CN101156850A - 抑郁症和其他情感障碍的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗抑郁症的药物组合物中的应用。此外,还涉及加波沙朵在制备与5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物联合使用的药物组合物中的应用。
Description
本申请是申请号为200480017588.6(国际申请号为PCT/DK2004/000459)、申请日为2004年6月25日、发明名称为“抑郁症和其他情感障碍的治疗”的中国专利申请的分案申请。
发明领域
本发明涉及加波沙朵(gaboxadol)在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。本发明还涉及加波沙朵与5-羟色胺重摄取抑制剂(SRI),或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的任何其他化合物的组合用于治疗抑郁症和其他情感障碍的应用。
发明背景
加波沙朵(gaboxadol)(THIP),在EP专利0000338B1和EP专利0840601B1中均有描述,其在治疗睡眠障碍方面表现出很大的潜能。
在抑郁症、焦虑的某些形式和社交恐惧症的治疗中,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(下文中称作SSRIs)成为首选药物,这是因为与传统的三环类抗抑郁剂相比其有效、具有较好的耐受性和良好的安全性。
但是,抑郁症和焦虑障碍的临床研究表明对SSRJs存在相当多的非应答,高达30%。在抗抑郁症治疗中通常被忽视的另一个因素是顺从,其对病人继续药物疗法的动机有很强的效果。
发明内容
根据本发明,提供了一种治疗抑郁症的药物组合物。
加波沙朵的通式为
并且在说明书全文中“加波沙朵”是指包括所述化合物的任何形式,例如碱(两性离子),药物上可接受的盐,例如,药学上可接受的酸加成盐,碱或盐的水合物或溶剂合物,以及脱水物,和无定形或结晶形式。
更具体的,本发明涉及具有如下通式的加波沙朵在制备用于治疗抑郁症的药物组合物中的应用。
更进一步方面,本发明涉及一种治疗抑郁症的方法,该方法包括对需要其的个体给药药学上可接受量的加波沙朵。所述个体优选为人,例如男性或女性、儿童、成年人或老人。
根据本发明,加波沙朵可以碱(两性离子)或其药学上可接受的酸加成盐或这类盐或碱的脱水物或水合物的形式来使用。本发明中使用的化合物的盐为与无毒有机或无机酸形成的盐形式。这类有机盐的例子是与下列酸形成的盐:马来酸,富马酸,苯甲酸,抗坏血酸,琥珀酸,草酸,双亚甲基水杨酸,甲磺酸,乙烷二磺酸,乙酸,丙酸,酒石酸,水杨酸,柠檬酸,葡萄糖酸,乳酸,苹果酸,苦杏仁酸,肉桂酸,柠康酸,天门冬氨酸,硬脂酸,棕榈酸,衣康酸,乙醇酸,p-氨基苯甲酸,谷氨酸,苯磺酸和茶叶碱乙酸,以及8-卤代茶叶碱,例如8-溴代茶叶碱。这类无机盐的例子是:盐酸盐,氢溴酸盐,硫酸盐,氨基磺酸盐,磷酸盐和硝酸盐。加波沙朵还可以两性离子,例如其单纯水合物的形式使用。
本发明的酸加成盐的制备方法,可以包括在惰性溶剂中用酸处理加波沙朵,随后沉淀,分离和任选的采用已知的方法重结晶,以及根据需要可通过湿或干研磨方法或其他便捷的方法对结晶产物进行微粉化,或通过溶剂乳化过程制备颗粒。适当的方法记载于EP专利0000338中。
盐的沉淀典型的在惰性溶剂,例如惰性极性溶剂例如酒精(如,乙醇,2-丙醇,和n-丙醇)中进行,不过水或水与惰性溶剂的混合物也可采用。
在一具体实施方案中,加波沙朵以酸加成盐,或两性离子水合物或两性离子脱水物的形式使用。在更进一步的具体实施方式中,加波沙朵以药学上可接受的酸加成盐的形式使用,所述酸加成盐选自:盐酸或氢溴酸盐,或者以两性离子一水合物的形式使用。最方便的,加波沙朵呈结晶形式。
根据本发明,加波沙朵可以任何适当的方式给药,例如口服或非肠道的,而且它可制成用于这类给药的任何适当的形式,例如呈片剂,胶囊,粉剂,糖浆或用于注射的溶剂或分散剂的形式。优选地,根据本发明的发明目的,加波沙朵以固体药物实体的方式给药,适当的可以是片剂或胶囊,或者是用于注射的悬浮液,溶液或分散剂的形式。
制备固体药物制剂的方法是本领域公知的。因此片剂可通过将活性成分与常规辅剂和/或稀释剂混合,随后在适当的压片机中压缩混合物来制备。辅剂或稀释剂的实例包括:玉米淀粉,乳糖,滑石粉,硬脂酸镁,明胶,乳糖,树胶等。任何能与活性成分相容的其他辅剂或添加剂,例如增色剂、芳香剂、防腐剂等均可使用。
加波沙朵的适当的制剂形式记载于申请日为2002年5月17日的WO 02/094225中。
应当理解,本专利申请的任何方面或具体实施方式不试图以任何方式限定本发明,它是本文中的药剂或药物组合物的适当的实施方式。
加波沙朵典型的通过口服剂型给药,例如固体口服剂型,典型的为片剂或胶囊,或者作为液体口服剂型给药。加波沙朵最方便的是通过口服单位剂型给药,例如片剂或胶囊,其所含活性成分的量为从约0.1至约150mg/天,例如从约0.1至约100mg/天,典型的从约0.5至约50mg/天,优选的从约2.5至约20mg/天,例如从约5至约15mg/天。加波沙朵的量采用游离碱的形式计算。
加波沙朵可作为单一药物治疗或者与其他药物联合治疗的方式给药。特别的,加波沙朵可与如下所述的5-羟色胺重摄取抑制剂联合。
加波沙朵与5-羟色胺重摄取抑制剂的联合
此外,加波沙朵可被用于增强和提供更快的5-羟色胺重摄取抑制剂,特别是西酞普兰(citalopram)和艾司西酞普兰(escitalopram)的治疗效果产生。
令人惊奇的发现加波沙朵可被用于增强和提供更快的5-羟色胺重摄取抑制剂的治疗效果产生。
一方面,本发明涉及加波沙朵在制备用于与5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物联合使用的药物组合物中的应用。
另一方面,本发明涉及加波沙朵在制备用于增强和/或提供更快的5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生的药物组合物中的应用。
更进一步的方面,本发明涉及一种药物组合物或试剂盒,其包含加波沙朵和一种化合物,所述化合物可以是5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物,以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂。
更进一步的方面,本发明涉及一种治疗对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物产生应答的疾病或障碍(disorders)的方法,其包括对需要这种治疗的个体给药加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂,或者能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物。
更进一步的方面,本发明涉及加波沙朵和一种化合物在制备用于治疗对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗效果产生应答的疾病或障碍的药物组合物中的应用,所述化合物为5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物。
更进一步的方面,本发明涉及加波沙朵在制备用于治疗那些准备接受或正在接受5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗的个体的药物组合物中的应用,其中所述个体患有对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生应答的疾病或障碍。
更进一步的方面,本发明涉及加波沙朵和一种化合物在制备用于治疗对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生应答的疾病或障碍的试剂盒中的应用,其中所述化合物为为5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物。
更进一步的方面,本发明涉及一种用于增强和/或提供更快的5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生的方法,包括对那些准备接受或正在接受5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗的个体给药加波沙朵。这类个体优选为人,例如男性或女性,儿童,成年人或老人。
在一实施方案中,5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗抑郁症,焦虑障碍和其他情感障碍,饮食障碍,例如贪食症,厌食症和肥胖,恐惧症,胸腺机能障碍,经前综合征,认知障碍,冲动控制障碍,注意力缺乏机能亢进症和药物滥用,尤其是抑郁症。
在更进一步实施方案中,5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗焦虑障碍,其包括广泛性焦虑障碍,恐慌焦虑,强迫性障碍,急性应激障碍,创伤后应激障碍或社交焦虑障碍。
在更进一步实施方案中,5-羟色胺重摄取抑制剂选自:西酞普兰(citalopram),艾司西酞普兰(escitalopram),氟西汀(fluoxetine),舍曲林(sertraline),帕罗西汀(paroxetine),氟伏沙明(fluvoxamine),万拉法新(venlafaxine),度洛西汀(duloxetine),dapoxetine,萘法唑酮(nefazodone),丙咪嗪(imipramin),法莫克西汀(femoxetine)和氯米帕明(clomipramine)或这些化合物的任何药学上可接受的盐。仅此说明,上述特别提到的每种5-羟色胺重摄取抑制剂是用作个别的具体实施方式。因此,它们中的任何一种和其应用可以单独的要求权利要求保护。
在更进一步的实施方案中,5-羟色胺重摄取抑制剂为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)。
在更进一步的实施方案中,制备的药物组合物或试剂盒适用于同时给药活性成分。在一实施方案中,所述活性成分包含在相同的单位剂型中。
在进一步的实施方案中,制备的药物组合物或试剂盒适用于按顺序的给药活性成分。在一实施方案中,所述活性成分包含在分离的单位剂型中。
在进一步的方面,本发明涉及加波沙朵在制备与5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物联合使用的药物组合物中的应用。
特别是,本发明涉及加波沙朵在制备用于增强和/或提供更快的5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生的药物组合物中的应用。
更特别的,本发明涉及如上文所述的加波沙朵与5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物一起在治疗抑郁症,焦虑障碍和其他情感障碍,例如广泛性焦虑障碍,恐慌焦虑,强迫性障碍,急性应激障碍,创伤后应激障碍和社交焦虑障碍,饮食障碍,例如贪食症,厌食症和肥胖,恐惧症,胸腺机能障碍,经前综合征,认知障碍,冲动控制障碍,注意力缺乏机能亢进症和药物滥用,尤其是抑郁症中的应用。
上述的焦虑障碍包括广泛性焦虑障碍,恐慌焦虑,强迫性障碍,急性应激障碍,创伤后应激障碍或社交焦虑障碍。
如本文所使用的,术语增强(angmenting)包括改善治疗效果和/或加强SRI或能导致细胞外5-HT水平升高的化合物的治疗效果。
在进一步的实施方案中,本发明涉及加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂化合物,或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物在制备用于治疗对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生应答的疾病或障碍症的药物组合物中的应用。
在进一步的实施方案中,本发明涉及加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂化合物,或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物在制备用于治疗对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生应答的疾病或障碍症的组分试剂盒(kit-of-parts)(试剂盒)中的应用。
对5-羟色胺重摄取抑制剂产生应答的疾病包括:抑郁症,焦虑障碍和其他情感障碍,饮食障碍,例如贪食症,厌食症和肥胖,恐惧症,胸腺机能障碍,经前综合征,认知障碍,冲动控制障碍,注意力缺乏机能亢进症和药物滥用,尤其是抑郁症。
术语焦虑障碍如上文所定义。
在一实施方案中,本发明涉及加波沙朵在制备如上文所述的药物组合物中的应用,其适用于同时给药活性成分。特别是,所述药物组合物可以在同一单位剂型中含有活性成分,例如在同一片剂或胶囊中。这种单位剂型可以以均匀混合物的形式或在单位剂型的分开的隔断中含有活性成分。
在另一实施方案中,本发明涉及加波沙朵在制备如上文所述的药物组合物或试剂盒中的应用,其适用于按顺序给药活性成分。特别是,这种药物组合物可以在分离的单位剂型中含有活性成分,例如分别含有任一活性成分的单独的片剂或胶囊。这类分离的单位剂型可被包含在同一容器或包装中,例如水泡包装中。
如本文所述,术语试剂盒是指含有每种活性成分的药物组合物,但是在分离的单位剂型中。
本发明还涉及一种药物组合物或试剂盒,其包含加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂化合物,或任何其他能导致细胞外5-HT水平升高的化合物,以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂。
如上文所述,本发明的药物组合物或试剂盒可适用于同时给药活性成分或用于按顺序给药活性成分。
最后,本发明涉及一种治疗对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物产生应答的疾病或障碍症的方法,包括对需要治疗的个体给药加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂,或能导致细胞外5-HT水平升高的化合物。
特别是,本发明涉及一种用于增强和/或提供更快的5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生的方法,包括对准备接受或正在接受5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗的个体给药加波沙朵。
那些能从上文所述的联合治疗中受益的个体,可能患有抑郁症,焦虑障碍和其他情感障碍,饮食障碍,例如贪食症,厌食症和肥胖,恐惧症,经前综合征,胸腺机能障碍,认知障碍,冲动控制障碍,注意力缺乏机能亢进症和药物滥用,尤其是抑郁症。
如上文所述,焦虑障碍包括广泛性焦虑障碍,恐慌焦虑,强迫性障碍,急性应激障碍,创伤后应激障碍或社交焦虑障碍。
如上文所述,加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂可同时给药。
可选择的,所述活性成分可按顺序给药,例如,如上文所述在两种分离的单位剂型中。
目前,与单独给药5-羟色胺重摄取抑制剂相比,令人惊奇的发现加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂共同给药可在抗抑郁效果预测动物模型,小鼠强迫游泳实验中产生显著增加的应答。
如上文所述,5-羟色胺重摄取抑制剂表现出推迟的作用产生。即使在SSRIs应答者中,也需要几周的治疗才能实现症状减轻。加波沙朵可实现5-羟色胺重摄取抑制剂治疗效果较快的产生。
加波沙朵与5-羟色胺重摄取抑制剂联合使用可显著减少治疗抑郁症和其他情感障碍所需的5-羟色胺重摄取抑制剂的量,因此可减少5-羟色胺重摄取抑制剂带来的副作用。特别是,减少量的SRI和加波沙朵的联合可减少SSRI造成的性机能障碍和睡眠紊乱的风险。
加波沙朵与5-羟色胺重摄取抑制剂共给药还可用于治疗顽固性抑郁症,即那些经5-羟色胺重摄取抑制剂单独给药无法恰当治疗的抑郁症。典型的,加波沙朵可用于在那些采用SRI治疗的最初6周中无法实现至少40-60%症状减轻的病人中增强对SRIs应答的增强治疗(add-on therapy)。
典型的,加波沙朵可以酸加成盐,或两性离子水合物或两性离子脱水物形式使用。在更进一步实施方案中,加波沙朵以药学上可接受的酸加成盐形式使用,所述盐选自盐酸盐或氢溴酸盐,或以两性离子一水合物形式使用。最方便的,加波沙朵以结晶形式使用。
许多具有5-羟色胺重摄取抑制效果的抗抑郁剂在文献中已有记载。通过抑制中枢神经系统(CNS)的5-羟色胺重摄取来主要的或部分的发挥其治疗效果的任何药理学活性化合物均可得益于加波沙朵的增强作用。
下列清单中包括了许多可得益于加波沙朵的增强作用的5-羟色胺重摄取抑制剂:西酞普兰(citalopram),艾司西酞普兰(escitalopram),氟西汀(fluoxetine),R-氟西汀(R-fluoxetine),舍曲林(sertraline),帕罗西汀(paroxetine),氟伏沙明(fluvoxamine),万拉法新(venlafaxine),度洛西汀(duloxetine),dapoxetine,萘法唑酮(nefazodone),丙咪嗪(imipramin),丙咪嗪N氧化物(imipramin N-oxide),地昔帕明(desipramine),吡喃达明(pirandamine),达泽匹尼(dazepinil),奈福泮(nefopam),苯呋拉林(befuraline),非唑拉明(fezolamine),法莫克西汀(femoxetine),氯米帕明(clomipramine),cianoimipramine,litoxetine,西立氯胺(cericlamine),seproxetine,WY 27587,WY 27866,imeldine,伊福西汀(ifoxetine),替氟卡宾(tiflucarbine),维喹啉(viqualine),米那普仑(milnacipran),巴嗪普令(bazinaprine),YM 922,S 33005,F 98214-TA,OPC 14523,阿拉丙酯(alaproclate),cyanodothepine,曲米帕明(trimipramine),奎纽帕明(quinupramine),二苯噻庚英(dothiepin),阿莫沙平(amoxapine),nitroxazepine,McN 5652,McN 5707,0177,Org 6582,Org 6997,Org 6906,阿米替林(amitriptyline),阿米替林N氧化物(amitriptyline N-oxide),去甲替林(nortriptyline),CL 255.663,吡吲哚(pirlindole),茚达曲林(indatraline),LY 113.821,LY 214.281,CGP 6085 A,RU 25.591,奈帕咪唑(napamezole),双氮奋兴(diclofensine),曲唑酮(trazodone),EMD 68.843,BMY 42.569,NS 2389,斯克罗明(sercloremine),nitroquipazine,腺苷蛋氨酸(ademethionine),西布曲明(sibutramine),氯伏胺(clovoxamine),desmethylsubitramine,didesmethylsubitramine,氯伏胺vilazodone(clovoxamine vilazodone),
N-[(1-[(6-氟-2-萘)甲基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶羰酰胺,[反式-6-(2-氯苯基)-1,2,3,5,6,10b-六氢化吡咯并-(2,1-a)异奎啉](McN 5707),
(消旋-4-外-氨基-8-氯-苯并-(b)-二环[3.3.1]九-2-6α(10α)-双烯盐酸盐)(Org 6997),
(消旋)-(5α,8α,9α)-5,8,9,10-四氢-5,9-亚甲基苯并环辛烯-8-胺盐酸盐(Org 6906),
-[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氢-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-异丙基-6-(甲基磺酰)-3,4-二氢-1H-2,1,3-苯并噻二嗪-2,2-二氧化物(LY393558),[4-(5,6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP 6085),
二甲基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基]-胺(RU 25.591),
上述化合物可以碱或药学上可接受的盐,例如其酸加成盐的形式使用。上述的每种5-羟色胺重摄取抑制剂均为单独的实施方式。因此,其每一种和其用途均可单独的要求权利要求保护。
其他可得益于加波沙朵增效作用的的治疗性化合物,包括那些虽然不是5-羟色胺重摄取抑制剂,但是能导致突触裂隙中细胞外5-羟色胺水平升高的化合物。这类化合物之一是噻萘普汀。
上述5-羟色胺重摄取抑制剂和其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的列表不可以被解释为限制性的。
在一具体实施方案中,SRIs选自:西酞普兰(citalopram),艾司西酞普兰(escitalopram),氟西汀(fluoxetine),舍曲林(sertraline),帕罗西汀(paroxetine),氟伏沙明(fluvoxamine),度洛西汀(duloxetine),万拉法新(venlafaxine),度洛西汀(duloxetine),dapoxetine,萘法唑酮(nefazodone),丙咪嗪(imipramin),femoxetine和氯米帕明(clomipramine)。仅此说明,每种SRIs均构成单独的实施方案,并且可以作为个别权利要求的保护主题。
术语选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)是指单胺转运体的抑制剂,与多巴胺和去甲肾上腺素转运体相比,其对5-羟色胺转运体具有更强的抑制作用。
选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRIs)是本发明所用的最优选的5-羟色胺重摄取抑制剂中的一员。因此,在进一步实施方案中,所述SRI选自于SSRIs中,例如:西酞普兰(citalopram),艾司西酞普兰(escitalopram),氟西汀(fluoxetine),氟伏沙明(fluvoxamine),舍曲林(sertraline),或帕罗西汀(paroxetine)。
本发明的活性成分,例如加波沙朵和SRI或能导致胞外5-羟色胺水平升高的化合物可以游离碱基的形式或其药学上可接受的酸加成盐的形式使用,后者是通过碱形式与适当的酸反应而制备的。
西酞普兰(citalopram)优选的以氢溴酸盐或碱的形式使用,艾司西酞普兰(escitalopram)以草酸盐的形式使用,氟西汀(fluoxetine),舍曲林(sertraline)和帕罗西汀(paroxetine)以盐酸盐的形式使用,氟伏沙明(fluvoxamine)以马来酸盐的形式使用。
如上文所述,加波沙朵与5-羟色胺重摄取抑制剂的联合意外的表现出对CNS的协同作用。其结果是,加波沙朵与比单一治疗中常规使用量更低剂量的5-羟色胺重摄取抑制剂的联合治疗可非常有效,同时在单一药物治疗中使用的更大量的5-羟色胺重摄取抑制剂造成的副作用可以减轻或完全防止。
此外,加波沙朵与采用常规剂量的5-羟色胺重摄取抑制剂的联合治疗具有在那些常常大量的采用SSRIs常规单一药物治疗不应答的病人中可以获得有效的CNS效果的优点。
在联合治疗中使用的加波沙朵的量可以在约0.1至约150mg/天的范围中,例如从约0.1至约100mg/天,从约0.5至约50mg/天,从约5至约50mg/天,或从约1至约5mg/天的范围中。对睡眠障碍没有显著效果的低剂量的加波沙朵与5-羟色胺重摄取抑制剂,例如艾司西酞普兰(escitalopram)联合治疗显示出明确和显著的效果。低剂量典型的选自约0.1至约2.5mg/天,例如从约0.1至约2.0mg/天,而更高剂量典型的选自约2.5至约150mg/天。
5-羟色胺重摄取抑制剂包括上述特别提到的SSRIs,在其分子量和活性方面均存在差异。从而,在联合治疗中使用的5-羟色胺重摄取抑制剂的量视所述的5-羟色胺重摄取抑制剂的特性而定。在本发明的一具体实施方案中,5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-HT水平升高的化合物以低于所述化合物单独使用所需剂量的量给药。在另一具体实施方案中,所述5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-HT水平升高的化合物以常规剂量给药。
为了制备本发明的药物组合物,呈盐形式或碱形式的适当量的活性成分与药学上可接受的载体混合成紧密混合物,其可根据给药所需的制剂形式的不同而呈各种形式。这些药物组合物可呈适于口服、直肠、经皮肤或经非肠道注射给药的理想的单位剂型。例如,在制备呈口服剂量形式的组合物中,任何常规的药物介质均可采用,例如,举例来说在口服液体制剂,例如悬浮液、糖浆、酏剂和溶液中可采用水、乙二醇、油、酒精等;或者在粉剂、丸剂、胶囊和片剂中,可采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘结剂、崩解剂等。由于其容易给药,片剂和胶囊代表最佳口服剂量单位形式,在这种情况下显然采用固体药物载体。
上述药物组合物以易于给药和剂量一致的单位剂型来配制是特别有益的。如说明书和权利要求中所使用的,单位剂型(unit dosageform)是指适合作为单位剂量的物理上离散的单位,每一单位中含有经计算能产生理想的治疗效果的预定量的活性成分,其与所需的药物载体相混合。这种剂量单位形式的例子为片剂(包括刻痕或覆膜片剂)、胶囊、丸剂、粉剂包、圆片、可注射溶液或悬液、一茶匙的量、一汤匙的量等,和其分离的多次。
加波沙朵可在5-羟色胺重摄取抑制剂给药之前,过程中,或之后给药,前提是加波沙朵给药与5-羟色胺重摄取抑制剂给药的时间间隔允许成分对CNS产生协同作用。当同时给药加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂时,一种含有5-羟色胺重摄取抑制剂和加波沙朵的组合物可能特别方便。可选择的,加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂可以适当的组合物形式分别给药。所述组合物可按照上文所述来制备。
本发明还包括含有加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂的产品,其作为联合制剂用于同时、单独或按顺序的的应用于精神病药物治疗。这种产品可以包括,例如,包含含有加波沙朵的单独单位剂型和含有5-羟色胺重摄取抑制剂的单独单位剂型的试剂盒,其均包含在相同的容器或包装,例如水泡包装中。
上述提到的用于同时或按顺序给药的制剂中可不含5-羟色胺重摄取抑制剂而含有其他能导致细胞外5-HT水平升高的化合物。
加波沙朵抗抑郁症效果的药理实验
抑郁症的大鼠慢性温和压力(Chronic mild stress,CMS)模型对于抗抑郁活性具有很高程度的预测准确性(Willner(1997),Psychopharmacol 134:319-329)。此外,该方法是研究动物中抗抑郁活性产生效果的恰当模型(Behavioural Pharmacology 14:465-470,2003,Sánchez,C.等)。该模型的原理是基于压力和情感障碍之间的相关性。患有慢性压力的大鼠表现出对奖励(例如,可口的蔗糖溶液)的敏感性降低。
慢性温和压力的实验方法
在试验开始前两个月将雄性Wistar大鼠(Gorzkowska,Warsaw)带入实验室。所述动物一个一个单独饲养,水和食物自由摄入,并除了下文所述之外,保持12h光/暗周期,温度22±2℃。
首先训练动物消耗1%的蔗糖溶液;训练由8个1h基线实验构成,在实验过程中鼠笼中饲喂蔗糖,随后是14h不提供水和食物;通过在实验结束时,称量那些预先已称重过的盛有蔗糖溶液瓶子来测量摄入量。随后,在类似的条件下,监测整个实验过程中的蔗糖消耗量。根据其在最后基线实验中的蔗糖摄入量,将动物分成两个匹配组。一组动物进行慢性温和压力过程,持续8个连续星期。每周的压力方案由以下构成:2个周期的不饲喂食物或水,鼠笼45度倾斜,间歇照明(每2h开灯和关灯一次),弄脏笼子(在锯末垫褥中洒上250ml水),将两只置于一个笼中和低强度的频闪照明(150闪/分钟),和2个周期的无压力。所有的紧张性刺激均持续10-14h并日以继夜的单独和连续的应用。其他组动物,无压力对照,被饲养于另外的房间,并且不与受压力的动物接触。在每次蔗糖实验前,动物不饲喂食物和水14h,但是除此以外食物和水可在笼中自由摄入。在经历3周压力后,根据其蔗糖摄入得分,将压力和对照动物分成匹配亚组,并且在随后的5周中其接受两次每日的腹膜药物注射(在约10.00和17.00)。蔗糖实验在每周一次的基础上早上10点进行(周二)。不同组中的动物(n=8)给药赋形剂(1ml/kg每天)或实验药物。在实验期间前,药物在约10.00h时给药,并且在先前药物注射后进行24h的蔗糖实验。在整个治疗周期中持续保持压力。并且在药物治疗末尾对体重评定一基线。
慢性温和压力结果
大鼠慢性温和压力模型中加波沙朵实验显示该化合物具有显著抗抑郁症样效果。在该模型中,2.5mg/kg每天的剂量具有明确和显著的效果。
加波沙朵与艾司西酞普兰(escitalopram)的联合使用
为了调控负责抗抑郁药活性的系统的活性,我们在5-羟色胺重摄取抑制行为模型,小鼠5-HTP加强实验,和预测抗抑郁活性的模型,小鼠强迫游泳实验中研究加波沙朵和艾司西酞普兰(一种SSRI)的相互作用(参见C.Sánchez等,Psychopharmacology(2003),167:353-362)。
实验步骤
选用雄性NMRI/BOM小鼠(18-25g;Bomholtgaard,Denmark)。将小鼠饲养于塑料笼中(35×30×12cm),每笼10只,至少在实验前一周使其熟悉动物设施。室温(21±2℃),相对湿度(55±5%),并且自动调控空气交换(每小时16次)。在实验前动物可自由摄入商品化的食物颗粒和自来水。
5-HTP-诱导行为的加强
小鼠研究的实验步骤详细的记载于Hyttel等的文献中(1992)。简单的说,实验化合物s.c.给药后30分钟,对小鼠给药5-HTP(100mg/kg,i.v.)。随后在15-min观察期评价笼中动物的刻板症(头外侧运动),颤动,和后肢外展。出现一种症状则给一分。每一剂量采用总共8-16只小鼠。
强迫游泳导致的不运动状态的抑制
被强迫在一空间受限的容器中游泳的小鼠将表现出典型的不运动姿态。采用抗抑郁剂预先治疗将抵消这种效果。按照Sánchez和Meier文献(Psychopharmacol 129:197-205;1997)中的详细记载来进行实验。简单的说,采用一具有6个游泳单元(盛有1200ml脏水(23-25℃)的2000ml玻璃缸,其中老鼠被预先放入)的全自动实验系统。通过图象分析来评价不运动状态。药物或赋形剂治疗小鼠30分钟后,将其放入玻璃缸中并且让小鼠在水中保持总共6分钟。在最后3分钟测量累计的不运动持续时间。每个剂量总计9-18只小鼠。
结果
在5-HTP加强实验中,加波沙朵(2.5mg/kg)强烈的增强了艾司西酞普兰(escitalopram)(0.5至0.025mg/kg)的急性效果,并且在强迫游泳实验中其本身没有作用的加波沙朵剂量(2.5mg/kg)显著增强了艾司西酞普兰(escitalopram)(2.5和5mg/kg)的抗抑郁样效果。
Claims (46)
1.一种治疗抑郁症的方法,包括对需要治疗的个体给药药学上可接受量的加波沙朵。
2.如权利要求1所述的方法,其中加波沙朵呈酸加成盐,或两性离子水合物或两性离子脱水物的形式。
3.权利要求1-2中任意一项所述的方法,其中加波沙朵呈选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学上可接受的酸加成盐形式,或呈两性离子一水合物的形式。
4.权利要求1-3中任意一项所述的方法,其中所述药学上可接受量在2.5mg至20mg,例如5mg至15mg加波沙朵每天的范围中。
5.权利要求1-4中任意一项所述的方法,其中加波沙朵以口服剂型给药。
6.权利要求1-5中任意一项所述的方法,其中加波沙朵呈固体口服剂型,例如片剂或胶囊,或液体口服剂型。
7.权利要求1-6中任意一项所述的方法,其中所述加波沙朵是结晶。
8.权利要求1-7中任意一项所述的方法,其中所述个体为人。
9.加波沙朵在制备用于治疗抑郁症的药物组合物中的应用。
10.权利要求9所述的应用,其中加波沙朵呈酸加成盐,或两性离子水合物或两性离子脱水物的形式。
11.权利要求9-10中任意一项所述的应用,其中加波沙朵呈选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学上可接受的酸加成盐形式,或呈两性离子一水合物的形式。
12.权利要求9-11中任意一项所述的应用,其中所述药物组合物包含2.5mg至20mg,例如5mg至15mg的加波沙朵。
13.权利要求9-12中任意一项所述的应用,其中加波沙朵呈口服剂型。
14.权利要求9-13中任意一项所述的应用,其中加波沙朵呈固体口服剂型,例如片剂或胶囊,或液体口服剂型。
15.权利要求9-14中任意一项所述的应用,其中所述加波沙朵是结晶。
16.权利要求9-15中任意一项所述的应用,其中所述药物组合物用于治疗患有抑郁症的人。
17.加波沙朵在制备用于与5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物联合使用的药物组合物中的应用。
18.加波沙朵在制备用于增强和/或提供更快的5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗效果产生的药物组合物中的应用。
19.加波沙朵在制备用于治疗准备接受或正在接受5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物治疗的个体的药物组合物中的应用,其中所述个体患有对5-羟色胺重摄取抑制剂或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物的治疗效果产生应答的疾病或障碍。
20.权利要求17-19中任意一项所述的应用,其中5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于治疗抑郁症,焦虑障碍和其他情感障碍,饮食障碍,例如贪食症,厌食症和肥胖,恐惧症,胸腺机能障碍,经前综合征,认知障碍,冲动控制障碍,注意力缺乏机能亢进症和药物滥用。
21.权利要求20所述的应用,其中5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物被用于抑郁症的治疗。
22.权利要求17至21中任意一项所述的应用,其中所述5-羟色胺重摄取抑制剂选自:西酞普兰,艾司西酞普兰,氟西汀,舍曲林,帕罗西汀,氟伏沙明,万拉法新,度洛西汀,dapoxetine,萘法唑酮,丙咪嗪,法莫克西汀和氯米帕明或这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐。
23.权利要求17至22中任意一项所述的应用,其中所述5-羟色胺重摄取抑制剂为选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。
24.权利要求17至23中任意一项所述的应用,其中加波沙朵呈酸加成盐,或两性离子水合物或两性离子脱水物的形式。
25.权利要求17至24中任意一项所述的应用,其中加波沙朵呈选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学上可接受的酸加成盐形式,或呈两性离子一水合物的形式。
26.权利要求17-25中任意一项所述的应用,其中所述药物组合物包含从约0.1至约2.5mg之间量的加波沙朵。
27.权利要求17-25中任意一项所述的应用,其中所述药物组合物包含从约2.5mg至约20mg之间量的加波沙朵。
28.权利要求17-27中任意一项所述的应用,其中加波沙朵为口服剂型。
29.权利要求17-28中任意一项所述的应用,其中5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物为口服剂型。
30.权利要求28所述的应用,其中加波沙朵呈固体口服剂型,例如片剂或胶囊,或液体口服剂型。
31.权利要求29所述的应用,其中所述5-羟色胺重摄取抑制剂或能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物呈固体口服剂型,例如片剂或胶囊,或液体口服剂型。
32.权利要求17-31中任意一项所述的应用,其中加波沙朵为结晶。
33.权利要求17-32中任意一项所述的应用,其中所述药物组合物适合于加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂同时给药。
34.权利要求17-33中任意一项所述的应用,其中加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂被包含在同一单位剂型中。
35.权利要求17-34中任意一项所述的应用,其中所述药物组合物适合于加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂按顺序给药。
36.一种药物组合物,其包含加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂化合物,或任何其他能导致细胞外5-羟色胺水平升高的化合物,以及任选的药学上可接受的载体或稀释剂。
37.权利要求36所述的药物组合物,其特征在于所述5-羟色胺重摄取抑制剂选自西酞普兰,艾司西酞普兰,氟西汀,舍曲林,帕罗西汀,氟伏沙明,万拉法新,度洛西汀,dapoxetine,萘法唑酮,丙咪嗪,法莫克西汀和氯米帕明或这些化合物中任何一种的药学上可接受的盐。
38.权利要求36-37中任意一项所述的药物组合物,其适合于同时给药加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂。
39.权利要求36-38中任意一项所述的药物组合物,其中加波沙朵和5-羟色胺重摄取抑制剂被包含在同一单位剂型中。
40.权利要求36-39中任意一项所述的药物组合物,其中加波沙朵呈酸加成盐,或两性离子水合物或两性离子脱水物的形式。
41.权利要求36-40中任意一项所述的药物组合物,其中加波沙朵呈选自盐酸盐或氢溴酸盐的药学上可接受的酸加成盐形式,或呈两性离子一水合物的形式。
42.权利要求36-41中任意一项所述的药物组合物,其中加波沙朵的存在量为从约0.1至约2.5mg。
43.权利要求36-41中任意一项所述的药物组合物,其中加波沙朵的存在量为从约2.5至约20mg。
44.权利要求36-43中任意一项所述的药物组合物,其中加波沙朵为口服剂型,例如固体口服剂型,例如片剂或胶囊,或液体口服剂型。
45.权利要求36-44中任意一项所述的药物组合物,其中所述5-羟色胺重摄取抑制剂为口服剂型,例如固体口服剂型,例如片剂或胶囊,或液体口服剂型。
46.权利要求36-45中任意一项所述的药物组合物,其中加波沙朵为结晶。
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