BR112021009944A2 - gaboxadol para reduzir risco de suicídio e alívio rápido de depressão - Google Patents

Abstract

GABOXADOL PARA REDUZIR RISCO DE SUICÍDIO E ALÍVIO RÁPIDO DA DEPRESSÃO. Métodos e composições são divulgados para reduzir rapidamente o risco de suicídio em pacientes que sofrem de suicidalidade aguda e aliviar rapidamente os sintomas de humor na depressão maior e depressão resistente ao tratamento usando um novo regime terapêutico compreendendo uma administração única ou intermitente de uma alta dose de gaboxadol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o sujeito em necessidade.

Description

“GABOXADOL PARA REDUZIR RISCO DE SUICÍDIO E ALÍVIO RÁPIDO DA DEPRESSÃO” REFERÊNCIAS CRUZADAS DE PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade ao Pedido de Patente Provisório n° 62/770.287 depositado em 21 de novembro de 2018, cujo conteúdo é incorporado a título de referência no presente documento em sua totalidade.

CAMPO DAS MODALIDADES

[002] Esta invenção se refere a métodos e composições para reduzir rapidamente o risco de suicídio em pacientes que sofrem de tendência suicida aguda e aliviar rapidamente os sintomas de humor na depressão maior e na depressão resistente ao tratamento, com o uso de um novo regime terapêutico que compreende uma administração única ou intermitente de uma dose elevada de gaboxadol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao indivíduo em necessidade do mesmo.

ANTECEDENTES DAS MODALIDADES

[003] De acordo com a Organização Mundial da Saúde, a depressão é a principal causa de deficiência e problemas de saúde no mundo, afetando mais de 300 milhões de pessoas em todo o mundo e custando à economia global cerca de US$ 1 trilhão em perda de produtividade a cada ano. Os Centros de Controle de Doenças (CDC) estimam que apenas nos EUA, 20-25% de todos os adultos com 18 anos ou mais e 10,9% dos adultos jovens com 18-25 anos experimentam pelo menos um episódio de depressão maior a cada ano. Se não forem tratadas, as doenças mentais, como a depressão grave, são os principais contribuintes para o suicídio nos EUA, que tira a vida de mais de 47000 americanos a cada ano ou uma morte por suicídio a cada 11 minutos (Shepard et al., Suicide Life Threat Behav. (2016) 46(3):352-62.). Há um suicídio para cada 25 tentativas de suicídio estimadas, o que significa que a cada ano há cerca de um quarto de milhão de pessoas que se tornam sobreviventes do suicídio. Por conseguinte, há uma necessidade crítica não atendida de medicamentos de ação rápida para o tratamento de ideação suicida e depressão resistente ao tratamento (TRD).

[004] Recentemente, a escetamina (Spravato) entregue por via intranasal foi aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) como o primeiro antidepressivo de ação rápida, trazendo esperança para pacientes com TRD e ideação suicida aguda (Bahr et al., 2019; Pochwat et al., 2019). Escetamina de fato mostra uma eficácia notavelmente rápida, com efeitos terapêuticos positivos observados com um dia ou apenas alguns dias após a administração, em contraste com os antidepressivos tradicionais que levam semanas para atingir a eficácia (Krystal et al., 2019, Neuron 101, 774-778; Harmer et al., 2009; The British Journal of Psychiatry 195, 102-108; Uher et al., 2010, Psychological Medicine 40, 1367-1377). No entanto, a escetamina também está associada a efeitos colaterais significativos, incluindo efeitos colaterais psicotomiméticos semelhantes aos da psicose com delírios e delírio e risco de abuso de drogas.

Os efeitos colaterais psicomiméticos são uma preocupação particular em pacientes com TRD e suicidas e, portanto, Spravato só pode ser administrado em consultório médico, onde os pacientes devem ser monitorados por um profissional de saúde por pelo menos 2 horas após a dose.

Portanto, há uma necessidade contínua do desenvolvimento de opções terapêuticas mais seguras com eficácia rápida semelhante à escetamina.

Gaboxadol ou THIP (4,5,6,7-tetra-hidroisoxazolo (5,4-c) piridin-3-ol) é um GABAA seletivo agonista do receptor com preferência por receptores GABAA contendo 8 subunidades.

No início da década de 1980, o gaboxadol foi objeto de uma série de estudos-piloto que testaram sua eficácia como analgésico e ansiolítico, bem como no tratamento de discinesia tardia, doença de Huntington, doença de Alzheimer (Mohr, Bruno et al.

Clin Neuropharmacol. 1986; 9(3):257-63) e espasticidade.

Na década de 1990, o gaboxadol passou para um estágio avançado de desenvolvimento para o tratamento da insônia.

O desenvolvimento foi interrompido após o composto não mostrar efeitos significativos no início e manutenção do sono em um estudo de eficácia de três meses. (Métodos de tratamento da depressão com baixas doses de gaboxadol são revelados no documento W02004112786, que é incorporado a título de referência ao presente documento em sua totalidade.

Um ensaio clínico para investigar a eficácia do gaboxadol no tratamento dos sintomas da Síndrome de Angelman (um distúrbio do desenvolvimento) patrocinado por Ovid Therapeutics Inc. (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT02996305) está em andamento

(Cogram, Deacon et al. 2019). Os pedidos de patente sobre a matéria relacionado incluem a Patente n° US9.744.159, o Pedido de Patente Publicado n° US 2017/348232 e o Pedido de Patente Internacional WIPO WO2017015049, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência na sua totalidade.

[005] Métodos de tratamento da depressão com baixas doses de gaboxadol são revelados no documento W02004112786, que é incorporado a título de referência ao presente documento em sua totalidade.

[006] Um ensaio clínico por Lundbeck relatado em ClinicalTrials.gov Identificador: NCT00807248 tratou 490 pacientes com doses orais diárias de escitalopram (20 mg) e gaboxadol (5 mg ou 10 mg). O estudo revelou que gaboxadol oral nessa quantidade não forneceu nenhum benefício adicional no tratamento de pacientes com transtorno depressivo maior grave. Um relatório sobre esse ensaio pode ser encontrado em Kaspar et al (2012) Int J Neuropsychopharmacol. Jul de 2012;15(6):715-25. testou para efeitos em pacientes com diagnóstico de ideação suicida ou identificados como em risco de suicídio. O estudo também não testou o efeito do gaboxadol sozinho.

[007] Gaboxadol (4,5,6,7-tetrahidroisoxazolo [5,4-c] piridina-3-ol) (THIP)) também é descrito na Patente n° EP 0000338 e na Patente n° EP 0840601, Patentes n° US 4.278.676, 4.362.731, 4.353.910 e WO 2005/094820, cujos conteúdos são aqui incorporados a título de referência na sua totalidade.

[008] Nenhuma das técnicas descritas acima aborda o tratamento urgente de pacientes que sofrem de suicídio agudo e depressão resistente ao tratamento pela administração de uma dose elevada (por exemplo, >50 mg por dose) gaboxadol uma vez ou intermitentemente a cada três dias ou mais.

SUMÁRIO DAS MODALIDADES DA INVENÇÃO

[009] Os métodos de redução do risco de suicídio e/ou obtenção de alívio rápido dos sintomas de depressão descritos no presente documento incluem a administração a um paciente em necessidade de uma quantidade de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo suficiente para reduzir o risco de suicídio. Métodos de redução do risco de suicídio e obtenção de alívio rápido da depressão aqui descritos incluem a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um primeiro tratamento de dose única de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o primeiro tratamento proporciona melhora no paciente em 1 dia e por 3 ou mais dias após a administração ao paciente. Nenhum gaboxadol em qualquer forma é administrado ao paciente por 3 ou mais dias após o primeiro tratamento, após atingir um limite de efeito terapêutico com base em um ou mais biomarcadores clínicos, como EEG ou nível de gaboxadol no sangue.

[0010] O primeiro tratamento de gaboxadol compreende uma administração inicial de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, administração (ou administrações) adicional de gaboxadol, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro de 12 horas imediatamente após a administração inicial. A segunda administração opcional pode ser administrada se um teste clínico do paciente demonstrar resposta insuficiente nos 160 minutos imediatamente após a primeira administração. Em uma modalidade, a resposta insuficiente é um aumento de densidade de potência de EEG de menos de 30% no ponto no tempo 160 minutos após a primeira administração. A densidade de potência EEG é calculada preferencialmente na faixa de 4,75-8,0 Hz. Alternativamente, a resposta insuficiente pode ser um aumento gradiômetro planar de MEG de cabeça inteira de menos +3 na atividade delta, teta e alfa combinada no ponto no tempo 160 minutos após a primeira administração. A administração adicional compreende gaboxadol até o restante da primeira dose de tratamento total máxima de 300 mg. A resposta insuficiente também pode significar falha em atingir um determinado nível de gaboxadol no sangue.

[0011] Os métodos para reduzir o risco de suicídio e alcançar um alívio rápido da depressão são descritos no presente documento, os quais incluem a administração a um paciente em necessidade de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o método fornece um perfil de plasma in vivo incluindo uma Cmax maior do que cerca de 900 ng/ml, em que o método proporciona melhora rápida no paciente após a administração do gaboxadol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Os métodos para reduzir o risco de suicídio e alcançar um alívio rápido da depressão descritos no presente documento incluem a administração a um paciente em necessidade disso de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o método fornece um perfil de plasma in vivo que compreende um AUC0-2 maior do que cerca de 900 ng*h/ml e em que o método proporciona uma melhora rápida no paciente após a administração do gaboxadol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0012] Revela-se um método para reduzir um risco iminente de suicídio em um paciente que sofre de suicídio agudo que compreende a administração de uma dose única de 50 a 300 mg de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ao paciente, em que a dose reduz a incidência de ideação suicida em 24 horas da administração.

[0013] Os métodos para reduzir o risco de suicídio e alcançar um alívio rápido da depressão são descritos no presente documento, que incluem a administração a um paciente em necessidade disso de uma primeira composição farmacêutica que compreende gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma segunda composição farmacêutica que compreende cetamina, SAGE-217, tiagabina, clozapina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, gaboxadol e cetamina são fornecidos em uma dose sinérgica e podem, opcionalmente, ser administrados ao mesmo tempo.

[0014] Revela-se um método para reduzir o risco de suicídio e/ou alcançar um alívio de ação rápida dos sintomas depressivos, que compreende a administração de um primeiro tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade suficiente para reduzir o risco de suicídio e/ou para aliviar rapidamente os sintomas depressivos e, opcionalmente, a administração de um segundo tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em menos de 6 horas imediatamente após a administração do primeiro tratamento, e se o paciente experimentar uma recorrência do risco de suicídio e/ou sintomas depressivos, administrar um tratamento adicional de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mas não até pelo menos 48 horas após o primeiro tratamento.

[0015] Em certas modalidades, o tratamento adicional de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado pelo menos a cada 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após a administração do primeiro tratamento.

[0016] Em certas modalidades, o segundo tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), é administrado se um teste neurológico do paciente demonstrar uma resposta insuficiente em 180 minutos imediatamente após a administração do primeiro tratamento.

[0017] Em certas modalidades, a resposta insuficiente é um aumento de densidade de energia de eletroencefalograma (EEG) de menos de 30% sobre a linha de base dentro de 180 minutos após a primeira administração ou um aumento gradiômetro planar de magnetoencefalografia de cabeça inteira (MEG) de menos +3 em um delta combinado, atividade teta e alfa dentro de 180 minutos após a administração do primeiro tratamento.

[0018] Em certas modalidades, a densidade de potência do eletroencefalograma (EEG) é calculada em uma faixa de 0,25-8,0 Hz ou em uma faixa de 4,75-8,0 Hz.

[0019] Em certas modalidades, a densidade de potência do eletroencefalograma (EEG) é calculada em um Sigma (11,5-15,0 Hz), Beta-1 (15,5-20,0 Hz), Beta-2 (20,5- 25,0 Hz) ou Beta-3 (25,5-32,0 Hz).

[0020] Em certas modalidades, o segundo tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado se um teste neurológico do paciente demonstrar uma resposta insuficiente em cerca de 30, 60, 90 ou 120 minutos imediatamente após a administração do primeiro tratamento.

[0021] Em certas modalidades, a resposta insuficiente é um aumento de densidade de potência de eletroencefalograma (EEG) de menos de 30% sobre a linha de base dentro de 180 minutos após a primeira administração ou um aumento gradiômetro planar de magnetoencefalografia (MEG) de cabeça inteira de menos +3 em um delta combinado, atividade teta e alfa dentro de cerca de 30, 60, 90 ou 120 minutos após a administração do primeiro tratamento.

[0022] Em certas modalidades, o método fornece melhora em pelo menos um sintoma de risco de suicídio selecionado do grupo que consiste em ideação suicida,

suicídio agudo, pensamentos recorrentes de morte, ações em direção ao suicídio e/ou tentativas de suicídio.

[0023] Em certas modalidades, o paciente é ainda diagnosticado com uma condição selecionada entre ideação suicida, suicídio agudo, risco de automutilação e/ou depressão resistente ao tratamento.

[0024] Em certas modalidades, o paciente não foi tratado anteriormente com, ou não está sendo tratado atualmente, ou não está respondendo a, um tratamento antidepressivo.

[0025] Em certas modalidades, a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 1 mg a cerca de 300 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0026] Em certas modalidades, a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 33 mg a cerca de 300 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0027] Em certas modalidades, a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0028] Em certas modalidades, a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 33 mg a cerca de 150 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0029] Em certas modalidades, a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 50 mg a cerca de 150 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0030] Em certas modalidades, o primeiro tratamento é administrado em uma forma de dosagem oral.

[0031] Em certas modalidades, a forma de dosagem oral é uma forma de desintegração oral.

[0032] Em certas modalidades, o primeiro tratamento é administrado por via intranasal.

[0033] Em certas modalidades, a administração do primeiro tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em um nível de sangue que excede um nível de saturação do receptor GABAA.

[0034] Em certas modalidades, o nível de saturação do receptor GABAA é um nível no sangue superior a 900 ng/ml.

[0035] Em certas modalidades, o nível plasmático de gaboxadol de um paciente atinge AUC0-2 maior do que cerca de 900 ng*h/ml após a administração do primeiro tratamento.

[0036] Em certas modalidades, um Tmax plasmático de gaboxadol é alcançado dentro de 45 minutos após a administração do primeiro tratamento.

[0037] Em certas modalidades, o método compreende ainda a administração ao paciente, antes, após ou simultaneamente com o primeiro tratamento, qualquer um de cetamina, SAGE-217, alopregnanolona, ganaxolona, alfadolona, alfaxolona, hidroxidiona, minaxolona, pregnanolona, renanolona e outro pregnano neurosteroides, AV-101 (L-4-Clorocinurenina), rapastinel (GLYX-13), MGS0039, LY- 341,495, MK-801 (dizocilpina), Ro 25-6981, rislenemdaz (CERC-301, NIK-0657), apimostinel (NRX-1074), lanicemina (AZD6765), traxoprodil (CP-101606), (2R,6R)- hidroxinorketamina, decoglurant (INN) (RG1578, RO4995819), memantina, tiagabina, clozapina, etil éster de ácido [2-amino-4-(2,4,6-trimetilbenzilamino)-fenil]-carbâmico (AA29504) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0038] Em certas modalidades, o primeiro tratamento compreende a administração concomitante de uma dose sinérgica de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma dose sinérgica de cetamina, em que a dose sinérgica de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser de cerca de 20 mg ou menos e a dose sinérgica de cetamina pode ser cerca de 10 mg ou menos.

[0039] Em certas modalidades, a dose sinérgica de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser cerca de 20 mg, cerca de 19 mg, cerca de 18 mg, cerca de 17 mg, cerca de 16 mg, cerca de 15 mg, cerca de 14 mg, cerca de 13 mg, cerca de 12 mg, cerca de 11 mg, cerca de 10 mg, cerca de 9 mg, cerca de 8 mg, cerca de 7 mg, cerca de 6 mg, cerca de 5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 3 mg, cerca de 2 mg, cerca de 1 mg ou menos.

[0040] Em certas modalidades, a dose sinérgica de cetamina pode ser de cerca de 10 mg pode ser de cerca de 10 mg, cerca de 9 mg, cerca de 8 mg, cerca de 7 mg, cerca de 6 mg, cerca de 5 mg, cerca de 4 mg, cerca de 3 mg, cerca de 2 mg, cerca de 1 mg ou menos.

[0041] É revelado o uso de gaboxadol para reduzir o risco de suicídio em um paciente com risco de suicídio e/ou para obter alívio de ação rápida dos sintomas depressivos.

[0042] É revelado o uso de gaboxadol para a fabricação de um medicamento para reduzir o risco de suicídio em um paciente em risco de suicídio e/ou alcançar alívio de ação rápida dos sintomas depressivos.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0043] A Figura 1 mostra farmacomapas de cérebro inteiro exemplificadores que representam a ativação cerebral evocada por fármacos no camundongo. (A) Os camundongos são tratados com um fármaco ou solução de veículo para o grupo de controle com o uso de entrega intraperitoneal (i.p.), oral (p.o.), subcutânea (s.c.), intramuscular (i.m.) ou intravenosa (i.v.). (B) Isso leva à indução do gene c-fos inicial imediato em neurônios ativados, que atinge o pico normalmente em 1,5 a 3 horas, dependendo da farmacocinética do fármaco. (C) Após esse período, os camundongos são mortos, a indução de c-fos é visualizada com o uso de imunocoloração de todo o cérebro, os cérebros são quimicamente limpos e finalmente fotografados por microscopia de luz fluorescente (LSFM). (D) As varreduras de todo o cérebro são representadas como conjuntos de dados de seção serial, normalmente com resolução XYZ de 4x4x5 mícrons. (E) As células c-fos+ são detectadas nesses conjuntos de dados com o uso de algoritmos de aprendizado de máquina treinados personalizados. (F) A distribuição de todo o cérebro das células c-fos+ detectadas é representada em 3D como um mapa espacial de pontos centroides no espaço 3D do cérebro do camundongo.

(G) Essa distribuição de mapa 3D é registrada para um cérebro de rato de referência e espacialmente voxelizada com o uso de voxels de esfera de 150 mícrons sobrepostos. (H) Finalmente, o farmacomapa evocado por fármaco é gerado por uma comparação estatística das distribuições de células c-fos+ dos camundongos tratados com fármaco e tratados com veículo de controle, normalmente com o uso de 6 animais por grupo.

[0044] A Figura 2 mostra farmacomapas exemplificadores de curva de dose de cetamina.

[0045] A cor branca indica as áreas espaciais de significativa ativação evocada por fármacos. O padrão de ativação muito amplo evocado pela cetamina a 10 mg/kg incluiu as seguintes estruturas anatômicas: • Córtex: córtex cingulado anterior (ACA), pré-límbico (PL) e infralímbico (ILA), córtex piriforme (PIR), visceral associativo (VISC), gustativo (GU), áreas corticais insulares agranulares (Alp), retroesplenial (RSP), áreas corticais motora (MO), somatossensorial (SS), auditiva (AUD), visual (VIS), associacional temporal (Tea), perirrinal (PERI) e entorrinal (ENT) e ectorinal (ECT); • Gânglios da base: o núcleo accumbens (ACB), septo lateral (LS), a parte anterior dos núcleos do leito da estria terminal (BSTa), amígdala cortical e amígdala central (CEA); • Tálamo da linha média: núcleo paraventricular (PVT), núcleo intermediodorsal (IMB), núcleo medial central (CM) e núcleo romboide (RH), • Mesencéfalo: complexo geniculado (MG) e cinza periaquedutal (PAG); • Tronco cerebral: locus coeruleus (LC).

[0046] A Figura 3 mostra uma comparação lado a lado exemplar entre um gaboxadol e um farmacomapa de cetamina.

[0047] A cor branca indica as áreas espaciais de ativação evocada por fármaco significativa (verde é para inibição que, nesse caso, é apenas muito esparsa sem significado anatômico claro). Gaboxadol a 10 mg/kg (painéis da esquerda) evoca uma ampla ativação cerebral que é altamente semelhante à da cetamina a 10 mg/kg (painéis da direita). Isso inclui:

• Córtex: córtex cingulado anterior (ACA), pré-límbico (PL) e infralímbico (ILA), córtex piriforme (PIR), visceral associativo (VISC), gustativo (GU), áreas corticais insulares agranulares (Alp), retroesplenial (RSP), áreas corticais motora (MO), somatossensorial (SS), auditiva (AUD), visual (ATS), associacional temporal (TEa), perirrinal (PERI) e entorrinal (ENT) e ectorinal (ECT); • Gânglios da base: o núcleo accumbens (ACB), a parte anterior dos núcleos do leito da estria terminal (BSTa), amígdala cortical e amígdala central (CEA); • Tálamo da linha média: núcleo paraventricular (PVT), núcleo intermediodorsal (IMB), núcleo medial central (CM) e núcleo romboide (RH); • Mesencéfalo: complexo geniculado (MG) e cinza periaquedutal (PAG); • Tronco cerebral: locus coeruleus (LC).

[0048] A Figura 4 mostra um exemplo do efeito sinérgico obtido pela coadministração de gaboxadol e cetamina.

[0049] A cor branca indica as áreas espaciais de ativação evocada por fármaco significativa (verde é para inibição que, nesse caso, é apenas muito esparsa sem significado anatômico claro). Gaboxadol a 3 mg / kg (painel esquerdo); Cetamina a 6mg/kg (painel do meio); Gaboxadol a 3 mg / kg e cetamina a 6 mg/kg (painel direito).

[0050] Isso inclui: • Córtex: córtex cingulado anterior (ACA), pré-límbico (PL) e infralímbico (ILA), córtex piriforme (PIR), visceral associativo (VISC), gustativo (GU), áreas corticais insulares agranulares (Alp), retroesplenial (RSP), áreas corticais motora (MO), somatossensorial (SS), auditiva (AUD), visual (VIS), associacional temporal (TEa), perirrinal (PERI) e entorrinal (ENT) e ectorinal (ECT); • Gânglios da base: o núcleo accumbens (ACB), a parte anterior dos núcleos do leito da estria terminal (BSTa), amígdala cortical e amígdala central (CEA); • Tálamo da linha média: núcleo paraventricular (PVT), núcleo intermediodorsal (IMB), núcleo medial central (CM) e núcleo romboide (RH); • Mesencéfalo: complexo geniculado (MG) e cinza periaquedutal (PAG); • Tronco cerebral: locus coeruleus (LC).

[0051] A Figura 5 mostra resultados exemplificadores de um teste de natação forçada. Tanto a cetamina (símbolos redondos) quanto o gaboxadol (símbolos triangulares) reduziram significativamente o tempo gasto em flutuação (imobilidade) durante uma natação forçada de 6 min em comparação com um grupo de controle tratado com veículo.

[0052] A Figura 6 mostra as concentrações plasmáticas médias exemplares de gaboxadol após a administração de doses orais únicas de 15 mg a indivíduos saudáveis (n = 24).

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES PREFERENCIAIS

[0053] As modalidades preferenciais da presente revelação serão agora7 descritas com referência aos desenhos. Elementos idênticos nas várias figuras são identificados com os mesmos números de referência.

[0054] Agora será feita referência em detalhes a cada modalidade da presente revelação. Tais modalidades são fornecidas a título de explicação da presente revelação, que não se destina a ser limitada a isso. Na verdade, aqueles versados na técnica podem apreciar, após a leitura do presente relatório descritivo e visualização dos presentes desenhos, que várias modificações e variações podem ser feitas nos mesmos.

DEFINIÇÕES

[0055] A menos que definido de outro modo, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que comumente entendido por um elemento de habilidade na técnica a qual a revelação pertence.

[0056] Conforme usado neste documento, as formas singulares “um”, “uma” e “o” destinam-se a incluir as formas plurais também, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[0057] A frase “e/ou”, conforme usada no presente documento no relatório descritivo e nas reivindicações, deve ser entendida como significando “um ou ambos” dos elementos assim conjugados, ou seja, elementos que estão conjuntivamente presentes em alguns casos e disjuntivamente presentes em outros casos. Assim, como um exemplo não limitativo, uma referência a “A e/ou B”, quando usada em conjunto com a linguagem aberta, tal como "compreendendo" pode se referir, em uma modalidade, apenas a A (opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, para B apenas (opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, para A e B (opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[0058] Como usado no relatório descritivo e nas reivindicações, a expressão “pelo menos um”, em referência a uma lista de um ou mais elementos, deve ser entendida como significando pelo menos um elemento selecionado a partir de qualquer um ou mais dos elementos na lista de elementos, mas não necessariamente incluindo pelo menos um de cada um dos elementos especificamente listados na lista de elementos e não excluindo quaisquer combinações de elementos na lista de elementos. Essa definição também permite que elementos possam estar opcionalmente presentes além dos elementos especificamente identificados na lista de elementos aos quais a frase “pelo menos um” se refere, estejam os mesmos relacionados ou não aos elementos especificamente identificados. Dessa forma, como um exemplo não limitativo, “pelo menos um dentre A e B” (ou, equivalentemente, “pelo menos um dentre A ou B” ou, igualmente “pelo menos um dentre A e/ou B”) podem referir-se, em uma modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, sem B presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de B); em outra modalidade, para pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B, sem A presente (e opcionalmente incluindo elementos diferentes de A); em ainda outra modalidade, a pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, A, e pelo menos um, opcionalmente incluindo mais de um, B (e opcionalmente incluindo outros elementos); etc.

[0059] Em certas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente”, conforme usado no presente documento, significa dentro de uma faixa de erro aceitável para o valor particular, conforme determinado por alguém ordinariamente versado na técnica, que dependerá em parte de como o valor é medido ou determinado, ou seja, as limitações do sistema de medição.

[0060] Em certas modalidades, “cerca de” pode significar dentro de 3 ou mais de 3 desvios padrão, de acordo com a prática na técnica.

[0061] Em certas modalidades, particularmente no que diz respeito a sistemas ou processos biológicos, o termo pode significar dentro de uma ordem de magnitude, preferencialmente dentro de 5 vezes, e mais preferencialmente dentro de 2 vezes, de um valor.

[0062] Em certas modalidades, quando o termo “cerca de” ou “aproximadamente” é usado em conjunto com um intervalo numérico, o mesmo modifica esse intervalo estendendo os limites acima e abaixo desses valores numéricos. Em geral, o termo “cerca de” é usado no presente documento para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variação de 20%, 10%, 5% ou 1%. Em certas modalidades, o termo “cerca de” é usado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variação de 10%. Em certas modalidades, o termo “cerca de” é usado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variação de 5%. Em certas modalidades, o termo “cerca de” é usado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor declarado por uma variação de 1%.

[0063] Quando uma faixa de valores é listada no presente documento, destina-se a abranger cada valor e subfaixa dentro dessa faixa. Por exemplo, “1-5 ng” ou “de cerca de 1 ng a cerca de 5 ng” destina-se a abranger 1 ng, 2 ng, 3 ng, 4 ng, 5 ng, 1-2 ng, 1-3 ng, 1-4 ng, 1-5 ng, 2-3 ng, 2-4 ng, 2-5 ng, 3-4 ng, 3-5 ng e 4-5 ng.

[0064] Será ainda compreendido que os termos "compreende”, “que compreende”, “inclui” e/ou “que inclui”, quando usados no presente documento, especificam a presença de recursos, números inteiros, etapas, operações, elementos e/ou componentes declarados, mas não exclui a presença ou adição de um ou mais outros recursos, números inteiros, etapas, operações, elementos, componentes e/ou grupos dos mesmos.

[0065] “Ideação suicida”, também descrita como “suicídio”, “pensamentos suicidas”, “impulso suicida”, “compulsões suicidas” e “suicidomania”, é uma condição reconhecida em que o exame do paciente indica um desejo subjetivo de morrer, pensamentos de tentativa de suicídio passivos e ativos, duração e frequência significativas de ideação, falta de controle, falta de impedimentos, comportamento preparatório para uma tentativa e outros sintomas. Pode ser avaliado por pontuação na Escala de Ideação Suicida (Beck et al. J Consult Clin Psychol 1979; 47:343-352). A ideação suicida inclui pensar ou ter uma preocupação incomum com o suicídio. A faixa de ideação suicida varia muito, desde pensamentos fugazes a pensamentos extensos, ao planejamento detalhado, dramatização (por exemplo, ficar em uma cadeira com um laço) e tentativas incompletas. A ideação suicida é distinta e possivelmente sobreposta a condições que são diagnosticadas (sob o DSM-V) como transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, transtorno perturbador da desregulação do humor, transtorno depressivo maior (incluindo episódio depressivo maior), transtorno depressivo persistente (distimia), transtorno disfórico pré-menstrual, transtorno depressivo induzido por substância/medicamento, transtorno depressivo devido a outra condição médica, outros transtornos depressivos especificados e transtorno depressivo não especificado.

[0066] Um paciente “em risco de suicídio” significa um indivíduo humano com um risco de curto ou médio prazo avaliado clínica ou subjetivamente de tomar medidas ativas em direção à automutilação com risco de morte. Pacientes em risco de suicídio incluem pacientes diagnosticados de acordo com o DSM-V ou outros critérios como experimentação de ideação suicida, suicídio agudo, pensamentos recorrentes de morte e/ou tentativas de suicídio. O termo “em risco de suicídio” não decorre necessariamente de um diagnóstico de depressão, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, transtorno bipolar, mania e outras condições psicossociais perturbadas, mas subconjuntos distintos de tais pacientes podem ser separados identificados como estando em risco de suicídio.

[0067] Em certas modalidades, uma pessoa em risco de suicídio não foi diagnosticada com nenhuma doença psiquiátrica, incluindo depressão grave.

[0068] Em certas modalidades, uma pessoa em risco de suicídio não tem depressão grave.

[0069] Em certas modalidades, uma pessoa em risco de suicídio não tem doença de Huntington, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, doença de Alzheimer, síndrome do X frágil ou síndrome de Angelman.

[0070] Em certas modalidades, uma pessoa em risco de suicídio está sendo tratada com antidepressivos.

[0071] “Um método para reduzir o risco de suicídio” significa, em um paciente em risco de suicídio, uma intervenção médica ou psicossocial destinada a reduzir esse risco, cuja intervenção é estabelecida como eficaz com base em um estudo clínico em uma população de pacientes em risco de suicídio. Da mesma forma, uma intervenção “suficiente para reduzir o risco de suicídio e/ou automutilação” significa uma intervenção que foi testada em uma população de pacientes em risco de suicídio e/ou automutilação, ou qualquer modelo animal complexo comparável a tal condição, e encontrado estatisticamente na população para reduzir incidentes de suicídio, automutilação ou comportamento animal correlacionado com tais condições.

[0072] “Quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma dosagem suficiente para aliviar um ou mais sintomas da condição a ser tratada, ou para fornecer um efeito farmacológico e/ou fisiológico desejado, conforme pode ser determinado por uma medida objetiva ou uma medida subjetiva derivada.

[0073] Em certas modalidades, uma “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” de gaboxadol significa a quantidade de uma dose única de gaboxadol suficiente para aliviar a ideação suicida em 12, 24, 36, 48 horas ou 60 horas.

[0074] Em certas modalidades, uma “quantidade eficaz” ou “quantidade terapeuticamente eficaz” de gaboxadol significa a quantidade de duas doses consecutivas suficiente para aliviar a ideação suicida em 12, 24, 36, 48 horas ou 60 horas.

[0075] O termo “melhora” se refere à redução do risco de suicídio medido em relação a pelo menos um sintoma.

[0076] “Melhora no funcionamento do dia seguinte” ou “em que há melhora no funcionamento do dia seguinte” se refere à melhora em que o efeito benéfico de pelo menos um sintoma dura ao longo de um período de tempo, por exemplo, 6 horas, 12 horas, 24 horas, etc.

[0077] “Para administração oral” se refere a uma forma de dosagem que pode ser convenientemente administrada por via oral a um indivíduo humano.

[0078] “Para administração intranasal” se refere a uma forma de dosagem que pode ser convenientemente administrada por via intranasal a um indivíduo humano.

[0079] “Paciente com necessidade” inclui indivíduos que foram diagnosticados com risco de suicídio ou apresentam sintomas de risco de suicídio.

[0080] “Farmaceuticamente aceitável” se refere a entidades moleculares e composições que são “geralmente consideradas como seguras” - por exemplo, que são fisiologicamente toleráveis e normalmente não produzem uma reação alérgica ou adversa similar, como distúrbio gástrico e similares, quando administradas a um ser humano. Em certas modalidades, esse termo se refere a entidades moleculares e composições aprovadas por uma agência reguladora do governo federal ou estadual, por exemplo, a lista GRAS na seção 204 (s) e 409 da Lei Federal de Alimentos, Medicamentos e Cosméticos, ou seja, sujeito a revisão pré-comercialização e aprovação pela FDA ou listas similares, a Farmacopeia dos Estados Unidos ou outra farmacopeia geralmente reconhecida para uso em animais e, mais particularmente, em seres humanos.

[0081] Os parâmetros “farmacocinéticos” (PK) são usados para descrever a taxa de absorção de uma substância em um sistema biológico. O gráfico da concentração sérica de uma substância em função do tempo revela as propriedades PK básicas do fármaco: a concentração máxima que o fármaco atinge (Cmax), o tempo em que essa concentração máxima ocorre (Tmax) e a área sob a curva de concentração versus tempo (AUC) que estima a exposição sistêmica total. AUCo-00 é a área total sob a curva de concentração do fármaco no plasma-tempo, desde a administração do fármaco até que o fármaco seja eliminado (ng*h/ml). A área sob a curva é governada pela folga. A depuração é definida como o volume de sangue ou plasma totalmente eliminado de seu conteúdo de fármaco por unidade de tempo (ml/min). “Tratar” ou “tratamento” se refere a aliviar os sintomas clínicos de uma doença ou condição em um indivíduo que pode estar sofrendo com a doença ou condição. Em certas modalidades, “tratar” ou “tratamento” pode referir-se à prevenção do aparecimento de sintomas clínicos de uma doença ou condição em um indivíduo que pode ser afetado ou predisposto à doença ou condição. O “tratar” ou “tratamento” também pode referir- se a interromper ou reduzir o desenvolvimento de, ou pelo menos um sintoma clínico ou subclínico da doença ou condição. “Tratar” ou “tratamento” pode se referir a uma redução estatisticamente significativa, matematicamente significativa em um sintoma de suicídio agudo. Em certas modalidades, “tratar” ou “tratamento” pode se referir à melhora de um sintoma perceptível ao indivíduo e/ou ao médico. O tratamento curativo permanente não é necessário para alcançar o “tratamento” no presente documento.

[0082] “Forma de dosagem unitária” ou “UDF” significa uma dose unitária fisicamente fixa de uma formulação que é convenientemente administrada na forma unitária (por exemplo, não requer medição ou ajuste de dosagem antes do consumo). Um paciente pode consumir um ou mais UDFs por vez.

[0083] “Antidepressivo rápido”, “antidepressivo de ação rápida” ou “antidepressivo de ação rápida” se refere a um medicamento capaz de fornecer alívio terapêutico (como pode ser objetiva ou subjetivamente observado) dentro de 24 horas a partir do primeiro tratamento, também referido no presente documento como alívio rápido dos sintomas depressivos.

[0084] “Agente antissuicida rápido”, “agente antissuicida de ação rápida” ou “agente antissuicida de ação rápida” se refere a um medicamento com capacidade de fornecer alívio terapêutico da ideação suicida (como pode ser objetiva ou subjetivamente observado) dentro 24 horas após o primeiro tratamento, também referido no presente documento como alívio rápido da tendência suicida.

[0085] A presente revelação é apoiada pela revelação dos inventores, com o uso de uma nova técnica de imagem do cérebro, que a administração de uma dose elevada de gaboxadol, por exemplo, pelo menos >50 mg de dose equivalente humana (HED) evoca um amplo padrão de ativação cerebral muito similar à cetamina, com algumas diferenças importantes relacionadas a um melhor perfil de segurança do gaboxadol. Como mostrado nos exemplos abaixo, a ampla ativação cortical e a ativação talâmica da linha média, bem como a ativação do cinza periaquedutal do mesencéfalo (PAG) e locus coeruleus do tronco cerebral (LC) é muito similar entre gaboxadol e cetamina. Além disso, a imagem do cérebro também mostra um efeito sinérgico entre gaboxadol e cetamina, sugerindo que, embora os fármacos atuem em alvos moleculares muito diferentes, seu efeito a jusante leva a mecanismos baseados em circuitos cerebrais compartilhados. Por analogia à cetamina, que identificou claramente o potencial terapêutico para fornecer um alívio de ação rápida da depressão e tratar a ideação suicida, a presente revelação identifica pela primeira vez uma utilidade terapêutica inesperada de gaboxadol em alta dose, por exemplo, em >50 mg de HED, como um antidepressivo de ação rápida e agente antissuicida. Além disso, o gaboxadol pode fornecer vantagens significativas ao paciente em relação à cetamina, porque o gaboxadol não é conhecido por induzir os efeitos colaterais dissociativos substanciais que resultam da administração de cetamina.

[0086] A invenção estabelece pela primeira vez que gaboxadol é um excelente agente para reduzir rapidamente o risco de suicídio em pacientes que experimentam ideação suicida, suicídio agudo, risco de ferimentos próprios e/ou para o início rápido do tratamento na depressão.

TRATAMENTOS EXISTENTES E ENSAIOS CLÍNICOS COM CETAMINA PARA REDUZIR O RISCO DE SUICÍDIO

[0087] As opções atuais de tratamento para pacientes com risco de suicídio são limitadas pelo lento curso de mudança dos pensamentos suicidas. Por exemplo, em pacientes com transtorno depressivo maior (TDM) recebendo terapia eletroconvulsiva três vezes por semana, os pensamentos suicidas persistiram em 62% dos pacientes após 1 semana de tratamento e 39% após 2 semanas. O tratamento antidepressivo convencional produziu uma resposta mais lenta e menos robusta em pacientes idosos com TDM com risco de suicídio moderado a alto do que em pacientes não suicidas. Os antidepressivos padrão podem reduzir a ideação e o comportamento suicida em adultos deprimidos, mediados pela melhora dos sintomas depressivos, mas esse efeito leva semanas. Outros tratamentos somáticos com alguma evidência de efeitos antissuicidas incluem clozapina na esquizofrenia e ECT nos transtornos de humor.

[0088] Pacientes com depressão suicida precisam de alívio rápido da ideação suicida. A depressão remite em um terço ou menos dos pacientes, e menos da metade atinge até 50% de alívio com medicamentos típicos de primeira linha. Embora o comportamento suicida esteja geralmente associado à depressão, a maioria dos estudos com antidepressivos excluiu pacientes suicidas e não avaliou a ideação e o comportamento suicida sistematicamente, o que resultou em dados limitados sobre esse tópico. A depressão prediz tentativas de suicídio por meio de seu efeito na ideação suicida.

[0089] A cetamina, uma droga com propriedades dissociativas e bloqueadoras do receptor NMD A de glutamato que foi aprovada pela Food and Drug Administration em 1970 para uso anestésico, tornou-se recentemente um alvo de pesquisa por seus efeitos antidepressivos, que ocorrem em poucas horas em doses subanestésicas. Relatos de redução na ideação suicida após a infusão de cetamina são promissores, mas a conclusividade dos resultados para depressão maior foi limitada pela medição da ideação suicida com um único item de um inventário de depressão, falta de um grupo de controle, uso de um controle salino e utilização de amostras com baixos níveis de ideação suicida ou diagnósticos mistos.

[0090] Ensaios clínicos estão em andamento para estabelecer a eficácia da cetamina na redução da ideação suicida. Um exemplo pode ser encontrado em ClinicalTrials.gov Identificador: NCT01700829, descrito na publicação associada (Am J Psychiatry 175:4, abril de 2018). Esse estudo é um ensaio clínico randomizado de uma infusão IV adjuvante de cetamina em comparação com o anestésico benzodiazepínico de curta ação midazolam em pacientes com transtorno depressivo maior que tiveram ideação suicida clinicamente significativa, conforme avaliado pela pontuação na Escala de Ideação Suicida (SSI). O desfecho primário foi a pontuação SSI 24 horas após a infusão. Outras medidas de resultados incluem avaliações globais de depressão, avaliações clínicas durante o tratamento de acompanhamento aberto de 6 semanas e medidas de segurança. Cetamina IV tem sido eficaz no tratamento de casos agudos de suicídio (Lee et al. (2015) Innov Clin Neurosci. 2015 Jan-Fev; 12(1-2): 29-31.) A Janssen Pharmaceuticals também está conduzindo testes clínicos de cetamina com cetamina em MDD, alguns detalhes dos quais podem ser encontrados em ClinicalTrials.gov Identificador: NCTO1627782.

GABOXADOL E SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS DO MESMO

[0091] São descritos no presente documento métodos e composições para reduzir o risco de suicídio com gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0092] A invenção emprega um primeiro tratamento de gaboxadol sem administração adicional de gaboxadol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo nos 3 ou mais dias após o primeiro tratamento.

[0093] Em certas modalidades, gaboxadol é administrado uma vez sem tratamento adicional por 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 dias.

[0094] Esta invenção fornece um contraste marcante com as modalidades de tratamento propostas anteriores com o uso de doses mais baixas (por exemplo, <40 mg em dose única) de gaboxadol. Os usos sugeridos anteriormente, nenhum dos quais foi clinicamente aprovado, incluem como analgésico, um ansiolítico, ansiolítico combinado e antidepressivo que atua como um complemento ao escitalopram, para o tratamento de insônia e para o tratamento de sintomas de certos distúrbios genéticos do desenvolvimento. Em contraste, a invenção fornece utilidade de gaboxodal em altas doses (por exemplo, >50 mg por dose única) para reduzir o risco de suicídio em uma situação de atendimento urgente e alívio rápido da depressão, por exemplo, depressão resistente ao tratamento e/ou no início de um tratamento da depressão maior para superar o efeito retardado dos antidepressivos tradicionais.

[0095] Em certas modalidades, a incidência de ideação suicida em uma população de pacientes que sofrem de suicídio agudo é reduzida em 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% ou 100% dentro de 24 horas após a administração do primeiro tratamento.

[0096] Adicionalmente, a invenção fornece uma abordagem de “primeiro tratamento” anteriormente não reconhecida para a dosagem de gaboxadol. Anteriormente, quando o gaboxadol era proposto como um agente analgésico ou ansiolítico, presumia-se que exigia dosagem de manutenção frequente. Esse foi especialmente o caso porque gaboxadol é um agonista do receptor GABAA seletivo com uma meia-vida relativamente curta (tn = 1,5 h). Em contraste, a presente invenção fornece um primeiro tratamento de alta dose (por exemplo, >50 mg) de gaboxadol levando a um início rápido e efeito durável do tratamento por pelo menos 3 dias após a administração.

[0097] Em certas modalidades, a primeira dose de tratamento de gaboxadol leva a um efeito de tratamento de início rápido e durável por pelo menos 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após a administração.

[0098] São revelados no presente documento métodos de redução do risco de suicídio pela administração a um paciente em necessidade de um primeiro tratamento de gaboxadol ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, os métodos incluem a administração a um paciente em necessidade do mesmo de um primeiro tratamento de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o primeiro tratamento proporciona melhora no paciente para 3, 4, 5, 6 ou 7 ou mais dias após a administração ao paciente. Nenhum gaboxadol em qualquer forma é administrado ao paciente por 3, 4, 5, 6 ou 7 ou mais dias após o primeiro tratamento.

[0099] As modalidades descritas no presente documento fornecem que a um paciente em necessidade é administrada uma composição farmacêutica incluindo gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Gaboxadol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser fornecido como um sal de adição de ácido, um hidrato de íon zwitter, anidrato de íon zwitter, cloridrato ou sal bromidrato, ou na forma de mono-hidrato de íon zwitter. Os sais de adição de ácido incluem, sem limitação, maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico, bismetilenossalicílico, metanossulfônico, etano-dissulfônico, acético, propiônico, tartárico, salicílico, cítrico, glucônico, láctico, málico, mandélico, sais de adição de ácido cinâmico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, itacônico, glicólico, p- amino-benzoico, glutâmico, benzeno sulfônico ou teofilina acético, bem como as 8- haloteofilinas, por exemplo, 8-bromo-teofilina. Em outras modalidades adequadas, sais de adição de ácido inorgânico, incluindo, sem limitação, sais de adição de ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico ou nítrico podem ser usados.

[00100] Em certas modalidades, gaboxadol é fornecido como mono-hidrato de gaboxadol. Um versado na técnica compreenderá prontamente que as quantidades de ingrediente ativo em uma composição farmacêutica dependerão da forma de gaboxadol fornecida. Por exemplo, composições farmacêuticas incluindo 5,0, 10,0, 15,0, 33,0, 50,0 ou 150,0 mg de gaboxadol correspondem a 5,6, 11,3, 16,9, 37,0, 56 ou 169 mg de mono-hidrato de gaboxadol, respectivamente.

[00101] Em certas modalidades, gaboxadol é cristalino, como o sal de ácido clorídrico cristalino, o sal de ácido bromídrico cristalino ou o mono-hidrato de íon zwitter cristalino. Em certas modalidades, gaboxadol é fornecido como mono-hidrato cristalino.

[00102] A deuteração e/ou fluoração de produtos farmacêuticos para melhorar a farmacocinética (PK), a farmacodinâmica (PD) e os perfis de toxicidade foi demonstrada anteriormente com algumas classes de fármacos. Consequentemente, o uso de gaboxadol enriquecido com deutério ou flúor está contemplado e dentro do escopo dos métodos e composições descritos no presente documento. Deutério ou flúor podem ser incorporados em qualquer posição em substituição ao hidrogênio sinteticamente, de acordo com os procedimentos de síntese conhecidos na técnica. Por exemplo, deutério ou flúor podem ser incorporados a várias posições tendo um próton trocável, como a amina N--H, via troca de equilíbrio próton-deutério. Dessa forma, deutério ou flúor podem ser incorporados seletiva ou não seletivamente por meio de métodos conhecidos na técnica para fornecer gaboxadol enriquecido com deutério. Consulte, por exemplo, Journal of Labeled Compounds and Radiopharmaceuticals 19(5) 689-702 (1982).

[00103] O gaboxadol enriquecido com deutério ou flúor pode ser descrito pela porcentagem de incorporação de deutério ou flúor em uma determinada posição na molécula no lugar do hidrogênio. Por exemplo, o enriquecimento de deutério de 1% em uma determinada posição significa que 1% das moléculas em uma determinada amostra contêm deutério na posição especificada. O enriquecimento de deutério pode ser determinado com o uso de métodos analíticos convencionais, como espectrometria de massa7 e espectroscopia de ressonância magnética nuclear. Em certas modalidades, gaboxadol enriquecido com deutério significa que a posição especificada é enriquecida com deutério acima da distribuição de ocorrência natural

(isto é, acima de cerca de 0,0156%). Em certas modalidades, o enriquecimento de deutério não é menor que cerca de 1%, não menor que cerca de 5%, não menor que cerca de 10%, não menor que cerca de 20%, não menor que cerca de 50%, não menor que cerca de 70%, não menor que cerca de 80%, não menor que cerca de 90%, ou não menor que cerca de 98% de deutério em uma posição especificada.

DOSAGENS EXEMPLIFICADORAS DE GABOXADOL

[00104] Em certas modalidades, os métodos de redução do risco de suicídio incluem a administração a um paciente em necessidade de um primeiro tratamento de uma composição farmacêutica incluindo cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00105] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas incluem 1 mg a 150 mg, cerca de 5 mg a cerca de 20 mg, cerca de 33 mg a cerca de 75 mg, cerca de 33 mg a cerca de 100 mg, ou cerca de 33 mg a cerca de 150 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas incluem cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 33, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 175, 200, 250, 500 ou 1000 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo

[00106] Em uma modalidade preferencial, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 33 mg a cerca de 1000 mg.

[00107] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 50 mg a cerca de 300 mg.

[00108] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 33mg a cerca de 150 mg.

[00109] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 40mg a cerca de 150 mg.

[00110] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 50mg a cerca de 150 mg.

[00111] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 60 mg a cerca de 300 mg.

[00112] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 70 mg a cerca de 300 mg.

[00113] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 80 mg a cerca de 300 mg.

[00114] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 90 mg a cerca de 300 mg.

[00115] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 100 mg a cerca de 300 mg.

[00116] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 110 mg a cerca de 300 mg.

[00117] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 120 mg a cerca de 300 mg.

[00118] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 130 mg a cerca de 300 mg.

[00119] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 140 mg a cerca de 300 mg.

[00120] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 150 mg a cerca de 300 mg.

[00121] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 200 mg a cerca de 300 mg.

[00122] Em certas modalidades, quando o gaboxadol é usado como agente único ou primário, o primeiro tratamento é uma dose única de cerca de 250 mg a cerca de 300 mg.

[00123] Em uma modalidade preferencial, quando o primeiro tratamento com gaboxadol está em combinação com outro agente, como cetamina, o mesmo pode ser usado em uma dose mais baixa de cerca de 5 mg a cerca de 50 mg (no presente documento às vezes referida como uma “dose sinérgica” ou uma “dose baixa”).

[00124] As composições farmacêuticas no presente documento podem ser fornecidas com liberação imediata ou perfis de liberação padrão. As composições podem ser preparadas com o uso de um "carreador" farmaceuticamente aceitável composto de materiais que são considerados seguros e eficazes. O “transportador” inclui todos os componentes presentes na formulação farmacêutica, exceto o ingrediente ou ingredientes ativos. O termo “carreador” inclui, sem limitação, diluentes, aglutinantes, lubrificantes, desintegrantes, cargas e composições de revestimento. Os versados na técnica estão familiarizados com a identificação de técnicas de formulação preferidas para uma forma de dosagem unitária (UDF). Em uma modalidade preferida, o UDF é uma pílula, tablete, cápsula, filme ou bolacha, qualquer um dos quais pode opcionalmente ser de desintegração oral, ou um pirulito, pastilha, óleo, tintura ou xarope. O processo de formulação será ajustado em conformidade. As pílulas e tabletes são preparados a partir de formulações sólidas. Xaropes, óleos e tintura são formulações líquidas. Um filme de desintegração oral, bolacha, comprimido ou um pirulito ou pastilha fornece o UDF em uma forma oral em que os ingredientes ativos são pelo menos parcialmente absorvidos diretamente na cavidade bucal. As cápsulas podem ser formulações sólidas (por exemplo, pós ou partículas em um gel duro) ou formulações líquidas (por exemplo, formulações à base de óleo usadas em géis moles). As formulações à base de óleo com pouca ou nenhuma água são tipicamente facilmente encapsuladas. As formulações óleo-em-água podem compreender microemulsões, lipossomas, nanoemulsões e outras formas conhecidas na técnica.

[00125] Uma ampla variedade de tecnologias está disponível para uma formulação bucal ou sublingual, como uma película fina de desintegração oral, bolacha ou tablete, ou um pirulito e/ou pastilha. Tabletes, pastilhas, filmes e tiras sublinguais podem ser projetados para se desintegrar rapidamente (5-15 segundos), proporcionando rápido acesso aos capilares da cavidade bucal e evitando o ambiente hostil da via gastrointestinal. Os pirulitos e as pastilhas proporcionam uma combinação de administração bucal e gástrica. As tecnologias são amplamente usadas com agentes terapêuticos quando o início rápido é desejado. (Consulte Lamey and Lewis “Buccal and Sublingual Delivery of Drugs” C 2 em “Routes of Drag Administration” Ed. Florence e Salole (Butterworth-Heinemann)). O Exemplo 6 a seguir fornece um exemplo de ODT.

[00126] Outras formulações de gaboxadol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis das mesmas, são reveladas nas seguintes publicações de patentes: WO 2018144827, US 20110082171, US 20090048288, WO 2006118897, WO 2006102093, GB 2410434, US 20050137222, WO 2002094225, WO 2001022941, cujos conteúdos são incorporados a título de referência no presente documento em sua totalidade.

PRIMEIRO TRATAMENTO E SEU EFEITO TERAPÊUTICO

[00127] A invenção contempla um primeiro tratamento com gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, após o diagnóstico de um paciente como estando em risco de suicídio. Tipicamente, os pacientes se apresentam em uma unidade de atendimento de urgência ou em um consultório médico onde o diagnóstico é feito. O método da invenção contempla a administração do primeiro tratamento com o consentimento do paciente imediatamente após o diagnóstico.

[00128] A invenção também contempla um primeiro tratamento com gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, após o primeiro diagnóstico de uma depressão em um paciente não tratado com antidepressivos e com necessidade de alívio antidepressivo rápido antes do início retardado da eficácia clínica de antidepressivos tradicionais, como o seletivo inibidores de recaptação de serotonina (SSRIs), inibidores da recaptação da serotonina e noradrenalina (SNRIs), antidepressivos tricíclicos (TCAs), antidepressivos tetracíclicos (TeCAs), inibidores da monoamina oxidase (IMAO) ou noradrenalina e antidepressivos serotoninérgicos específicos (NASSAs). Tipicamente, os pacientes se apresentam em uma unidade de atendimento de urgência ou em um consultório médico onde o diagnóstico é feito. O método da invenção contempla a administração do primeiro tratamento com o consentimento do paciente imediatamente após o diagnóstico.

[00129] A invenção também contempla um tratamento com gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em um paciente com depressão resistente ao tratamento e com necessidade de alívio antidepressivo rápido quando o tratamento com antidepressivos tradicionais quando tal tratamento não consegue induzir um alívio clínico ou falha em fornecem um alívio contínuo após um período inicial de tratamento bem-sucedido. Tipicamente, os pacientes se apresentam em uma unidade de atendimento de urgência ou em um consultório médico onde o diagnóstico é feito. O método da invenção contempla a administração do primeiro tratamento com o consentimento do paciente imediatamente após o diagnóstico. Em certas modalidades, o paciente recebeu terapia de choque elétrico.

[00130] Em certas modalidades, o primeiro tratamento compreende uma dose de 50 mg a 300 mg de gaboxadol, ou seu sal farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, o primeiro tratamento compreende uma dose de cerca de 50 mg a 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 75 mg, cerca de 50 mg a cerca de 100 mg, cerca de 50 mg a cerca de 150 mg, cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 50 mg a cerca de 250 mg, ou cerca de 50 mg a cerca de 300 mg, de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De preferência, a forma de dosagem é rapidamente absorvida pelo paciente e proporciona um início rápido para redução dos sintomas de ideação suicida.

[00131] Uma medida preferida de biomarcador de início rápido é medir a atividade cerebral por eletroencefalografia (EEG). EEG é uma medida de atividade neurológica bem conhecida dos versados na técnica. Técnicas e instrumentos padrão estão amplamente disponíveis. As emissões de comprimento de onda de baixa frequência são medidas em uma faixa espectral tipicamente 0,2-35 Hz em vários locais na cabeça do paciente. Os espectros de energia são avaliados em cada comprimento de onda (ou em uma faixa de comprimentos de onda) para observar e detectar a atividade neurológica. EEG pode ser usado no contexto de medição da resposta neurológica a drogas como gaboxadol, conforme descrito em Dijk et al. (2010) J. Psychopharmacology. 24(11) 1613-1618. Consulte também Lundahl et al. (2011) J Psychopharmacol 26: 1081.

[00132] A magnetoencefalografia é uma técnica de neuroimagem alternativa com alta resolução temporal e resolução espacial moderadamente boa que permite a medição direta dos campos magnéticos gerados por correntes neurais iônicas sincronizadas no cérebro. Quando combinado com intervenções farmacológicas, MEG (fármaco-MEG) é uma ferramenta poderosa para medir os efeitos das modulações experimentais de neurotransmissão no cérebro humano vivo, tanto em pacientes como em grupos de controle saudáveis (Muthukumaraswamy, 2014). Comparado com o EEG, o mesmo pode fornecer resolução espacial superior e reduzir a contaminação dos sinais cerebrais por artefatos fisiológicos, como piscadas e potenciais musculares. Consulte Nutt et al. Neuropharmacology 88 (2015) 155-163.

[00133] A invenção contempla que o primeiro tratamento com gaboxadol, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, demonstra um início rápido e induz uma redução rápida dos sintomas de ideação suicida. Uma medida de biomarcador do início rápido pode ser obtida por EEG. Um aumento de densidade de potência EEG de cerca de 30% ou mais em espectros na faixa de 0,25 Hz-8,0 Hz dentro de 180 minutos do primeiro tratamento é indicativo de início rápido do efeito. De preferência, os pacientes registrarão um aumento na densidade de potência de cerca de 50% ou mais em toda essa faixa. Mais preferencialmente, os pacientes registrarão um aumento de densidade de potência de cerca de 50% ou mais na faixa de 4,75-8,0 Hz. Aumentos na densidade7 de potência do EEG foram descritos em Dijk (2010) e

Lundahl (2011), após a administração de gaboxadol, no contexto de outras indicações de doença.

[00134] Alternativamente, o MEG pode ser empregado como um biomarcador para observar o início rápido do efeito terapêutico do primeiro tratamento. No contexto de uma indicação terapêutica diferente, Nutt et al (2015) observaram a administração de gaboxadol para levar a um aumento gradiômetro planar MEG de cabeça inteira de +3 ou mais na atividade delta, teta e alfa combinada no ponto de tempo 160 minutos após o primeiro tratamento. O método da presente invenção prevê um aumento de +3 ou mais dentro de 180 minutos após o primeiro tratamento.

[00135] Conforme usado no presente documento, “início rápido” significa que um ou mais sintomas objetivamente observáveis da condição a ser tratada (por exemplo, risco de suicídio, ideação suicida, depressão, depressão resistente ao tratamento, conforme descrito no presente documento) são aliviados ou reduzidos em 24 horas após o primeiro tratamento e, de preferência, dentro de 6 horas após o primeiro tratamento.

[00136] O método da invenção antecipa um efeito durável, o que significa que o primeiro tratamento com gaboxadol reduz os sintomas de ideação suicida por cerca de 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou mais dias após a administração.

[00137] Sem desejar ser limitado pela teoria, é contemplado com base nos exemplos abaixo, que o primeiro tratamento induz uma forma química de ativação cerebral através de 5 receptores GABAA contendo subunidades que podem ser interpretados como um efeito fisiológico comparável à terapia eletroconvulsiva (ECT). O efeito do primeiro tratamento não é aumentado pela dosagem de manutenção de gaboxadol nos primeiros 3 dias após o primeiro tratamento. Na verdade, nenhuma dosagem adicional é necessária até que os sintomas do paciente indiquem que um tratamento adicional seria benéfico, o que pode surgir 3, 4, 5, 6 ou mais dias após o dito primeiro tratamento, ou pode não surgir por um período mais longo. Dito de outra forma, o tratamento adicional com gaboxadol deve ser especificamente evitado no período de 3 dias após a conclusão do primeiro tratamento, pois isso reduzirá a eficácia do tratamento. O período de 3 dias ou mais após o primeiro tratamento pode ser considerado um período de eliminação. O período de 3 dias sem tratamento pode ser estendido para 4, 5 ou 6 dias, ou mais, se os sintomas reduzidos de ideação suicida persistirem. É ainda entendido que se ou quando a ideação suicida retornar em um tempo superior a 3 dias após o primeiro tratamento, um tratamento de acompanhamento de gaboxadol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser administrado. Tal tratamento de acompanhamento seria considerado um “primeiro tratamento”, conforme revelado no presente documento. Em alguns casos, a dosagem de 4 dias, 5 dias, 6 dias ou semanal, cada uma das quais pode ser chamada de “dosagem intermitente” de gaboxadol, será indicada para um paciente. Em cada caso, a dosagem é considerada um “primeiro tratamento” de acordo com a presente invenção.

[00138] Em outra modalidade, o “primeiro tratamento” de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, compreende uma administração inicial de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e, opcionalmente, uma segunda administração de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, dentro de 12 horas imediatamente após a administração inicial. Em certas modalidades, a quantidade total da primeira e da segunda administração não excede 300 mg de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[00139] A decisão sobre a segunda administração opcional é baseada em indicadores de medição da resposta do paciente à primeira administração. Qualquer resposta do paciente pode ser usada para tomar a decisão, incluindo uma mudança em qualquer comportamento ou qualquer marcador fisiológico ou biológico de resposta. Uma resposta insuficiente à primeira administração sugerirá a recomendação de uma segunda administração como parte do primeiro tratamento.

[00140] Uma resposta preferencial do paciente para determinar a suficiência da resposta será baseada na medição da resposta neurológica do paciente de acordo com EEG ou MEG. Uma “resposta insuficiente” inclui um aumento de densidade de energia EEG de menos de 50% ou opcionalmente menos de 30% em todo o espectro de 0,25-8,0 Hz no ponto de tempo 160 minutos após a primeira administração. Uma “resposta insuficiente” também inclui um aumento de densidade de energia EEG de menos de 50% ou opcionalmente menos de 30% em todo o espectro de 4,75-8,0 Hz no ponto de tempo 160 minutos após a primeira administração.

[00141] Uma resposta insuficiente à primeira administração também inclui um aumento gradiômetro planar de MEG de cabeça inteira de menos +3 na atividade delta, teta e alfa combinada no ponto de tempo 160 minutos após a primeira administração.

[00142] Uma resposta insuficiente também inclui a continuação dos sintomas observáveis de ideação suicida, suicídio agudo, risco de automutilação e/ou depressão resistente ao tratamento.

[00143] Uma segunda administração de gaboxadol ou passado (como parte do “primeiro tratamento”) será administrada dentro de um máximo de 12 horas a partir da primeira administração (do primeiro tratamento) a fim de reduzir o risco de suicídio. De preferência, a segunda administração seguirá logo após a confirmação de resposta insuficiente por EEG ou MEG no ponto de tempo de 160 min. A segunda administração pode ser atrasada por várias razões de cuidado do paciente, mas para atingir o efeito desejável da invenção deve ser administrada dentro de 12 horas após a primeira administração.

[00144] O período de eliminação entre o primeiro tratamento e qualquer tratamento subsequente (pelo menos 3 dias após o primeiro tratamento) reflete o impacto neurológico do tratamento com gaboxadol, que corresponde à observação em ensaios clínicos de cetamina de um período prolongado de 7 ou mais dias onde um primeiro tratamento é suficiente para aliviar a ideação suicida, pensamentos recorrentes de morte, ações em direção ao suicídio e tentativas de suicídio, conforme descrito na Patente n° US 9.359.220, cujo conteúdo é incorporado a título de referência no presente documento em sua totalidade. Também corresponde ao período observado de redução da ideação suicida em certos pacientes submetidos à eletroconvulsoterapia. Os tratamentos no período de eliminação (wash-out) interveniente, como doses de manutenção do agente terapêutico ou terapia eletroconvulsiva adicional são entendidos como contraeficazes devido à reestimulação de áreas neurológicas que interfeririam com o padrão desejável de recuperação neurológica do aparelho de choque elétrico ou químico do primeiro tratamento.

FORMA DE DOSE

[00145] A invenção contempla a administração de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, projetado para o início rápido do efeito do tratamento. Uma grande variedade de formas de dosagem pode ser empregada incluindo aquelas descritas anteriormente na literatura. As formas de dosagem preferidas são adequadas para administração oral ou intranasal.

[00146] A administração oral pode empregar qualquer forma oralmente aceitável incluindo pílulas, tabletes, cápsulas, xarope, etc. Essas formas podem ser fabricadas de acordo com técnicas bem conhecidas dos versados na técnica.

[00147] Uma forma particularmente preferida para início rápido é uma forma de dosagem de desintegração oral (ODDF) que fornece liberação imediata na cavidade bucal do paciente, aumentando a absorção bucal da droga. Uma ODDF é uma forma de dosagem sólida contendo uma substância medicinal ou ingrediente ativo que se desintegra rapidamente, geralmente em questão de segundos quando colocado na língua. O tempo de desintegração para ODDFs geralmente varia de um ou dois segundos a cerca de um minuto. ODDFs são projetadas para se desintegrar ou dissolver rapidamente em contato com a saliva. Esse modo de administração pode ser benéfico para pessoas que podem ter problemas para engolir comprimidos, como é comum em condições de natureza psiquiátrica.

[00148] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas no presente documento fornecem liberação imediata de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo que, quando administrado em uma cavidade oral, se desintegra em menos de um minuto, menos de 55 segundos, menos de 50 segundos, menos de 45 segundos, menos de 40 segundos, menos de 35 segundos, menos de 30 segundos, menos de 25 segundos, menos de 20 segundos, menos de 15 segundos, menos de 10 segundos, ou menos de 5 segundos com base, por exemplo, no método de teste de desintegração da Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) estabelecido na seção 701, Revision Bulletin Official 1 de agosto de 2008.

[00149] Em modalidades preferidas, a ODDF resulta em propriedades farmacocinéticas que incluem um Tmax de 20 minutos ou menos. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas no presente documento fornecem de 20 minutos ou menos, um Tmax de 19 minutos ou menos, um Tmax de 18 minutos ou menos, um Tmax de 17 minutos ou menos, um Tmax de 16 minutos ou menos, um Tmax de 15 minutos ou menos, um Tmax de 14 minutos ou menos, um Tmax de 13 minutos ou menos, um Tmax de 12 minutos ou menos, um Tmax de 11 minutos ou menos, um Tmax de 10 minutos ou menos, um Tmax de 9 minutos ou menos, um Tmax de 8 minutos ou menos, um Tmax de 7 minutos ou menos, um Tmax de 6 minutos ou menos ou um Tmax de 5 minutos ou menos. Essas composições farmacêuticas incluem ODDFs, como tabletes de desintegração oral (ODTs).

[00150] Uma ODT é uma forma de dosagem sólida contendo uma substância medicinal ou ingrediente ativo que se desintegra rapidamente, geralmente em questão de segundos quando colocado na língua. O tempo de desintegração para ODTs geralmente varia de vários segundos a cerca de um minuto. ODTs são projetadas para desintegrar ou dissolver rapidamente em contato com a saliva, eliminando a necessidade de mastigar o tablete, engolir o tablete intacto ou tomar o tablete com líquidos. Tal como acontece com os ODDFs em geral, este modo de administração pode ser benéfico para pessoas que requerem um início rápido do tratamento.

[00151] Em certas modalidades, a propriedade de dissolução rápida dos ODTs requer a entrada rápida de água na matriz do tablete. Isso pode ser conseguido maximizando a estrutura porosa do tablete, incorporação de agentes desintegrantes adequados e uso de excipientes altamente solúveis em água na formulação. Excipientes usados em ODTs normalmente contêm pelo menos um superdesintegrante (que pode ter um mecanismo de wieking, intumescimento ou ambos), um diluente, um lubrificante e opcionalmente um agente de intumescimento, adoçantes e aromatizantes. Consulte, por exemplo, Nagar et al., Journal of Applied Pharmaceutical Science, 2011; 01 (04):35-45. Os superdesintegrantes podem ser classificados como sintéticos, naturais e coprocessados. Nesse contexto, superdesintegrantes sintéticos podem ser exemplificados por glicolato de amido sódico, croscarmelose sódica, polivinilpirrolidona reticulada, hidroxipropilcelulose pouco substituída, celulose microcristalina, amido parcialmente pré-gelatinizado, ácido algínico reticulado e resina modificada. Superdesintegrantes naturais podem ser mucilagens processadas e gomas são obtidas de plantas e podem ser exemplificadas por mucilagem de semente de Lepidium sativum, pó de banana, goma gelana, goma de alfarroba, goma xantana, goma guar, goma karaya, goma de semente de cássia fístula, goma mangifera indica, carragenina, ágar de Gelidium amansii e outras algas vermelhas, polissacarídeo de soja e quitosana. Os diluentes podem incluir, por exemplo, manitol, sorbitol, xilitol, carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, sulfato de cálcio, trissilicato de magnésio e similares. Lubrificantes podem incluir, por exemplo, estearato de magnésio e similares. Os versados na técnica estão familiarizados com as técnicas de fabricação de ODT.

[00152] Outros ODDFs que podem ser usados no presente documento incluem filmes de dissolução rápida que são tiras orais finas que liberam medicamentos, como gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, rapidamente após administração na cavidade oral. O filme é colocado na língua do paciente ou em qualquer outra superfície da mucosa e é imediatamente umedecido pela saliva, após o que o filme se hidrata rapidamente e se dissolve para liberar o medicamento. Consulte, por exemplo, Chaturvedi et al., Curr Drug Deliv. 8 de julho de 2011; (4):373-

80. Fastcaps são um sistema/entrega de fármacos de desintegração rápida com base em cápsulas de gelatina. Em contraste com as cápsulas de gelatina dura convencionais, os fastcaps consistem em uma gelificação de baixa resistência à floração e vários aditivos para melhorar as propriedades mecânicas e de dissolução do invólucro da cápsula. Consulte, por exemplo, Ciper e Bodmeier, Int J Phami. 13 de outubro de 2005; 303 (1-2):62-71. As pastilhas liofilizadas (liofilizadas) são matrizes finas de desintegração rápida que contêm um agente medicinal. A pastilha ou filme se desintegra rapidamente na cavidade oral e libera resíduos que se dissolvem ou se dispersam na saliva. Consulte, por exemplo, Boateng et al., Int J Pharm. 15 de abril de 2010; 389 (I-2):24-31. Os versados na técnica estão familiarizados com várias técnicas utilizadas para fabricar ODDFs, como liofilização, secagem por pulverização,

processamento de transição de fase, granulação por fusão, sublimação, extrusão em massa, processamento de algodão doce, compressão direta, etc. Consulte, por exemplo, Nagar et al., supra.

[00153] Quando administrados, os ODDFs contendo gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo se desintegram rapidamente para liberar o arrasto, que se dissolve ou se dispersa na saliva. O fármaco pode ser absorvido na cavidade oral, por exemplo, por via sublingual, via bucal, da faringe e esôfago ou de outras seções do trato gastrointestinal conforme a saliva desce. Em tais casos, a biodisponibilidade pode ser significativamente maior do que a observada nas formas de dosagem de comprimido convencionais que viajam para o estômago ou intestinos, onde o fármaco pode ser liberado.

[00154] As formas intranasais aumentam a rápida absorção de gaboxadol pelo sistema nasal e pulmonar. As formulações intranasais de agentes terapêuticos são bem conhecidas e os versados na técnica podem adaptar gaboxadol a esse formato. As escolhas de design dependem se o produto será uma solução ou suspensão. Os parâmetros críticos incluem pH e seleção de tampão, osmolalidade, viscosidade, seleção de excipiente e escolha de intensificadores de penetração ou outros componentes para aumentar o tempo de residência na cavidade nasal. (Consulte DPT Laboratories Ltd publications at www.dptlabs.com).

[00155] Um alvo desejável da invenção é atingir rapidamente um nível de gaboxadol no sangue que atinge a saturação do receptor GABAA no cérebro. O nível de saturação do receptor GABAA é um nível sanguíneo superior a cerca de 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900 e 1000 ng/ml. De preferência, a saturação do receptor GABAA é alcançada em mais de 900 ng/ml.

[00156] Como a dosagem de gaboxadol na presente invenção é significativamente maior em certas modalidades do que jamais tentado anteriormente, prevê-se que os níveis farmacológicos atingirão níveis diferentes daqueles observados anteriormente. Por exemplo, prevê-se que o primeiro tratamento forneça Cmax igual ou superior a cerca de 500, 600, 700, 750, 800 ng/ml e, de preferência, superior a 900 ng/ml.

[00157] Também desejavelmente, o Tmax plasmático é alcançado dentro de 90 minutos do primeiro tratamento. Mais preferencialmente, o Tmax é alcançado em 75, 60, 45 ou 30 minutos após o primeiro tratamento. Em certas modalidades, o Tmax do primeiro tratamento é inferior a 2 horas. Em certas modalidades, o Tmax do primeiro tratamento é inferior a 1,5 hora. Em certas modalidades, o Tmax do primeiro tratamento é inferior a 1 hora. Em certas modalidades, o Tmax do primeiro tratamento é de cerca de meia hora.

[00158] Alternativamente, as modalidades fornecidas no presente documento são métodos de redução do risco de suicídio, incluindo a administração a um paciente em necessidade disso de uma composição farmacêutica incluindo gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a composição fornece um perfil de plasma in vivo que tem um AUCO-oo maior que cerca de 900 ng*h/ml. De preferência, o perfil de plasma in vivo demonstra um AUCO-2 maior do que cerca de 900 ng*h/ml e fornece início rápido e efeito durável no paciente por mais de 3 dias após a administração.

[00159] Os inventores têm o benefício da revelação pública por outros de tentativas anteriores de usar gaboxadol como agente terapêutico. O gaboxadol foi testado em doses únicas até cerca de 40 mg em populações de pacientes humanos. A dosagem de manutenção diária ou mais frequente tem sido normalmente usada. Doses únicas de gaboxadol também têm sido empregadas para compreender os parâmetros farmacocinéticos da administração de medicamentos. Por exemplo, em publicações incluindo o pedido de patente WIPO W02017015049, e Boyle et al. (2009) Hum. Psychopharmacol. Clin. Exp., 24: 61- 71 (doi: 10.1002/hup.9860), doses orais únicas foram analisadas em indivíduos humanos saudáveis apenas para determinar perfis de tempo de concentração plasmática, Cmax, Tmax, AUC (área sob a curva), PK, PD e outras medidas farmacológicas e psicométricas padrão que podem ser calculadas por aqueles versados na técnica.

[00160] No método da invenção, se o primeiro tratamento compreende duas administrações (nas primeiras 12 horas), os médicos podem aconselhar diferentes formas de gaboxadol a serem empregadas. Por exemplo, se a primeira administração for oral, a segunda administração é intranasal. Ou vice-versa. Alternativamente,

ambas as administrações podem ter a mesma forma.

TERAPIA COMBINADA

[00161] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de redução do risco de suicídio e alívio rápido dos sintomas depressivos, incluindo a administração a um paciente em necessidade disso, além do tratamento de gaboxadol ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, uma segunda composição farmacêutica diferente selecionada dentre cetamina, SAGE-217, tiagabina, clozapina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em certas modalidades, a segunda composição farmacêutica é administrada ao mesmo tempo que o tratamento com gaboxadol.

[00162] Em certas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos de redução do risco de suicídio, incluindo a administração a um paciente em necessidade disso de uma composição farmacêutica incluindo um primeiro tratamento de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo seguido por nenhum gaboxadol por 3 ou mais dias, em que a segunda composição farmacêutica também pode ser administrada de acordo com seu cronograma e dose regularmente prescritos ou, alternativamente, apenas ao mesmo tempo que o tratamento com gaboxadol.

[00163] Em certas modalidades, o primeiro tratamento e/ou as segundas composições farmacêuticas podem ser fornecidos em uma forma de dosagem combinada.

[00164] Em certas modalidades, além da administração da primeira composição farmacêutica, a segunda composição farmacêutica pode fornecer um efeito sinérgico para melhorar pelo menos um sintoma de risco de suicídio e/ou fornecer uma rápida confiança nos sintomas de humor na depressão e na depressão resistente ao tratamento. Em modalidades preferenciais, a terapia de combinação demonstra efeito sinérgico e emprega uma dose de gaboxadol e o segundo produto farmacêutico em que um ou ambos os compostos são fornecidos em doses conhecidas por serem individualmente sublimiar para efeito terapêutico na redução do risco de suicídio. Como tal, em certas modalidades, a invenção contempla uma terapia de combinação em que a quantidade de gaboxadol no primeiro tratamento é de 30 mg, 25 mg, 20 mg,

15 mg, 12 mg, 10 mg ou menos. Em certas modalidades, a quantidade de cetamina pode ser cerca de 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 mg ou menos.

[00165] SAGE-217 é um medicamento experimental que está sendo desenvolvido pela SAGE Therapeutics para o tratamento de transtorno depressivo maior, depressão pós-parto, tremor essencial, doença de Parkinson, insônia e convulsões. É um neuroesteroide pregnano sintético, oral ativo e inibidor, e atua como um modulador alostérico positivo do receptor GABAA. O medicamento foi desenvolvido como um aprimoramento da alopregnanolona (brexanolona) com alta biodisponibilidade oral e meia-vida biológica adequada para administração uma vez ao dia. Em fevereiro de 2018, o SAGE-217 está em ensaios clínicos de fase II para transtorno depressivo maior, depressão pós-parto, tremor essencial e doença de Parkinson e está em estudos clínicos de fase I para insônia e convulsões. Também está no estágio pré- clínico de desenvolvimento para discinesias. A fórmula química de SAGE-217 é 3α- Hidroxi-3β-metil-21-(4-ciano-1H-pirazol-1’-il)-19-nor-5β-pregnan-20-ona; 3β-Metil-21- (4-ciano-IH-pirazol-1'-il)-19-norpregnanolona; 3α-Hidroxi-3β-metil-5β-dihidro-21-(4- ciano-1H-pirazol-1'-il)-19-norprogesterona.

EXEMPLOS

[00166] Exemplos foram apresentados abaixo com o propósito de ilustração e para descrever certas modalidades específicas da invenção. No entanto, o escopo das reivindicações não deve ser de forma alguma limitado pelos exemplos apresentados no presente documento. Várias mudanças e modificações nas modalidades reveladas serão evidentes para aqueles versados na técnica e tais mudanças e modificações incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas aos métodos da invenção podem ser realizadas sem se afastar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas. EXEMPLO I: PLATAFORMA DE TRIAGEM DE FÁRMACOS PARA TODO O CÉREBRO.

[00167] Muitos ensaios pré-clínicos são usados atualmente para tentar elucidar ou prever os efeitos clínicos de novos medicamentos no cérebro. Esses incluem ensaios de triagem de alto conteúdo (HCS) in vitro que medem a farmacocinética de um fármaco para alvos moleculares específicos e seu efeito (ou efeitos) em ensaios celulares simples, ensaios in vivo que medem as respostas globais em resolução relativamente baixa (PET/CT, PET/MRI, fMRI) ou respostas locais em alta resolução celular (eletrofisiologia ou imagem de dois fótons) e ensaios comportamentais que medem o desempenho do animal em várias tarefas (Jain e Heutink, 2010; Judenhofer et al., 2008; Markou et al., 2009). Apesar de um grande esforço investido na pesquisa pré-clínica, os efeitos clínicos dos medicamentos continuam a ser imprevisíveis, prejudicando o fluxo de desenvolvimento de medicamentos e resultando em uma taxa de falha de >90% nos ensaios clínicos (Pammolli et al., 2011).

[00168] Uma abordagem única e nova para o teste pré-clínico de fármacos psiquiátricos é baseada na proposição de que uma leitura direta da ativação ou inibição cerebral evocada por fármacos em um animal é o ensaio pré-clínico mais relevante, devido ao fato de que os fármacos psiquiátricos exercem seus efeitos por meio da ativação ou inibição de circuitos neurais e tipos de células no cérebro. É importante ressaltar que, em contraste com as limitações dos métodos existentes in vivo para medir a ativação do cérebro, como PET/CT, PET/MRI e phMRI que sofrem de baixa resolução espacial, ou eletrofisiologia ou imagem de dois fótons que sofrem de um escopo espacial limitado, a nova abordagem nos permite medir a ativação ou inibição do cérebro evocado por arrasto em todo o cérebro do camundongo em uma resolução de célula única sem precedentes.

[00169] O método denominado “farmacomapeamento” (implantado por Certerra, Inc. Farmingdale, NY) é baseado em uma plataforma de triagem de fármacos amplamente automatizada que compreende a detecção de todo o cérebro da ativação neuronal evocada por fármacos representada pela expressão evocada por fármacos do gene inicial imediato (IEG) c-fos (Herrera e Robertson 1996). Até agora, a detecção de c-fos como um marcador de ativação cerebral tem sido realizada por métodos laboriosos de hibridização in situ ou imuno-histoquímica em seções de tecido cerebral, seguido pela montagem das seções em lâminas microscópicas, imagens manuais e quantificação amplamente visual. No entanto, nas últimas duas décadas, vários estudos usaram esses métodos para testar a atividade evocada por drogas no cérebro de camundongos ou ratos para vários medicamentos psicoativos, incluindo antipsicóticos, antidepressivos, estimulantes e ansiolíticos (Engber et al., 1998, Kiss, 2018; Salminen et al, 1996; SEMBA et al., 1996, Slattery et al., 2005; Sumner et al., 2004). Esses estudos, embora normalmente analisem apenas algumas regiões do cérebro por vez, representam uma validação para o conceito de uso da expressão de c-fos no cérebro de roedores na triagem de drogas psicoativas (Sumner, Cruise et al. 2004).

[00170] Em contraste com os métodos mais antigos, o método de farmacomapeamento usa imunocoloração de todo o cérebro automatizada e padronizada e limpeza do cérebro junto com microscopia avançada (microscopia de fluorescência de folha de luz, LSFM), computacional (por exemplo, aprendizado de máquina) e métodos estatísticos (Figura 1). A primeira geração dessa plataforma usou tomografia serial de dois fótons (STPT) como um método para imagem e camundongos c-fos-GFP expressando proteína fluorescente verde (GFP) sob o controle do promotor c-fos (US 20140297199A1). A segunda geração da plataforma de farmacomapeamento atualmente empregada pela Certerra usa imunocoloração de todo o cérebro e procedimento de limpeza denominado iDISCO + e imagem de todo o cérebro por microscopia de fluorescência de folha de luz para detectar neurônios positivos para c-fos em camundongos do tipo selvagem. A plataforma de farmacomapeamento, portanto, usa o conceito bem estabelecido de expressão de c- fos como um marcador celular de ativação neuronal e o aplica como um ensaio de cérebro inteiro padronizado e altamente quantitativo com capacidade de gerar padrões de ativação de cérebro inteiro evocados por fármacos reprodutíveis e detalhados, chamados farmacomapas™ EXEMPLO 2: MAPEAMENTO DA ATIVAÇÃO CEREBRAL SUBJACENTE À AÇÃO

DA CETAMINA COMO UM ANTIDEPRESSIVO DE AÇÃO RÁPIDA

[00171] Os antidepressivos tradicionais, quando aplicados agudamente como uma dose única escolhida para corresponder a doses equivalentes humanas usadas em tratamentos clínicos da depressão, evocam um padrão de ativação cerebral discreto que compreende o córtex frontal, os núcleos da estria terminal (BST), amígdala central

(CEA), hipotálamo paraventricular (PVH), núcleo talâmico paraventricular (PVT) e locus coeruleus (LC) (Slattery et al., 2005; Sumner et al., 2004). Recentemente, a cetamina intravenosa usada agudamente em doses subanestésicas demonstrou atuar como um antidepressivo muito rápido e robusto, com um efeito terapêutico positivo em poucas horas, em vez das duas a três semanas típicas que são necessárias para um efeito terapêutico dos antidepressivos tradicionais. Embora essa excitante e nova eficácia clínica da cetamina tenha sido reproduzida em vários estudos clínicos, o mecanismo pelo qual a cetamina atinge esse efeito permanece amplamente especulativo.

[00172] Com o uso da plataforma de farmacomapeamento, avaliou-se o efeito cerebral total da cetamina em dose única aguda em três doses: 1) 5 mg/kg (dose equivalente humana, HED 25 mg), que está abaixo da dose subanestésica que atua como um antidepressivo rápido; 2) 10 mg/kg (HED 50 mg), que é comparável à dose clínica de antidepressivo rápido, 3) 100 mg/kg, que é uma dose anestésica que não tem propriedades antidepressivas conhecidas. Esse experimento revelou uma curva de dose-resposta em forma de sino impressionante que compreendia uma ativação modesta a 5 e 100 mg/kg, mas uma ativação muito robusta e ampla que compreende muitas áreas corticais e núcleos talâmicos da linha média, bem como várias outras estruturas cerebrais apenas em 10 mg/dose (Figura 2). Esse padrão não é apenas muito robusto, mas também único, pois não corresponde a nenhum outro padrão da triagem de drogas aprovadas pela FDA por farmacomapeamento até o momento.

[00173] Começando na parte rostral do cérebro no bregma 1,5 mm, a cetamina a 10 mg/kg (mas não a 5 ou 100 mg/kg) evocou uma ativação proeminente do córtex cingulado anterior (ACA), pré-límbico (PL) e infralímbico (ILA), bem como córtex piriforme (PIR) e o núcleo accumbens do estriado ventral (ACB) (Figura 2). Movendo- se caudalmente, ACA e PIR continuam a mostrar uma ativação proeminente pela cetamina a 10 mg/kg, e ativação semelhante é observada para as áreas corticais viscerais associativas (VISC), gustativas (GU), agranulares insulares (Alp). O septo lateral (LS) e a parte anterior dos núcleos do leito da estria terminal (BSTa) também são ativados. No nível de bregma - 1,8 mm, as áreas corticais continuam a mostrar um padrão muito amplo de ativação seletivamente a 10 mg/kg, incluindo córtex retroesplenial (RSP), motor (MO), somatossensorial (SS), auditivo (AUD), associativo temporal (TEa), perirrinal (PERI) e entorrinal. Além disso, os núcleos talâmicos da linha média, incluindo o núcleo paraventricular (PVT), núcleo intermediodorsal (1MB), núcleo medial central (CM) e núcleo romboide (RH), bem como amígdala cortical e amígdala central (CEA) também foram ativados. A ativação cortical muito ampla continua caudalmente e inclui as áreas corticais visual (VIS), ectorhinal (ECT) TEa, AUD, PERI e ENT, bem como o complexo geniculado medial (MG) e o cinza periaquedutal (PAG) e o locus noradrenérgico coeruleus (LC) (Figura 2). EXEMPLO 3: REVELAÇÃO DE POTENCIAL INESPERADO DO GABOXADOL

COMO UM ANTIDEPRESSIVO RÁPIDO E EFEITO ANTISSUICIDA

[00174] A dose de cetamina de 10 mg/kg, que evocou ampla ativação no ensaio de farmacomapeamento, também demonstrou ter efeito positivo agudo em uma série de estudos comportamentais de camundongos usados para modelar depressão, como nado forçado, suspensão da cauda e desamparo aprendido. É importante ressaltar que o HED correspondente de 50 mg de cetamina por homem de 60 kg está dentro da faixa de dose humana de 0,5 a 1 mg/kg usada para atingir um efeito antidepressivo rápido mesmo em pacientes resistentes ao tratamento e aliviar a ideação suicida em pacientes clinicamente deprimidos. Portanto, nossa previsão baseada em farmacomapa é que o padrão de ativação induzida por cetamina de 10 mg/kg descrito acima representa um mecanismo de ação baseado em circuito neuronal para o efeito terapêutico rápido e dramático da cetamina na depressão e ideação suicida observada nas clínicas. Com base nessa suposição, também preveríamos que outros compostos que evocam um farmacomapa comparável em nosso ensaio também deveriam atuar como antidepressivos rápidos nas clínicas.

[00175] Essa constatação e invenção mostram que o gaboxadol na dose de 10 mg/kg evoca uma ativação cerebral muito similar à da cetamina, fornecendo a primeira evidência de que o gaboxadol pode de fato atuar como um antidepressivo rápido e agente antissuicida. Como mostrado na Figura 3, a ampla ativação cortical e, em menor grau, a ativação talâmica da linha média e a ativação do mesencéfalo PAG e

LC do tronco cerebral são muito semelhantes entre gaboxadol e cetamina, sugerindo que gaboxadol em HED 50 mg (homem de 60 kg) pode têm a mesma eficácia terapêutica que a cetamina no tratamento da depressão e da ideação suicida.

[00176] O que mais é impressionante e digno de nota sobre essa constatação é que gaboxadol e cetamina são moléculas estruturalmente não relacionadas e agem por meio de dois alvos moleculares totalmente diferentes: a cetamina é um antagonista nos receptores glutamatérgicos do tipo NMDA que são uma parte importante da transmissão sináptica excitatória em o cérebro, enquanto o gaboxadol é um agonista nas 5 subunidades contendo receptores GABAérgicos que são uma parte importante da transmissão sináptica inibitória no cérebro. Dessa forma, a revelação de que gaboxadol evoca ativação de todo o cérebro combinando com o padrão da cetamina é totalmente inesperada e não poderia ter sido prevista com base na literatura científica anterior ou conhecimento. A natureza inesperada da presente revelação também é clara pelo fato de que gaboxadol foi mais testado por Lundbeck como um medicamento para dormir com a expectativa de que atuaria por meio dos receptores GABA inibitórios alvo para suprimir a excitação cerebral, embora tenha falhado para essa indicação testes clínicos. Da mesma forma, gaboxadol está sendo testado quanto à sua capacidade de suprimir o aumento anormal da excitação cerebral em dois distúrbios do desenvolvimento, a síndrome de Angelman e a síndrome do X Frágil (ClinicalTrials.gov Identificador: NCT03697161 e NCT04106557). Dessa forma, a ação inibitória considerada do gaboxadol é exatamente o oposto da presente descoberta da ampla excitação cerebral evocada pelo gaboxadol. EXEMPLO 4: EFEITO SINÉRGICO DE GABOXADOL E CETAMINA

[00177] Com base nessa hipótese de circuitos a jusante compartilhados, os dados até agora mostram que gaboxadol a 10 mg/kg e cetamina a 10 mg/kg evocaram padrões de ativação cerebral comparáveis. Como mencionado acima, gaboxadol e cetamina agem via alvos moleculares muito diferentes, receptores GABA-A e receptores NMDA, respectivamente, e, portanto, pode-se esperar que inicialmente envolvam eventos de sinalização diferentes. Ao mesmo tempo, a similaridade dos padrões de ativação evocados sugere que os eventos de sinalização específicos do composto inicial levam a uma ativação comum do circuito cerebral a jusante.

[00178] Em seguida, perguntamos se gaboxadol e cetamina podem de fato sinergizar em seus efeitos de ativação cerebral. Como mostrado na Figura 4, nem gaboxadol a 3 mg/kg nem cetamina a 6 mg/kg sozinhas evocaram qualquer ativação cerebral detectável com o uso do ensaio. No entanto, a combinação de gaboxadol a 3 mg/kg + cetamina a 6 mg/kg induziu uma ativação clara de uma série de áreas corticais que também foram ativadas por cada fármaco individualmente quando administrada em uma dose total de 10 mg/kg, conforme descrito acima. Esses dados mostram que gaboxadol e cetamina podem sinergizar em sua ação de ativação cerebral, estabelecendo que uma terapia de combinação em uma dose sublimiar de cada (também chamada de dose sinérgica) é uma estratégia eficaz para atingir o efeito terapêutico de início rápido desejado, evitando possíveis efeitos colaterais específicos para cada fármaco. EXEMPLO 5: EFEITO DO GABOXADOL E DA CETAMINA NA TAREFA DE

NATAÇÃO FORÇADA

[00179] O teste de natação forçada é um protocolo comportamental frequentemente usado com uma previsibilidade terapêutica bem estabelecida para uma ampla gama de antidepressivos, incluindo cetamina (Porsolt et al. 1977; Cryan e Mombereau 2004; Cryan et al. 2005; Lucki et al. 2001). Nesse teste, o camundongo é colocado em um béquer cheio de água e o tempo gasto lutando, nadando e flutuando é medido, com o tempo gasto flutuando - quando o camundongo para de lutar para nadar - sendo usado como um correlato comportamental da depressão.

[00180] Para testar se gaboxadol mostra o mesmo efeito comportamental que a cetamina, o efeito de uma dose única de cetamina (10 mg/kg) ou gaboxadol (10 mg/kg) no comportamento de natação forçada 1 hora e 24 horas após a administração do medicamento foi comparado. Como mostrado na Figura 5, os resultados anteriores de outros grupos que mostram que a cetamina nessa dose diminui significativamente o tempo que os camundongos tratados com o fármaco passaram flutuando no ponto no tempo de 1 hora e 24 horas em comparação com um grupo de controle tratado com veículo foi reproduzido. Notavelmente, o grupo de camundongos tratados com gaboxadol exibiu um efeito comportamental quase idêntico ao do grupo da cetamina (Figura 5). Isso apoia a conclusão dos dados de ativação cerebral do farmacomapa mostrado na Figura 3 de que gaboxadol (10 mg/kg) atua de maneira comparável à cetamina (10 mg/kg) e é provável que mostre eficácia semelhante para depressão resistente ao tratamento e ideação suicida.

[00181] Em resumo, os dados demonstraram que 1) a cetamina (10 mg/kg) atua por meio de uma forma inteiramente nova como um antidepressivo, evocando uma ativação cortical muito ampla e da linha média do tálamo, em contraste com os antidepressivos tradicionais que evocam uma ativação cerebral muito mais restrita; 2) gaboxadol (10 mg/kg), apesar de não ter similaridade estrutural e atuar por meio de diferentes alvos moleculares, evoca um padrão de ativação muito semelhante ao da cetamina; 3) gaboxadol e cetamina apresentam sinergia em seu efeito de ativação cerebral; 4) de acordo com os dados de ativação cerebral, gaboxadol também mostra um efeito quase idêntico em um teste de natação forçada. Dessa forma, com base nesses dados, gaboxadol pode ter eficácia comparável no tratamento da depressão e ideação suicida como a cetamina.

[00182] Outros modelos de comportamento de roedores são comumente usados para testar moduladores neuropsiquiátricos e podem ser usados para demonstrar o efeito do gaboxadol. Testes padrão conforme descrito em Wang et al (2017) Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biological Psychiatry Volume 77, 3 de Julho de 2017, Páginas 99-109 https://doi.Org/10.1016/j.pnpbp.2017.04.008 ; e por Krishnan e Nestler “Animal Models of Depression: Molecular Perspectives” (in J.J. Hagan (ed.), Molecular and Functional Models in Neuropsychiatry, Current Topics in Behavioral Neurosciences 7, DOI 10.1007/7854_2010_108 ©Springer-Verlag Berlim Heidelberg 2011, publicado online 12 de janeiro de 2011) são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade. EXEMPLO 6: PERFIS DE CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA E PROPORCIONALIDADE DA DOSE DE MONO-HIDRATO DE GABOXADOL

[00183] O seguinte exemplo, citado da publicação do pedido de patente US

2018098974A1, fornece os perfis de concentração plasmática e a proporcionalidade da dose de mono-hidrato de gaboxadol após doses orais únicas variando de 2,5 a 20 mg. A biodisponibilidade absoluta das cápsulas monohidratadas de gaboxadol variando de 2,5 a 20 mg também é avaliada.

[00184] Esse estudo foi composto por grupos separados de 10 indivíduos adultos saudáveis (pelo menos 4 de cada gênero) que participaram de um estudo cruzado, duplo-cego, randomizado, de 6 períodos, projetado para avaliar a proporcionalidade da dose e a biodisponibilidade absoluta de 5 doses orais únicas de gaboxadol no intervalo de doses de 2,5 a 20 mg. A ordem em que os indivíduos receberam as 5 doses orais únicas de gaboxadol (2,5; 5; 10; 15; e 20 mg) foi randomizada nos períodos de tratamento 1 a 5. Esperava-se que cada indivíduo completasse todos os 6 períodos de tratamento e houve uma eliminação de pelo menos 4 dias entre cada período de tratamento.

[00185] Cada dosagem oral dentro dos Períodos de Tratamento consistiu em 2 cápsulas do medicamento de teste tomadas simultaneamente em cada dosagem programada. As designações de tratamento para os fármacos do estudo administrados por via oral foram as seguintes: Tratamento A - uma cápsula de gaboxadol de 2,5 mg e 1 cápsula de placebo correspondente; Tratamento B - uma cápsula de gaboxadol de 5 mg e 1 cápsula de placebo correspondente; Tratamento C - uma cápsula de gaboxadol de 10 mg e 1 cápsula de placebo correspondente; Tratamento D - uma cápsula de gaboxadol de 15 mg e 1 cápsula de placebo correspondente; e Tratamento E - 20 mg de gaboxadol (duas cápsulas de 10 mg de gaboxadol).

[00186] Os indivíduos receberam o medicamento do estudo após um jejum noturno com 240 ml de água pela manhã, por volta das 8:00 h. Água foi permitida à vontade, exceto dentro de 1 hora antes e depois da administração do fármaco em estudo.

Nenhum alimento foi permitido por 4 horas após a dose.

[00187] Para cada indivíduo em cada tratamento, as amostras de plasma e urina foram coletadas ao longo de 16 horas após a dosagem para a determinação dos parâmetros farmacocinéticos (por exemplo, AUG, Cmax, Tmax, t1/2 aparente, excreção urinária cumulativa, depuração renal, depuração e volume de estado estacionário de distribuição, conforme apropriado). AUC e Cmax do gaboxadol foram ajustados para a potência para facilitar a comparação dos dados farmacocinéticos entre os estudos. A Tabela 1 fornece os parâmetros farmacocinéticos individuais ajustados à potência de gaboxadol após doses orais únicas (2,5, 5, 10, 15 e 20 mg).

[00188] Os perfis de concentração plasmática-tempo médios aritméticos de gaboxadol após doses orais únicas (2,5, 5, 10, 15 e 20 mg) foram calculados. A biodisponibilidade do gaboxadol é de aproximadamente 92%. AUC0-∞ plasmático e Cmax de gaboxadol mostram aumentos proporcionais à dose e parecem ser lineares em toda a faixa de dose examinada, de 2,5 a 20 mg. O tempo para atingir as concentrações plasmáticas máximas (Tmax 30-60 min) e a meia-vida (t 1X2 de 1,5 h) do gaboxadol parecem ser independentes da dose no intervalo de dose de gaboxadol de 2,5 a 20 mg. A excreção do gaboxadol é principalmente pela urina, em que 96,5% da dose é recuperada; 75% é recuperado dentro de 4 horas após a administração. TABELA 1. PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS PARA GABOXADOL APÓS ADMINISTRAÇÃO ORAL E IV. TABELA 1 Parâmetros farmacocinéticos para gaboxadol após administração oral e IV. Média Geométrica (N = 10) 10 mg 10 mg Inclinação Parâmetro 2,5 mg 5 mg Oral I.V. 15 mg 20 mg (90% CI) AUC0-∞ 0,98 (ilegível) 90 171 346 380 539 669 (0,95, (ng•h/ml) 1,01) Cmax 0.98 (ng/ml) 61 110 232 212 382 393 (0,88, (ilegível) 1,02)

TABELA 1 Tmax (h) 0,5 0,6 0,5 - 0,5 0,6 (ilegível) t1/2 aparente 1,5 1,5 1,6 1,5 1,5 1,6 (h) CL/F (ml/min) 461 488 476 438 469 499 (ilegível) fe (%) 43 45 53 53 50 53

CLR 196 222 250 208 234 265 (ml/min) F (%) (90% CI) Cmax (ng/ml) para 10 mg I.V. Mediana Média Harmônica CL (ml/min) para 10 mg I.V. Biodisponibilidade relativa a 10 mg I.V. referência com base em valores de AUC0 orais ajustados por dose combinada (para 10 mg) Avaliação da proporcionalidade da dose apenas para tratamento oral Indica texto ausente ou ilegível quando depositado EXEMPLO 7: COMPARAÇÃO FARMACOCINÉTICA DA FORMULAÇÃO ODT DE GABOXADOL COM A FORMULAÇÃO DE CÁPSULA MONO-HIDRATADA DE

GABOXADOL

[00189] Comparação Farmacocinética da Formulação ODT de Gaboxadol com a Formulação de Cápsula Mono-hidratada de Gaboxadol (com base na revelação na publicação do pedido de patente n° US2017348232.

[00190] A invenção contempla uma dose relativamente alta de gaboxadol administrada em um primeiro tratamento seguido por um período prolongado de 3 ou mais dias sem nenhuma administração de gaboxadol adicional. A forma de dosagem de gaboxadol é preferencialmente uma forma oral, e mais preferencialmente um tablete, filme ou pastilha que se desintegra oralmente. As formas de dosagem da invenção podem ser desenvolvidas por aqueles versados na técnica, baseando-se neste relatório descritivo e, particularmente, adaptando as formas de dosagem unitária reveladas no documento US2017/348232, apresentadas neste Exemplo. As modificações preferenciais deste exemplo atingirão as características de PK reveladas e reivindicadas no presente documento, que podem incluir saturação do receptor GABAA (nível de sangue maior que cerca de 400, 500, 600, 700, 750, 800, 900 e 1000 ng/ml; Cmax igual a ou maior que que cerca de 500, 600, 700, 750, 800 ng/ml, e preferencialmente maior que 900 ng/ml; alcance do Tmax plasmático em 90 minutos no primeiro tratamento (mais preferencialmente em 75, 60, 45 ou 30 minutos após o primeiro tratamento); e AUC0-2 maior que cerca de 900 ng*h/ml.

[00191] Unidade Compendial de Tabletes de Desintegração Oral de Gaboxadol 15 mg (“ODT”): A formulação ODT de gaboxadol é preparada misturando o fármaco ativo, aspartame, aroma de hortelã-pimenta, glicirrizinato de monoamônio, lactose mono- hidratada, crospovidona, manitol e FD&C azul n° 2 em um misturador difusional adequado até ficar uniforme. O estearato de magnésio é adicionado e o material é misturado. A mistura lubrificada final é comprimida em uma prensa de tablete.

[00192] Esse foi um estudo aberto, randomizado, de 2 períodos, dose única, cruzado equilibrado em 24 indivíduos adultos jovens do sexo masculino e feminino saudáveis (pelo menos 6 de cada gênero). Todos os indivíduos receberam 1 dos 2 tratamentos diferentes em cada período de estudo. O tratamento A foi uma dose oral única de gaboxadol ODT de 15 mg (colocado na língua) em jejum sem água. O tratamento B foi uma dose oral única de uma cápsula de mono-hidrato de gaboxadol de 15 mg (descrita no Exemplo 6) administrada em jejum com 240 ml de água. Os indivíduos foram randomizados em relação à ordem de tratamento. Após cada dose oral única de cada formulação, as amostras de plasma para o ensaio de gaboxadol foram coletadas até 16 horas após a dose. Houve um intervalo mínimo de eliminação de 4 dias entre as doses em cada período de tratamento.

[00193] O perfil farmacocinético do plasma (T1/2, Cmax, Tmax AUC0-∞, etc.) de cada tratamento foi medido para todos os indivíduos. Amostras de sangue para determinação da concentração plasmática de gaboxadol foram coletadas durante 16 horas após a administração do medicamento em estudo em cada período de tratamento. Amostras de sangue total foram coletadas nos pontos de tempo especificados pelo protocolo em tubos de polipropileno Vacotainer heparina sódica e processadas para análise de gaboxadol. As amostras foram misturadas lentamente por inversão 6 a 8 vezes e centrifugadas a 1500 g por um mínimo de 5 minutos a 4 °C. O plasma foi separado, transferido para tubos de polipropileno NUNC de 4,5 ml de fundo redondo e armazenado congelado a -70 °C. As amostras foram centrifugadas e separadas em 30 minutos após a amostragem. As amostras foram etiquetadas com etiquetas geradas por computador.

[00194] Cmax e Tmax foram obtidos pela inspeção dos dados de tempo de concentração. Os tempos reais de amostragem foram usados para determinar Tmax. AUC até o último ponto no tempo foi calculada com o uso do método trapezoidal linear para concentrações ascendentes e o método trapezoidal logarítmico para concentrações descendentes. Uma regressão linear foi realizada nos dados de tempo- concentração plasmática transformados em log na fase de eliminação aparente para obter a constante de taxa de eliminação (k). A meia-vida terminal aparente foi calculada usando a relação T1/2 = 4n(2)/k. AUC0-∞, foi estimado como a soma de AUC para a última concentração medida e a área extrapolada dada pelo quociente da última concentração medida e k. Cl/F foi calculado como a razão da dose para AUC0- ∞ e V.sub.z/F foi calculado como a razão de Cl/F para k. AUC, Cmax, Cl/F e V.sub.z/F foram ajustados com base na potência do ensaio da respectiva formulação de tablete ou cápsula.

[00195] A Figura 6 mostra as concentrações plasmáticas médias de gaboxadol após a administração de ODT e formulações de cápsulas mono-hidratadas.

A TABELA IV RESUME OS PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS DO PLASMA COM POTÊNCIA AJUSTADA (AJUSTADOS PARA POTÊNCIAS ENSAIADAS DAS FORMULAÇÕES) DE GABOXADOL APÓS ADMINISTRAÇÃO DE 15 MG DE GABOXADOL ODT OU CÁPSULA DE 15 MG DE GABOXADOL MONO- HIDRATADO.

TABELA IV Resumo do Ajuste de Potência. Parâmetros Farmacocinéticos de GBX após a Administração de Doses Orais Únicas de 15 mg a Indivíduos Saudáveis (n = 24) Razão¹ de Média Geométrica Farmacocinética Média GeométricaT (ODT/Cápsula Mono- hidratada) Parâmetro Cápsula Mono- e intervalo de confiança de

ODT MSE (unidades) hidratada 90% AUC0-∞ (ilegível) 573 576 1,02 (1,00, 1,05) 0,0028 (ng•h/ml) Cmax (ng/ml) 336 386 0,87 (0,77, 0,99) Tmax (h) 0,75 0,50 0,188 (0,000, 0,500) t1/2 aparente (h) 1,67 1,64 Cl/F (ml/min) 443 (73) 452 (75) (SD) V/F (L) (SD) 65 (11) 65 (12) Estatísticas de AUC0∞ e Cmax baseadas em estimativas de mínimos quadrados de ANOVA realizadas em valores naturais de transformação longa, estatísticas C1/F e V2/F são a média aritmética e SD (desvio padrão), a mediana é mostrada para Tmax e a média harmônica é mostrada para o terminal aparente t1/2. *Para estimativas de Tmax Hodges-Lehmann da mediana e Cl de 90% para diferença de tratamento. Não ajustado para potência. Erro quadrático médio (MSE) do modelo ANOVA na escala logarítmica natural.

EXEMPLO 8: FILME DE DESINTEGRAÇÃO ORAL DE GABOXADOL

[00196] Um agente formador de filme hidrofílico é fabricado de um copolímero de enxerto com um bloco formador de filme de álcool polivinílico (PVA) Kollicoat IR® (comercializado pela BASF), peso molecular de cerca de 45000 Da e um plastificante de polietilenoglicol (PEG). O agente gelificante é Gelcarin 379. (disponível comercialmente na FMC Biopolymer), um composto da família carragenina. Kollicoat

IR® é introduzido em 70% da quantidade de água purificada sob agitação. A agitação é mantida até a dissolução do Kollicoat IR®. Como as bolhas de gás são geradas, a solução pode ser dissolvida sob vácuo ou pode permanecer (sua viscosidade é muito baixa) até que o gás seja disperso. Tween 80 é incorporado à solução agitada e aromatizantes (extrato de alcaçuz condensado e óleo essencial de hortelã-pimenta) e adoçante (acessulfame de potássio) são adicionados. A agitação é continuada até a dissolução completa de todo o pó. O gaboxadol é introduzido com agitação até estar disperso na mistura e, então, é adicionada a água restante (30%). Gelcarin 379® é incorporado em suspensão sob agitação para evitar a formação de agregados. A mistura final consiste em gaboxadol 6% em peso, Kollicoat IR® 15% em peso, Gelcarin 379® 5% em peso, Tween 80 0,2% em peso, acessulfame de potássio 0,05% em peso, aromatizantes 1,5% em p/p, água purificada qs. As alíquotas da mistura são então revestidas em um suporte de poliéster e secas em um Lab Dryer Coater (Mathis equipment). As superfícies revestidas são cortadas com uma prensa manual em unidades de 6 cm2 e, a seguir, embaladas manualmente em sacos vedados.

[00197] Com base na presente invenção, os versados na técnica podem agora adaptar esse exemplo para produzir uma forma de dosagem oral de gaboxadol que é uma forma de desintegração oral adequada como uma forma de dosagem unitária da invenção. Especialmente preferencial é uma forma de desintegração oral que compreende 33 mg a 75 mg de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. EXEMPLO 9: AVALIAÇÃO PROSPECTIVA DA EFICÁCIA DO GABOXADOL EM PACIENTES COM RISCO DE SUICÍDIO.

[00198] Esse estudo foi elaborado para determinar se gaboxadol levará a uma melhora em um ou mais sintomas de risco de suicídio, como ideação suicida. Foi conduzido um ensaio clínico randomizado de gaboxadol oral em comparação com cloridrato de cetamina intranasal em pacientes com transtorno depressivo maior que têm ideação suicida clinicamente significativa, conforme avaliado pela pontuação na Escala de Ideação Suicida (SSI) (Beck AT, Kovacs M, Weissman A: Assessment of suicidal intention: the Scale for Suicide Ideation. J Consult Clin Psychol 1979; 47:343-

352). O desfecho primário é a pontuação SSI 24 horas após a administração. Outras medidas de resultados incluem avaliações globais de depressão, avaliações clínicas durante o tratamento de acompanhamento aberto de 6 semanas e medidas de segurança. Cetamina intranasal é um comparador próximo ao gaboxadol oral no efeito pretendido e meia-vida plasmática e farmacocinética, mas os estudos devem ser interpretados à luz da psicoatividade da cetamina, levando a efeitos dissociativos não encontrados com o uso de gaboxadol. Nossa hipótese é que gaboxadol produziria uma redução igual ou maior na ideação suicida em 24 horas em comparação com a cetamina, mas sem os efeitos dissociativos da cetamina. O ensaio é adaptado de Murrough et al. (2015) e Grunebaum et al (2017). MÉTODO: A) PARTICIPANTES

[00199] Os pacientes elegíveis têm 18-65 anos de idade e têm um diagnóstico DSM-IV de transtorno depressivo maior, uma pontuação >16 na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton (HAM-D) de 17 itens (22) e uma pontuação >4 no SSI, que é considerado um ponto de corte clinicamente significativo para a ideação suicida (18, 23, 24). Um estudo prospectivo com 6891 pacientes psiquiátricos ambulatoriais (23) constatou que uma pontuação inicial de SSI >2 previa suicídio durante até 20 anos de acompanhamento, ajustando para outros fatores de risco. Os pacientes elegíveis têm uma admissão voluntária em uma unidade de pesquisa de pacientes internados, e os pacientes recebem alta quando avaliados como estáveis e não como um risco de segurança iminente. Os critérios de exclusão incluem doença médica ou neurológica instável, anormalidade eletrocardiográfica significativa, gravidez ou lactação, psicose atual, história de abuso ou dependência de gaboxadol ou cetamina, outra dependência de drogas ou álcool nos últimos 6 meses, ideação suicida devido ao uso excessivo de substâncias ou abstinência, ensaio anterior ineficaz ou reação adversa ao gaboxadol ou cetamina, uso diário de opioide superior a 20 mg de oxicodona ou equivalente durante os 3 dias antes da infusão, uma pontuação <25 no Mini Exame do Estado Mental (25) para pessoas <60 anos, falta de capacidade de consentimento e compreensão inadequada do inglês. Não há exclusão para índice de massa corporal ou peso. Os participantes podem continuar com dosagens estáveis dos medicamentos psiquiátricos atuais, exceto que os benzodiazepínicos não são tomados nas 24 horas anteriores à infusão. O recrutamento é realizado por meio de anúncios na Internet e na mídia local, além de indicação de médicos. O protocolo é aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa e o consentimento informado por escrito é obtido de todos os participantes. B) INTERVENÇÃO

[00200] Os participantes são designados aleatoriamente para receber cloridrato de gaboxadol a 0,85 mg/kg (por exemplo, 50 mg por paciente de 60 kg; 75 mg por paciente de 90 kg; 33,3 mg por paciente de 40 kg como uma cápsula oral, ou cetamina a 0,5 mg/kg em 100 ml de solução salina normal infundido durante 40 minutos. A pressão arterial, a frequência cardíaca e a frequência respiratória são monitoradas a cada 5 minutos. Um psiquiatra ou enfermeira psiquiátrica certificada em suporte avançado de vida em coração administra o tratamento e um anestesiologista está disponível para consulta por telefone.

[00201] Um EEG ou MEG de linha de base pode ser estabelecido nos 30 minutos anteriores ao tratamento do paciente. EEG ou MEG pode continuar ao longo do tratamento, ou pode ser reavaliado em pontos de tempo específicos, como 30, 45, 60, 90, 120, 150 ou 160 minutos após a administração.

[00202] Se o exame do paciente revelar uma resposta insuficiente ao tratamento com gaboxadol observada durante os primeiros 160 minutos após a administração, por qualquer medida, o médico assistente pode opcionalmente administrar uma segunda administração de gaboxadol. A resposta insuficiente pode ser definida como um aumento da densidade de potência EEG de menos de 30% no ponto de tempo 160 minutos após a primeira administração. De preferência, a densidade de potência EEG é calculada na faixa de 4,75-8,0 Hz. Alternativamente, a resposta insuficiente é um aumento gradiômetro planar de MEG de cabeça inteira de menos +3 na atividade delta, teta e alfa combinada no ponto no tempo 160 minutos após a primeira administração. A segunda administração de gaboxadol é administrada 12 horas após a primeira administração. A resposta insuficiente também pode incluir sintomas clínicos observáveis que demonstram falta de resposta.

[00203] Após avaliações de 24 horas, os participantes recebem tratamento farmacológico clínico padrão otimizado por 6 meses, com avaliações semanais de pesquisa durante as primeiras 6 semanas em uma observação de acompanhamento não controlado. C) RESULTADO E MEDIDAS

[00204] Os avaliadores são psicólogos em nível de doutorado ou mestrado. Os diagnósticos, incluindo abuso ou dependência de substâncias, são feitos usando as Entrevistas Clínicas Estruturadas para transtornos do eixo I e II do DSM-IV (SCID I e II) (26, 27) em uma conferência de consenso semanal de psicólogos pesquisadores e psiquiatras. A ideação suicida devido ao consumo excessivo de substâncias é avaliada pela história clínica, e estudos anteriores de antidepressivos e medicamentos atuais são inventariados com nosso formulário clínico-demográfico de linha de base, que examina uma série de variáveis não capturadas por outros instrumentos. Avaliações gravadas em vídeo são usadas para monitoramento semanal de confiabilidade. Os coeficientes de correlação intraclasse para as principais avaliações clínicas foram de 0,94 para o SCID I, 0,96 para o HAM-D e 0,98 para o SSI. O SSI avaliado pelo médico avaliou a gravidade atual da ideação suicida com 19 itens escalonados de 0 (menos grave) a 2 (mais grave) (20). Os itens sondam o desejo de morrer, pensamentos de tentativa de suicídio passivo e ativo, duração e frequência da ideação, senso de controle, impedimentos e comportamento preparatório para uma tentativa (23). O SSI tem consistência interna moderadamente alta e boa validade concorrente e discriminante (28). É administrado na triagem, no início do estudo 24 horas antes da infusão, 230 minutos após a infusão, 24 horas após a infusão e nas semanas 1-6 de acompanhamento. Para resumir, usou-se “dia 1” para referir-se à avaliação do tratamento de 24 horas. Os sintomas depressivos são avaliados com o HAM-D de 17 e 24 itens (22), o Inventário de Depressão de Beck (BDI) (29) e o Perfil dos Estados de Humor (POMS) (30). A ansiedade é medida com uma escala Likert de 5 pontos que pede aos pacientes que avaliem a si mesmos de 0 (nada) a 4 (extremamente ansioso). Os efeitos adversos são medidos com a Avaliação

Sistemática para Eventos Emergentes de Tratamento-Inquérito Geral (31), a Escala de Estados Dissociativos Administrados por Clínicos (CADSS; faixa de pontuação, 0- 92) (32), e a subescala de sintomas positivos da Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS), que inclui desorganização conceitual, grandiosidade, alucinação e delírios (faixa de pontuação da subescala, 0-24) (33). As avaliações de eficácia e a subescala de sintomas positivos de CADSS e BPRS (na linha de base, em 230 minutos e no dia 1) são coletadas por avaliadores psicólogos que não estão presentes durante o tratamento. A administração da subescala de sintomas positivos de CADSS e BPRS pós-tratamento imediato e todas as classificações de efeitos adversos são realizadas pelo médico que supervisiona a infusão. Os participantes são questionados aos 3 e 6 meses sobre o uso de gaboxadol pós-estudo. D) RANDOMIZAÇÃO E CEGUEIRA

[00205] Um desenho permutado e bloqueado é usado, com atribuição 1:1 entre tratamentos e tamanho de bloco randomizado entre 4 e 6 com igual probabilidade. A randomização é estratificada em dois fatores de linha de base: se o paciente estava tomando medicação psiquiátrica (sim/não) e se a pontuação de SSI da linha de base do paciente é <8 ou >8. O último fator de estratificação, com base na pontuação inicial mediana de SSI em um ensaio clínico anterior em pacientes com depressão suicida (34), é para aumentar a probabilidade de que os grupos de tratamento sejam similares na gravidade de ISC basal. Os pacientes e a equipe do estudo não têm conhecimento do tratamento. Para avaliar a adequação dos cegos, os pacientes e avaliadores são questionados nas avaliações do dia 1 se eles achavam que a infusão era de cetamina ou gaboxadol ou se eles “não tinham ideia”. A resposta ao tratamento é definida como uma pontuação de SSI no dia 1 >50% abaixo da linha de base. Definimos a remissão de forma mais rigorosa como uma pontuação de SSI no dia 1 >50% abaixo da linha de base e menor que o limite de elegibilidade de 4. Um nível de remissão de melhora é definido para garantir que o grupo da cetamina tenha todas as oportunidades de receber gaboxadol. Aqueles que não remetem não são cegos e aqueles que receberam cetamina recebem uma infusão aberta de gaboxadol, geralmente no dia seguinte. Os medicamentos pré-existentes são mantidos constantes desde a linha de base pré-infusão até a conclusão das avaliações do dia 1 após a infusão final. Os remetentes permanecem cegos e recebem uma carta da farmácia após completar o tratamento de acompanhamento informando-os sobre o fármaco randomizado. E) ANÁLISE ESTATÍSTICA

[00206] O estudo é alimentado assumindo um teste bilateral do efeito do grupo em um nível alfa de 0,05. Estimativas de tamanho de efeito, desvios padrão e correlações são baseadas em relatórios anteriores (15, 34). Um tamanho de amostra planejado de 70, atribuído 1:1 para cada tratamento, fornece >80% de poder para detectar uma redução de 25% na pontuação de SSI em 24 horas no grupo do gaboxadol e nenhuma no grupo da cetamina. O tamanho real da amostra é de cerca de 80. Os histogramas e gráficos residuais de resultados são inspecionados quanto à normalidade. As comparações de grupo nas características da linha de base são realizadas com o uso do teste do qui-quadrado ou do teste exato de Fisher, conforme apropriado para variáveis categóricas e o teste t de duas amostras para variáveis contínuas. A análise de intenção de tratar modificada inclui todos os participantes randomizados que são avaliados para a medida de desfecho primário, pontuação de SSI no dia 1 (N = 80). A hipótese primária é testada com o uso de um modelo de análise de covariância (ANCOVA) da mudança na pontuação de SSI da linha de base ao dia 1, com grupo de tratamento e pontuação de SSI de linha de base como preditores. O estrato de randomização (tomar ou não tomar medicamento psiquiátrico), por definição não associado ao grupo de tratamento, não está associado à medida de resultado primário (p = 0,84) e, portanto, não está incluído no modelo. Os cálculos do tamanho do efeito usaram Cohen's d e o número necessário para tratar. O Cohen´s d é calculado como a diferença na alteração média do grupo dividida pelo desvio padrão dos valores da linha de base para toda a amostra. As análises secundárias usam modelos ANCOVA para testar a mudança diferencial entre os grupos na pontuação de SSI e classificações de sintomas depressivos (o HAM-D de 17 e 24 itens, o BDI e o POMS) desde o início até 230 minutos e nas classificações de sintomas depressivos desde o início até o dia 1. A resposta é comparada por fármaco com o uso de regressão logística. A regressão linear é usada em uma análise exploratória7 dos efeitos do tratamento no desejo/ideação suicida e nas subescalas de planejamento do SSI (35). As análises de mediação são realizadas com o uso de uma estrutura de modelagem de equações estruturais no Mplus, versão 7 (36). Os testes t pareados são usados para determinar se os participantes designados para cetamina que receberam um tratamento com gaboxadol aberto após o dia 1 (N = 35) experimentaram uma mudança subsequente significativa nos escores de SSI ou HAM-D. Para a análise de dados longitudinais, a regressão linear de efeitos mistos de SSI e pontuações HAM-D de 17 itens ao longo do período de acompanhamento de 6 semanas são usados para testar a mudança significativa da linha de base em toda a amostra, independentemente do grupo de tratamento, já que 35 dos 40 pacientes no grupo da cetamina não apresentam remissão e recebem uma infusão aberta subsequente de gaboxadol. As análises de segurança incluem testes univariados comparando efeitos cardiorrespiratórios relacionados à infusão, eventos adversos e gravidade pós-infusão de classificações de sintomas positivos, dissociativos e de ansiedade entre os grupos. SAS, versão 9.4 (SAS Institute, Cary, N.C.), e SPSS, versão 23 (IBM, Armonk, N.Y.), são usados para as análises. F) RESULTADOS

[00207] Medida de Resultado Primário: Ideação suicida no dia 1 A pontuação média de SSI no dia 1 foi menor no grupo do gaboxadol em comparação com o grupo da cetamina. O Cohen´s d para a diferença na mudança média do grupo demonstra um tamanho de efeito maior do que médio. Incluir o diagnóstico inicial de transtorno de personalidade limítrofe como uma covariável tem pouco efeito sobre os resultados G) MEDIDAS DE RESULTADO SECUNDÁRIO

[00208] Ideação suicida. A proporção de respondedores no SSI no dia 1 foi significativamente maior no grupo gaboxadol do que no grupo cetamina. A diminuição da ideação suicida em 230 minutos após a infusão é maior no grupo gaboxadol em comparação com o grupo cetamina.

[00209] Sintomas depressivos. A pontuação de distúrbio total do humor do POMS do dia 1 mostra uma melhora maior no grupo do gaboxadol em comparação ao grupo da cetamina, assim como as pontuações na subescala de depressão.

[00210] Referências e citações a outros documentos, como patentes, pedidos de patentes, publicações de patentes, periódicos, livros, artigos, conteúdo da web, foram realizadas nesta revelação. Todos esses documentos são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade para todos os fins. Qualquer material, ou parte do mesmo, que se diz ser incorporado por referência no presente documento, mas que entra em conflito com as definições existentes, declarações ou outro material de revelação explicitamente estabelecido no presente documento, só é incorporado na medida em que não haja conflito entre que aquele que incorporou o material e o material da presente revelação. No caso de um conflito, o conflito deve ser resolvido em favor da revelação presente como a revelação preferencial.

[00211] Os versados na técnica reconhecerão ou serão capazes de verificar com o uso de não mais do que experimentação de rotina, muitos equivalentes às modalidades específicas descritas no presente documento. Pretende-se que tais equivalentes sejam abrangidos pelas reivindicações.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES

1. Método para reduzir risco de suicídio e/ou alcançar um alívio de ação rápida dos sintomas depressivos caracterizado pelo fato de que compreende administrar um primeiro tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade suficiente para reduzir o risco de suicídio e/ou para aliviar rapidamente os sintomas depressivos, e opcionalmente, administrar um segundo tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em menos de 6 horas imediatamente após a administração do primeiro tratamento, e se o paciente apresentar recorrência do risco de suicídio e/ou sintomas depressivos, administrar um tratamento adicional de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, mas não até pelo menos 48 horas após o primeiro tratamento.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o tratamento adicional de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado pelo menos a cada 3, 4, 5, 6 ou 7 dias após a administração do primeiro tratamento.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o segundo tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado se um teste neurológico do paciente demonstrar uma resposta insuficiente em 180 minutos imediatamente após a administração do primeiro tratamento.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a resposta insuficiente é um aumento de densidade de energia de eletroencefalograma (EEG) de menos de 30% sobre a linha de base dentro de 180 minutos após a primeira administração.

5. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a densidade de potência do eletroencefalograma (EEG) é calculada em uma faixa de 0,25-8,0 Hz,

6. Método, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que a densidade de potência do eletroencefalograma (EEG) é calculada em uma faixa de 4,75-8,0 Hz,

7. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a resposta insuficiente é um aumento gradiômetro planar de magnetoencefalografia de toda a cabeça (MEG) de menos +3 em uma atividade delta, teta e alfa combinada dentro de 180 minutos após a administração do primeiro tratamento.

8. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o método fornece melhora em pelo menos um sintoma de risco de suicídio selecionado do grupo que consiste em ideação suicida, suicídio agudo, pensamentos recorrentes de morte, ações em direção ao suicídio e/ou tentativas de suicídio.

9. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente é ainda diagnosticado com uma condição selecionada entre ideação suicida, suicídio agudo, risco de automutilação e/ou depressão resistente ao tratamento.

10. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o paciente não foi tratado anteriormente com, ou não está sendo tratado atualmente com, ou não está respondendo a, um tratamento antidepressivo.

11. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 1 mg a cerca de 300 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 33 mg a cerca de 300 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do primeiro tratamento compreende cerca de 50 mg a cerca de 300 mg de gaboxadol ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro tratamento é administrado em uma forma de dosagem oral.

15. Método, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem oral é uma forma de desintegração oral.

16. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro tratamento é administrado por via intranasal.

17. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração do primeiro tratamento de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, resulta em um nível no sangue que excede um nível de saturação do receptor GABAA.

18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o nível de saturação do receptor GABAA é um nível no sangue superior a 900 ng/ml.

19. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o nível de plasma de um paciente de gaboxadol atinge AUC 0-2 maior que cerca de 900 ng*h/ml após a administração do primeiro tratamento.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que um Tmax plasmático de gaboxadol é alcançado dentro de 45 minutos após a administração do primeiro tratamento.

21. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende ainda a administração ao paciente, antes, após ou simultaneamente com o primeiro tratamento, qualquer um de cetamina, SAGE-217, alopregnanolona, ganaxolona, alfadolona, alfaxolona, hidroxidiona, minaxolona, pregnanolona, renanolona e outro pregnano neurosteroides, AV-101 (L-4-Clorocinurenina), rapastinel (GLYX13), MGS0039, LY-341,495, MK-801 (dizocilpina), Ro 25-6981, rislenemdaz (CERC- 301, MK-0657), apimostinel (NRX-1074), lanicemina (AZD6765), traxoprodil (CP101606), (2R,6R)- hidroxinorketamina, decoglurant (INN) (RG1578, RO4995819), memantina, tiagabina, clozapina, etil éster de ácido [2-amino-4-(2,4,6- trimetilbenzilamino)-fenil]-carbâmico (AA29504) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

22. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o primeiro tratamento compreende a administração concomitante de uma dose sinérgica de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma dose sinérgica de cetamina.

23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dose sinérgica de gaboxadol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é de cerca de 20 mg ou menos.

24. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a dose sinérgica de cetamina é de cerca de 10 mg ou menos.

25. Uso de gaboxadol caracterizado pelo fato de que é para reduzir o risco de suicídio em um paciente com risco de suicídio e/ou para obter alívio de ação rápida dos sintomas depressivos.

26. Uso de gaboxadol na fabricação de um medicamento caracterizado pelo fato de que é para reduzir o risco de suicídio em um paciente com risco de suicídio e/ou alcançar alívio de ação rápida dos sintomas depressivos.

FIGURA 1

MÉTODO PARA FARMACOMAPAS DE CÉREBRO INTEIRO REPRESENTANDO A ATIVAÇÃO DE CÉREBRO EVOCADO POR FÁRMACOS NO CAMUNDONGO.

Petição 870210065940, de 20/07/2021, pág. 72/78 A: Tratamento de fármaco B. Ativação cerebral/ C. Microscopia do cérebro inteiro D. Conjunto de dados de cérebro inteiro de introdução de c-Fos seção serial 1/6 controle fármaco E. Análise de dados por F: visualização 3D de G: Deformação anatômica e voxelização H: Identificação estatística de algoritmos de aprendizado de dados c-Fos áreas cerebrais ativadas máquina

FIGURA 2

FARMACOMAPAS DE CURVA DE DOSE DE CETAMINA Cetamina:

FIGURA 3

COMPARAÇÃO LADO A LADO DE FARMACOMAPA DE GABOXADOL E CETAMINA Cetamina

FIGURA 4

EFEITO SINÉRGICO DA COAPLICAÇÃO DE GABOXADOL E CETAMINA EM DOSES SUBLIMIARES Petição 870210065940, de 20/07/2021, pág. 75/78 4/6

FIGURA 5

TESTE DE NATAÇÃO FORÇADA cetamina Petição 870210065940, de 20/07/2021, pág. 76/78 veículo gaboxadol 5/6 Imobilidade (s) Tempo após Injeção (h)

FIGURA 6 Concentrações Plasmáticas Médias de Gaboxadol Após a Administração de Doses Orais Únicas de 15 mg a Indivíduos Saudáveis (n-24) Petição 870210065940, de 20/07/2021, pág. 77/78 6/6

ODT gaboxadol (ng / mL) Cápsula Mono-hidratada Concentração plasmática média de Tempo (Hrs)