CN108743593A

CN108743593A - 一种抗抑郁药物及其口服颗粒剂和制药用途

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Publication number: CN108743593A
Application number: CN201811015647.6A
Authority: CN
Inventors: 程世宏; 汪婧; 王倩燕; 徐虹
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2018-08-31
Filing date: 2018-08-31
Publication date: 2018-11-06
Anticipated expiration: 2038-08-31
Also published as: CN108743593B

Abstract

本发明属于医药领域，特别涉及一种抗抑郁药物及其口服颗粒剂和制药用途。所述抗抑郁药物由药用辅料、米氮平和一种异喹啉化合物制成。所述口服颗粒剂的药用辅料包括甘露醇、羟丙基甲基纤维素、柠檬酸和阿斯巴甜。本发明的抗抑郁药物在米氮平低剂量使用时即可发挥显著抗抑郁作用且安全性良好。

Description

一种抗抑郁药物及其口服颗粒剂和制药用途

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种抗抑郁药物及其口服颗粒剂和制药用途。

背景技术

抑郁症是一种常见的情绪障碍综合征，以心境低落、社交意愿降低及自杀倾向为主要特征。该病是严重危害人类身心健康的精神疾病。随着生活节奏的加快、社会压力增大，该病发病率呈明显的上升趋势和年轻化趋势。据世界卫生组织估计，目前全世界有3亿4千万抑郁症患者，中国抑郁症患者已超过2600多万。28.5～63.7%的抑郁症患者存在自杀行为，大约15%最终自杀身亡。

抑郁症的确切发病机制目前尚未研究清楚。医学领域对抑郁症的发病机制目前存在多种假说，包括单胺假说、受体假说、神经内分泌失调假说等。上述理论认为，抑郁症的发病与五羟色胺功能低下、下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能改变等有关。

目前上市的抗抑郁药物也支持上述假说。常用的抗抑郁药物包括：

（1）单胺氧化酶抑制剂：如苯乙肼；主要通过抑郁制单胺氧化酶，减少中枢神经系统内单胺类递质的破坏。

（2）三环类抗抑郁药：如阿米替林、米安色林、丙咪嗪等；通过抑制突触前摄取，使突触间隙去甲肾上腺素和5羟色胺含量升高。该类药物毒副作用较大。

（3）选择性5羟色胺再摄取抑制药：如氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰等；通过抑制突触前膜5羟色胺的再摄取, 增加突触间隙的5羟色胺的浓度, 提高5羟色胺能神经的传导；该类药物镇静作用小不损伤精神运动功能，对心血管和自主神经系统功能影响很小。

（4）5羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂：如文拉法新；通过阻滞去甲肾上腺素和5羟色胺两种递质的再摄取而发挥抗抑郁作用，其对中枢神经系统的不良反应低于三环类抗抑郁药, 对心血管系统无明显影响。但超量使用可致心血管毒性、中枢抑制和癫痫发作。

（5）去甲肾上腺素和特定5羟色胺再摄取抑制剂：如米氮平；拮抗中枢去甲肾上腺素能神经元及末梢突触前膜α2 自体受体和5羟色胺能神经末梢突触后膜α2 异体受体, 从而促进去甲肾上腺素5羟色胺的释放。相对其他抗抑郁药有良好耐受性，而且在改善焦虑,躯体症状及睡眠障碍等方面也有较好疗效。

然而，米氮平作为中枢神经系统兴奋药物，患者需要升高剂量和延长服药时间以发挥抗抑郁作用，通常患者每日服药需要提高到30-45mg才会维持抗抑郁作用。但在升高剂量及延长服药时间的同时会造成戒断症状如焦虑、睡眠障碍等。因此，如何减少米氮平用量，降低停药症状是目前的难点之一。

发明内容

针对上述现有技术，本发明的目的之一是提供一种抗抑郁药物。为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

一种抗抑郁药物，含有药用辅料、米氮平和如下结构式所示的化合物（VIII）：

其中X为H、乙酰基、苯甲酰基、甲基中的一种。

当X为H、甲基、乙酰基时，其结构式分别为如下化合物（VIIIA）、化合物（VIIIB）和化合物（VIIIC）所示：

优选的，所述抗抑郁药物由药用辅料、米氮平和化合物（VIII）制成，所述X为H。

优选的，所述抗抑郁药物由药用辅料、米氮平和化合物（VIII）制成，所述X为甲基。

优选的，所述米氮平和化合物（VIII）的重量份比为米氮平5～6重量份、化合物（VIII）1重量份。

优选的，所述米氮平和化合物（VIII）的重量份比为米氮平5重量份、化合物（VIII）1重量份。

优选的，所述抗抑郁药物的人体每日口服给药剂量以米氮平计算为0.133mg/kg体重～0.147g/ mg/kg体重。

本发明的另一方面提供了一种上述抗抑郁药物的口服颗粒剂由米氮平、化合物（VIII）、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、阿斯巴甜和纯化水制成，所述甘露醇的用量为米氮平重量的19～22倍、所述羟丙基甲基纤维素的用量为米氮平重量的8倍；所述阿斯巴甜的用量为米氮平重量的0.2倍。

优选的，所述甘露醇的用量为米氮平重量的20.6倍。

优选的，所述的口服颗粒剂的制备方法包括如下步骤：

1）取处方量米氮平、化合物（VIII）分别粉碎过80目筛，得主药粉末；

2）取处方量甘露醇、羟丙基甲基纤维素和阿斯巴甜分别粉碎过60目筛，得辅料粉末；

3）将步骤1）和2）所得粉末混合均匀，加入纯化水制备软材，过30目筛制粒，30℃真空烘干60分钟， 24目筛整粒，分装。

本发明的再一方面提供了上述抗抑郁药物在制备抗抑郁药物中的用途。

本发明技术方案所述的米氮平，英文名为mirtazapine，CAS号为61337-67-5，是一种去甲肾上腺素和特定5羟色胺再摄取抑制剂。处于抑郁期的躁狂抑郁症患者使用米氮平后，有可能转变为躁狂相，应禁用。米氮平可加重酒精对中枢的抑制作用，因此在治疗期间应禁止饮酒。米氮平可能加重苯二氮卓类的镇静作用，因此其联合用药应谨慎。

上述化合物（VIIIB）英文名为noscapine，CAS号912-60-7，具有镇咳活性，但所需剂量较高。目前发现其也具有抗癌活性，具有治疗多囊卵巢综合征、抗焦虑等作用，但低剂量无抗焦虑作用。其制备方法已有文献报道，如《Short synthesis of noscapine,bicuculline, egenine, capnoidine, and corytensine alkaloids through theaddition of 1-siloxy-isobenzofurans to imines》（作者Soriano MDPC， ShankaraiahN， Santos LS. 发表于《Tetrahedron Letters》 , 2010 , 51 (13) :1770-1773.）

上述化合物（VIIIA）和化合物（VIIIC）为化合物（VIIIB）的7位取代类似物。，其制备方法已有文献报道，如《Second generation benzofuranone ring substituted noscapineanalogs: Synthesis and biological evaluation》（作者Mishra RC, Karna P, GundalaSR, Pannu V, Stanton RA, Gupta KK, Robinson MH, Lopus M, Wilson L, Henary M,Aneja R.. 发表于《Biochem Pharmacol》2011，82(2):110-121.）。

上述抗抑郁药物也可制成口服液体制剂如口服糖浆剂、口服混悬剂等。关于口服液体制剂及口服颗粒剂的常用辅料及制备工艺可参见崔福德主编的《药剂学》（人民卫生出版社2004年出版）。其中颗粒剂制备中纯化水为润湿剂，用于湿法制粒，制粒的标准为手握成团，轻压即散，这是本领域的公知常识。

本发明的抗抑郁药物优选口服给药，其给药剂量以米氮平计算，人体每日给药剂量在较低剂量下即可发挥显著抗抑郁作用，有利于降低米氮平的副作用，及药物的停药反应。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。

实施例1 治疗抑郁症的口服颗粒剂

原辅料组方：米氮平12g、化合物（VIIIA）2g、甘露醇247.2g、羟丙基甲基纤维素96g、阿斯巴甜2.4 g和纯化水适量.

制备方法：

取处方量米氮平、化合物（VIIIA）分别粉碎过80目筛，得主药粉末；取处方量甘露醇、羟丙基甲基纤维素和阿斯巴甜分别粉碎过60目筛，得辅料粉末；将主药粉末和辅料粉末混合均匀，加入纯化水制备软材，过30目筛制粒，30℃真空烘干60分钟， 24目筛整粒，分装。

实施例2 治疗抑郁症的口服颗粒剂

原辅料组方：米氮平10g、化合物（VIIIA）2g、甘露醇206g、羟丙基甲基纤维素80g、阿斯巴甜2g和纯化水适量。

制备方法：

实施例3 治疗抑郁症的口服颗粒剂

原辅料组方：米氮平10g、化合物（VIIIB）2g、甘露醇206g、羟丙基甲基纤维素80g、阿斯巴甜2g和纯化水适量。

制备方法：取处方量米氮平、化合物（VIIIB）分别粉碎过80目筛，得主药粉末；取处方量甘露醇、羟丙基甲基纤维素和阿斯巴甜分别粉碎过60目筛，得辅料粉末；将主药粉末和辅料粉末混合均匀，加入纯化水制备软材，过30目筛制粒，30℃真空烘干60分钟， 24目筛整粒，分装。

实施例4 治疗抑郁症的口服颗粒剂

原辅料组方：米氮平10g、化合物（VIIIC）2g、甘露醇206g、羟丙基甲基纤维素80g、阿斯巴甜2g和纯化水适量。

制备方法：取处方量米氮平、化合物（VIIIC）分别粉碎过80目筛，得主药粉末；取处方量甘露醇、羟丙基甲基纤维素和阿斯巴甜分别粉碎过60目筛，得辅料粉末；将主药粉末和辅料粉末混合均匀，加入纯化水制备软材，过30目筛制粒，30℃真空烘干60分钟， 24目筛整粒，分装。

实施例5 大鼠体内抗抑郁药效学实验

一、动物及造模

SPF级健康SD大鼠，雄性，体重200～220g。采用以下应激刺激方式建立慢性不可预见性应激： 45℃热水游泳5 min、4℃冷水游泳5 min、24h禁食禁水、鼠笼45°倾斜24 h、潮湿垫料24h、鼠笼水平摇动20min、夹尾1min、昼夜颠倒24h。每只大鼠每日随机给予一种应激刺激，连续刺激21天，造成大鼠慢性应激性抑郁。

二、分组及给药

取模型大鼠24只，随机分为4组，每组6只，进行干预实验。给药期间动物均自由摄食摄水。

取蒸馏水水浴加热，维持温度为60℃，取羧甲基纤维素纳粉末缓慢加入蒸馏水中，边加入边搅拌，配成质量分数为0.5%的羧甲基纤维素钠水溶液，用于大鼠灌胃给药。

模型组大鼠灌胃给予羧甲基纤维素钠水溶液，每日给予1ml，连续给药21天。

实验组将米氮平、化合物（VIIIB）按照重量份比5：1的比例加入羧甲基纤维素钠水溶液，灌胃给予大鼠。每日给予1ml，连续给药21天。

米氮平对照组将米氮平加入羧甲基纤维素钠水溶液，灌胃给予大鼠。每日给予1ml，连续给药21天。

化合物（VIIIB）对照组将化合物（VIIIB）加入羧甲基纤维素钠水溶液，灌胃给予大鼠。每日给予1ml，连续给药21天。

药物可采用如下方法配制：

实验药物：取0.5%的羧甲基纤维素钠水溶液168ml，加入31mg米氮平、6.2mg化合物（VIIIB），涡旋混合10 min～30min，备用。

米氮平对照药物：取0.5%的羧甲基纤维素钠水溶液168ml，加入31mg米氮平涡旋混合，涡旋混合10 min～30min，备用。

化合物（VIII）对照药物：取0.5%的羧甲基纤维素钠水溶液168ml，加入6.2mg化合物（VIIIB），涡旋混合10 min～30min，备用。

药物的配制也可采用小量多次配制的方法或现用现配，混合过程也可采用搅拌法或超声震荡法。上述药物中，每毫升0.5%的羧甲基纤维素钠水溶液含米氮平为0.1845mg，即大鼠的每日给药剂量为0.1845mg/0.22 kg体重～0.1845 mg/0.20kg体重，即为0.8386 mg/kg体重～0.9225 mg /kg体重。折算为人体给药剂量（大鼠给药剂量为人体的6.3倍）为0.1331mg /kg体重～0.1464 mg /kg体重。

二、观察指标及统计分析

给药完毕第2日开始强迫游泳实验，将大鼠放于圆形水桶中，水温30℃～35 ℃，水桶直径30 cm，水深30 cm，强迫游泳15 min。第3日（24h后）将大鼠再次置于同等条件的水桶中，强迫游泳5min，记录5 min 内大鼠在水中不动的时间。考察药物对抑郁症大鼠绝望状态的影响。

给药完毕第5日采用旷场试验实验考察药物对抑郁症大鼠探知行为的影响。旷场底面为正方形，边长100 cm，等分为25个方格，旷场高为40cm。将大鼠置于旷场内后记录大鼠5min内穿越底面方格的个数，以至少3足进入方格计为有效穿越，否则不计入穿越个数。

数据采用均值和标准差表示，采用统计学软件进行组间比较， P<0. 05视为差异具有统计学意义。结果见下表(至实验结束未见大鼠出现死亡、狂躁或嗜睡状态，测试时每组大鼠均为6只)：

与模型组相比：* p<0.01。与米氮平对照组相比：# p<0.05。

由旷场试验和强迫游泳实验结果可见，在该实验剂量下，米氮平和化合物（VIIIB）均缺乏抗抑郁作用（与模型组相比，穿越格数和不动时间无显著差异），虽然米氮平存在一定的提高穿越格数降低不动时间的趋势，但与模型组相比缺乏统计学意义（p>0.05）。实验组药物的穿越格数和不动时间方面均显著优于模型组和米氮平对照组。说明二者联合用药对抑郁症的行为学特征具有显著的改善效果，有利于降低米氮平的使用剂量，从而减少米氮平的副作用。各组动物均未出现死亡、狂躁或嗜睡状态，说明二者联合长期给药（21天）对中枢神经系统和主要脏器无明显毒性作用。这可能与二者剂量均较低有关。

Claims

1.一种抗抑郁药物，其特征在于，含有药用辅料、米氮平和如下结构式所示的化合物（VIII）：

其中X为H、乙酰基、苯甲酰基、甲基中的一种。

2.根据权利要求1所述的抗抑郁药物，其特征在于，所述抗抑郁药物由药用辅料、米氮平和化合物（VIII）制成，所述X为H。

3.根据权利要求1所述的抗抑郁药物，其特征在于，所述抗抑郁药物由药用辅料、米氮平和化合物（VIII）制成，所述X为甲基。

4.根据权利要求2和3所述的抗抑郁药物，其特征在于，所述米氮平和化合物（VIII）的重量份比为米氮平5～6重量份、化合物（VIII）1重量份。

5.根据权利要求4所述的抗抑郁药物，其特征在于，所述米氮平和化合物（VIII）的重量份比为米氮平5重量份、化合物（VIII）1重量份。

6.根据权利要求4所述的抗抑郁药物，其特征在于，所述抗抑郁药物的人体每日口服给药剂量以米氮平计算为0.133mg/kg体重～0.147g/ mg/kg体重。

7.一种权利要求4所述的抗抑郁药物的口服颗粒剂，其特征在于，由米氮平、化合物（VIII）、甘露醇、羟丙基甲基纤维素、阿斯巴甜和纯化水制成，所述甘露醇的用量为米氮平重量的19～22倍、所述羟丙基甲基纤维素的用量为米氮平重量的8倍；所述阿斯巴甜的用量为米氮平重量的0.2倍。

8.根据权利要求7所述的口服颗粒剂，其特征在于，所述甘露醇的用量为米氮平重量的20.6倍。

9.根据权利要求7和8所述的口服颗粒剂，其特征在于，其制备方法包括如下步骤：

取处方量米氮平、化合物（VIII）分别粉碎过80目筛，得主药粉末；

取处方量甘露醇、羟丙基甲基纤维素和阿斯巴甜分别粉碎过60目筛，得辅料粉末；

3)将步骤1）和2）所得粉末混合均匀，加入纯化水制备软材，过30目筛制粒，30℃真空烘干60分钟， 24目筛整粒，分装。

10.权利要求1至5所述的抗抑郁药物在制备抗抑郁药物中的用途。