CN107737129A

CN107737129A - 替曲朵辛新用途

Info

Publication number: CN107737129A
Application number: CN201710989618.9A
Authority: CN
Inventors: 洪碧红; 白铠凯; 孙继鹏
Original assignee: Third Institute of Oceanography SOA
Current assignee: Xiamen Chaoyang Biological Engineering Co.,Ltd.
Priority date: 2017-10-20
Filing date: 2017-10-20
Publication date: 2018-02-27
Anticipated expiration: 2037-10-20
Also published as: CN107737129B

Abstract

本发明公开了替曲朵辛在制备治疗RTX诱导疱疹后遗神经性疼痛的药物中的用途。本发明所述的替曲朵辛口服制剂为替曲朵辛速溶或肠溶微丸、速溶或肠溶微片等口服制剂。该口服制剂能够显著改善树脂毒素(Resiniferatoxin,RTX)诱导疱疹后遗神经性疼痛样症状，且口服制剂的镇痛效果优于注射给药方式。替曲朵辛口服制剂临床使用安全，顺应性好，可作为治疗疱疹后遗神经性疼痛的药物用途。

Description

替曲朵辛新用途

技术领域

本发明涉及药物应用领域，具体涉及替曲朵辛新用途，更具体涉及替曲朵辛在制备治疗RTX诱导疱疹后遗神经性疼痛的药物中的用途。

背景技术

带状疱疹一般是由潜伏在脊髓背根神经元中的水痘-带状疱疹病毒经再激活引起的皮肤感染。当机体感染、感冒发烧、劳累、生气上火或抵抗力低下时，病毒可再次生长繁殖，并沿神经纤维移至皮肤，使受侵犯的神经和皮肤产生激烈的疼痛，年龄愈大，疼痛愈重。

带状疱疹后遗神经痛是带状疱疹遗留下来的疼痛，属于后遗症的一种。临床上认为带状疱疹的皮疹消退以后，其局部皮肤仍有疼痛不适，持续1个月以上者称为带状疱疹后遗神经痛(Postherpetic neuralgia)，即PHN。据报导，带状疱疹发病率为人群的1.4‰-4.8‰之间，约有20％的患者遗留有神经痛。50岁以上老年人是带状疱疹后遗神经痛的主要人群，约占发病人数的75％左右。带状疱疹后遗神经痛的主要特点就是剧烈的顽固性的疼痛，疼痛主要种类有(1)激惹触痛型，临床表现以对痛觉超敏感为特征，轻轻的触摸即可产生剧烈的难以忍受的疼痛。(2)痹痛型，临床表现以浅感觉减退和痛觉敏感为特征，触痛明显。(3)中枢整合痛型，临床上可兼有以上两型的表现，由中枢继发性敏感化异常为主要特征。带状疱疹后遗神经痛是医学界的疼痛难题，是中老年人健康潜在的杀手。

目前治疗带状疱疹后遗神经痛药物主要分为全身治疗和局部治疗。三环类抗抑郁药是全身治疗首选药物之一，它不仅能改善患者的抑郁状态，且通过阻断去甲肾上腺素和5-羟色胺的再摄取机制而减轻PHN患者的疼痛。主要包括阿米替林、去甲替林、丙咪嗪、多虑平和地昔帕明等。三环类抗抑郁药的不良反应为嗜睡、口干、便秘、直立性低血压和心律失常，老年人用药要慎重，必要时监测血药浓度。抗癫痫药如卡马西平和苯妥英钠是治疗神经痛的传统药物，该类药能减轻PHN的撕裂痛、刀刺样痛，但副作用大，对老年人和身体虚弱的人应慎用。加巴喷丁为γ-氨基丁酸(GABA)类似物，作用于突触后背角神经元电压依赖性钙通道，抑制伤害性感受器的反应性，有效率70％，主要不良反应为头晕、转氨酶升高等。普瑞巴林结构和作用与加巴喷丁相似，具有抗癫痫、镇痛和抗焦虑活性，是临床治疗疱疹后遗神经痛的首选药物之一，其主要不良反应为头晕、嗜睡、共济失调、PR间期延长等。以吗啡为代表的麻醉镇痛药可通过激动中枢阿片样受体，可用于PHN的治疗，但其便秘、呼吸抑制、恶心呕吐等副作用不容忽视。非麻醉镇痛药主要有氯胺酮、右美沙芬。主要是通过改变异常的中枢神经系统痛觉活动，减少PHN患者的疼痛。局部治疗如应用利多卡因帖剂暂时缓解PHN诱发的触痛。以上抗抑郁类、抗惊厥类、阿片类等常规单用或联合用药对症治疗效果并不佳,且在长期的使用过程中都表现出如眩晕、嗜睡、头痛、思维混乱、转氨酶升高等一系列不良反应。可见，目前市场上治疗PHN的药物品种少，副作用大，亟待开发安全、高效新型的抗PHN药物，满足治疗PHN的临床需求。

目前，研究评价药物PHN临床疗效的动物模型主要有以下几种：

(1)VZV模型

水痘-带状疱疹病毒(Varicella zoster virus,VZV)模型，首先将感染VZV的CV-1细胞皮下注射于大鼠左趾璞，感染后3～4天大鼠开始出现痛觉异常，14天左右痛觉异常的阈值最低，提示造模成功，可进行PHN评价。

(2)HSV-1模型

将单纯疱疹病毒型(HSV-1)接种到小鼠后爪上，历经4d的潜伏期后在被接种的皮区出现带状疱疹样皮损。该皮损区对无伤害的触觉刺激和有伤害的机械刺激显示疼痛样反应。即使不给小鼠任何刺激，它也会舔、退缩被接种的后爪，出现类似症状则证明HSV-1模型成功，可进行PHN评价。

(3)RTX模型

大鼠麻醉条件下单次腹腔注射树脂毒素(resiniferatoxin,RTX)，7-10天即可出现痛行为学变化，表现为明显的机械痛阈降低，且有明显的热痛阈升高，提示RTX能够模拟临床PHN特征，可进行PHN药效评价。该方法操作简便、不依赖特殊的实验环境，且重现性好。

热痛阈升高，机械(压)痛阈降低是PHN临床主要症状。因此，本发明采用RTX模型研究评价药物的PHN临床疗效。

发明内容

本发明人出人意料地发现替曲朵辛具有对RTX诱发疱疹后遗神经疼痛的镇痛作用，其作用优于临床首选药物普瑞巴林，且其口服给药方式优于注射给药方式，临床使用顺应性好。

本发明提供替曲朵辛在制备治疗RTX诱导疱疹后遗神经性疼痛的药物中的用途。

其中所述药物为替曲朵辛口服制剂；

所述的替曲朵辛口服制剂，包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等形式，优选微丸、微片形式，更优选速溶或肠溶微丸或速溶或肠溶微片形式；所述替曲朵辛肠溶微片口服制剂由替曲朵辛与赋形剂、稀释剂或载体配制，所述赋形剂、稀释剂或载体包括枸橼酸、填冲剂、崩解剂、二氧化硅助流剂、硬酯酸镁润滑剂，所述填冲剂为选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选硅化微晶纤维素和乳糖，崩解剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、壳多糖、海藻酸钠等中的一种或多处，优选交联羧甲基纤维素钠；

所述替曲朵辛口服制剂给药方式为口服给药，大鼠口服剂量在2～40μg/kg范围内能改善RTX诱导疱疹后遗神经性疼痛样症状，替曲朵辛口服制剂对疱疹后遗神经性疼痛的镇痛作用的最佳用量为5～20μg/kg。

所述替曲朵辛口服制剂在改善RTX诱导疱疹后遗神经性疼痛样症状方面优

于注射剂。

所述替曲朵辛口服制剂其在改善RTX诱导疱疹后遗神经性疼痛样症状方面

优于普瑞巴林。

本发明另一方面提供一种替曲朵辛肠溶微片，所述肠溶微片由内到外依次包括含药片芯、隔离层、肠溶层；所述含药片芯为由替曲朵辛、枸橼酸、填冲剂、控释崩解剂、助流剂、润滑剂压制而成的微片；所述替曲朵辛用量为含药片芯的0.00167％～0.33％，隔离层重量为含药片芯重量的3％～8％，肠溶层重量为隔离微片重量的15％～25％。

所述填冲剂选自微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉中的一种或多种，优选硅化微晶纤维素、预胶化淀粉或乳糖，所述控释崩解剂为甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、聚维酮、交联聚维酮、壳多糖、海藻酸钠等中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素或交联羧甲基纤维素钠，所述控释崩解剂用量为含药片芯的5％～50％；所述隔离层的材料为羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物等；所述肠溶层为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物(商品名Eudragit L30D-55)。

本发明又一方面提供一种替曲朵辛肠溶微片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)含药片芯的制备

按配方称取替曲朵辛，加入助溶剂溶液溶解，加入纯水，配制成替曲朵辛溶液；称取配方量的填冲剂，控释崩解剂于混合制粒机内混合均匀；搅拌下喷雾加入替曲朵辛溶液，制成软材，于60±2℃下干燥2hr，过80目震荡筛；加入助流剂和润滑剂，混合均匀，再次过80目震荡筛，开启压片机生产，控制片芯重量范围为6～8mg；

(2)隔离微片的制备

称取配方量的隔离层材料，配制隔离层包衣液；将制得的替曲朵辛含药片芯置于流化床中包衣，包衣完毕后干燥，获得隔离层微片；

(3)肠溶微片的制备

称取配方量的肠溶层材料，配制肠溶层包衣液；将制得的隔离微片置于流化床中包衣，包衣完毕后干燥，获得肠溶微片。

所述填冲剂为硅化微晶纤维素、预胶化淀粉或乳糖，用量为含药片芯的45％～90％；所述控释崩解剂为羟丙甲纤维素或交联羧甲基纤维素钠，用量为含药片芯的5％～50％；所述隔离层的材料为羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物，所述隔离层重量为含药片芯重量的3％～8％；所述肠溶层为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物，肠溶层重量为隔离微片重量的15％～25％。

进一步地，所述助溶剂溶液为枸橼酸溶液。

进一步地，可将本发明制备得到的肠溶微片可进一步制成各种口服制剂，如灌装到明胶空心胶囊中制成胶囊。

所述隔离微片是指替曲朵辛含药片芯包上隔离层材料之后形成的。

具体实施方式

为了说明所述的替曲朵辛口服制剂具有对疱疹后遗神经痛的镇痛药理作用，我们采用以下药理试验加以说明：

实验方法

SPF级SD大鼠(200-250g，雄性)，在SPF屏障系统饲养环境下适应3天。大鼠随机分组，分为空白对照组10只，模型组50只。处理前分别进行痛觉行为检测。动物吸入麻醉状态下，空白对照组大鼠腹腔注射生理盐水混合液；模型组腹腔注射200μg/kg RTX生理盐水混合液。给药完成后常规饲养，每2-3天测定机械痛和热痛阈值，当模型组和空白对照组比较机械痛阈值显著减小、热痛阈值显著增加，则为模型成立,可以进行药效学评价。

RTX模型大鼠根据机械痛反应随机分组，灌胃给以各剂量替曲朵辛及普瑞巴林(125mg/kg)，每天给药后1小时测量机械痛和热痛阈值，连续给药7天后停药。

热痛阈值测试：采用足底痛测定仪评估后爪对热痛的承受能力，记录连续3次撤足反应时间，计算平均值，使用30秒的截止值来避免组织损伤。

机械痛阈值测试：采用Von Frey法垂直施用到两只后爪的足底表面足够的力将细丝弯曲6秒，轻快退缩或爪退缩被认为是阳性的响应，测试重复3次，并计算平均值。

数据处理及作用评价

计算各组痛阈提高百分率，机械痛阈提高率(％)＝(给药组痛阈均值-模型组痛阈均值)/模型组痛阈均值×100％；热痛阈改善率(％)＝(模型组痛反应时间-给药组痛反应时间均值)/模型组痛反应时间均值×100％

药效评价原则：镇痛百分率大于50％时，才能认为有较好的镇痛效力。

(1)替曲朵辛微丸或微片口服制剂对PHN样机械痛的镇痛作用

实验结果见表1。空白微丸在各时间点痛阈及痛阈提高百分率无明显变化，在较低水平下波动。受试药物替曲朵辛2、5、10、20、40μg/kg灌胃给药后，3天开始发挥明显的镇痛作用，能够耐受的机械痛强度明显升高，显示了低剂量组即具有持续强镇痛作用，7天镇痛作用显著；停药后药效相应降低，停药7天较高剂量组仍持续发挥药效，提示替曲朵辛口服制剂具有长效的作用特点。受试药物呈现了较好的时间及剂量依赖性的作用特点,且给药7天药效强于给药3天，提示在为期1周的给药过程中，药物不会出现中枢镇痛药常见的耐受现象。

表1替曲朵辛对PHN样机械痛的镇痛作用

结果表明，替曲朵辛口服制剂对PHN样机械痛有较好的镇痛作用。

(2)替曲朵辛微丸或微片口服制剂对PHN样热痛的镇痛作用

实验结果见表2。空白微丸在各时间点痛阈及痛阈提高百分率无明显变化，在较低水平下波动。受试药物替曲朵辛灌胃给药后3天开始发挥一定的镇痛作用，痛阈时间较明显的缩短，高剂量组7天到14天仍持续在较高水平，显示了高剂量组具有持续强镇痛作用。从表中结果也看得出替曲朵辛口服制剂呈现了较好的时间及剂量依赖的作用特点。

表2替曲朵辛对PHN样热痛的镇痛作用

结果表明，替曲朵辛口服制剂对疱疹痛样的热痛不敏感现象具有一定的改善作用，实验范围内优于普瑞巴林。

结合替曲朵辛微丸或微片制剂的口服LD₅₀为517.43μg/kg和744.67μg/kg，本实验结果提示，替曲朵辛微丸或微片口服制剂在LD₅₀的1/100～1/25即具有较好的对PHN样机械痛的镇痛作用，属于较安全的剂量，治疗指数较大，说明替曲朵辛微丸或微片口服制剂临床使用安全性高。

疱疹后遗神经痛是典型的外周神经病理性疼痛，替曲朵辛口服制剂通过阻滞钠离子通道发挥抗神经病理性疼痛的作用，并具有独特的药代动力学作用特点。基于外周神经疼痛共同的病理机制，钠离子通道高表达的特点，替曲朵辛口服制剂对糖尿病外周神经病理性疼痛、三叉神经痛、坐骨神经痛、尿毒症、化疗等造成的外周神经病理性疼痛可能有良好的镇痛作用及较高的安全性，有望成为外周神经病理性疼痛的特效药物。

用于上述动物实验的替曲朵辛肠溶微片口服制剂配方及制备方法示例：

配方1

含药片芯(配方量以生产10万微片，7.5mg/片计)：

替曲朵辛100mg，枸椽酸100mg，纯化水75g，微晶纤维素450g，乳糖248g，交联羧甲基纤维素钠45g，二氧化硅4g，硬脂酸镁4g；

隔离层：甲基丙烯酸共聚物34g，柠檬酸三乙酯3.4g，异丙醇498g，纯化水28g；

肠溶层：Eudragit L30D-55 393g，滑石粉29g，柠檬酸三乙酯12g，纯化水511g；

制备方法：

(1)含药片芯的制备：按配方称取替曲朵辛100mg，加入枸椽酸溶液(100mg枸椽酸溶于75g水中)溶解，配制成含药溶液75g。称取配方量微晶纤维素450g、乳糖248g、交联羧甲基纤维素钠45g于混合制粒机内混合10min；喷雾加入替曲朵辛溶液，继续混合10min制成软材，于60±2℃下干燥2hr，过80目震荡筛；加入配方量二氧化硅4g和硬脂酸镁4g，混合15min，再次过80目震荡筛。开启压片机生产，片芯重量范围为6～8mg。

(2)隔离微片的制备：按配方量称量甲基丙烯酸共聚物34g、柠檬酸三乙酯3.4g置于异丙醇水溶液(异丙醇498g+纯化水28g混合)中，搅拌溶解，过120目筛得隔离层包衣液；含药片芯置于流化床中包衣，包衣参数设置为风机风量200-300m³·h^-1，供液泵转速7-12r·min^-1，物料温度控制在30±2℃，雾化压力0.2MPa。包衣完成后，于35±2℃流化干燥15min。

(3)肠溶微片的制备：按配方量称取滑石粉29g，加入纯水393g，柠檬酸三乙酯12g，高速乳化均质10分钟，搅拌下缓慢倒入含Eudragit L30D-55分散体393g，纯水108g的混合液中，过120目筛得肠溶层包衣液。隔离微片置于流化床中包衣，包衣参数设置为风机风量200-300m³·h^-1，供液泵转速7-12r·min^-1，物料温度控制在30±2℃，雾化压力0.3MPa。包衣完成后，于35±2℃流化干燥15min。

(4)胶囊的制备：根据剂量要求，计数30片肠溶微片，灌装到明胶空心胶囊中，制得口服替曲朵辛肠溶微片制剂，30μg/粒。

配方2

含药片芯(配方量以生产10万微片，7.5mg/片计)：

替曲朵辛300mg，枸椽酸300mg，纯化水40g，乳糖307g，预胶化淀粉75g羟丙甲纤维素337g，十二烷基硫酸钠19g，二氧化硅4g，硬脂酸镁7.5g；

制备方法：

(1)含药片芯的制备：按配方称取替曲朵辛300mg，加入枸椽酸溶液(300mg枸椽酸溶于40g水中)溶解，配制成替曲朵辛含药溶液40.6g。称取配方量乳糖307g，预胶化淀粉75g于湿法混合制粒机内混合10min；喷雾加入替曲朵辛溶液，混合制粒10min制成软材，于60±2℃下干燥2hr，过80目快速制粒机；加入配方量的过80目震荡筛的羟丙甲纤维素337g，十二烷基硫酸钠19g，二氧化硅4g，硬脂酸镁7.5g，混合15min。开启压片机生产，片芯重量范围为6～8mg。

(4)胶囊的制备：根据剂量要求，计数30片肠溶微片，灌装到明胶空心胶囊中，制得口服替曲朵辛肠溶微片制剂，90μg/粒。

以上发明内容是结合具体的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，如替曲朵辛口服制剂不仅限于微丸、微片形式，其所有可用于口服如普通片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液等形式都应当视为属于本发明的保护范围。

Claims

1.替曲朵辛在制备治疗RTX诱导疱疹后遗神经性疼痛的药物中的用途。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述药物为替曲朵辛口服制剂。

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述替曲朵辛口服制剂为速溶或肠溶微丸、速溶或肠溶微片。

4.一种替曲朵辛肠溶微片，其特征在于所述肠溶微片由内到外依次包括含药片芯、隔离层、肠溶层；所述含药片芯为由替曲朵辛、枸橼酸、填冲剂、控释崩解剂、助流剂、润滑剂压制而成；所述替曲朵辛用量为含药片芯的0.00167％～0.33％，隔离层重量为含药片芯重量的3％～8％，肠溶层重量为隔离微片重量的15％～25％。

5.如权利要求4所述替曲朵辛肠溶微片，所述填冲剂为硅化微晶纤维素、预胶化淀粉或乳糖，用量为含药片芯的45％～90％；所述控释崩解剂为羟丙甲纤维素或交联羧甲基纤维素钠，用量为含药片芯的5％～50％；所述隔离层的材料为羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物，所述隔离层重量为含药片芯重量的3％～8％；所述肠溶层为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物，肠溶层重量为隔离微片重量的15％～25％。

6.如权利要求1-3任一所述的用途，所述替曲朵辛口服制剂对疱疹后遗神经性疼痛的镇痛作用的用量为2～40μg/kg。

7.一种替曲朵辛肠溶微片的制备方法，其包括如下步骤：

(1)含药片芯的制备

(2)隔离微片的制备

(3)肠溶微片的制备

8.如权利要求7所述替曲朵辛肠溶微片的制备方法，其特征在于所述填冲剂为硅化微晶纤维素、预胶化淀粉或乳糖，用量为含药片芯的45％～90％；所述控释崩解剂为羟丙甲纤维素或交联羧甲基纤维素钠，用量为含药片芯的5％～50％；所述隔离层的材料为羟丙基甲基纤维素或甲基丙烯酸共聚物，所述隔离层重量为含药片芯重量的3％～8％；所述肠溶层为甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯共聚物，肠溶层重量为隔离微片重量的15％～25％。

9.如权利要求7所述替曲朵辛肠溶微片的制备方法，其特征在于所述助溶剂溶液为枸橼酸溶液。