CN105816457A

CN105816457A - 含有盐酸帕罗西汀的药物组合物及其用途

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Publication number: CN105816457A
Application number: CN201610367903.2A
Authority: CN
Inventors: 王晓岳
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-05-30
Filing date: 2016-05-30
Publication date: 2016-08-03

Abstract

本发明涉及含有盐酸帕罗西汀的药物组合物及其用途，属于医药技术领域。为了克服现有抗抑郁药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种含有盐酸帕罗西汀的药物组合物，其由盐酸帕罗西汀和水飞蓟宾组成。所述的药物组合物在治疗抑郁症时可以显著改善抑郁症大鼠的行为学评分，并对抑郁症大鼠的大脑皮层单胺类神经递质具有明显的改善效果，从而对抑郁症起到很好的治疗作用。

Description

含有盐酸帕罗西汀的药物组合物及其用途

技术领域

本发明涉及含有盐酸帕罗西汀的药物组合物及其用途，属于医药技术领域。

背景技术

抑郁症是一种精神障碍，以抑郁情绪、快感缺乏和能量减少为重要特征。抑郁症在全球范围都具有较高的发病率，且由于严重的抑郁症是一种致残性疾病甚至会导致患者自杀，因此抑郁症现在成为了各国医保支出的一项重大负担。

中国抗抑郁药市场上的畅销药物主要被进口合资药把持，中美史克帕罗西汀占据该类药物市场的84.20％，丹麦灵北草酸艾司西酞普兰占据78％，大连辉瑞舍曲林占据该类药物市场的88.18％。另外，苏州礼来氟西汀也占据该类药物市场的93.85％。在上述药物中，国产厂商浙江华海、成都康弘、山东京卫显示出一定的竞争力。在国产抗抑郁药生产厂商中，瑞波西汀由北京红林和重庆药友占据，安非他酮由万特制药(海南)、沈阳福宁药业、迪沙药业瓜分市场，但是其市场份额相对较小。与化学合成抗抑郁药相比，中成药制剂具有副作用相对较小、多靶点、多功效等优势，也是未来具有潜力的品种。

盐酸帕罗西汀(PX)是新型的5-羟色胺再摄取阻滞剂类(SSRI)抗抑郁药，比传统的三环类、单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药具有更强的选择性和更少的不良反应，PX的机体耐受性好，治疗指数高。该药为强效、高选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，可使突触间隙中5-羟色胺浓度升高，增强中枢5-羟色胺神经功能。仅微弱抑制去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，与毒蕈碱1、2受体或肾上腺素受体，多巴胺2受体，5-羟色胺1、2受体和组胺H1受体几乎没有亲和力。对单胺氧化酶也没有抑制作用。毒理研究遗传毒性：帕罗西汀细菌突变试验、小鼠淋巴瘤突变试验、程度外DNA合成试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验及大鼠显性致死试验结果均为阴性。据文献资料报道盐酸帕罗西汀临床对照研究观察到的主要不良反应为中枢神经系统：嗜睡、失眠、激动、震颤、焦虑、头晕；胃肠道系统包括便秘、恶心、腹泻、口干、呕吐和胃肠胀气；其他还有乏力、性功能障碍(包括阳痿、性欲下降)。多数不良反应的强度和频率随时用药的时间而降低，通常不影响治疗。曾有不安、幻觉、轻躁狂、红-绿色盲、呕吐及血清素综合症的报道。

目前的研究表明多个层次的生理系统与抑郁症的发病有关，但是目前治疗抑郁症的药物治疗还完全依赖作用于单胺递质系统的药物。然而据相关统计报道，这类药物在抑郁症患者治疗中不仅效果有限，并且还具有不可忽视的副作用。联合用药的必要性越来越成为业内所普遍认可的给药方式。

中国发明专利201410835529.5涉及一种以锌、叶酸和益生菌为主原料，以天然成分为辅料制备而成的具有药物作用的组合物，特别是一种抗抑郁组合物；其原料包括氧化锌、叶酸、益生菌、秋葵汁、紫苏叶汁和菱茭粉，采用常规加工工艺配制成口服液或采用喷雾干燥法制成粉末状胶囊，长期服用能改善抑郁症人群的异常状况；其制备工艺成熟，制备方法易控，疗效明显，无副作用，安全可靠，加工成本低，食用环境友好。《人参、缬草及Omega-3复方制剂的抗抑郁作用研究》研究显示，由人参总皂苷、缬草和Omega-3组成的复方制剂发挥抗抑郁作用的同时不会影响小鼠的自主活动。在CMS这种模拟抑郁病因的动物模型中，复方制剂能够有效地缓解有CMS引起的各种抑郁症状，并且能够恢复由CMS引起的5-HT减少和皮质酮增多，说明复方制剂的抗抑郁作用可能通过同时影响5-HT能神经系统和HPA轴来实现。通过将Imipramine作为参考药物，提示复方制剂与其在抗抑郁作用上具有相似的效果，同时复方制剂相较于Imipramine不会诱导出短暂的镇静效应。说明复方制剂在发挥抗抑郁作用的同时具有更小的副作用。现有技术显示，中成药或者中药组分用于抑郁症治疗时副作用更小，但中成药物的药物治疗效果却并不令人满意。

发明内容

为了克服现有抗抑郁药物的副作用较大，药效不能持久的技术不足，本发明提供一种抗抑郁药物组合物，其由盐酸帕罗西汀和水飞蓟宾组成。所述的药物组合物在治疗抑郁症时可以显著改善抑郁症大鼠的行为学评分，并对抑郁症大鼠的大脑皮层单胺类神经递质具有明显的改善效果，从而对抑郁症起到很好的治疗作用。

为了实现上述目的，本发明采用了以下技术方案：

一种预防和治疗抑郁症的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)盐酸帕罗西汀；

2)水飞蓟宾。

其中所述药物组合物中盐酸帕罗西汀和水飞蓟宾的重量比为1：0.1-10，更优选为1：5。

本发明还提供了一种治疗抑郁症的药物制剂，它是由有效量的盐酸帕罗西汀、有效量的水飞蓟宾和药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。其中，所述的药物制剂是口服制剂。所述的口服制剂优选为其胶囊剂、片剂、颗粒剂。

上述所述的治疗抑郁症的药物制剂中，每一制剂单位中水飞蓟宾的含量为1-2000mg。

本发明还请求保护上述药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的用途。

本发明实施例7表明复方各组对大鼠行为学的均有明显的改善，并且对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的均有明显的升高。两种药物活性成分在治疗抑郁症方面具有显著的协同作用。

本发明与现有技术相比具有如下有益的技术效果：

1)复方各组以及盐酸帕罗西汀对大鼠行为学的均有明显的改善，水飞蓟宾各组的对大鼠的行为学改善效果不明显。复方各组大鼠的行为学改善程度与盐酸帕罗西汀单药组相比具有显著性的差异，与水飞蓟宾各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在改善大鼠行为学方面具有明显的协同作用。其中以复方3组对大鼠行为学改善效果更佳。

2)复方各组以及盐酸帕罗西汀对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的均有明显的升高，水飞蓟宾各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高效果不明显。复方各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高程度与盐酸帕罗西汀单药组相比具有显著性的差异，与水飞蓟宾各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在升高抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质方面具有明显的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

具体实施方式

以下通过实施例进一步描述本发明，但这些实施例仅是说明本发明，而不应理解为对本发明范围的任何限制。

实施例1复方片剂的制备

制备工艺：将水飞蓟宾和盐酸帕罗西汀与辅料微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入适量的15％淀粉浆制软材，然后过16目筛制粒。湿颗粒在60℃干燥，干颗粒过16目筛整粒，筛出干粒中的细粉，与硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混匀，压片，即得。

实施例2复方片剂的制备

制备工艺：除组分不同外，制备工艺同实施例1所述工艺。

实施例3复方分散片的制备

制备工艺：按处方量称取水飞蓟宾、盐酸帕罗西汀，以微晶纤维素为填充剂，交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮为崩解剂，5％PVP60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用流化床一步制粒，然后压片，即得。

实施例4复方片剂的制备

制备工艺：按实施例2所述工艺制备即得。

实施例5复方颗粒剂的制备

制备工艺：称取处方量的水飞蓟宾、盐酸帕罗西汀、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例6复方颗粒剂的制备

制备工艺：称取处方量的水飞蓟宾、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均匀。另将适量的80％乙醇加入于混合粉末中，混合均匀，制软材，通过18目尼龙筛制成湿粒，60℃左右干燥，20目筛整粒，分装，即得。

实施例7本发明复方制剂对抑郁症大鼠模型的治疗作用

1、动物模型的建立及分组

雄性SD大鼠，重量180～200g，北京维通利华实验动物技术有限公司提供。正式实验前适应性饲养1周，期间进行蔗糖水消耗训练。根据Open-Field测试结果，选择得分相近的大鼠108只，随机分9组，包括:对照组、模型组、盐酸帕罗西汀高组和低组、水飞蓟宾高组和低组，复方1组，复方2组，复方3组。对照组每笼6只，模型组、治疗各组孤养。动物模型参照Kaiz(1981)、Willner(1990)方法改进。模型组动物遭受28d的随机刺激，包括:冰水游泳(4℃，5min)、热应激(45℃，5min)、禁水(48h)、禁食(48h)、夹尾(1min)、电击足底(电流强度1mA，每隔30s刺激1次，共20次)、制动(分别为5h、6h)、频闪照明(120次/min)等刺激，每种刺激最多不超过3次。治疗各组在应激的第2天通过胃肠给药，给药量分别如下所示：

对照组、模型组给与等量生理盐水。

盐酸帕罗西汀低组：灌胃给予盐酸帕罗西汀0.5mg/kg；

盐酸帕罗西汀高组：灌胃给予盐酸帕罗西汀5mg/kg；

水飞蓟宾低组：灌胃给予水飞蓟宾0.5mg/kg；

水飞蓟宾高组：灌胃给予水飞蓟宾5mg/kg；

复方1组：灌胃给予盐酸帕罗西汀0.5mg/kg+水飞蓟宾5mg/kg；

复方2组：灌胃给予盐酸帕罗西汀5mg/kg+水飞蓟宾0.5mg/kg；

复方3组：灌胃给予盐酸帕罗西汀0.5mg/kg+水飞蓟宾2.5mg/kg

2、检测指标及方法

Open-Field行为测试:以动物穿越底面方格为水平活动得分(三爪以上跨入)，以直立次数(两前肢离地1cm以上)为垂直活动得分。测定动物5min内行为。室内隔音，每次测试后均需将动物排泄物清除干净。蔗糖水消耗测试:每次禁水后，给与1％蔗糖水，测定1h内饮用量。

神经递质的测定：末次应激后将大鼠断头处死，在冰上剥离大脑，分离前皮质、海马，称重后加入540μL0.1molLHClO₄(含0.3mmolLNa₂EDTA，0.05mmolL无水亚硫酸钠，4℃预冷)，超声匀浆，加入60μLDHBA(0.5mgL)，15000rmin高速离心15min，取上清，过膜(0.45μm)，取10μL进样检测单胺类神经递质及其主要代谢产物的浓度，包括NE，DOPAC，DA，5-HIAA，HVA，5-HT。待测样品于-70℃保存。

3、实验结果

采用SPSS10.0软件进行ONE-ANOVA分析，结果用(x±s)表示。实验结果如表1和表2所示。

表1各给药组对慢性应激抑郁症大鼠行为学的变化(次；x±s)

注:与模型组相比^*P<0.05，^**P<0.01；与盐酸帕罗西汀低组相比，^#P<0.05；与水飞蓟宾组相比，^▼P<0.05，^▼▼P<0.01；

由表1可以看出，复方各组以及盐酸帕罗西汀对大鼠行为学的均有明显的改善，水飞蓟宾各组的对大鼠的行为学改善效果不明显。复方各组大鼠的行为学改善程度与盐酸帕罗西汀单药组相比具有显著性的差异，与水飞蓟宾各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在改善大鼠行为学方面具有明显的协同作用。其中以复方3组对大鼠行为学改善效果更佳。

表2各给药组对慢性应激抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的变化

组别	n	DA	5-HT
				对照组	12	19.17±2.12	322.21±43.59
模型组	12	6.00±0.76	123.05±23.04
				盐酸帕罗西汀低组	12	8.31±1.38^*	189.15±46.46^*
盐酸帕罗西汀高组	12	11.33±1.46^*	225.90±32.56^*
				水飞蓟宾低组	12	6.37±1.56	149.11±26.58
水飞蓟宾高组	12	6.53±1.24	165.97±42.51
				复方1组	12	12.31±1.34^**#▼	389.15±28.41^**#▼
复方2组	12	14.33±1.46^**#▼▼	425.90±24.98^**#▼▼
				复方3组	12	16.31±1.38^**#▼▼	489.15±35.52^**#▼▼

注:与模型组相比^*P<0.05，^**P<0.01；与盐酸帕罗西汀低组相比，^#P<0.05；与水飞蓟宾组相比，^▼P<0.05，^▼▼P<0.01

由表2可以看出，复方各组以及盐酸帕罗西汀对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质的均有明显的升高，水飞蓟宾各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高效果不明显。复方各组对抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质升高程度与盐酸帕罗西汀单药组相比具有显著性的差异，与水飞蓟宾各组相比具有极显著性差异，两种药物活性成分在升高抑郁症大鼠大脑皮层单胺类神经递质方面具有明显的协同作用。其中以复方3组效果更佳。

Claims

1.含有盐酸帕罗西汀的药物组合物，其由如下活性成分组成：

1)盐酸帕罗西汀；

2)水飞蓟宾。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中盐酸帕罗西汀和水飞蓟宾的重量比为1：0.1-10。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中盐酸帕罗西汀和水飞蓟宾的重量比为1：5。

4.根据权利要求1-3所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为其口服制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的口服制剂为其胶囊剂、片剂或颗粒剂。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，每一制剂单位中水飞蓟宾的含量为1-2000mg。

7.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗抑郁症药物中的用途。