 크로이츠펠트-야콥병, AIDS 관련된 뇌병증을 포함하는 뇌병증, 근위축성 측색경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴 무도병, 알츠하이머 병을 포함하는 치매 및 파킨슨 병과 같은 신경변성 장애들의 예방 및 치료에 사용될 수 있다. 예컨대, US 출원 Publication No. 2012/0142743 참조. 자폐(Autistic) 스펙트럼(Spectrum) 장애(Disorder), 드라베(Dravet) 증후군, 레트(Rett) 증후군, 안젤만(Angelman) 증후군, 취약(Fragile) X 증후군, 및 취약(Fragile) X-관련(associated) 떨림(tremor)/운동실조(ataxia) 증후군과 같은 발달 장애들에 대한 치료들이 제한된다. 안젤만 증후군은 유비퀴틴 E3 리가제를 코드하는 UBE3A 유전자의 기능 상실에 의하여 야기되는 신경발달 장애이다. 운동기능장애는 안젤만 증후군의 특유의 특징이나, 작동의 메커니즘들과 효과적인 치료적 전략 어느 것도 아직 설명되지 않았다.
취약 X 증후군은 자폐증의 가장 흔한 단일-유전자 원인 및 지적장애의 가장 흔한 유전적 원인일 수 있다. 그것은 차례차례 많은 시냅스 단백질들의 번역의 감소된 억제로 이끄는, 취약 X 정신 지체 단백질의 부족 및 취약 X 정신 지체 유전자 (FMR1)의 돌연변이에 의하여 야기된다. 주된 노력들은 대사성 글루타메이트(glutamate) 수용체 (mGluR)에 집중되어 왔다; 그러나 감마-아미노부티르산 (GABA) 시스템 및 타겟인 치료로서 그것의 잠재성에 대한 연구는 덜 강조된다. 취약 X 마우스 모델들 (Fmr1-넉아웃)은 감소된 GABA 소단위체 수용체들, GABA의 감소된 합성, GABA의 증가된 이화작용 및 뇌의 많은 영역들에서 전체적으로 감소된 GABA활성화된(GABAergic)을 보인다. 이들 증상은 또한 자폐증 및 신경발달 장애들을 갖는 개인들에게서 관찰되며, 그러므로 취약 X 증후군의 타겟인 치료들은 다른 신경발달 증후군들 및 자폐증의 치료의 길로 이끈다. 리루졸(riluzole), 가복사돌, 티아가빈(tiagabine), 및 비가바트린(vigabatrin)과 같은 잠재적인 GABA활성화된 치료들이 토론되어 왔다. 그러나 취약 X 증후군을 위한 GABA활성화된 치료들의 안전성 및 약효를 결정하기 위하여 추가의 연구들이 필요하다.
취약(fragile) X-관련(associated) 떨림(tremor)/운동실조(ataxia) 증후군(syndrome) (FXTAS)은 50세 이후 보통 발병하는 후기발병 장애이다. FMR1 유전자의 돌연변이는 FXTAS의 발달 위험을 증가시킨다. 그 돌연변이는 FMR1 유전자 내에서 확대되는 CGG 3중 반복으로 알려진 DNA 조각(segment)에 대한 것이다. 보통, 이 DNA 조각은 5 부터 약 40회까지 반복된다. FXTAS을 가진 사람들에서, CGG 조각은 55 내지 200 회 반복될 수 있다. 아 돌연변이는 FMR1 유전자 전돌연변이(premutation)로 알려져 있다. 200 회보다 많은 확장, 완전 변이(full mutation)는 상기 토론한 취약 X 증후군을 야기한다. FXTAS는 보통 운동 및 사고 능력(인지) 문제들로 특징된다. FXTAS 징후 및 증상은 보통 나이가 들면서 악화된다. 영향을 받는 개인들은 운동을 조절하는 뇌의 영역인 소뇌에 손상된 영역들을 갖는다. FXTAS의 특유의 특징들은 사물에 닿을 때와 같은 자발적 움직임을 수행하려고 시도할 때 팔다리의 흔들림 또는 떨림인 기도 진전, 및 조정력 및 균형의 문제들 (운동실조)이다. 많은 영향받은 개인들은 움직이질 않을 때의 진전들 (휴식진전), 그리고 보통 느린 움직임(운동완만)을 포함하는, 파킨슨병과 같은 다른 운동 문제들을 발달시킨다. 게다가, 영향받은 개인들은 감소된 감각, 마비 또는 따끔거림, 고통 또는 하지들의 근육 약화, 및 방광 또는 장 통제 불가능을 가질 수 있다. 다른 증상은 섬유근통 및 만성 편두통과 같은 만성 통증 증후군들, 갑상선 기능 저하증, 고혈압, 불면증, 수면성 무호흡, 현기증, 후각기능 장애 및 청력손실을 포함할 수 있다. FXTAS가 있는 사람들은 흔히 계획을 세우고 동작들을 시행하고 문제 해결 전략을 개발하는 실행성 기능 상실 및 단기 기억 상실과 같은 인지 불능들을 갖는다. 이 기능의 상실은 충동 통제, 자기 점검, 적절한 주의 집중 및 인지 유연성과 같은 기술들을 손상시킨다. FXTAS가 있는 많은 사람들이 불안, 우울, 변덕 또는 화를 잘 내는 것과 같은 정신의학적 증상을 경험한다.
FXTAS의 발병을 막거나 또는 반전시킬 수 있는 타겟된 치료적 개입이 현재 없다. 그러나 잠재적인 증상의 유익의 얼마간의 치료적 접근들이 제안되어 왔다. 프로파놀롤(propanolol), 토피라메이트(topiramate), 카비도파(carbidopa)/레보도파(levodopa)와 같은 베타-차단제들인 프리미돈(primidone) 및 벤조디아제핀들(benzodiazepines)은 FXTAS와 관련된 떨림들을 통제하기 위하여 제안되어 왔다: 근육긴장이상 및 경직과 같은 원치않는 근육 활동들을 위한 보툴리눔 독; 운동 실조를 위한 카비도파/레보도파, 아만타딘(amantadine) 및 부스피론(buspirone); 인지 결함 및 치매를 위한 메만틴 (DNA 길항제) 및 도네페질(donepezil)과 같은 콜린에스테라제 억제제들; 및 정신의학적 증상을 위한 항우울제들 및 항정신병약들. 예컨대, Hagerman, et al., Clin Interv Aging. 2008 Jun; 3(2): 251-262 참조.
레트 증후군은 보통 소녀들에게 영향을 미치는 신경발달 장애이다. 그것은 정상적인 조기 성장 및 발달에 이어진 더딘 발달, 손들의 목적이 있는 사용의 상실, 독특한 손 움직임들, 느려진 뇌 및 머리 성장, 보행에 있어 문제들, 발작들, 및 지적 장애에 의하여 특징된다. 레트 증후군의 거의 모든 케이스들이 MECP2 유전자 또는 메틸 CpG 결합 단백질 2에서 돌연변이에 의하여 야기된다. MECP2 유전자는 뇌 발달에 사용되며, 유전자 발현을 증가시키거나 또는 감소시킬 수 있는 많은 생화학적 스위치들 중 하나로 작용하는 메틸(methyl) 사이토신(cytosine) 결합(binding) 단백질(protein) 2 (MeCP2)의 합성을 위한 지시를 포함한다. 주요 진단 기준 또는 증상은 습득한 목적이 있는 손 기술들의 부분적 또는 완전한 상실, 습득된 음성 언어의 부분적 또는 완전한 상실, 반복적인 손 동작들 (그러한 손 비틀기 또는 손으로 짜기, 박수치기 또는 문지르기를 갖는다), 및 발 끝으로 걷기 또는 불안정하고, 폭이 넓은, 뻣뻣한 다리로 걷기를 포함하는 보행이상을 포함한다. 지지 기준은 레트 증후군의 진단에 요구되지 않지만 몇몇 개인들에게서는 발생할 수 있다. 게다가, 아동들마다 심각도가 다양할 수 있는 이들 증상은 매우 어린 아이들에게서는 관찰될 수 없으나 연령에 따라 발달될 수 있다. 지지 기준이 있으나 필수 기준은 아무 것도 없는 어린이는 레트 증후군을 갖지 않는다. 지지 기준은 척추측만증, 이 갈기, 신장과 관련된 작은 차가운 손발, 비정상적인 수면 패턴들, 비정상적인 근긴장, 심장 이상, 부적절한 웃음 또는 비명, 강한 눈 의사소통 및 고통에 대한 감소된 반응을 포함한다.
레트 증후군에 대한 치유는 없다. 장애에 대한 치료는 증상의 관리에 중점을 둔 증상적, 그리고 다전문 영역의 접근을 요구하는 지지적인 것이다. 약물이 불규칙한 호흡들, 및 운동 장애들에 대하여 필요할 수 있으며, 항경련제들이 발작들을 통제하는데 이용될 수 있다.
영아기의 중증 근간대성 간질(Severe Myoclonic Epilepsy of Infancy) (SMEI)로도 알려진 드라베 증후군은 열성 발작들로 유아기에 시작되는 난치성 뇌전증의 심각한 형태이다. 후에, 환자들은 또한 소발작들, 근간대성 발작들, 그리고 부분적 발작들을 포함하는 다른 발작 종류들을 드러낸다. EEG는 처음에는 자주 정상이나, 후에는 특징적으로 극서파 활성을 보인다. 정신운동 발달이 2 살 경에 부진해지고, 영향을 받은 개인들은 그 다음의 정신적 쇠퇴 및 다른 신경학적 징후들을 보인다. 드라베 증후군은 운동실조와 관련되며, 정신운동 발달을 늦추고, 그리고 정신 쇠퇴, 및 자주 약물에 난치성이다. 드라베 증후군은 염색체 2q24 상 SCN1A 유전자의 돌연변이와 관련되어 왔다.
그러므로, 자폐 스펙트럼 장애, 전반(pervasive) 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거(Asperger's) 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 주의력(Attention)-결핍(deficit)/과잉행동(hyperactivity) 장애(disorder) (ADHD), 프라더(Prader)-윌리(Willi) 증후군, 란다우(Landau)-클레프너(Kleffner) 증후군, 라무센(Rasmussen's) 증후군, 드라베 증후군, 지연성이상운동(Tardive Dyskinesia), 윌리엄스(Williams) 증후군 및/또는 발작 장애들 그 자체, 및/또는 앞서 말한 발달 장애들 중 임의의 것과 관련된 발작 장애들과 같은 발달 장애들을 가진 환자들의 효과적인 치료를 위한 필요가 남아 있다. 발작 장애들의 예들은 뇌전증, 전신성 강직(tonic)-간대(clonic) 발작들이 있는 뇌전증, 근간대(myoclonic) 결여들(absences)이 있는 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 드라베 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 두스(Doose) 증후군, CDKL5 장애, 웨스트(West) 증후군, 레녹스(Lennox)-가스토(Gastaut) 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라(Ohtahara) 증후군, CDKL5 장애, 아동기(childhood) 결여(absence) 뇌전증, 본태떨림, 및 급성 반복적 발작들, 양성(benign) 롤란드(rolandic) 뇌전증, 뇌전증지속증(status epilepticus), 난치성 상태, 뇌전증(epilepticus), 초난치성(super-refractory) 뇌전증지속증(status epilepticus) (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는; 증가된 발작 활동) 증가된 발작 활동, 또는 돌발(breakthrough) 발작들을 포함한다.
개요
여기에 기재된 발달 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 여기에 기재된 발달 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 여기에 기재된 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상에 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 여기에 기재된 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 레티가빈(retigabine), N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌(gaboxadol), 피프라드롤(pipradrol), 가낙솔론(ganaxolone) 또는 알로프레그나놀론(allopregnanolone), 또는 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 투여된다.
예들에서, 발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 프라더-윌리 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 지연성이상운동, 윌리엄스 증후군 및/또는 발작 장애들 그 자체, 및/또는 앞서 말한 발달 장애들 중 임의의 것과 관련된 발작 장애들일 수 있다. 발작 장애들의 예들은 뇌전증, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들이 있는 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 드라베 증후군, 라무센 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 웨스트 증후군, 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 및 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증지속증, 난치성 뇌전증지속증, 초난치성 뇌전증지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는; 증가된 발작 활동) 증가된 발작 활동, 또는 돌발(breakthrough) 발작들을 포함한다. 예들에서, 발작 장애는 뇌전증지속증이다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 벤조디아제핀(benzodiazapine)의 조합 또는 또다른 칼륨 채널 오프너(opener)가 그것을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
상세한 설명
여기에 기재된 것은 장애의 하나 이상의 증상의 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애를 치료하는 방법들이다. 예들에서, 여기에 기재된 발달 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 여기에 기재된 것은 장애의 하나 이상의 증상에 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법들이다. 예들에서, 여기에 기재된 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개서을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상에 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 여기에 기재된 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 프라더-윌리 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 지연성이상운동, 윌리엄스 증후군 및/또는 발작 장애들 그 자체, 및/또는 앞서 말한 발달 장애들 중 임의의 것과 독립적인, 또는 이와 관련된 발작 장애들일 수 있다.
발작 장애들의 예들은 뇌전증, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들이 있는 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 유아(infantile) 경련(spasms) (웨스트 증후군), 청소년(juvenile) 근간대(myoclonic) 뇌전증(epilepsy) (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성(intractable) 아동기(childhood) 뇌전증(epilepsy) (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증지속증, 난치성 뇌전증지속증, 초난치성 뇌전증지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는) 증가된 발작 활동, 또는 돌발(breakthrough) 발작들을 포함한다. 예들에서, 발작 장애는 나트륨 채널 단백질 타입 1 서브유닛 알파 (Scn1a)-관련 장애와 관련된다.
예들에서, 발작 장애는 뇌전증지속증 (SE)이다. SE는 오 분보다 더 큰 간질 발작 또는 오-분 기간 내 하나 초과의 그것들 사이에 사람이 정상으로 돌아가는 것 없는 발작에 의하여 특징된다. SE는 치료가 지연되면 사망으로 이끌 수 있는 위험한 질환일 수 있다. SE는 발작 활성 때문에 팔다리들의 큰 규모의 구부러짐 및 확장 없이 상대적으로 긴 기간의 의식의 사람의 수준에서 변화를 갖고 비-경련성 또는 팔다리들의 정규적인 양식의 수축 및 확장을 가진 경련성일 수 있다. 경련성(convulsive) SE (CSE)는 (a) 강직(tonic)-간대(clonic) SE, (b) 강직 SE, (c) 간대 SE 및 근간대(myoclonic) SE로 더 분류될 수 있다. 비-경련성(non-convulsive) SE (NCSE)은 비정상적인 정신 상태, 비민감성(responsiveness), 안구 운동 비정상성, 지속성 전기촬영술(electrographic) 발작들, 및 항경련제들에 대한 가능한 반응에 의하여 특징된다.
예들에서, 발달 장애는 다르게 특정되지 않는 한 전반적 발달 장애이다 (PDD-NOS). PDD-NOS의 증상은 한 아동에서 다른 아동까지 광범위하게 다를 수 있다. 대체로, PDD-NOS인 아동은 손상된 사회적 상호작용, 자폐 장애인 아동들보다는 더 낫지만 아스퍼거 증후군인 아동들만큼 좋지는 않은 언어 기술들, 아스퍼거 증후군 또는 자폐 장애인 아동들보다 덜 반복적인 행동들, 및 더 늦은 발병 연령들로 특징될 수 있다.
예들에서, 발달 장애는 자폐증이다. 예들에서, 발달 장애는 안젤만 증후군이다. 예들에서, 발달 장애는 취약 X 증후군이다. 예들에서, 발달 장애는 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS)이다. 예들에서, 발달 장애는 레트 증후군이다.
많은 약학적 제품들이 치료적 약효를 달성하기 위하여 규칙적인 간격들로, 고정된 투여량으로 투여된다. 작용 기간은 보통 약물의 혈장 반감기에 의하여 반영된다. 중추신경계 내 약효가 자주 충분한 노출에 의존하기 때문에 짧은 반감기를 가진 CNS 의약들의 투여는 빈번한 유지 투여량을 요구할 수 있다. 정맥주사 투여 후 플루피르틴의 반감기는 약 1.8 시간인 반면, 정맥주사, 경구 및 직장 루트들에 의한 플루피르틴의 단일 투여량 투여 후 건강한 젊은 지원자들의 혈장 제거 반감기는 각각 약 8.5, 9.6 및 10.7 시간이다. 건강한 지원자들에 투여된 단일 경구 투여량의 플루피르틴 100 mg 또는 200 mg이 약 15-30 분 내 혈장에 나타나며, 이는 투여량 후 1.6 내지 2 시간 (Tmax)에 거의 0.8 및 2.0 mg/L의 피크 혈장 농도들 (Cmax)을 야기한다. 혈장 플루피르틴 농도들이 50 내지 300 mg의 범위를 넘는 투여량에 선형 관계가 있다. 플루피르틴 말레인산염(maleate) 150 mg의 직장 투여는 투여 후 5.7 시간에 약 0.89 mg/L의 Cmax를 야기한다. 플루피르틴 타르타르산염(tartrate) 80 mg 정맥주사 투여량과 비교하여 생체이용율은 경구 투여량에 대하여 약 90% 내지 100%이고 직장 투여량에 대하여 약 72.5%이다. 혈장 플루피르틴 농도들이 12 시간 간격으로 플루피르틴 75 또는 150 mg을 받을 때 2 일 후 안정적인-상태에 도달한다.
예들에서, 플루피르틴은 산 첨가 염, 쌍이온 수화물, 쌍이온 무수물, 염산염 또는 브롬화수소산염으로서, 또는 쌍이온 일수화물의 형태로 제공될 수 있다. 산 첨가 염들은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스(bis)-메틸렌살리실산(methylenesalicylic), 메탄설폰산, 에탄-다이설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아린산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 또는 예컨대 8-브로모-테오필린인, 8-할로테오필린들과 더불어, 테오필린 아세트산 첨가 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예들에서, 염산(hydrochloric), 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 또는 질산 첨가 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는 무기 산 첨가 염들이 사용될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 약 20 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 언급된 장애들 중 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기 위하여 ("효과적인 양") 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 예들에서, 여기에서 기재된 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 효과적인 양으로 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 매일 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 10 mg 및 1000 mg 이상 사이일 수 있다. 예컨대, 일일 투여량은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg, 1525 mg, 1550 mg, 1575 mg 또는 1600 mg 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 일반적으로, 일일 투여량은 1600 mg을 초과하지 말아야 한다. 그러나, 1600 mg보다 큰 양이 투여될 수 있는 상황들이 있다. 예들에서, 성인 투여량은 하루에 약 300-400 mg일 수 있고 하루에 600 mg으로 증가될 수 있다. 투여량은 성인들에 대한 것보다 어린이들 및 유아들에 대하여 더 낮을 수 있다. 예들에서, 소아 투여량은 3 내지 4 개의 나뉘어진 투여량들로 하루에 약 10-500 mg일 수 있다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 나뉘어진 투여량으로 매일 하나, 둘, 셋, 넷 이상의 횟수로 투여될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물을 통하여 투여된다. 여기에서 약학적 조성물들은 제형들을 포함한다. 여기에서 제형들은 단위 투여량(unit doses)들을 포함한다. 예들에서, 하기에 논의된 대로, 종래의 제제들 및 변형된 방출 제제들을 포함하는 여러가지 제형들이 매일 하나 이상의 횟수로 투여될 수 있다. 투여의 임의의 적합한 루트가 예컨대, 경구, 직장, 비강, 폐, 질, 혀 밑, 경피, 정맥 내, 동맥 내, 근육 내, 복강 내 및 피하 루트들로 이용될 수 있다. 적절한 제형들은 타블렛들, 캡슐들, 경구 액체들, 분말들, 에어로졸들, 국소 액체들과 같은 경피 요법들(transdermal modalities), 패치들, 크림 및 연고들, 비경구 제제들 및 좌약들을 포함한다. 예들에서, 플루피르틴을 포함하는 직장용 좌약들은 성인들에게서 하루에 약 450-600 mg, 그리고 유아들 및 아동들에게서 하루에 약 10-400 mg 의 투여량 범위로 투여될 수 있다. 플루피르틴은 예컨대, 뇌전증지속증을 치료하기 위하여 성인들, 유아들 및 아동들에 정맥 내로 투여될 수 있다. 예들에서, 투여의 임의의 루트와 관련되어 단위 투여량들은 0.005 mg, 0.01 mg, 0.025 mg, 0.05 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 예들에서, 이러한 양들은 하루에 하나 이상의 횟수로 투여될 수 있다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며, 이때 조성물은 환자에게 투여 6 시간 초과 후 동안 장애의 하나 이상의 증상에 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며, 이때 조성물은 환자에게 투여 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 후 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예컨대, 약학적 조성물들은 밤에 수면으로부터 깨고 투여 약 예컨대, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간 또는 24 시간 초과 후 동안 장애의 하나 이상의 증상에 개선을 제공할 수 있다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염의 하나 이상과 조합하여 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 벤조디아제핀(benzodiazapine)의 조합 또는 또다른 칼륨 채널 오프너가 그것을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 벤조디아제핀들의 예들은 클로나제팜(clonazepam), 로라제팜(lorazepam), 옥사제팜(oxazepam), 다이아제팜(diazepam), 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide), 클로라제페이트(clorazepate), 플루라제팜(flurazepam), 트라이아졸람(triazolam), 테마제팜(temazepam), 미다졸람(midazolam) 및 알프라졸람(alprazolam)이다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며, 이는 상기 논의된 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 레티가빈은 또한 에조가빈(ezogabine)으로도 알려져 있다. 레티가빈의 화학명은 N-[2-아미노-4-(4-플루오로벤질아미노)-페닐] 카르밤산 에틸 에스터이다. 레티가빈은 칼륨 채널 오프너이다.
레티가빈의 약학적으로 허용가능한 산 염들은 비독성 음이온들을 제공하는 산들로부터 형성된 산 첨가 염들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예들은 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 비설페이트, 설페이트, 클로라이드, 브로마이드, 벤젠 설포네이트, 메틸 설포네이트, 포스페이트, 산(acid) 포스페이트, 락테이트, 말레인산염, 말레이트, 말로네이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르타르산염, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 글루코네이트 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르타르산염, 타르타르산염, 토실레이트, 및 트리플루오로아세테이트 염들 등을 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 염들은 또한 헤미-설페이트 염 등을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 헤미(hemi)-염(salt)들일 수 있다.
레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 약 1 mg 내지 약 1600 mg의 양으로 환자에게 투여될 수 있다. 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에 또는 간격을 두고 떨어진 간격들로 공동(co)-투여될 수 있다. 예들에서, 하루에 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 또는 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg, 1525 mg, 1550 mg, 1575 mg, 또는 1600 mg, 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 환자에게 투여될 수 있다. 예들에서, 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 초기 투여량은 하루에 삼 회 100 mg 일 수 있다 (하루에 300 mg). 예들에서, 개별적인 환자 반응 및 참을 수 있는 능력에 기초하여, 하루에 200 mg 내지 400 mg의 유지 투여량 (하루에 600 mg 내지 1,200 mg)까지, 예컨대, 50 mg 매일 3 회로 (하루에 150 mg의 일일 투여량으로 증가), 1주 간격으로 서서히 증가될 수 있다. 투여량은 성인들에 대한 것보다 유아 및 아동들에 대하여 더 낮을 수 있다. 예들에서, 단위 투여량들은 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg 또는 500 mg 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하나의 제형으로 조합되거나 분리된 제형들로 투여될 수 있다.
단일 및 복수의 경구 투여들 후, 레티가빈은 일반적으로 약 0.5 및 약 2 시간 사이의 최대 혈장 농도 (Cmax) 값들로 중간값 시간으로 급히 흡수된다. 레티가빈은 약 6-8 시간의 중간값 혈장 반감기를 가진다. 레티가빈의 레티가빈의 맥주사 투여량에 대한 절대 경구 생체이용률은 거의 60%이다. 레티가빈 및 그것의 N-아세틸 대사물질은 약 7 내지 11 시간의 유사한 제거 반감기들 (t/2)을 가진다. 정맥 투여 후 레티가빈의 없애기(clearance)는 거의 0.4 내지 0.6 L/hr/kg이다. 레티가빈의 약물동력은 대상 변동성- 사이에 ~ 35-50%으로 매일 삼 회 200-400 mg 투여량 범위에서 선형이다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 상기 언급된 장애들의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하는데 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고, 이때 장애의 하나 이상의 증상에서 개선이 환자에게 투여 6시간 초과 후 발생한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며, 이때 장애의 하나 이상의 증상에서의 개선이 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생한다. 예들에서, 여기에 기재된 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하는데 효과적인 양으로 그것을 필요로 하는 환자에게 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 예컨대, 장애의 하나 이상의 증상에서의 개선은 밤에 잠자가 깨고 투여 후 약 예컨대, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간 또는 24 시간 초과 동안 제공된다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고, 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고, 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고, 이때 조성물들은 환자에게 투여 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 분리되어 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 함께 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물로 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 분리된 약학적 조성물들로 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 간격을 두고 떨어진 간격들로 투여될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자에게 상기 논의된 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤 산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤 산-에틸 에스터는 식에 의하여 대표될 수 있다:
Figure pct00001
예컨대, 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 75 mg의 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 환자에게 투여된다.
N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터의 약학적으로 허용가능한 산 염들이 비독성 음이온들을 제공하는 산들로부터 형성된 산 첨가 염들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예들은 아세테이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 비카르보네이트, 카르보네이트, 비설페이트, 설페이트, 클로라이드, 브로마이드, 벤젠 설포네이트, 메틸 설포네이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 락테이트, 말레인산염, 말레이트, 말로네이트, 푸마레이트, 락테이트, 타르타르산염, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루쿠로네이트, 글루코네이트 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 사카레이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 타르타르산염, 토실레이트, 및 트리플루오로아세테이트 염들 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 염들은 또한 헤미-설페이트 염 등을 포함하나 이에 제한되지 않는, 헤미-염들일 수 있다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 환자는 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기에 효과적이다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애를 치료하는 방법들이 제공되고, 이때 환자는 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하는데 효과적이다. 예들에서, 상기 기재된 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및, 약 0.05 mg 내지 약 75 mg의 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 환자에게 투여된다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며, 이때 장애의 하나 이상의 증상에서 개선은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생한다. 예들에서, 환자에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기에 효과적이며, 이는 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 분리되어 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 간격을 두고 떨어진 간격들로, 분리되어 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 함께 투여된다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 분리되어 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물이 함께 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 간격을 두고 떨어진 간격들로 투여될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.05 mg 내지 약 75 mg의 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 약 0.05 mg 내지 약 75 mg 의 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 24 시간에 투여된다. 예들에서, 0.05 mg 내지 약 75 mg의 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 24 시간 넘게 나뉘어진 투여량들로 투여된다.
예들에서, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 예컨대, 하루에 적어도 약 0.01 mg/kg 부터 2.0 mg/kg 까지인, 그것을 필요로 하는 환자의 체중의 약 0.001 mg/kg 부터 약 10 mg/kg 까지 범위의 투여량으로 투여된다. 예컨대, 투여량들은 투여량들의 제한되지 않는 예인 약, 예컨대, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.15 mg 내지 12.5 mg, 또는 0.1 mg to 10 mg, 또는 0.2 mg to 10 mg의 범위로, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 13.5 mg, 14 mg, 14.5 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg 또는 30 mg의 투여량으로, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양들을 포함할 수 있다.
보통, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량들은 하루에 한 번, 하루에 두 번, 하루에 세 번, 하루에 네 번 이상 그것을 필요로 하는 환자에게 투여된다. 여기에 기재된 방법들 및 조성물들은 감소된 투여 빈도 및 감소된 부작용 및/또는 증가된 약효를 제공한다. 예들에서, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 약, 예컨대, 0.1-20 mg/일(day), 또는 0.2-15 mg/일, 또는 0.5-10 mg/일, 또는 1-20 mg/일, 또는 5-15 mg/일, 또는 5-20 mg/일, 또는 5-30 mg/일, 5-40 mg/일, 5-50 mg/일, 또는 5-60 mg/day 또는 5-70 mg/일, 또는 5-80 mg/일, 또는 5-90 mg/day 또는 5-100 mg/일, 또는 10-15 mg/일, 또는 10-20 mg/일, 또는 10-30 mg/일, 10-40 mg/일, 10-50 mg/일, 또는 10-60 mg/day 또는 10-70 mg/일, 또는 10-80 mg/일, 10-90 mg/일, 또는 10-100 mg/일, 또는 0.75-5 mg/일, 0.2 mg/일, 0.5 mg/일, 0.75 mg/일, 1 mg/일, 1.5 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 6 mg/일, 7 mg/일, 8 mg/일, 9 mg/일, 10 mg/일, 11 mg/일, 12 mg/일, 13 mg/일, 14 mg/일, 15 mg/일, 16 mg/일, 17 mg/일, 18 mg/일, 19 mg/일, 20 mg/일, 21 mg/일, 22 mg/일, 23 mg/일, 24 mg/일, 25 mg/일, 26 mg/일, 27 mg/일, 28 mg/일, 29 mg/일, 30 mg/일, 31 mg/일, 32 mg/일, 33 mg/일, 34 mg/일, 35 mg/일, 36 mg/일, 37 mg/일, 38 mg/일, 39 mg/일, 40 mg/일, 41 mg/일, 42 mg/일, 43 mg/일, 44 mg/일, 45 mg/일, 46 mg/일, 47 mg/일, 48 mg/일, 49 mg/일, 50 mg/일, 51 mg/일, 52 mg/일, 53 mg/일, 54 mg/일, 55 mg/일, 56 mg/일, 57 mg/일, 58 mg/일, 59 mg/일, 60 mg/일, 61 mg/일, 62 mg/일, 63 mg/일, 64 mg/일, 65 mg/일, 66 mg/일, 67 mg/일, 68 mg/일, 69 mg/일, 70 mg/일, 71 mg/일, 72 mg/일, 73 mg/일, 74 mg/일, 75 mg/day 또는 그것의 배수들일 수 있다. 예들에서,N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 유아들에서 0.2 mg 내지 10 mg, 어린이들에게서 0.5 mg 내지 20 mg 또는 성인들에게서 1-30 mg의 투여량들로 매일 한 번, 두 번 또는 세 번 투여될 수 있다.
예들에서, 약학적 조성물들은 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.15 mg 내지 12.5 mg, 또는 0.1 mg 내지 10 mg, 또는 0.2 mg 내지 10 mg, 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 13.5 mg, 14 mg, 14.5 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg 또는 30 mg의 투여량으로 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 약학적 조성물들은 0.05 mg, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 10.5 mg, 11 mg, 11.5 mg, 12 mg, 12.5 mg, 13 mg, 13.5 mg, 14 mg, 14.5 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 21 mg, 22 mg, 23 mg, 24 mg, 25 mg, 26 mg, 27 mg, 28 mg, 29 mg 또는 30 mg 의 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 1 mg 내지 100 mg일 수 있다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 5 mg 내지 75 mg일 수 있다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg 또는 100 mg일 수 있다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 150 mg일 수 있다.
또한 여기에서 가복사돌, 그것의 유도체, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염와 같은 GABAA 작용제 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 공동-투여함으로써 발달 장애들 및/또는 발작 장애들을 치료하기 위한 조성물들 및 방법들이 제공된다. 다른 GABAA 작용제들의 예들은 이소구바신(isoguvacin), 무시몰(muscimol), 무시몰 하이드로브로마이드, 피페리딘-4-설폰산 및 이소니페코트산(isonipecotic acid)을 포함한다.
가복사돌 (4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로(tetrahydroisoxazolo) [5,4-c]피리딘-3-올) (THIP))은 EP Patent No. 0840601, U.S. Patent Nos. 4,278,676, 4,362,731, 4,353,910, 및 WO 2005/094820에 그리고 EP Patent No. 0000338에 기재되어 있다. 가복사돌은 GABAA 수용체들을 포함하는 δ-서브유닛을 선호하는 선택적인 GABAA 수용체 작용제이다. 1980년대 초에 가복사돌은 지발성 안면마비, 헌팅턴 병, 알츠하이머 병, 및 경직에 대한 치료와 더불어, 진통제 및 불안완화제로서 그것의 약효를 테스트하는 일련의 예비 연구들의 대상이었다. 1990년대에 가복사돌은 불면증의 치료를 위한 후기 발달로 들어갔다. 발달은 화합물이 석-달의 약효 연구에서 수면 시작 및 수면 유지에 상당한 효과들을 보이는데 실패한 후 중단되었다. 추가적으로, 가복사돌을 받은 약물 남용의 병력을 가진 환자들은 정신적 부작용들에서 가파른 증가를 경험하였다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기 위하여 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기에 효과적이다. 예들에서, 여기에 기재된 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기 위하여 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 여기에 기재된 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기에 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기에 효과적이다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 장애의 하나 이상의 증상에서 개선은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생한다.
예들에서, 여기에 기재된 조성물들 및 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및/또는 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물들을 포함한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하나의 제형에 조합되거나 또는 분리된 제형들로 투여될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에, 또는 간격을 두고 떨어진 간격들로, 공동-투여될 수 있다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되는데 이때 조성물은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물, 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되는데 이때 조성물들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되는데 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되는데 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물, 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 분리되어 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 함께 투여된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 간격을 두고 떨어진 간격들로 투여될 수 있다.
가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 산 첨가 염, 쌍이온 수화물, 쌍이온 무수물, 염산염 또는 브롬화수소산염으로서, 또는 쌍이온 일수화물의 형태로 제공될 수 있다. 산 첨가 염들은 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스(bis)-메틸렌살리실산(methylenesalicylic), 메탄설폰산, 에탄-다이설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아린산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노-벤조산, 글루탐산, 벤젠설폰산 또는 예컨대 8-브로모-테오필린인, 8-할로테오필린들과 더불어, 테오필린 아세트산 첨가 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예들에서, 염산(hydrochloric), 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 또는 질산 첨가 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는 무기 산 첨가 염들이 사용될 수 있다.
예들에서, 가복사돌은 가복사돌 일수화물로서 제공된다. 당업자는 약학적 조성물에서 유효 성분의 양은 제공되는 가복사돌의 형태에 의존할 것이라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 예를 들어, 5.0, 10.0, 또는 15.0 mg 가복사돌을 포함하는 약학적 조성물들은 5.6, 11.3, 또는 16.9 mg 가복사돌 일수화물에 해당한다.
예들에서, 가복사돌은 결정성 염산 염, 결정성 브롬화수소산 염, 또는 결정성 쌍이온 일수화물과 같은 결정이다. 한 예에서, 가복사돌은 결정성 일수화물로서 제공된다.
약물동력학 (PK), 약역학 (PD), 및 독성 프로파일을 개선시키기 위한 제약회사의 중수소화는 약물들의 몇몇 종류들에서 전에 입증되어 왔다. 따라서, 중수소 강화된 가복사돌의 사용이 여기에 기재된 조성물들 및 방법들의 범위 내에서 고려된다. 중수소는 당업계에 알려진 합성 절차들에 따라, 합성적으로 수소를 대체하여 임의의 위치에 삽입될 수 있다. 예를 들어, 중수소는 양성자-중수소 평형 교환을 통하여 아민 N--H와 같은, 교환가능한 양성자를 갖는 여러가지 위치들에 포함될 수 있다. 그러므로 중수소는 선택적 또는 비-선택적으로 당업계에 알려진 방법들을 통하여 삽입되어 중수소 강화된 가복사돌을 제공할 수 있다. Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982) 참조.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 약 0.05 mg 내지 약 50 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.05 mg 내지 약 50 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.1 mg 내지 약 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 약학적 조성물들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 또는 3 mg 내지 15 mg 의 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 약학적 조성물들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 5 mg 내지 20 mg, 5 mg 내지 10 mg, 4 mg 내지 6 mg, 6 mg 내지 8 mg, 8 mg 내지 10 mg, 10 mg 내지 12 mg, 12 mg 내지 14 mg, 14 mg 내지 16 mg, 16 mg 내지 18 mg, 또는 18 mg 내지 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 약학적 조성물들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2.5 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 17.5 mg, 20 mg, 25 mg, 또는 30 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이러한 투여량들의 복수개들인 양들을 포함한다. 예들에서, 약학적 조성물들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg, 또는 20 mg 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌의 총 양은 1 mg 내지 2000 mg이다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌의 총 양은 1 mg 내지 1500 mg 이다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌의 총 양은 1 mg 내지 1000 mg이다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌의 총 양은 1 mg 내지 500 mg이다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌의 총양은 1 mg 내지 100 mg이다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌의 총 양은 1 mg 내지 75 mg이다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌의 총양은 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg, 1525 mg, 1550 mg, 1575 mg 또는 1600 mg이다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가복사돌 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 총 양은 1 mg 내지 50 mg이다. 예들에서, 대상은 낮은 투여량으로 시작될 수 있고 투여량은 증가된다. 이 방식으로, 약물들이 대상에서 잘 참아지는지 여부를 결정할 수 있다. 투여량들은 성인들에 대한 것 보다 어린이들에 대하여 더 낮을 수 있다. 예들에서, 어린이들에 대한 가복사돌의 투여량은 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg일 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 상기 논의한 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다.
피프라드롤은 도파민 및 노르에피네프린 둘 다의 재흡수에 작용하는 가벼운 중추신경계 자극제이다. 피프라드롤은 1950년대 중기부터 말까지 시장에 처음 출시되었을 때 "정력적(energetic)"인 것으로 여겨졌으며 비만, 기면증 및 우울증에 사용되었다. 피프라드롤은 또한 예컨대, 메스꺼움 및 구토, 월경전 증상, 산후 정신병, 및 폐경기-관련 우울증인, 산과 및 부인과 업무에도 사용되어 왔다. 일부 항경련제 활성이 제시되어 왔음에도 불구하고, 높은 투여량의 피프라드롤은 통제되지 않은 활성 및 운동실조, 뒤이어 떨림 및 간대성 경련을 야기할 수 있다. 1962년 FDA 법의 Kefauver-Harris 개정에 따라, 피프라드롤은 승인된 약물들의 FDA 등록에서 삭제되었다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 약 0.5 mg 내지 약 30 mg의 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 환자에게 투여된다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 환자는 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 환자에게 제공하는데 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 환자는 환자의 작용하는 다음 날 개선을 보인다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기에 효과적인 양을 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 환자는 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 장애의 하나 이상의 증상에서 개선은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생한다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.5 mg 내지 약 30 mg 의 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 환자에게 투여된다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 여기에 기재된 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하는데 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 피프라드롤을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하나의 제형에서 조합하여 또는 분리된 제형들로 투여될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에 또는 간격을 두고 떨어진 간격들로 공동-투여될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애 를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.5 mg 내지 약 30 mg 의 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.5 mg 내지 약 30 mg 의 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 24 시간 내에 투여된다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.5 mg 내지 약 30 mg 의 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 24 시간 넘게 나뉘어진 투여량들로 투여된다.
예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 적어도 하루에 한 번 예컨대, 약 0.01 mg/kg 부터 2.0 mg/kg 까지인, 그것을 필요로 하는 환자의 체중의 약 0.001 mg/kg 및 약 10 mg/kg 부터의 범위의 투여량들로 투여된다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하루에 약 0.5 mg 내지 약 30 mg 사이의 양으로 투여될 수 있다. 예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하루에 약 0.75 mg, 1.0 mg, 1.25 mg, 1.50 mg, 1.75 mg, 2 mg. 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg. 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg. 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg. 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg. 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg. 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.50 mg, 8.75 mg, 9 mg. 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg. 10.25 mg, 10.5 mg, 10.75 mg, 11 mg. 11.25 mg, 11.5 mg, 11.75 mg, 12 mg. 12.25 mg, 12.5 mg, 12.75 mg, 13 mg. 13.25 mg, 13.5 mg, 13.75 mg, 14 mg. 14.25 mg, 14.5 mg, 14.75 mg, 15 mg. 15.25 mg, 15.5 mg, 15.75 mg, 16 mg. 16.25 mg, 16.5 mg, 16.75 mg, 17 mg. 17.25 mg, 17.5 mg, 17.75 mg, 18 mg. 18.25 mg, 18.5 mg, 18.75 mg, 19 mg. 19.25 mg, 19.5 mg, 19.75 mg 및 약 20 mg 사이의 양으로 투여될 수 있다. 예들에서, 투여량들은 투여량들의 특정된 예들인 약, 예컨대, 1 mg 내지 30 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 0.01 mg 내지 10 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.15 mg 내지 12.5 mg, 또는 0.2 mg 내지 10 mg의 범위 내로, 0.1 mg, 0.2 mg, 0.3 mg, 0.4 mg, 0.5 mg, 0.6 mg, 0.7 mg, 0.8 mg, 0.9 mg, 1.0 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.5 mg, 6 mg, 6.5 mg, 7 mg, 7.5 mg, 8 mg, 8.5 mg, 9 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 및 30 mg의 투여량으로 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양들을 포함할 수 있다. 예들에서, 투여량은 약, 예컨대, 0.1-20 mg/일, 또는 0.2-15 mg/일, 또는 0.5-10 mg/일, 또는 0.75-5 mg/일, 예컨대 0.2 mg/일, 0.5 mg/일, 0.75 mg/일, 1 mg/일, 1.5 mg/일, 2 mg/일, 3 mg/일, 4 mg/일, 5 mg/일, 6 mg/일, 7 mg/일, 8 mg/일, 9 mg/일, 또는 10 mg/일 실 수 있다. 예들에서, 대상은 낮은 투여량에서 시작될 수 있고 투여량은 증가된다. 이 방식으로 약물들이 대상에서 잘 용인되는지 여부가 결정될 수 있다. 투여량들은 성인들에 대한 것 보다 유아들 및 어린이들에 대하여 더 낮을 수 있다. 예들에서, 피프라드롤, 또는 그것의 염 또는 유도체 또는 유사체가 하루에 한 번 성인들에서 1-20 mg 또는 어린이들에게서 0.1 mg 내지 15 mg, 유아들에게서 0.01 mg 내지 1 mg의 투여량들로 투여될 수 있다.
예들에서, 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 각 거울상체를 개별적으로 포함하는 조성물들과 더불어 라세미 혼합물을 포함할 수 있다. 여기에서 고려되는 방법들 및 조성물들은 피프라드롤의 라세미 혼합물을 포함하는 것들에 비교하여 감소된 투여 빈도, 감소된 부작용들 및/또는 증가된 약효를 제공할 수 있다. 예들에서, 개별적인 각 거울상체를 포함하는 조성물들 및 방법들은 마이너한 거울상체에 비하여 감소된 투여 빈도, 감소된 부작용들 및/또는 증가된 약효를 제공할 수 있다. 그러므로, 예컨대, 여기에서 고려되는 것은 R 거울상체이 대체로 없는 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 S 거울상체를 제공하는 치료의 방법들 및 조성물들이다. 예들에서, 여기에서의 방법들 및 조성물들은 S 거울상체가 대체로 없는 피프라드롤 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 R 거울상체를 포함한다. "대체로 없는"에 의하여 조성물이 마이너한 거울상체의 50% 미만을 포함하는 것이 의미된다. 예들에서, 여기의 조성물들 및 방법들은 마이너한 거울상체의 약 예컨대, 25%, 15%, 10%, 8%, 5%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만을 포함할 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 가낙솔론 및 상기 논의된 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다.
가낙솔론은 신경스테로이드이고 CNS-선택적인 GABAA 조절자이다. 그것은 염소 이온 채널을 조절하고 열기 위하여 GABAA 수용체의 알로스테리(allosteric) 부위에 결합하여, 뉴런의 과분극을 야기한다. 가낙솔론은 뇌전증 치료에서 잠재적인 의약적 용도에 대하여 연구된다. 병소 발병 발작들을 가진 성인들 및 유아 경련을 가진 어린이들에서 임상들이 전하는 바에 의하면 고려되어 왔다. 추가적인 연구들이 전하는 바에 의하면 취약 X 증후군에서의 행동들 및 PCDH19 소아 뇌전증을 가진 환자들에게서 착수되었다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물 및 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg 의 가낙솔론이 환자에게 투여된다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 환자는 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 가진 환자를 제공하기에 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 환자는 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자의 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 가진 환자를 제공하기에 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 장애의 하나 이상의 증상에서 개선은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생한다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg 의 가낙솔론이 환자에게 투여된다.
단일 및 복수 개 둘 다의 경구 투여들 후, 가낙솔론은 일반적으로 약 1 내지 약 3 시간 사이에 최고 혈장 농도 (Cmax) 값으로 중간값 시간으로 급히 흡수된다. 가낙솔론은 전하는 바에 의하면 약 20 시간인 반감기를 가진다. 최종 반감기는 또한 전하는 바에 의하면 50-500 mg/일의 투여량 범위를 넘는 단일 및 복수 개 둘 다의 투여 후 약 40 내지 65 시간이다. 가낙솔론은 증가되는 투여량으로 Cmax 값들 및 곡선하 면적(area under the curve) (AUC)에서 선형 및 비례적 증가를 보인다. 14일 의 투여 코스 넘게, (Cmin에 대한 수정 없이) Cmax 값들은 32 ng/ml (50 mg 그룹) 부터 106 및 376 ng/ml까지 각각 200 mg 및 500 mg 그룹들에 대하여 투여량에 비례하여 증가한다. 단일 900 mg 투여 후 Cmax 값들은 293+/- 63.8 ng/ml이다. Cmin 값들은 또한 (50 mg 투여된 그룹에 대하여) 2.34 ng/ml의 값부터 23.79 및 56.71 ng/ml 까지 각각 200 mg 및 500 mg 그룹들에 대하여 투여량에 비례하여 증가한다. Tmax는 투여 후 약 1.2 부터 약 2.5 시간까지이다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되고 이때 조성물은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 가낙솔론을 포함함는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물을 것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하며 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론은 하나의 제형에서 조합된 도는 분리된 제형들로 투여될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 가낙솔론 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에, 또는 간격을 두고 떨어진 간격들로 공동-투여될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg of 가낙솔론이 24 시간 내에 투여된다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg 의 가낙솔론이 24 시간 넘게 나누어진 투여량들로 투여된다.
예들에서, 가낙솔론은 하루에 적어도 한 번 그것을 필요로 하는 환자의 체중의 약 0.01 mg/kg 및 약 20 mg/kg으로부터의 범위의, 예컨대, 약 0.1 mg/kg 부터 10 mg/kg까지의, 투여량들로 투여될 수 있다. 예들에서, 주입 투여량은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 mg/시간(hr)의 속도로 또는 약 1 mg/kg/시간 내지 약 10 mg/kg/시간 또는 2 mg/kg/시간 내지 약 8 mg/kg/시간의 범위 내로 투여될 수 있다. 예들에서, 가낙솔론은 하루에 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg 사이의 양으로 투여될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 상기 논의된 양들 중 임의의 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg의 양의 가낙솔론와 함께 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가낙솔론은 상기 언급된 장애들의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기에 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 예들에서, 여기에서 기재된 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하기에 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가낙솔론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 매일 투여되는 가낙솔론의 양은 약 0.5 mg 및 2000 mg 사이일 수 있다. 예컨대, 일일 투여량은 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg, 1525 mg, 1550 mg, 1575 mg, 1600 mg, 1625 mg, 1650 mg, 1675 mg, 1700 mg, 1725 mg, 1750 mg, 1775 mg, 1800 mg, 1825 mg, 1850 mg, 1875 mg, 1900 mg, 1925 mg, 1950 mg, 1975 mg, 또는 2000 mg 가낙솔론일 수 있다. 예들에서, 성인 투여량은 하루에 약 500-1000 mg일 수 있고 하루에 1500 mg 또는 1800 mg으로 증가될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 가낙솔론은 나뉘어진 투여량으로 매일 2, 3 또는 4 회 투여될 수 있다. 예들에서, 대상은 낮은 투여량으로 시작될 수 있고 투여량은 증가된다. 이 방식으로, 약물들이 대상에서 잘 용인되는지 여부가 결정될 수 있다. 투여량들은 성인들에 대한 것보다 유아들 및 어린이들에 대하여 더 낮을 수 있다. 예들에서, 어린이들에게서 가낙솔론 투여량은 2, 3 또는 4 개의 나뉘어진 투여량으로 하루에 약 100-1000 mg 투여될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 알로프레그나놀론 및 상기 논의된 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다.
3α-하이드록시-5α-프레그난(pregnan)-20-온 또는 3α,5α-테트라하이드로프로게스테론(tetrahydroprogesterone) (3α,5α-THP)으로도 알려진 알로프레그날론은 내생 억제성 프레그난 신경스테로이드이다. 그것은 프로게스테론으로부터 합성되며, GABAA 수용체에서 감마(gamma)-아미노부티르산(aminobutyric acid) (GABA)의 작용의 강한 양성 알로스테리 조절자이다. 알로프레그나놀론은 전하는 바에 의하면 초난치성 뇌전증지속증, 산후 우울증, 및 본태떨림의 치료를 위하여 정맥내로 투여되는 약물로서 개발 중이다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 알로프레그나놀론을 포함하는 약학적 조성물을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg의 알로프레그나놀론이 환자에게 투여된다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 환자는 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 가진 환자를 제공하는데 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 환자는 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 보인다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 가진 환자를 제공하기에 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 것이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며, 이때 장애의 하나 이상의 증상에서 개선은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생한다. 예들에서, 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 발생하는 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 가진 환자를 제공하는데 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며, 이때 환자는 환자의 작용하는 다음 날 개선을 보인다. 예들에서, 환자에게 작용하는 다음 날 개선을 갖는 환자를 제공하는데 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공된다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg 의 알로프레그나놀론이 환자에게 투여된다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 알로프레그나놀론을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물들은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 포하맣는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 제공하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 알로프레그나놀론을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다. 예들에서, 가낙솔론을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물들은 환자에게 투여 후 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물은 작용하는 다음 날 개선을 가진 환자를 제공한다. 예들에서, 알로프레그나놀론을 포함하는 약학적 조성물 및 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공되며 이때 조성물들은 작용하는 다음 날 개선을 갖는 환자를 제공한다.
예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 알로프레그나놀론 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 하나의 제형에 조합되어 또는 분리된 제형들로 투여될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 알로프레그나놀론 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염과 동시에 또는 간격을 두고 떨어진 간격들로 공동-투여될 수 있다.
예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg 의 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들은 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg 의 알로프레그나놀론이 24 시간 내에 투여된다. 예들에서, 앞에서 나열한 양들 중 임의의 것의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg 의 알로프레그나놀론은 24 시간 넘게 나뉘어진 투여량으로 투여된다.
예들에서, 알로프레그나놀론은 하루에 적어도 한 번 그것을 필요로 하는 환자의 체중의 약 0.001 mg/kg 및 약 1000 mg/kg의, 예컨대, 약 0.015 mg/kg 부터 500 mg/kg 까지, 약 0.05 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg , 약 0.5 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 0.75 mg/kg 내지 약 75 mg/kg, 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg, 또는 약 5 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의, 범위의 투여량들로 투여될 수 있다. 예들에서, 투여량들은 0.01, 0.015, 0.025, 0.03, 0.045, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 또는 10 mg일 수 있다. 예들에서, 주입 투여량은 예컨대, 0.01, 0.015, 0.025, 0.03, 0.045, 0.05, 0.075, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.25, 1.5, 1.75, 2, 2.25, 2.5, 2.75, 3, 3.25, 3.5, 3.75, 4, 4.25, 4.5, 4.75, 5, 5.25, 5.5, 5.75, 6, 6.25, 6.5, 6.75, 7, 7.25, 7.5, 7.75, 8, 8.25, 8.5, 8.75, 9, 9.25, 9.5, 9.75, 또는 10 mg/시간 또는 그것의 복수 개들의 속도로, 또는, 예컨대, 약 0.01 mg/kg/시간 내지 약 10 mg/kg/시간 또는 0.02 mg/kg/시간 내지 약 8 mg/kg/시간의 범위로 투여될 수 있다.
예들에서, 약 0.005 mg 내지 약 2000 mg의 양으로 알로프레그나놀론과 함께 상기 논의된 양들 중 임의의 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자 에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 제공된다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 알로프레그나놀론은 상기 언급된 장애들의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하기에 효과적인 양으로 환자에게 투여된다. 예들에서, 여기에서 기재된 장애를 치료하는 방법들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하는데 효과적인 양으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 알로프레그나놀론을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 매일 투여되는 알로프레그나놀론의 양은 약 0.005 mg 및 2000 mg 사이일 수 있다. 예를 들어 일일 투여량은 0.005 mg, 0.01 mg, 0.025 mg, 0.05 mg, 0.075 mg, 0.1 mg, 0.25 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.25 mg, 1.5 mg, 1.75 mg, 2 mg, 2.25 mg, 2.5 mg, 2.75 mg, 3 mg, 3.25 mg, 3.5 mg, 3.75 mg, 4 mg, 4.25 mg, 4.5 mg, 4.75 mg, 5 mg, 5.25 mg, 5.5 mg, 5.75 mg, 6 mg, 6.25 mg, 6.5 mg, 6.75 mg, 7 mg, 7.25 mg, 7.5 mg, 7.75 mg, 8 mg, 8.25 mg, 8.5 mg, 8.75 mg, 9 mg, 9.25 mg, 9.5 mg, 9.75 mg, 10 mg, 11 mg, 12 mg, 13 mg, 14 mg, 15 mg, 16 mg, 17 mg, 18 mg, 19 mg, 20 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 300 mg, 325 mg, 350 mg, 375 mg, 400 mg, 425 mg, 450 mg, 475 mg, 500 mg, 525 mg, 550 mg, 575 mg, 600 mg, 625 mg, 650 mg, 675 mg, 700 mg, 725 mg, 750 mg, 775 mg, 800 mg, 825 mg, 850 mg, 875 mg, 900 mg, 925 mg, 950 mg, 975 mg, 1000 mg, 1025 mg, 1050 mg, 1075 mg, 1100 mg, 1125 mg, 1150 mg, 1175 mg, 1200 mg, 1225 mg, 1250 mg, 1275 mg, 1300 mg, 1325 mg, 1350 mg, 1375 mg, 1400 mg, 1425 mg, 1450 mg, 1475 mg, 1500 mg, 1525 mg, 1550 mg, 1575 mg, 1600 mg, 1625 mg, 1650 mg, 1675 mg, 1700 mg, 1725 mg, 1750 mg, 1775 mg, 1800 mg, 1825 mg, 1850 mg, 1875 mg, 1900 mg, 1925 mg, 1950 mg, 1975 mg, 또는 2000 mg 알로프레그나놀론일 수 있다. 예들에서, 성인 투여량은 하루에 약 1-1000 mg 일 수 있고 하루에 1500 mg 또는 1800 mg로 증가될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 알로프레그나놀론은 나뉘어진 투여량들로 매일 2, 3 또는 4 회 투여될 수 있다. 예들에서, 대상은 낮은 투여량으로 시작될 수 있고 투여량은 증가된다. 이 방식으로, 약물들이 대상에서 잘 용인되는지 여부가 결정될 수 있다. 투여량들은 성인들에 대한 것보다 유아들 및 어린이들에 대하여 더 낮을 수 있다. 예들에서, 어린이들에게서 알로프레그나놀론 투여량은 2, 3 또는 4 개의 나뉘어진 투여량들로 하루에 예컨대, 약 0.05-1000 mg일 수 있다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며 이때 환자는 발달 장애 및/또는 발작 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선을 보인다. 증상은 운동실조, 보행, 언어장애, 발성, 인지, 운동 활동, 임상적 발작, 준임상적 발작, 근긴장저하, 근육긴장항진, 섭식 곤란, 침흘림, 입 모양으로만 말하는(mouthing) 행위, 수면 장애, 손 펄럭임(hand flapping), 손 울리기(hand ringing), 이 갈기, 쉽게 웃기 및 짧은 주의 지속시간을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 예들에서 인지의 개선이 본 공개와 관련되어 제공된다. 인지는 사고, 알기, 기억, 판단 및 문제 해결과 같은 지식을 얻는 것과 이해력에 관련된 정신적 과정들을 가리킨다. 뇌의 이들 높은 수준의 기능들은 언어, 상상, 인식 및 복합 행동들의 계획 및 실행을 포함한다. 정확한 투여량은 (예컨대, 연령, 면역계 건강, 임상적 증상 등) 대상-의존적인 변수들과 같은 여러가지 요인들에 따라 달라질 것이다.
예들에서, 제공되는 방법들 및 조성물들은 하나 이상의 다른 종류들의 발작들을 예방 또는 감소시킬 수 있다. 일반적으로 발작은 경련들, 반복된 동작들, 특이한 감각들 및 이들의 조합들을 포함할 수 있다. 발작들은 (부분적(partial) 발작들로도 불리는) 초점(focal) 발작들 및 전신(generalized) 발작들로 분류화될 수 있다. 초점 발작들은 뇌의 한 면에만 영향을 미치는 반면 전신 발작들은 뇌의 양 면들에 영향을 미친다. 특정 종류들의 초점 발작들은 단순 초점 발작들, 복합 초점 발작들, 및 이차(secondarily) 전신 발작들을 포함한다. 단순 초점 발작들은 (예컨대 측두엽, 전두엽, 두정엽 또는 후두엽인) 특정 엽에 집중 또는 제한될 수 있다. 복합 초점 발작들은 일반적으로 단순 초점 발작들보다 하나의 반구의 더 큰 부분에 영향을 미치나 보통 측두엽 또는 전두엽에서 비롯된다. 초점 발작이 한 면(반구)으로부터 뇌의 양족 면들로 퍼져나갈 때, 발작은 이차 전신 발작으로 불린다. 특정 종류들의 전신 발작들은 (소발작(petit mal seizure)로도 불리는) 소발작들(absences), 강직(tonic) 발작들, 무긴장(atonic) 발작들, 근간대(myoclonic)발작들, (대발작들(grand mal seiqures)로도 불리는) 강직(tonic)-간대(clonic) 발작들 및 간대(clonic) 발작들을 포함한다.
그러므로, 발작 활성을 감소 또는 예방하기 위하여 임박한 발작의 경고 징후가 검출된 후 하나 이상의 of 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 예들에서, 여기에서 활성제들의 투여의 계속되는 요법은 발작 활성의 발생을 감소 또는 예방하는데 효과적이다.
예들에서, 여기에 기재된 방법들은 발달 장애 및/또는 발작 장애의 하나 이상의 다른 임상적 증상을 감소, 지연 또는 예방하는데 효과적이다. 예컨대, 특정 증상, 약리학적 또는 생리학적 지표에 대한, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 효과는 치료 전 대상의 질환 또는 치료되지 않은 대상과 비교될 수 있다. 예들에서, 증상, 약리학적 및/또는 생리학적 지표가 치료 전 대상에서 측정되며, 치료 후 다시 한 번 이상의 횟수가 시작된다. 예들에서, 대조군은 치료되는 질환 또는 또는 질병을 갖지 않은 하나 이상의 대상들(예컨대 건강한 대상들)에서 증상, 약리학적 또는 생리학적 지표를 측정하는데 기초하여 결정된 참고 수준 또는 평균이다. 예들에서, 치료의 효과는 이 분야에 알려진 종래 치료에 비교된다.
여기에서 발달 장애 및/또는 발작 장애 (예컨대, 급성 반복적 발작, 뇌전증지속증)의 효과적인 치료는 기준치에 비교하여 시간 기간 후 증상의 심각도 또는 빈도의 감소 (예컨대, 10%, 20%, 30% 40% 또는 50% 초과)를 보여줌으로써 확립된다. 예컨대, 환자들은 2 달의 두 배-블라인드 기간 동안 표준 요법들에 추가(add-on) 요법으로서 플라시보, 또는 1 달의 기준치 기간 후, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론, 알로프레그나놀론, 및 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과, 또는 단독으로 무작위로 플루피르틴을 할당받을 수 있다. 일차 결과 측정들은 기준치에 비교하여 두 배-블라인드 기간의 두 번째 달 동안 증상의 적어도 10% 내지 50% 감소를 경험해온 것으로 정의된, 플라시보에 대한, 그리고 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과, 또는 단독으로 플루피르틴에 대한 반응자들의 퍼센트를 포함할 수 있다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과의 조합으로, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며 이때 조성물은 환자에게 약학적 조성물을 투여 후 4 시간 초과 동안 적어도 하나의 중상의 개선을 제공한다. 예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 6 시간 초과 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 적어도 예컨대, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 또는 24 시간 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다. 예들에서, 환자에게 약학적 조성물의 투여 후 12 시간 동안 적어도 하나의 증상의 개선이 본 공개에 따라 제공된다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며 이때 조성물은 환자에게 작용하는 다음 날 개선을 제공한다.
예들에서, 인 비보(in vivo) 혈장 프로파일을 제공하는, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되며, 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 55% 초과로 감소되며, 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 60% 초과로 감소되며, 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 예들에서, 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 65% 초과로 감소되고, 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다. 인 비보 혈장 프로파일을 제공하는, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독으로, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독으로, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 70% 초과로 감소되며 그 방법은 투여 후 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공한다.
예들에서, 발달 장애 또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며 이때 약학적 조성물의 투여 약 4 시간 후 환자 내 예컨대, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인, 활성 물질의 양은 투여된 투여량의 약 75% 미만이다. 예들에서, 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 약학적 조성물의 투여 약 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독인, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약 75% 미만이다.
예들에서, 발달 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때, 약학적 조성물의 투여 약 4 시간 후 환자 내에서 예컨대, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독인, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인, 활성 물질의 양은 투여된 투여량의 약 80% 미만이다. 예들에서, 방법들이 여기에서 제공되며, 이때, 약학적 조성물의 투여 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후, 환자 내에서, 예컨대 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독인, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인, 활성 물질의 양은 투여된 투여량의 약 80% 미만이다.
예들에서, 발달 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 약학적 조성물의 투여 약 4 시간 후 환자 내에서, 예컨대 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독인, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인, 활성 물질의 양은 투여된 투여량의 약 65% 내지 약 85% 사이이다. 예들에서, 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 또는 20 시간 후 환자 내에서, 예컨대, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독인, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인, 활성 물질의 양은 투여된 투여량의 약 65% 내지 약 85% 사이이다.
예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 매일 한 번, 매일 두 번, 매일 세 번, 매일 네 번 또는 하루 걸러 투여될 수 있다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 지속적인 주입에 의하여 투여될 수 있다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 오전에 환자에게 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 저녁에 환자에게 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 저녁에 한 번 그리고 오전에 한 번 환자에게 제공된다. 예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물은 오전에 한 번, 오후에 한 번, 그리고 저녁에 한 번 환자에게 제공된다.
예들에서, 앞서 언급한 바와 같이 여기의 약학적 조성물들은 종래의 방출 또는 변형된 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 약학적 조성물들은 안전하고 효과적인 것으로 고려되는 물질들을 포함하는 약학적으로 허용가능한 "담체"를 이용하여 제조될 수 있다. "담체"는 유효 성분 또는 성분들 외 약학적 제제 내 존재하는 모든 성분들을 포함한다. 용어 "담체"는 희석제들, 바인더들, 윤활제들, 붕괴제들, 필러들 및 코팅 조성물들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 당업자들은 이러한 담체들을 이용한 화합물인 약학적 조성물들의 방법들 및 이러한 약학적 담체들에 익숙하다.
예들에서, 여기의 약학적 조성물들은 변형된 방출 프로파일들을 제공하는 변형된 방출 제형들이다. 변형된 방출 프로파일들은 즉시 방출, 지연된 방출 또는 연장된 방출 프로파일들을 보일 수 있다. 타블렛, 캡슐 껍질 또는 좌약이 녹으면서, 또는 시럽들의 경우, 용액들 및 현탁액들이, 그것들이 삼켜질 때, 타블렛들, 캡슐들, 좌약들, 시럽들, 용액들 및 현탁액들과 같은 종래의 (또는 변형되지 않은) 방출 경구 제형들은 보통 입, 위 또는 장들 내로 의약들을 방출한다. 변형된(modified) 방출(release) (MR) 제형으로부터 약물 방출 패턴은 원하는 약학적 목적 및/또는 더 나은 환자 수용 상태를 달성하기 위하여 종래의 제형의 그것으로부터 신중하게 변화된다. MR 약물 제품들의 타입들은 즉시 방출, 연장된 방출 제형들, 지연된 방출 제형들 (예컨대 장용 피복) 및 박동 방출 제형들을 제공하는, 경구(orally) 붕괴(disintegrating) 제형들(dosage forms) (ODDFs)을 제공한다.
ODDF는 급히, 보통은 혀에 놓이면 겨우 몇 초 내에, 붕괴하는 의학 물질 또는 활성 성분을 포함하는 고형 제형이다. ODDF들의 붕괴 시간은 보통 일 또는 이초 부터 약 일 분까지의 범위이다. ODDF들은 타액과 접촉하면 급히 붕괴 또는 용해되도록 설계된다. 투여의 이 방식은 현실적으로 정신 질환적으로 또는 신체적 병약으로 타블렛들을 삼키는데 문제들을 가진 사람들에게 이로울 수 있다. 발달 장애들, 예컨대, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군, 레트 증후군 및/또는 발작 장애들을 가진 환자들은 이러한 행동을 보일 수 있다. ODDF들은 활동의 급격한 시작을 야기하는 점막을 통하여 혈류로 의약의 빠른 전달을 제공할 수 있다. ODDF들의 예들은 경구로 붕괴되는 타블렛들, 캡슐들 및 급히 용해되는 필름들 및 웨이퍼(wafer)들을 포함한다.
연장된(extended) 방출(release) 제형들 (ERDFs)은 연장된 방출 프로파일들을 갖고 종래의 제형, 예컨대, 용액 또는 변형되지 않은 방출 제형에 의하여 제시되는 것보다 투약 빈도의 감소를 가능하게 하는 것들이다. ERDF들은 약물의 작용의 일관된 기간을 제공한다. 연장된 방출 프로파일들을 제공하는 적합한 제형들은 당업계에서 잘 알려져 있다. 예컨대, 그 안에서 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 비드들, 예컨대, 컨펙셔너들(confectioners) 넌패레일(nonpareil) 비드들에 적용되고, 그 다음에 왁스들, 장용성 코팅들 등과 같은 종래의 방출 억제 물질들로 코팅되는, 코팅된 지효성(slow release) 비드들 또는 과립들 ("비드들" 및 "과립들"은 여기에서 상호교환가능하게 사용된다). 예들에서, 비드들은 그 안에서 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 약물이 걸러내어져 나오는 덩어리를 제공하기 위하여 물질과 혼합되는 것으로 형성될 수 있다. 예들에서, 비드들은 다른 물질들 등을 사용하여, 예컨대 두께, 다공성인, 덩어리 또는 코팅의 특성들을 다르게 함으로써 방출의 다른 속도들을 제공하도록 조작될 수 있다. 다른 방출 속도들을 갖는 비드들은 여러가지 또는 연속적인 방출을 제공하기 위하여 단일 제형으로 결합될 수 있다. 비드들은 캡슐들에 포함되거나 또는 타블렛들로 압착될 수 있다.
예들에서, 여기에서 변형된 제형들은 지연된 방출 프로파일들을 갖는 지연된 방출 제형들을 통합한다. 지연된 방출 제형들은 지연된 방출 타블렛들 또는 지연된 방출 캡슐들을 포함할 수 있다. 지연된 방출 타블렛은 투여 즉시가 아닌 시간에 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 같은 약물 (또는 약물들)을 방출하는 고체 제형이다. 지연된 방출 캡슐은 적절한 형태의 젤라틴으로 만들어지는 경질 또는 연질 가용성 용기 내에 약물이 동봉되고, 투여 즉시가 아닌 한 번에 약물(또는 약물들)을 방출시키는 고형 제형이다. 예컨대, 장용 피복된(enteric-coated) 타블렛들, 캡슐들, 입자들 및 비드들이 지연된 방출 제형들의 잘 알려진 예들이다. 장용 피복된 타블렛들, 캡슐들 및 입자들 및 비드들은 위를 통과하고 장 내에서 약물을 방출시킨다. 예들에서, 지연된 방출 타블렛은 투여 즉시가 아닌 한 번에 약물(또는 약물들)을 방출하는 의학적 입자들의 집합체를 포함하는 고형 제형이다. 예들에서, 의학적 입자들의 집합체는 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 덮인다. 예들에서, 지연된 방출 캡슐은 투여 즉시가 아닌 한 번에 약물 (또는 약물들)을 방출시키는 의학적 입자들의 집합체를 포함하는 고형 제형이다. 예들에서, 의학적 입자들의 집합체는 약물의 방출을 지연시키는 코팅으로 덮인다.
지연된 방출 제형들은 당업자들에게 알려져 있다. 예컨대, 그 안에서 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 비드들, 예컨대, 컨펙셔너들(confectioners) 넌패레일(nonpareil) 비드들에 적용되고, 그리고 그 다음에 왁스들, 장용 코팅들 등과 같은 종래의 방출 지연 물질들로 코팅되는, 코팅된 지연된 방출 비드들 또는 과립들. 예들에서, 비드들은 그 안에서 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 약물이 침출되어 나오는 덩어리를 제공하기 위하여 물질과 혼합되는 것으로 형성될 수 있다. 예들에서, 비드들은 다른 물질들 등을 이용하여 코팅 또는 덩어리, 예컨대, 두께, 다공성의 특성들을 달라지게 함으로서 방출의 다른 속도들을 제공하도록 조작될 수 있다. 예들에서, 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 장용 코팅된 과립들은 소장에서 과립들을 방출하는, 장용 코팅된 캡슐 또는 타블렛 내 포함될 수 있다. 예들에서, 과립들은 코팅된 과립들이 적어도 회장에 도달할 때까지 온전히 남는 외피를 가지며, 그 후 대장에서 약물의 지연된 방출을 제공한다. 적합한 장용 피복 물질들은 당업계에 잘 알려져 있는데 예컨대, 메트아크릴산 및 메틸 메트아크릴레이트 폴리머들 등과 같은 Eudragit® 피복들이다. 과립들은 캡슐들 내에 포함되거나 또는 타블렛들로 압착될 수 있다.
예들에서, 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 지연된 방출 프로파일들을 제공하는 다공성 불활성 담체 내로 통합된다. 예들에서, 다공성 불활성 담체들은 약물이 주변의 유체들로 확산되는 채널들 또는 통로들을 통합한다. 예들에서, 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상이 지연된 방출 프로파일을 제공하기 위하여 이온-교환 수지 내로 통합된다. 지연된 작용은 약물-수지 복합체가 위장관액들 및 거기에 용해된 이온성 구성성분들과 접촉할 때 수지로부터 약물의 미리 정해진 방출 속도로부터 야기될 수 있다. 예들에서, 막들은 약물을 포함하는 저장소로부터의 방출 속도를 통제하기 위하여 이용된다. 예들에서, 액상 제제들은 지연된 방출 프로파일을 제공하기 위하여 또한 이용될 수 있다. 예컨대, 입자들이 용해될 수 없는 액상을 통하여 분산된 고형 입자들로 구성된 액상 제제. 현탁액은 적어도 (예컨대 용액 또는 즉시 약물-방출형, 종래의 고형 제형으로서) 종래의 제형으로서 제시되는 약물에 비하여 투약 빈도의 감소를 가능하게 하도록 만들어진다. 예컨대, 이온-교환 수지 구성요소들 또는 마이크로비드들의 현탁액.
예들에서, 여기에 기재된 약학적 조성물들은 예컨대, 근육내 (i.m.), 정맥내 (i.v.), 피하 (s.c.), 복강내 (i.p.), 또는 척추강내 (i.t.)를 포함하는 비경구 투여에 적합하다. 비경구 조성물들은 신체 내로 주사, 주입 또는 이식에 의한 투여를 위하여 멸균되어야 하며, 단일-투여 또는 멀티-투여 용기들 내 포장될 수 있다. 예들에서, 대상에게 비경구 투여를 위한 액체 약학적 조성물들은, 상기 기재된 각각의 양들 중 임의의 양으로, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독으로 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인, 활성 물질을 포함한다. 예들에서, 액체 약학적 조성물들은, 예컨대, 약 0.05 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 0.1 μg/ml 내지 약 50 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 25 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 0.05 μg/ml 내지 약 5 μg/ml, 또는 약 0.05 μg/ml 내지 약 1 μg/ml인, 각각의 농도로, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독으로, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 활성 물질을 포함한다. 예들에서, 약학적 조성물은, 예컨대, 약 0.05 μg/ml 내지 약 15 μg/ml, 약 0.5 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 0.5 μg/ml 내지 약 7 μg/ml, 약 1 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 약 5 μg/ml 내지 약 10 μg/ml, 또는 약 5 μg/ml 내지 약 15 μg/ml인 각각의 농도로, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 또는 단독으로 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인, 활성 물질을 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 10 ml, 20 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml, 또는 500 ml의 총 부피로 만들어진다. 예들에서, 조성물들은 가방, 유리 바이알, 플라스틱 바이알 또는 병에 포함된다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독으로 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염인 활성 물질 약 0.05 mg 내지 약 100 mg 을 포함한다. 예들에서, 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 0.1 mg 내지 25 mg, 0.1 mg 내지 20 mg, 0.1 mg 내지 15 mg, 0.5 mg 내지 25 mg, 0.5 mg 내지 20 mg, 0.5 내지 15 mg, 1 mg 내지 25 mg, 1 mg 내지 20 mg, 1 mg 내지 15 mg, 1.5 mg 내지 25 mg, 1.5 mg 내지 20 mg, 1.5 mg 내지 15 mg, 2 mg 내지 25 mg, 2 mg 내지 20 mg, 2 mg 내지 15 mg, 2.5 mg 내지 25 mg, 2.5 mg 내지 20 mg, 2.5 mg 내지 15 mg, 3 mg 내지 25 mg, 3 mg 내지 20 mg, 3 mg 내지 15 mg 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 각각 포함한다.
예들에서, 대상에게 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약 0.005 mg/ml 내지 약 500 mg/ml의 각각의 농도로 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로, 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 예컨대, 약 0.05 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.05 mg/ml 내지 약 25 mg/ml, 약 0.05 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.05 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 또는 약 0.05 mg/ml 내지 약 1 mg/ml의 각각의 농도로 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물은 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 예컨대, 약 0.05 mg/ml 내지 약 15 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 0.25 mg/ml 내지 약 5 mg/ml, 약 0.5 mg/ml 내지 약 7 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 5 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 내지 약 15 mg/ml의 각각의 농도로 포함한다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 10 ml, 20 ml, 25 ml, 50 ml, 100 ml, 200 ml, 250 ml, 또는 500 ml의 최종 부피로 만들어진다. 예들에서, 조성물들은 포장재들이며 가방, 유리 바이알, 플라스틱 바이알 또는 병에 보관된다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 단독으로 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여 포함하며, 이때 활성 물질은 약 1.0 M 미만의 몰 농도(molarity)로 존재한다. 예들에서, 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염과 조합하여, 예컨대, 약 0.0001 M 약 0.001 M, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 0.2 M 보다 큰, 약 0.5 보다 큰, 약 1.0 M 보다 큰, 약 1.2 M 보다 큰, 약 1.5 M 보다 큰, 약 1.75 M 보다 큰, 약 2.0 M 보다 큰, 또는 약 2.5 M 보다 큰 몰 농도로 존재한다. 예들에서, 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 예컨대, 약 0.00001 M 내지 약 0.1 M, 약 0.01 내지 약 0.1 M, 약 0.1 M 내지 약 1.0 M, 약 1.0 M 내지 약 5.0 M, 또는 약 5.0 M 내지 약 10.0 M 사이인 몰 농도로 존재한다. 예들에서, 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 단독으로 또는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여, 예컨대, 약 0.01 M, 약 0.1 M, 약 1.0 M, 약 5.0 M, 또는 약 10.0 M 미만의 몰 농도로 존재한다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 용해도는 예컨대, 25 ℃ 물에서 측정될 때 예컨대, 약 10 mg/mL, 약 15 mg/mL, 약 20 mg/mL, 약 25 mg/mL, 약 30 mg/mL, 약 40 mg/mL, 약 50 mg/mL, 약 75 mg/mL, 약 100 mg/mL, 약 150 mg/mL 보다 크다.
예들에서, 조성물 내 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 용해도는 예컨대, 25 ℃ 물에서 측정될 때 예컨대, 약 1 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 10 mg/mL 내지 약 50 mg/mL, 약 20 mg/mL 내지 약 50 mg/ml, 약 20 mg/mL 부터 약 30 mg/mL 까지 또는 약 10 mg/mL 부터 약 45 mg/mL 까지 사이이다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물이 제공되며 이때 약학적 조성물은 적어도 여섯 달 동안 안정하다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 예컨대, 3 달 또는 6 달, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에서 약 5% 이하의 감소를 보인다. 예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 또는 단독으로 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 약, 예컨대, 2.5%, 1%, 0.5% 또는 0.1% 이하로 분해된다. 예들에서, 분해는 적어도 여섯 달 동안 약, 예컨대, 5%, 2.5%, 1%, 0.5%, 0.25%, 0.1% 미만이다.
예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들이 제공되며 이때 약학적 조성물은 가용성으로 남는다. 예들에서, 비경구 투여를 위한 약학적 조성물들은 안정적이고, 가용성이고, 국소 부위와 상용가능하며 그리고/또는 즉시 사용가능한(ready-to-use) 것이 제공된다. 예들에서, 여기에서 약학적 조성물들은 그것을 필요로 하는 환자에게 직접적인 투여를 위하여 즉시 사용이 가능하다. 예들에서, 여기에서 알로프레그나놀론을 포함하는 비경구 조성물들은 사이클로덱스트린과 같은 가용성 향상제들을 포함할 수 있다. 사이클로덱스트린의 예들은 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린, 설포부틸에테르-베타-사이클로덱스트린 나트륨 염 또는 그 혼합물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
여기에서 제공되는 비경구 조성물들은 하나 이상의 첨가제들, 예컨대, 용제들, 가용성 증진제들, 현탁 제제들, 버퍼 제제들, 등장 제제들, 안정화제들 또는 항미생물 보존제들을 포함할 수 있다. 사용될 때, 비경구 조성물들의 첨가제들은 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 조성물에서 사용되는, 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 안정성, 생체이용률, 안전성 및/또는 약효에 부정적으로 영향을 미치지 않을 것이다. 그러므로 비경구 조성물들이 제공되며 이때 제형의 성분들 중 임의의 것 사이에 양립불가가 없다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 조성물들은 적어도 하나의 첨가제의 안정화시키는 양을 포함한다. 예컨대, 첨가제들은 버퍼 제제들, 가용화 제제들, 강직성(tonicity) 제제들, 항산화제들, 킬레이트화제들, 항미생물 제제들 및 보존제로 구성되는 군으로부터 선택될 수 있다. 당업자는 첨가제가 하나 초과의 기능을 가질 수 있고 하나 이상의 정의된 그룹으로 분류될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
예들에서, 첨가제 및 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 비경구 조성물들은 이때 첨가제가 약, 예컨대, 10%, 5%, 2.5%, 1%, 또는 0.5% 미만의 중량 퍼센트 (w/v)로 존재한다. 예들에서, 첨가제는 약, 예컨대, 1.0% 내지 10%, 10% 내지 25%, 15% 내지 35%, 0.5% 내지 5%, 0.001% 내지 1%, 0.01% 내지 1%, 0.1% 내지 1%, 또는 0.5% 내지 1% 사이의 중량 퍼센트로 존재한다. 예들에서, 첨가제는 약, 예컨대, 0.001% 내지 1%, 0.01% 내지 1%, 1.0% 내지 5%, 10% 내지 15%, 또는 1% 내지 15% 사이의 중량 퍼센트로 존재한다.
예들에서, 비경구 조성물들은 필요한 대로, 예컨대, 매일 한 번, 두 번, 세 번, 또는 네 번 또는 그 보다 많이, 또는 환자의 필요에 따라 지속적으로 투여될 수 있다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 비경구 조성물들이 제공되며, 이때 조성물의 pH는 약 4.0 내지 약 8.0 사이이다. 예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 8.0 사이이다. 예들에서, 조성물들의 pH는 예컨대, 약 6.5 내지 약 7.5, 약 7.0 내지 약 7.8, 약 7.2 내지 약 7.8, 또는 약 7.3 내지 약 7.6 사이이다. 예들에서, 수용액의 pH는 예컨대, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 또는 약 8.6 이다.
예들에서, 여기에서 기재된 각각의 양으로, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 조성물은 약 800 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 환자에게 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공한다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물들은 약, 예컨대, 2000 ng/ml, 1000 ng/ml, 850 ng/ml, 800 ng/ml, 750 ng/ml, 700 ng/ml, 650 ng/ml, 600 ng/ml, 550 ng/ml, 450 ng/ml, 400 ng/ml 350 ng/ml, 또는 300 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하며, 이때 조성물은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 약, 예컨대, 250 ng/ml, 200 ng/ml 150 ng/ml, 또는 100 ng/ml 미만의 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하며 이때 조성물은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 여기에서의 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며 이때 조성물은 약 900 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞를 갖는 일관성있는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 조성물들은 약, 예컨대, 850 ng·시간/ml, 800 ng·시간/ml, 750 ng·시간/ml, 또는 700 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공하고 이때 약학적 조성물은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 조성물은 투여 후 6 시간 초과 동안 여기에서의 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에 제공되며, 이때 약학적 조성물은 약, 예컨대, 650 ng·시간/ml, 600 ng·시간/ml, 550 ng·시간/ml, 500 ng·시간/ml, 또는 450 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물은 약, 예컨대, 400 ng·시간/ml, 350 ng·시간/ml, 300 ng·시간/ml, 250 ng·시간/ml, 또는 200 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 약, 예컨대, 150 ng·시간/ml, 100 ng·시간/ml, 75 ng·시간/ml, 또는 50 ng·시간/ml 미만의 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 약학적 조성물은 환자에게 조성물의 투여 후 예컨대, 4 시간, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 또는 12 시간 초과 동안 투여 후 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.
예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물의 평균 AUC0-∞와 대략 동일한 평균 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약 20% 더 적은 평균 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물, 및 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물보다 적어도 약, 예컨대, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 더 적은 평균 AUC0-∞을 갖는 안정적인 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 조성물들은 환자에게 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예컨대, 약학적 조성물들은 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물의 투여 후 약, 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간 또는 24 시간 초과 동안 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 하나 이상의 of 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 적어도 하나와 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물, 및 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되며, 이때 두 번째 약학적 조성물은 약 900 ng·시간/ml보다 적은 평균 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 800 ng·시간/ml, 750 ng·시간/ml, 700 ng·시간/ml, 650 ng·시간/ml, 또는 600 ng·시간/ml보다 적은 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성은 약, 예컨대, 550 ng·시간/ml, 500 ng·시간/ml, 450 ng·시간/ml, 400 ng·시간/ml, 또는 350 ng·시간/ml보다 적은 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 약, 예컨대, 300 ng·시간/ml, 250 ng·시간/ml, 200 ng·시간/ml, 150 ng·시간/ml, 또는 100 ng·시간/ml보다 적은 적은 AUC0-∞을 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물이 투여되며 이때 조성물들은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후 예컨대, 6 시간, 8 시간, 10 시간, 12 시간, 14 시간, 16 시간, 18 시간, 20 시간, 22 시간 또는 24 시간 초과 동안 하나 이상의 증상에서 개선을 제공한다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물 및, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공되고, 이때첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공된 Cmax보다 약 50% 초과로 더 큰 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다. 여기에서 사용된 대로 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공된 Cmax는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 분포(contribution)를 포함하거나 또는 포함하지 않을 수 있다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 투여는 첫 번째 약학적 조성물의 혈장 프로파일 분포를 포함하지 않는다. 예들에서, 첫 번째 조성물은 두 번째 약학적 조성물의 투여에 의하여 제공된 Cmax보다 약 예컨대, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 초과로 더 큰 Cmax를 갖는 인 비보 혈장 프로파일을 제공한다.
예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 시간보다 적다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 2.5 시간보다 적다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 2 시간보다 적다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 1.5 시간보다 적다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 1 시간보다 적다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 0.5 시간보다 적다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 Tmax는 0.25 시간보다 적다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 Tmax는 3 시간보다 적다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 Tmax는 2.5 시간보다 적다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 Tmax는 2 시간보다 적다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 Tmax는 1.5 시간보다 적다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 Tmax는 1 시간보다 적다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 Tmax는 0.5 시간보다 적다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물의 Tmax는 0.25 시간보다 적다.
예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 첫 번째 20분 내에 적어도 약 80%의 용해를 제공한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 20 분 내에 적어도 약, 예컨대, 85%, 90% 또는 95%의 용해를 제공한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 그것을 필요로 하는 환자에게 투여의 처음 10 분 내에 적어도 80%의 용해를 제공한다.
예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들의 투여는 적어도 하나의 증상에서 장기간의 개선을 달성하기 위하여 간격에 의하여 분리되어 또는 동시에 있을 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12 시간을 두고 떨어져 투여될 수 있다. 예들에서 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성은 12 시간을 두고 떨어져 투여될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 예컨대, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 6 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 등 내에 투여될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 적어도, 예컨대, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 12 시간, 18 시간, 24 시간, 등에 의하여 분리되어 투여될 수 있다. 예들에서, 환자에게 투여 후 8 시간 초과 동안 발달 장애 및/또는 발작 장애 의 적어도 하나의 증상에서의 개선이 제공된다. 예들에서, 환자에게 투여 후 약, 예컨대, 10 시간, 12 시간, 15 시간, 18 시간, 20 시간, 24 시간, 30 시간, 36 시간, 42 시간 또는 48 시간 초과 동안 개선이 제공된다.
예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물의 투여는 발달 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위하여 시너지 효과를 제공한다.
예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 매일 한 번, 두 번, 세 번, 네 번 또는 이보다 많이, 또는 하루 걸러 투여된다. 예들에서, 첫 번째 또는 두 번째 약학적 조성물은 저녁에 환자에게 제공된다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 삼 분의 일인, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 포함한다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 첫 번째 약학적 조성물에서 제공된 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양의 적어도 반인, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 포함한다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 양과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 양을 포함하는 첫 번째 약학적 투여량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다. 예들에서, 발달 장애 및/또는 발작 장애의 치료는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 양과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 양을 포함하는 첫 번째 약학적 투여량을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 투여량들을 포함한다. 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 투여량은 치료적 효과를 위하여 보통 요구되는 양보다 적은, 활성 물질, 예컨대, 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 양이다. 예들에서, 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 투여량은, 단독으로는 발달 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공할 수 없지만 이러한 개선을 유지하는 것에 효과적인, 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]-페닐]카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 양이다. 예들에서, 방법들은 발달 장애 및/또는 발작 장애의 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는 첫 번째 약학적 조성물 및 개선을 유지하는 두 번째 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 예들에서, 두 번째 조성물은 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 투여량을 포함한다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물의 투여 후, 두 번째 약학적 조성물은 발달 장애 및/또는 발작 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위한 시너지 효과를 제공할 수 있다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 발달 장애 및/또는 발작 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하기 위한 시너지 효과를 제공할 수 있다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 예컨대, 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 첫 번째 약학적 투여량을 포함하는 첫 번째 약학적 조성물로, 이때 첫 번째 치료적 투여량은 투여 후 6 시간 초과 동안 개선을 제공하는 첫 번째 약학적 조성물, 및 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상의 치료용량보다 저용량인(sub-therapeutic) 투여량을 포함하는 두 번째 약학적 조성물을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발달 장애 및/또는 발작 장애를 치료하는 방법들이 여기에서 제공된다.
예들에서, 첫 번째 또는 두 번째 약학적 조성물은 저녁에 한 번 그리고 오전에 한 번 환자에게 제공된다. 예들에서, 24-시간 기간에 대상에게 투여되는 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 총 양은 여기에 기재된 각각의 양들 중 임의의 것이다.
예들에서, 첫 번째 및/또는 두 번째 약학적 조성물들은 종래의 방출 또는 변형된 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 시간 간격, 예컨대, 1 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 12 시간, 등에 의하여 분리되어 또는 동시에 제공될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 이(tow)-상 방출 프로파일을 만들기 위하여 다른 약물 방출 프로파일들로 제공될 수 있다. 예컨대, 첫 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 프로파일, 예컨대, ODDF, 비경구 등으로 제공될 수 있고 두 번째 약학적 조성물은 연장된 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들 중 하나 또는 둘 다는 연장된 방출 또는 지연된 방출 프로파일로 제공될 수 있다. 이러한 조성물들은 박동성(pulsatile) 제제들, 다층 타블렛들 또는 타블렛들을 포함하는 캡슐들, 비드들, 과립들, 등으로서 제공될 수 있다. 예들에서, 첫 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 예들에서, 두 번째 약학적 조성물은 즉시 방출 조성물이다. 예들에서, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 분리된 즉시 방출 조성물들, 예컨대, 필름, 타블렛들 또는 캡슐들로서 제공된다. 예들에서 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들은 12 시간 떨어져 제공된다.
여기에서 제공되는, 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염의 각각의 투여량이 여기에 기재된 비경구 제제들과 더불어 종래의 제형들, 변형된 제형들, 첫 번째 및 두 번째 약학적 조성물들을 포함하는 여기에 기재된 모든 제형들에 적용가능하다는 것을 이해하여야 한다. 당업자는 다른 약학적으로 허용가능한 기준들 중에서도 제형, 투여 루트, 환자의 내성, 약효, 치료적 목적 및 치료적 이점과 같은 기준들에 의존적인 적절한 양들을 결정할 것이다.
레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 플루피르틴을 이용한 병용 요법들이 동일한 혼합물 또는 분리된 혼합물들에서 함께 활성제들의 투여를 포함할 수 있다. 예들에서, 약학적 조성물은 둘, 셋, 또는 그보다 많은 활성제들을 포함할 수 있다. 예들에서, 조합들은 질병 또는 장애의 치료에 추가적인 효과 이상을 야기한다. 그러므로 조합되는 제제들의 조합으로 발달 장애 및/또는 발작 장애의 치료는 약효를 향상시키는 시너지 효과를 제공할 수 있다.
예들에서, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상 및 플루피르틴의 공동요법(co-therapy)은 단독으로 투여되는 화합물 중 임의의 것보다 더 크게 대상에게서 증상의 빈도 또는 심각도를 감소시키는데 효과적이다. 예들에서, 공동요법은 개별적으로 투여되는 화합물들에 비하여 추가적인 결과 이상을 생산한다.
예들에서, 대상은 낮은 용량으로 시작될 수 있고 투여량은 증가된다. 이 방식으로, 약물이 대상에게서 잘 용인되는지 여 부가 결정될 수 있다. 투여량들은 성인들에 대한 것보다 어린이들에 대하여 더 낮을 수 있다.
예들에서, 예를 들어 조합 요법들과 같이, 어린이들에 대한, 플루피르틴, 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)-메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여량은 예컨대, 0.01 mg/kg 내지 0.1mg/kg 또는 0.1 mg/kg 내지 1 mg/k일 수 있다. 예컨대, 플루피르틴의 가복사돌에 대한, 또는 플루피르틴의 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 대한 중량/중량 비율은 10-의-1에 대한 것일 수 있다. 예들에서, 활성 약학적 성분(active pharmaceutical ingredient)(API)의 밀리그램에 기초한 투여량 비율은 플루피르틴의 가복사돌에 대한 또는 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염에 대하여 각각 0.1-to-1 내지 100-to-1의 범위일 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 여기에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어들은 여기의 본 공개가 속하는 기술분야에서 당업자에게 보통 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
여기에서 사용되는 용어 "약" 또는 "거의"는 당업계에서 정의되는 특정 값에 대하여 허용가능한 오차 범위 내를 의미하며, 이는 그 값이 어떻게 측정 또는 결정되는지, 즉, 측정 시스템의 한계들에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 당업계에서 시행 당 3 또는 3 초과의 표준 편차 내를 의미할 수 있다. 대체하여, "약"은 주어진 값의 20% 까지의, 10% 까지의, 5% 까지의, 및/또는 1% 까지의 범위를 의미할 수 있다. 대체하여, 특히 생물학적 시스템들 또는 공정들과 관련하여, 상기 용어는 값의 1 자릿수 이내, 바람직하게는 5-배, 그리고 더욱 바람직하게는 2-배 내를 의미할 수 있다.
"개선"은 앞허 말한 장애들의 적어도 하나의 증상에 대하여 측정된, 자폐 스펙트럼 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 프라더-윌리 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 지연성이상운동, 윌리엄스 증후군 및/또는 발작 장애들 그 자체, 및/또는 앞서 말한 발달 장애들 중 임의의 것과 독립적인, 또는 이와 관련된 발작 장애들, 및/또는 뇌전증과 같은 발작 장애들, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들이 있는 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 유아 경련 (West 증후군), 청소년 근간대 뇌전증 (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성(intractable) 아동기 뇌전증 (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증지속증, 난치성 뇌전증지속증, 초난치성 뇌전증지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는) 증가된 발작 활동, 또는 돌발(breakthrough) 발작들과 같은 발달 장애의 치료를 가리킨다.
"작용하는 다음 날 개선" 또는 "이때 작용하는 다음 날 개선이 있다"는 밤새 수면 기간으로부터 깨어난 후 개선을 가리키며, 이때 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합된 또는 단독인 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여의 이익인 효과는 여기에서의 장애의 적어도 하나의 증상에 적용되며, 깬 후에 시간 기간, 예컨대, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 5 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 등 동안 관찰자에 의하여 객관적으로 또는 환자에 의하여 주관적으로, 확실하다.
"PK"는 약물동력학(pharmacokinetic) 프로파일(profile)을 가리킨다. Cmax는 시험 기간 동안 추정되는 가장 높은 혈장 약물 농도 (ng/ml)로 정의된다. Tmax는 Cmax가 추정될 때의 시간으로 정의된다(분). AUC0-∞는 약물이 제거될 때까지 약물 투여보투 혈장 약물 농도-시간 곡선 아래 총 영역이다 (ng hr/ml 또는μg·시간/ml). 곡선 하 그 영역은 정리(clearance)에 의해 통제된다. 정리는 시간 단위 당 약물의 그것의 내용물이 완전히 치워지는 혈액 또는 혈장의 부피로 정의된다 (ml/분).
"치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환에 취약하거나 이에 피해를 입을 수 있으나, 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에게서 질병 또는 질환의 임상적 증상의 발생을 경감 또는 지연시키는 것을 가리킨다. 특정 예들에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질병 또는 질환에 취약하거나 이에 피해를 입을 수 있으나, 질병 또는 질환의 임상적 또는 준임상적 증상을 아직 경험하거나 보이지 않은 대상에게서 질병 또는 질환의 임상적 증상의 발생을 예방하는 것을 가리킬 수 있다. "치료하는" 또는 "치료"는 또한 질병 또는 질환을 억제하는 것, 예컨대, 그것의 발달, 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상을 저지 또는 감소시키는 것을 가리킨다. "치료하는" 또는 "치료"는 나아가 질병 또는 질환을 완화하는 것, 예컨대, 질병 또는 질환 또는 그것의 적어도 하나의 임상적 또는 준임상적 증상의 퇴행을 야기하는 것을 가리킨다. 치료되는 대상에 대한 이점은 통계적으로 중요하거나, 수학적으로 중요하거나 또는 적어도 대상 및/또는 담당 의사에 인지 가능할 수 있다. 그럼에도 불구하고 예방의 (방지) 그리고 치료적 (치유력 있는) 치료는 여기의 공개의 두 개의 분리된 예들이다.
"약학적으로 허용가능한"은 인간에게 투여될 때, 예컨대 생리학적으로 용인가능하고 알레르기 또는 급성위연동이상항진 등과 같은 유사한 부반응을 보통 만들지 않는, "일반적으로 안전한 것으로 간주되는" 조성물들 및 분자적 독립체들을 가리킨다. 예들에서, 이 용어는 동물들, 그리고 특히 인간들에게 사용을 위하여 미국 약전 또는 다른 일반적으로 인정되는 약전인, FDA에 의하여 시판 전 검토 및 승인되는 연방 식품, 의약품 및 화장품 법의 섹션 204(s) 및 409 하 GRAS 리스트 또는 유사한 리스트로서, 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의하여 승인된 분자적 독립체들 및 조성물들을 가리킨다.
"효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 치료되는 또는 그렇지 않으면 원하는 약물학적 및/또는 생리적 효과를 제공하는 장애, 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 경감시키기에 충분한 투여량을 의미한다. "효과적인 양" 또는 "치료적으로 효과적인 양"은 여기에서 상호교환가능하게 사용될 수 있다.
"과 공동-투여되는", "과 조합되어 투여되는", "의 조합" 또는 "과 함게 투여되는"은 상호교환가능하게 사용될 수 있고 둘 이상의 제제들이 치료의 코스에서 투여된다는 것을 의미한다. 제제들은 간격을 두고 떨어진 간격들로 분리되어 또는 동시에 함께 투여될 수 있다. 제제들은 분리된 제형들 또는 단일 제형으로 투여될 수 있다.
"그것을 필요로 하는 환자"는 자폐 스펙트럼 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 프라더-윌리 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 지연성이상운동, 윌리엄스 증후군 및/또는 발작 장애들 그 자체, 및/또는 앞서 말한 발달 장애들 중 임의의 것과 독립적인, 또는 이와 관련된 발작 장애들, 및/또는 뇌전증과 같은 발작 장애들, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들이 있는 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 유아 경련 (West 증후군), 청소년 근간대 뇌전증 (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성(intractable) 아동기 뇌전증 (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증지속증, 난치성 뇌전증지속증, 초난치성 뇌전증지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, (순차적 또는 클러스터 발작들로도 불리는) 증가된 발작 활동, 또는 돌발(breakthrough) 발작들과 같은 발달 장애로 진단받은 개인들을 포함할 수 있다. 그 방법들은 예컨대, 이때 환자는 신생아, 유아, 소아 (6 개월 내지 12세), 청소년 (12-18 세 연령) 또는 성인 (18세 초과)인 것을 포하맣는 임의의 개인에게 제공될 수 있다.
"프로드러그"는 불활성 (또는 상당히 덜 활성인) 형태로 대상에게 투여되는 약물학적 물질 (약물)을 가리킨다. 투여되면, 프로드러그는 원하는 약물학적 활성을 갖는 화합물로 신체 내에서 (인 비보) 물질대사된다.
"유사체" 및 "유도체"는 상호교환가능하게 사용될 수 있고 부모 화합물과 동일한 코어를 갖는 화합물을 가리키나, 결합 순서, 하나 이상의 원자들 및/또는 원자들의 그룹들, 및 그 조합들에서 다를 수 있다. 유도체는 예컨대, 하나 이상의 원자들, 작용기들 또는 하부구조들을 포함할 수 있는, 코어에 존재하는 하나 이상의 치환기들에서 부모 화합물과 다를 수 있다. 일반적으로, 유도체는 화학적 및/또는 물리학적 공정들을 통하여 부모 화합물로부터, 적어도 이론적으로, 형성되는 것으로 상상될 수 있다.
여기에서 사용된 대로, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 여기에서 정의된 화합물들의 유도체들을 가리키며, 이때 부모 화합물은 그것의 산 또는 염기 염들을 만듬으로써 변형된다. 약학적으로 허용가능한 염들의 예는 카르복실 산들과 같은 산성 잔기들의 알칼리 또는 유기 염들 및; 아민들과 같은 염기성 잔기들의 미네랄 또는 유기 산 염들을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용가능한 염들은 예컨대 비독성 무기 또는 유기 산들로부터, 형성된 부모 화합물의 종래의 비독성 염들 또는 사차 암모늄 염들을 포함한다. 이러한 종래의 비독성 염들은 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, lac 질산들과 같은 무기 산들로부터 유래된 것들; 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 젖산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팜(pamoic)산, 말레산, 하이드록시말레산, 페닐아세트산, 글루타민산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세트옥시벤조산, 푸마르산, 톨루에설폰산(tolunesulfonic), 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산 및 이세티온산 염들과 같은 유기 산들로부터 제조되는 염들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염들은 종래의 화학적 방법에 의하여, 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는, 부모 화합물로부터 합성될 수 있다.
실시예들
여기에서 제공된 실시예들은 여기의 공개를 늘리기 위하여만 포함되며, 어떠한 관점에서든 제한하는 것으로 고려되어서는 안된다.
실시예 1
안젤만 증후군 환자들에서 플루피르틴의 약효의 예상 평가
이 연구는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 안젤만 증후군의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 참가자들은 6 개의 분리된 치료 그룹들 (A-F)로 무작위로 되었다. 무작위화의 포함 기준은 각 참가자가 임상적 평가에 의하여 안젤만 증후군으로 예전에 진단되거나 또는 참가자가 안젤만 증후군의 하나 이상의 주요 또는 마이너한 기준으로 진단되는 것을 요구할 것이다.
주요 기준은
● 기능적으로 심각한 발달 지연
● 언어 장애; 사용하는 단어가 없거나 최소
● 운동 또는 균형 장애
● 행동의 독특성, 빈번한 웃음/미소, 흥분을 잘하는 성격, 손(hand) 펄럭임(flapping), 짧은 주의 지속시간
을 포함한다.
마이너한 기준은;
● (출생 이후) 머리 둘레 성장의 감속
● 발작 (간대성근경련, 소발작(absence), 처짐(drop), 강직간대)
● (점두경련의 뇌파 또는 AS를 암시하는 패턴들로) 비정상적 EEG
● 수면 장애
● 물에 대한 매료 또는 끌림
● 침흘림
을 포함한다.
무작위화 후 참가자들은 플라시보 그룹 및 6 개의 별개의 치료 그룹들로 배치된다. 치료 그룹 A는 두 주 동안 오전에 경구로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 B는 두 주 동안 오전에 정맥 내로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 C는 두 주 동안 저녁에 경구로 400 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 D는 두 주 동안 오전에 경구로 100 mg 플루피르틴을 그리고 저녁에 경구로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 E는 두 주 동안 오전에 정맥 내로 100 mg 플루피르틴을 그리고 저녁에 정맥 내로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 F는 두 주 동안 오전에 경구로 400 mg 플루피르틴을 그리고 저녁에 400 mg 플루피르틴을 받는다.
참가자들은 플루피르틴 투여가 안젤만 증후군의 하나 이상의 증상에서의 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 치료 기간 동안 죽 평가된다. 몇몇 행동 도메인들; 의사소통, 주의력, 부적응 행동들 및 과잉-민감성이 평가된다. 의사소통 행동을 수량화하기 위하여, 참가자들은 언어 및 비언어 의사소통 시도들을 끌어내기 위하여 조직화되지 않은 놀이 시간에 참여한다. 아동들에 의한 언어 시도들은 음성학상으로 옮겨지고, 모음들, 자음들 및 음절들과 더불어, 비언어 및 언어전(pre-speech) (protophones) 소리들을 분류하는 Stark Assessment of Early Vocal Development-Revised (SAEVD-R) (Nathani, Ertmer et al. 2006)을 이용하여 다섯 가지 다른 타입들의 발성들로 분류화된다.
보행 이상들이 안젤만 증후군의 대부분의 경우들에서 발생한다. 그러므로, 다섯 개의 주요 시공간적 파라미터들이 분석된다: 율동적 박자(cadence), 보행 속도, 보폭, 스텝 길이 및 퍼센트 자세(stance). 각 파라미터에 대하여, 주요 요소 분석이 대상들의 평가에 대한 보행 지수를 확정하기 위하여 사용된다.
또한, 평가될 수 있는 일차 결과 측정들은 하기의 시험 완료 후 및 기준치 사이의 표준 점수들 또는 가공되지 않은 것(raw)의 변화들을 포함한다:
I. Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 3rd edition (또는 the Mullen Scales of Early Learning in the more developmentally advanced subjects);
II. Vineland Adaptive Behavior Scales, 2nd edition (standard scores only);
III. Preschool Language Scale, 4th edition;
IV. Aberrant Behavior Checklist - Community version; 및
V. A change from baseline in the Clinical Global Impressions Severity Scale Score.
두 번째 결과 측정들은 플루피르틴 투여 후 결과들을 기준치 결과들과 비교할 때 뇌전도 (EEG) 특징의 표준화를 포함할 수 있다.
실시예 2
뇌전증지속증을 가진 소아 환자들에게서 레티가빈의 약효의 예상 평가
이 연구는 레티가빈이 뇌전증지속증의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 뇌전증은 아동기에서 가장 흔한 심각한 신경학적 장애들 중에 있다. 작용의 메커니즘의 신규 작용을 가진 의약들이 뇌전증지속증을 가진 환자들에게서 발작 통제를 위하여 충족되지 않은 임상적 필요를 다루기 위하여 시도될 필요가 있다. 게다가, 본 연구의 목적은 뇌전증지속증을 가진 대상들에게서 치료로서 레티가빈의 안전성 및 참을 수 있는 정도(tolerability)를 평가하기 위한 것이다.
레티가빈 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 15 분 (주입 속도 200 mL/시간) 내 정맥 내로 (IV) 50 mL 단 기간 주입 용액으로서 0.01, 0.05, 0.1, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 25, 및 50의 범위의 양으로 (3 개월 내지 16 세의) 소아 대상들에게 정맥 내로 투여될 것이다. 발작이 멈추지 않거나 초기 투여 후 10 분 내에 되풀이되는 대상들은 초기 투여 후 10 분 이내에 동일한 양의 레티가빈 주사를 받을 수 있다. 초기 투여 후 10 분 내에 발작이 멈추나, 그 후에 (12 시간 내에) 되풀이되는 대상들은 동일한 양의 레티가빈 주사를 받을 수 있다; 총 2 회 투여들이 이 연구에서 허용될 것이다.
포함 기준:
● EEG에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 갖거나 또는 운동 증상에 기초하여 연구자의 육안 관찰들에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 가진, 뇌전증지속증 또는 반복적인(repetitive) 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들.
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 5 분 이상 지속되는 이차 전신 발작을 수반한 뇌전증지속증을 가진 대상들
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 1 시간 내 이차 전신 발작의 3회 이상의 연속적 사건들이 수반된 반복적인 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들
● 3 개월보다 어리지 않은 대상 (연구들 위하여 어떠한 성별이든 좋다)
일차 결과 측정들:
● 임상적 이익을 가진 참가자들의 백분율 [기간: 30분]
● 초기 투여 후 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 초기 투여의 완료 후 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트 (응답자 비율)
이차 결과 측정들:
● 레티가빈의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 (초기 투여로부터 10 내지 30분)) 후 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 1 시간 ]
● 레티가빈의 투여 후 (초기 투여만) 10 분 이내 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● 레티가빈의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내에]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● 레티가빈의 투여 후 (초기 투여만) 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● 레티가빈의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● 레티가빈의 투여 (초기 투여만)로부터 발작의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● 레티가빈의 투여 (초기 투여 또는 두 번째 투여)로부터 발작의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● 레티가빈의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 투여만, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
● 레티가빈의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 또는 두 번재 투여, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
실시예 3
뇌전증지속증을 가진 소아 환자들에게서 플루피르틴의 약효의 예상 평가
이 연구는 플루피르틴이 뇌전증지속증의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 뇌전증은 아동기의 가장 흔한 심각한 신경학적 장애들 중에 있다. 작용의 메커니즘의 신규 작용을 가진 의약들이 뇌전증지속증을 가진 환자들에게서 발작 통제를 위하여 충족되지 않은 임상적 필요를 다루기 위하여 시도될 필요가 있다. 게다가, 본 연구의 목적은 뇌전증지속증을 가진 대상들에게서 치료로서 플루피르틴의 안전성 및 참을 수 있는 정도(tolerability)를 평가하기 위한 것이다. 플루피르틴 또는 말레인산염 또는 타르타르산염과 같은 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 15 분 이내에 (주입 속도 200 mL/시간) 정맥 내로 (IV) 50 mL 단기간 주입 용액으로서 1, 2.5, 5, 7.5, 10, 25, 50, 75 및 100 mg의 범위의 양들로 소아 대상들 (3 개월 내지 16 세)에게 정맥 내로 투여될 것이다. 발작이 멈추지 않거나 또는 초기 투여 후 10 분 내에 되풀이되는 대상들은 초기 투여 후 10 분 이내에 동일한 양의 플루피르틴 주사를 받을 수 있다. 초기 투여 후 10 분 내에 발작이 멈추지만, 그 후에 (12 시간 이내) 되풀이되는 대상들은 동일한 양의 플루피르틴 주사를 받을 수 있다; 총 2 회가 이 연구에서 허용될 것이다.
포함 기준:
● EEG에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 갖거나 또는 운동 증상에 기초하여 연구자의 육안 관찰들에 의하여 평가될 수 있는 발작들을 가진, 뇌전증지속증 또는 반복적인(repetitive) 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들.
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 5 분 이상 지속되는 이차 전신 발작을 수반한 뇌전증지속증을 가진 대상들
● 전신 발작, 부분적 발작 또는 1 시간 내 이차 전신 발작의 3회 이상의 연속적 사건들이 수반된 반복적인 뇌전증지속증 / 클러스터 발작을 가진 대상들
● 3 개월보다 어리지 않은 대상 (연구들 위하여 어떠한 성별이든 좋다)
일차 결과 측정들:
● 임상적 이익을 가진 참가자들의 백분율 [기간: 30분]
● 초기 투여 후 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 초기 투여의 완료 후 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트 (응답자 비율)
이차 결과 측정들:
● 플루피르틴의 투여 후 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내) 10 분 이내에 초기 발작이 멈춘 참가자들 및 적어도 30 분 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 1 시간 ]
● 플루피르틴의 투여 후 (초기 투여만) 10 분 이내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● 플루피르틴의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 12 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 12 시간 ]
● 플루피르틴의 투여 (초기 투여만) 후 10 분 이내 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● 플루피르틴의 투여 (초기 또는 두 번째 투여 [초기 투여로부터 10 내지 30 분 내]) 후 10 분 내에 발작이 멈춘 참가자들 및 투여-후 적어도 24 시간 동안 이어진 발작이 없는 참가자들의 퍼센트. [기간: 24 시간 ]
● 플루피르틴의 투여로부터 (초기 투여만) 발작들의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● 플루피르틴의 투여로부터 (초기 또는 두 번째 투여) 발작들의 해결까지의 시간. [기간: 24 시간 ]
● 플루피르틴의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 투여만, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
● 플루피르틴의 투여 후 발작들의 해결로부터 재발까지의 시간 (초기 또는 두 번째 투여, 24 시간 이내). [기간: 24 시간 ]
실시예 4
가복사돌 일수화물의 투여량 비율성 및 혈장 농도 프로파일들
하기 실시예는 2.5 내지 20 mg의 범위 내의 단일 경구 투여들 후 가복사돌 일수화물의 투여량 비율성 및 혈장 농도 프로파일들을 제공한다. 2.5 내지 20 mg의 범위의 가복사돌 일수화물 캡슐들의 절대 생체이용률이 또한 평가된다.
이 연구는 2.5 내지 20 mg의 투여량 범위 전체에 걸쳐 가복사돌의 5 번의 단일 경구 투여량들의 절대 생체이용률 및 투여량 비율성을 평가하기 위하여 설계된, 6-기간, 이중맹검, 무작위화된 크로스오버 연구에 참가한 (각 성별이 적어도 4 명인) 10 명의 건강한 성인 대상들의 별개 그룹들을 포함한다. 대상들이 가복사돌의 5 개의 단일 경구 투여량들을 (2.5; 5; 10; 15; 및 20 mg) 받은 순서는 치료 기간들 1 부터 5 까지 내 무작위화되었다. 각 대상은 모두 6 개의 치료 기간들을 완료할 것으로 예상되었으며 각 치료 기간 사이에 적어도 4 일의 약효세척이 있었다.
치료 기간들 내 각 경구 투여들은 각각 스케쥴된 투여에 동시에 취해진 시험 약물의 2 캡슐들로 이루어졌다. 경구 투여된 연구 약물들에 대한 치료 지정들은 하기와 같다: 치료 A - 하나의 2.5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 B - 하나의 5 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 C - 하나의 10 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 치료 D - 하나의 15 mg 가복사돌 캡슐 및 1 매칭되는 플라시보 캡슐; 및 치료 E - 20 mg 가복사돌 (두 개의 10 mg 가복사돌 캡슐들). 대상들은 밤새 금식 및 오전 약 8:00 AM에 물 240 mL 후 그들의 연구 약물을 받았다. 물은 연구 약물 투여 전 및 후 1 시간 이내를 제외하고 임의로 허용되었다. 투여 후 4 시간 동안 음식은 허락되지 않았다.
각 치료에서 각 대상에 대하여, 혈장 및 소변 샘플들이 (예컨대, AUC, Cmax, Tmax, 분명한 t1/2, 누적 비뇨기 배출, 신제거, 제거 및, 적절한, 분포의 안정적-상태 부피인) 약물동력 파라미터들의 결정을 위하여 투여-후 16 시간 넘게 수집되었다. 가복사돌에 대한 AUC 및 Cmax는 연구들 전반에 걸쳐 약물동태학적 데이터들의 비교를 가능하게 하기 위하여 효능(potency) 조정되었다. 표 1은 단일 경구 투여들 (2.5, 5, 10, 15, 및 20 mg) 후 가복사돌의 개별적인 효능-조정된 약물동력학적 파라미터들을 제공한다.
표 1. 경구 및 IV 투여 후 가복사돌의 약물동력학적 파라미터들
Figure pct00002
가복사돌의 생체이용률은 거의 92%이다. 가복사돌의 혈장 AUC0-∞ 및 Cmax는 투여량 비례로 증가하며 2.5 내지 20 mg의, 시험되는 전체 투여량 범위를 넘어 선형으로 나타난다. 가복사돌에 대하여 피크 혈장 농도들까지의 시간 (Tmax 30-60 분) 및 반감기 (1.5 시간의 t½)이 2.5 내지 20 mg의 가복사돌 투여량에 걸쳐 투여량에 독립적으로 나타났다. 가복사돌의 배출은 거의 소변을 통하며, 이때 투여량의 96.5%이 회수되고; 75%이 투여 후 4 시간 이내에 회수된다.
실시예 5
취약 X 증후군 환자들에서 피프라드롤의 약효의 예상 평가
이 연구는 피프라드롤이 취약 X 증후군의 하나 이상의 증상의 개선을 이끄는지 여부를 결정하도록 설계된다. 참가자들은 6개의 분리된 치료 그룹들 (A-F)로 무작위로 된다. 무작위화를 위한 포함 기준은 취약 X 증후군으로 진단 받은 환자들을 요구한다. 예를 들어, 적어도 4의 전반적 임상 위중도 지수에 기초한 적어도 적당히 아프고, ABC-C 및 IQ 테스트에서 통과 점수를 받은 환자들.
무작위화 후 참가자들은 7개의 별개의 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹으로 배치된다. 치료 그룹 A는 오전에 0.5 mg 피프라드롤을 받는다. 치료 그룹 B는 오전에 1 mg 피프라드롤을 받는다. 치료 그룹 C는 오전에 2 mg 피프라드롤을 받는다. 치료 그룹 D는 오전에 3 mg 피프라드롤을 받는다. 치료 그룹 E는 오전에 4 mg 피프라드롤을 받는다. 치료 그룹 F는 오전에 2 mg 피프라드롤 및 오후에 2 mg 피프라드롤을 받는다. 치료 그룹 F는 오전에 3 mg 및 오후에 2 mg을 받는다.
참가자들은 피프라드롤의 투여가 취약 X 증후군의 하나 이상의 증상에 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 치료 기간 내내 평가된다. 특히 환자들은 하나 이상의 일차 및 이차 결과 측정들을 이용하여 평가된다. 일차 결과 측정들은 하기를 포함할 수 있다:
일탈 행동 체크리스트(Aberrant Behavior Checklist)-커뮤니티판(Community Edition) (ABC-CFX) 총 점수를 이용하여 취약 X 증후군의 행동 증상들에서 기준치로부터의 변화;
전반적 임상적 인상(Clinical Global Impression)- 개선(Improvement) (CGI-I) 등급을 이용한 취약 X에서 증상의 전반적 개선;
자극 감수성, 무기력/자기 안으로의 침잠, 연판 행동, 과다활동, ABC-CFX 등급의 개인적 부척도들에 의하여 평가되는 적절한 언어 및 사회적 회피;
반복적 행동 등급(Repetitive Behavior Scale)-수정된(Revised) (RBS-R) 점수들을 이용하여 평가된 반복적 행동들에서 기준치로부터의 변화;
시각 상사 척도(Visual Analogue Scale) (행동); 표현 어휘 테스트(Expressive Vocabulary Test); 바인랜드 적응 행동 척도(Vineland Adaptive Behavior Scale)-II (VABS-II) 적응 행동 복합 점수; 및 일탈 행동 체크리스트-커뮤니티판 (Aberrant Behavior Checklist-Community Edition) (ABC-C) 복합 점수.
실시예 6
취약 X 증후군 환자들에서 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터의 약효의 예상 평가
이 연구는 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터가 취약 X 증후군의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 참가자들은 6 개의 별개의 치료 그룹들 (A-F)로 무작위화된다. 무작위화를 위한 포함 기준은 취약 X 증후군으로 진단받은 환자들을 요구한다. 예컨대, 적어도 4의 전반적 임상 위중도 지수에 기초한 적어도 적당히 아프고, ABC-C 및 IQ 테스트에서 통과 점수를 받은 환자들.
무작위화 후 참가자들은 6 개의 별개의 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹으로 배치된다. 치료 그룹 A는 오전에 5 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터을 받는다. 치료 그룹 B는 오전에 10 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터를 받는다. 치료 그룹 C는 오전에 5 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 및 저녁에 10 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터를 받는다. 치료 그룹 D는 오전에 20 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터를 받는다. 치료 그룹 E는 오전에 10 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 및 오전에 10 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터를 받는다. 치료 그룹 F는 오전에 20 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터 및 저녁에 20 mg N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산-에틸 에스터를 받는다.
참가자들은 N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]-아미노]페닐]카르밤산-에틸 에스터 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여가 취약 X 증후군의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 치료 기간 내내 평가된다. 특히, 환자들은 하나 이상의 일차 및 이차 결과 측정들을 이용하여 평가된다. 일차 결과 측정들은 하기를 포함할 수 있다:
일탈 행동 체크리스트(Aberrant Behavior Checklist)-커뮤니티판(Community Edition) (ABC-CFX) 총 점수를 이용하여 취약 X 증후군의 행동 증상들에서 기준치로부터의 변화;
전반적 임상적 인상(Clinical Global Impression)- 개선(Improvement) (CGI-I) 등급을 이용한 취약 X에서 증상의 전반적 개선;
자극 감수성, 무기력/자기 안으로의 침잠, 연판 행동, 과다활동, ABC-CFX 등급의 개인적 부척도들에 의하여 평가되는 적절한 언어 및 사회적 회피;
반복적 행동 등급(Repetitive Behavior Scale)-수정된(Revised) (RBS-R) 점수들을 이용하여 평가된 반복적 행동들에서 기준치로부터의 변화;
시각 상사 척도(Visual Analogue Scale) (행동); 표현 어휘 테스트(Expressive Vocabulary Test); 바인랜드 적응 행동 척도(Vineland Adaptive Behavior Scale)-II (VABS-II) 적응 행동 복합 점수; 및 일탈 행동 체크리스트-커뮤니티판 (Aberrant Behavior Checklist-Community Edition) (ABC-C) 복합 점수.
실시예 7
취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 환자들에게서 가낙솔론(Ganaxolone)의 약효의 예상 평가
이 프로토콜은 신경증, 중추신경통 증상, 불면증 및 인지력 감퇴와 자주 관련되는 운동실조 및 떨림을 수반하는 전체(full) FXTAS을 포함하는 전(pre)-FXTAS 또는 FXTAS 증상을 갖는 증상을 보이는 전돌연변이(permutation) 보유자(carrier)들을 치료하는 것에 대한 것이다.
이것은 두-부위 연구일 것이다. 참가자들은 전돌연변이(permutation) 및 FXTAS을 가진 개인들일 것이다. FMR1 CGG 반복 길이들은 현재의 절차들을 이용하여 모든 대상들에서 수량화될 것이다. FXTAS는 공개된 기준에 따라 진단될 것이다 (Bacalman et al., Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemont et al., Lancet Neurol 2003, 6:45-55). 연구는 두 번째 석 달 동안 지속되고 뒤이어 석 달의 개방-표지가 이어져 가낙솔론으로 처음 세 달을 치료 받은 이들 개인들이 두 번째 석 달을 계속하도록 하고 플라시보인 개인들이 두 번째 석 달 동안 가낙살론(ganaxalone)으로 하는 가낙살론(ganaxalone)의 통제된 시험을 수반할 것이다. 각 부위는 이 년 기간 동안 각 부위에서 총 40명에 대하여 연간 20명 환자들을 등록할 것이고, 부위들 사이에 참가하는 80명 환자들일 것이다.
가낙솔론 또는 플라시보를 포함하는 동일하게 보이는 타블렛들이 투여될 것이다. 무작위화 후 참가자들은 6 개의 6 별개의 치료 그룹들 및 플라시보 그룹으로 무작위화된다. 치료 그룹 A는 처음 3 일 동안 매일 2 회 100mg 가낙솔론을, 그 다음 3 일 동안 매일 2 회 200 mg 가낙솔론을, 그리고 연구의 남은 기간 동안 매일 2 회 400 mg 가낙솔론을 받는다. 치료 그룹 B는 처음 3 일 동안 매일 2 회 150mg 가낙솔론을, 그 다음 3 일 동안 매일 2 회 300 mg 가낙솔론을, 그리고 연구의 남은 기간 동안 매일 2 회 500 mg 가낙솔론을 받는다. 치료 그룹 C는 처음 3 일 동안 매일 2 회 200mg 가낙솔론을, 그 다음 3 일 동안 매일 2 회 400 mg 가낙솔론을, 그리고 연구의 남은 기간 동안 매일 2 회 600 mg 가낙솔론을 받는다. 치료 그룹 D는 처음 3 일 동안 매일 2 회 200mg 가낙솔론을, 그 다음 3 일 동안 매일 2 회 400 mg 가낙솔론을, 그리고 연구의 남은 기간 동안 매일 2 회 600 mg 가낙솔론을 받는다. 치료 그룹 E는 3 달 저녁에 400 mg 가낙솔론을 그리고 오전에 200 mg 가낙솔론을 받는다. 치료 그룹 F는 처음 3 일 동안 매일 3 회 200 mg of 가낙솔론을, 그 다음 3 일 동안 매일 3 회 300mg 가낙솔론을, 그리고 연구의 남은 기간 동안 매일 3 회 500mg을 받는다.
기준치에서, 그리고 그 다음 석 달에, 그리고 그 다음 여섯 달에, 하기 연구들이 이루어질 것이었다: 고통 지수를 이용한 고통의 심각도의 평가 및 고통의 타입의 문서화; 및 수면 일기가 시행될 것이다. 정량적 측정들이 시간의 한 주 기간 동안 수면 장애들의 심각도를 관찰하기 위하여 액토미터(actometer)를 이용하여 시행될 것이다. 신경심리학적 측정들은 간이 정신 상태 평가 (Mini-Mental State Examination) (MMSE), 행동 통제장애 등급 (Behavioral Dyscontrol Scale) (BDS-II), 웩슬러 기억 척도 ( Wechsler Memory Scale) IV, 캘리포니아 언어 학습 테스트 (the California Verbal Learning Test) 2 (CVLT-2), 신경심리학적 상태의 평가를 위한 반복가능한 배터리 (Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status) (RBANS) 및 감정적 개선의 결정을 위한 SCL-90. MMSE, BDS-II, 및 특히 N4 반복 패러다임과의, 사건 관련 전위(event related potential) (ERP) 연구들, 및 해마의 부피 변화에서의 임의의 개선들이 평가될 것이다. 운동 평가들이 다른 운동 장애들과 비교하여 FXTAS인 그들에게서 비정상들을 문서화하게 될 것이다. FXTAS 등급 척도가 이용될 것이다. DTI들과 함께 3Tesla MRI로 MRI 부피 연구들이 수행될 것이다. 억제 패러다임을 바라보는 눈-추적 측정들이 평가될 것이다. 여섯 달 동안 P6 반복 효과가 평가될 것이다. 이들 측정들 모두는 기준치, 석 달 및 여섯 달에서 일 것이다. 웩슬러 척도 및 WAIS-IV을 이용한 기준치 인지력 테스트가 또한 수행될 것이다. 이는 일 년 후 그러나 보통 빠르지 않게 반복될 수 있었다. 신경 장애의 개선은 검출될 수 있고 신경병진단 연구들 또는 전기생리학적 연구들을 이용한 임상 시험을 통하여 이어질 수 있다.
실시예 8
취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 환자들에서 알로프레그나놀론(Allopregnanolone)의 약효의 예상 평가
이 연구는 알로프레그나놀론이 인지력 증상, 즉, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS)과 관련된 실행 기능/장애의 기초인 주의 과정들의 개선을 이끌고 플라시보-통제된, 이중-맹검, 무작위화된 임상 시험 및 청각적 "기인(oddball)" 과제를 수반하는지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 참가자들은 FXTAS을 가진 개인들일 것이다. FMR1 CGG 반복 길이들은 종래 절차들을 이용하여 모든 대상들에서 수량화될 것이다. FXTAS는 공개된 기준에 따라 진단될 것이다 (Bacalman et al., Clin Psychiatry 2006, 67:87-94; Jacquemont et al., Lancet Neurol 2003, 6:45-55). 주된 알로프레그나놀론 시험을 위하여, 200인의 잠재적 참가자들이 적격에 대하여 스크리닝될 것이다. 플라시보 또는 알로프레그나놀론에 대한 무작위화는 일 년의 시험 기간의 끝까지 모든 연구 인력, 조사관들, 및 참가자들에 대하여 블라인드로 표시될 것이다. 참가자들은 청각의 "기인"/사건 관련 전위들 (ERPs) 시험에 참가할 것이다.
알로프레그나놀론 또는 플라시보를 포함하는 동일하게 보이는 정맥내 주사들이 투여될 것이다. 무작위화 후 참가자들은 3 개의 별개의 치료 그룹들 (A-C) 및 플라시보 그룹으로 무작위화된다. 치료 그룹 A는 3 주 간 한 주에 한 번 2 mg 알로프레그나놀론을 받을 것이다. 치료 그룹 B는 처음 두 주 동안 매주 2 mg 알로프레그나놀론을 그리고 세 번째 주에 4 mg을 받는다. 치료 그룹 C는 삼 주 기간 넘게 매주 한 번 2mg, 4mg, 및 6mg의 증가하는 투여량들로 알로프레그나놀론의 정맥 내 주입으로 받을 것이다. 진정제 투여 없이 참아지는 가장 높은 투여량은 총 12 회 주입들 동안 약학게 남아 있는 주입들에 대하여 안정적으로 지속될 것이다.
청각적 "기인" 시험에서, 환자들은 일련의 타겟이 아닌 표준 톤들에 끼워넣어진 드문 "기인" 톤을 검출하도록 지시될 것이다. 대상들은 검출된 각각의 타겟에 대하여 버튼을 누르고 그 시험 블록에서 타겟들의 수를 정신적으로 계산할 것이다. 동일한 "기인" 패러다임을 이용한 전돌연변이 보유자들에게서 전의 연구들은 그들의 시행 기능장애를 추적하는 FXTAS 환자들에서 변화된 앞부분(frontal) P300 (P3) ERP 요소를 입증하였다. Yang et al., Ann Neurol 74, 275-283 (2013); Yang et al., Cereb Cortex 23, 2657-2666 (2013) 참조. 이들 및 다른 연구들에서, 장기적인 N100 잠재 및 감소된 P200 (P2) 진폭의 초기의 비정상성들은 또한 지배적인 남성 FXTAS 그룹에서 발견되었으나 FXTAS9의 증상이 없는 여성 전돌연변이 보유자들에서는 그렇지 않았다.
신경심리 테스트들은 각 환자들의 EEG 시험을 수반할 것이다. 따라서, 두-자극 청각의 기인 시험 동안 EEG는 소리-약화된, 불빛이 약한 챔버에서 기록될 것이다. 더 낮고 (113 Hz) 더 높은 (200 Hz) 주파수 순음들이 4개 블록들의 개인 청격 수준보다 높은 40 dB에서 제시될 것이고, 각각은 1.0-1.5 초부터되는(jittered) 자극 시작 비동시성으로 100 톤들을 포함한다. 각각의 블록 전, 대상들은 드문 (25%에 맞먹는 확률) "기인(oddball)" 톤들 (블록들에 균형이 맞는, 높거나 또는 낮은 타겟 톤들)에 응답하도록 지시될 것이다. 대상들이 각각의 타겟 톤들에 대하여 버튼을 누르고 또한 각 블록에서 타겟의 수를 마음 속으로 계산하도록 지시되는 이중 작업이 이용될 것이다. 타겟 톤들의 정신적 계산은 각 블록 후 완료 후 즉시 기록될 것이다. 32-채널 EEG가 Nicolet-SM-2000 증폭기로 기록될 것이다 (통과 주파수 = 0.016-100 Hz, 250 Hz에서 샘플링됨). 데이터 분석은 각 블록에서 │카운터-히트│불일치를 수반할 것이고 기인 업무 동안 주의력/작업하는 기억 수행의 반대의 측정으로서 (즉 더 낮은 값은 더 좋은 수행을 나타낸다) (즉, 정확한 버튼- 누르기 및 블록 내 톤들을 타겟하는 정신적인 계산 사이의 차이의 완전한 값)이 각 참가자들에 대하여 계산될 것이다. 눈 깜박임들, 안구 운동들, 과도한 근육 활동 또는 증폭기 차단으로 오염된 사건-잠금(Event-locked) EEG 조각들이 반-자동 컴퓨터 알고리즘을 이용하여 거부될 것이다. (100 ms 자극 전(pre-stimulus) 기준치 기간, 및 924 ms 자극 후(post-stimulus) 시작으로) 1024 ms의 인공물-없는 EEG 조각들이 ERP들을 얻기 위하여 실험 조건에 의하여 평균될 것이다. 4 ERP 요소들의 평균 진폭 및 국부적 정점 잠재가 하기 시간 윈도들에서 수량화될 것이다: N100 (N1, 70-150 ms), P2 (160-260 ms), N200 (N2, 170-300 ms), 및 P3 (300-650 ms). 타겟 및 표준 톤들 둘 다에 대한 파형들이 N1을 측정하는데 사용될 것이다. P2는 ERP들부터 표준 톤들까지 측정될 것이다. N2 요소는 (타겟들 마이너스 표준들까지의 ERP들) 차이 파(wave)로부터 정의된다. P3는 차이 파 및 타겟들에 대한 ERP 파형 둘 다로부터 측정될 것이다. ERP 측정은 처리의 대상들-간 인자, 및 방문 및 전극의 대상들-내 인자들로 반복된-측정 ANOVA들 (SPSS 22, IBM)에 제출될 것이다. N1 및 P2의 분석들은 4 개의 전방-중앙 전극들 (Fz, Cz, FC1/2)을 포함할 것이다. 다섯 개의 중앙 채널들 (Cz, FC1/2, CP1/2)이 N2 분석들에 사용될 것이다. P3 분석들은 26 개의 두피 전극들 (FP1/2을 제외한 모든 것)으로 수행될 것이다. 온실-가이저(Geiser) 수정은 적절한 곳에서, 구형의 위반들을 조정하는데 사용될 것이다. P2 요소에 대한 알로프레나놀론의 조절 효과들을 더 특징화하기 위하여, 습관화 분석이 P2 증폭에 대하여 수행될 것이다. 처음 30 표준 톤들에 응답한 P2 평균 진폭이 치료의 대상들-간 인자 및 방문, 시험 위치, 및 전극의 대상들-내 인자들과 각 연구의 첫 번째 블록 내 마지막 30 표준 톤들에 응답한 진폭과 비교될 것이다. 그 각각이 하나의 ERP 기록 만을 받을 16 연령-매치된 정상 대조군들의 그룹으로부터의 데이터들이 정상적인 습관화 효과를 입증하기 위하여 사용될 것이다. 직선회귀가 │카운트-히트│ 불일치 및 중요한 치료 효과들을 보인 ERP 측정들에서 (1-년 후속 빼기 기준치) 변화들 사이의 상관관계를 시험하기 위하여 사용될 것이다. CGG 반복들 및 (30 Hz 저역-통과 필터의 적용 후 측정되는) P2의 국부적 정점 진폭들 사이의 상관관계들이 테스트될 것이다.
실시예 9
레트 증후군을 가진 환자들에게서 플루피르틴의 약효의 예상(prospective) 평가
이 연구는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 레트 증후군의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끌 것인지 여부를 결정하기 위하여 설계된다. 참가자들은 6개의 별개의 치료 그룹들로 무작위 (A-F)로 된다. 무작위화에 대한 포함 기준은 각 참가자가 전에 임상 평가에 의하여 레트 증후군으로 진단되었거나, 또는 참가자가 레트 증후군에 대한 필수 및 지지 기준 중 하나 이상으로 진단된 것을 요구할 것이다. 유전 테스트는 또한 레트 증후군의 진단을 확인하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 임상적으로 진단된 레트 증후군의 모든 경우들에서, 80-97% 사이가 MECP2 유전자에 돌연변이들을 갖고 있는 것으로 발견된다 ("양성" 유전 테스트).
필수 기준은 하기를 포함한다:
● 6 내지 18 개월 사이까지 정상적인 발달 기간
● 손 씻기, 손을 부들부들 떨기(wringing) 및 손 맞잡기(clasping)를 포함하는 반복적인 손 운동들
● 출생 시 정상적인 머리 둘레에 이어 나이에 따라 머리 성장 속도가 느려짐 (아이가 6 개월인 때부터 4세 사이의 시작)
● 상당히 손상된 표현 언어 및 수용 언어
● 특히 아이가 마음이 상하거나 동요할 때, 팔다리를 또한 포함할 수 있는 몸통의 흔들기
● 불안정하고, 폭이 넓은, 뻣뻣한-다리의 걸음걸이 및 가끔 발끝으로 걷기
● 지지 기준은 하기를 포함한다:
● 발작들
● 무호흡, 과호흡 및 공기 삼킴과 같은 호흡 불규칙성
● 비정상적인 수면 패턴들 및 과민성
● 근강직 또는 경직
● 과민성 또는 초조
● 뇌전도(electroencephalogram) (EEG) 비정상성들
● 척추측만증 (척추의 굽음)
● 씹기 및/또는 삼키기에 어려움들
● 이갈기
● 감소되는 신체 지방 및 근육량
● 춥고 푸르스름하고-붉은 발들 및 다리들로 하지의 불량 혈행
● 연령에 따라 감소된 이동성
무작위화 후 참가자들은 6개의 별개 치료 그룹들 (A-F) 및 플라시보 그룹로 위치된다. 치료 그룹 A는 두 주 동안 오전에 경구로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 B는 두 주 동안 오전에 정맥 내로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 C는 두 주 동안 저녁에 400 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 D는 두 주 동안 오전에 경구로 100 mg 플루피르틴을 그리고 저녁에 경구로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 E는 두 주 동안 오전에 정맥 내로 100 mg 플루피르틴을 그리고 오전에 정맥 내로 100 mg 플루피르틴을 받는다. 치료 그룹 F는 두 주 동안 오전에 경구로 400 mg 플루피르틴을 그리고 저녁에 400 mg 플루피르틴을 받는다.
참가자들은 플루피르틴 투여가 레트 증후군의 하나 이상의 증상에서 개선을 이끄는지 여부를 결정하기 위하여 치료 기간 내내 평가된다. 몇몇 행동 영역들; 의사소통, 주의력, 부적응 행동들, 및 과잉민감성이 평가된다. 의사소통 행동을 정량화하기 위하여, 참가자들은 담화 및 구두가 아닌(non-verbal) 의사소통 시도들을 끌어내기 위하여 비구조화된 놀이 세션(session)에 참여한다. 어린이들에 의한 담화 시도들은 음성학상으로 기록되며, 모음들, 자음들 및 음절들과 더불어, 비-담화 및 담화 전 소리들 (원음들(protophones))을 분류하는, Stark Assessment of Early Vocal Development-Revised (SAEVD-R) (Nathani, Ertmer et al. 2006)을 이용하여 발성의 다섯 가지 다른 종류들로 분류한다.
보행 이상들은 레트 증후군의 많은 경우들에서 발생한다. 이와 같이, 다섯 개의 주된 시공간적 파라미터들이 분석된다: 율동적 박자(cadence), 보행 속도, 보폭, 스텝(step) 길이(length) 및 퍼센트 자세. 각 파라미터에 대하여, 주된 성분 분석이 대상들의 평가를 위하여 보행 지수를 확정하는데 사용된다.
게다가, 평가될 수 있는 일차 결과 측정은 기준치 및 하기 시험 완성 후 사이의 원(raw) 및 표준 점수들의 변화들을 포함한다:
VI. Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 3rd edition (또는 더 발전적으로 발달된 대상들에서는 조기 학습의 Mullen Scales);
VII. Vineland Adaptive Behavior Scales, 2nd edition (표준 점수들만);
VIII. Preschool Language Scale, 4th edition;
IX. Aberrant Behavior Checklist - Community version; 및
X. Clinical Global Impressions Severity Scale Score에서 기준치의 변화.
이차 결과 측정들은 플루피르틴 투여 후 결과들을 기준치 결과들과 비교할 때 뇌전도 (EEG) 서명의 표준화를 포함할 수 있다.
당업자는 불과 일상적인 시험을 이용하여 여기에 기재된 실시예들 및 예들의 많은 등가물들을 인식하거나 또는 알아낼 수 있을 것이다. 이러한 등가물들은 특허청구범위에 의하여 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (47)

  1. 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 양을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 발달 장애를 치료하는 방법으로,
    이때 그 방법은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하는, 발달 장애를 치료하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    발달 장애는 자폐 스펙트럼 장애, 전반 발달 장애, 자폐증, 안젤만 증후군, 취약 X 증후군, 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS), 레트 증후군, 아스퍼거 증후군, 아동기 붕괴성 장애, 주의력-결핍/과잉행동 장애 (ADHD), 프라더-윌리 증후군, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 지연성이상운동, 윌리엄스 증후군, 발작 장애들 및 앞서 말한 발달 장애들 중 임의의 것과 관련된 발작 장애들로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    발달 장애는 드라베 증후군인 방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    발달 장애는 안젤만 증후군인 방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    발달 장애는 취약 X 증후군인 방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    발달 장애는 취약 X-관련 떨림/운동실조 증후군 (FXTAS)인 방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    발달 장애는 레트 증후군인 방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    환자는 약 20 mg 부터 약 2000 mg 까지의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    환자는 약 75 mg 부터 약 1000 mg 까지의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 투여되는 방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 약학적 조성물에서 투여되는 방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 50% 초과로 감소되고, 그 방법은 환자의 작용하는 다음 날 개선을 제공하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일이 50% 초과로 감소되고, 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공하는 방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    그 방법은 실조, 보행, 언어 장애, 발성, 인지, 운동 활동, 임상적 발작, 무증상 발작, 근긴장 저하, 근육긴장항진, 섭식 곤란, 침 흘리기, 입 모양으로만 말하는(mouthing) 행위, 수면 장애들, 반복적인 손 움직임들, 손 펄럭임(hand flapping), 손 울리기(hand ringing), 몸통 흔들기, 무호흡, 과호흡 및 공기 삼키기, 근강직, 경직, 이 갈기, 하지의 불량 혈행, 쉽게 터지는 웃음 및 짧은 주의 지속시간으로 구성되는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 증상에서의 개선을 제공하는 방법.
  14. 제 1항에 있어서,
    그 방법은 6 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는 방법.
  15. 제 1항에 있어서,
    그 방법은 8 시간 초과 동안 환자에게 개선을 제공하는 방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    약 0.05 mg 부터 약 500 mg 까지의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 환자에게 투여되는 방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    그 조성물이 연장된 방출 제형인 방법.
  18. 제 16항에 있어서,
    그 조성물이 지연된 방출 제형인 방법.
  19. 제 16항에 있어서,
    그 조성물이 즉시 방출 제형인 방법.
  20. 제 16항에 있어서,
    그 조성물이 종래의 방출 제형인 방법.
  21. 제 16항에 있어서,
    조성물이 비경구 제형인 방법.
  22. 제 1항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합하여 투여되는 방법.
  23. 제 15항에 있어서,
    조성물은 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  24. 치료적으로 효과적인 양의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 그것을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 발작 장애를 치료하는 방법으로, 이때 방법은 장애의 하나 이상의 증상에서 개선을 제공하는, 발작 장애를 치료하는 방법
  25. 제 24항에 있어서,
    발작 장애는 뇌전증을 포함하는 발작 장애들, 전신성 강직-간대 발작들이 있는 뇌전증, 근간대 결여들이 있는 뇌전증, 전두엽 뇌전증, 측두엽 뇌전증, 란다우-클레프너 증후군, 라무센 증후군, 드라베 증후군, 두스 증후군, CDKL5 장애, 유아 경련 (West 증후군), 청소년 근간대 뇌전증 (JME), 백신-관련 뇌병증, 난치성(intractable) 아동기 뇌전증 (ICE), 레녹스-가스토 증후군 (LGS), 레트 증후군, 오타하라 증후군, CDKL5 장애, 아동기 결여 뇌전증, 본태떨림, 급성 반복적 발작들, 양성 롤란드 뇌전증, 뇌전증지속증, 난치성 뇌전증지속증, 초난치성 뇌전증지속증 (SRSE), PCDH19 소아 뇌전증, 증가된 발작 활성 또는 돌발 발작들로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
  26. 제 24항에 있어서,
    발작 장애는 나트륨 채널 단백질 타입 1 서브유닛 알파 (Scn1a)-관련 장애인 방법.
  27. 제 24항에 있어서,
    발작 장애는 뇌전증지속증인 방법.
  28. 제 24항에 있어서,
    발작 장애는 드라베 증후군인 방법.
  29. 제 24항에 있어서,
    발작 장애는 레트 증후군인 방법.
  30. 제 24항에 있어서,
    환자는 약 20 mg 부터 약 2000 mg 까지으 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받는 방법.
  31. 제 24항에 있어서,
    환자는 약 75 mg 부터 약 1000 mg 까지의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 투여받는 방법.
  32. 제 24항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염이 임박한 발작의 경고 사인 후 투여되는 방법.
  33. 제 24항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되고 그 방법은 환자의 작용하는 다음 날에 개선을 제공하는 방법.
  34. 제 24항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 10 시간 후 환자의 인 비보 혈장 프로파일은 50% 초과로 감소되고 그 방법은 투여 후 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22 또는 24 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공하는 방법.
  35. 제 24항에 있어서,
    방법은 기운(aura), 경련들, 반복적 동작들, 특이한 감각들, 발작들의 빈도 및 발작들의 심각도로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상에서 개선을 제공하는 방법.
  36. 제 35항에 있어서,
    방법은 6 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공하는 방법.
  37. 제 35항에 있어서,
    방법은 8 시간 초과 동안 환자에게서 개선을 제공하는 방법.
  38. 제 24항에 있어서,
    약 0.05 mg 부터 약 500 mg 까지의 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 환자에게 투여되는 방법.
  39. 제 38항에 있어서,
    조성물은 연장된 방출 제형인 방법.
  40. 제 38항에 있어서,
    조성물은 지연된 방출 제형인 방법.
  41. 제 38항에 있어서,
    조성물은 즉시 방출 제형인 방법.
  42. 제 38항에 있어서,
    조성물은 종래의 방출 제형인 방법.
  43. 제 38항에 있어서,
    조성물은 비경구 제형인 방법.
  44. 제 24항에 있어서,
    플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상과 조합되어 투여되는 방법.
  45. 제 38항에 있어서,
    조성물은 레티가빈, N-[2-아미노-4-[[(2,4,6-트리메틸페닐)메틸]아미노]페닐]-카르밤산 에틸 에스터, 가복사돌, 피프라드롤, 가낙솔론 또는 알로프레그나놀론, 또는 앞의 것 중 임의의 것의 약학적으로 허용가능한 염 중 하나 이상을 포함하는 방법.
  46. 제 24항에 있어서,
    환자는 삼 개월부터 십팔 세까지의 연령 범위의 소아 환자이고, 발작 장애는 뇌전증지속증이고 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 정맥 내로 투여되는 방법.
  47. 제 46항에 있어서,
    투여되는 플루피르틴 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 양은 0.01 mg 부터 200 mg 까지의 범위인 방법.
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