CN108785344A - 羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用。本发明在羌活现有药理活性的基础之上，通过大量实验深入研究筛选其新的临床功效，本发明通过坐骨神经结扎引起的神经病理性的慢性疼痛动物模型，研究羌活水提物对小鼠痛觉的抑制作用，实验结果表明坐骨神经结扎模型实施7天后，能够引起小鼠明显的疼痛反应，而口服羌活水提物能够显著抑制小鼠的疼痛反应。本发明提供的羌活水提物可制备成高效、低毒的防治神经病理性痛的治疗药物，具有重要的经济价值，值得推广和应用。

Description

羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药单味药的新用途，具体涉及羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用。

背景技术

中药羌活为伞形科植物羌活Notopterygium incisum Tingex H.T.Chang或宽叶羌活Notoprerygium forbesii Boiss.的干燥根茎及根。多年生草本植物，分布于甘肃、青海、四川、云南等省。根据药材形态，中药羌活分为“蚕羌”、“大头羌”、“竹节羌”和“条羌”；根据产地不同，可以分为川羌和西羌。川羌主要是以羌活为主，主要产地是四川绵阳、阿坝、甘孜等地。西羌主产于甘肃、青海等地，产品为羌活和宽叶羌活。传统中药羌活为常用中药，历史悠久，其所含化学成分复杂，药理作用广泛，现代药理学研究表明其具有预防风湿，抗炎、解热、抗过敏、增加脑血流量、抗血栓形成、抗心肌缺血、抗心律失常等作用，多用于治疗中风偏瘫、白癜风、阳痿、痛经、小儿癫痫、肾炎水肿、冠心病心绞痛、头痛等疾病。

神经病理性疼痛最新定义为影响躯体感觉系统的疾病或病损所直接引发的疼痛。以自发性疼痛，痛觉过敏，异常疼痛和感觉异常为主要临床特征，可由手术、外伤、神经系统疾病或累及神经系统的全身性疾病、感染等引起。流行病学调查显示：神经病理性痛在一般人群中的发病率为6％～8％；神经病理性痛疼痛剧烈，且多为慢性，相当一部分患者疗效差，严重影响生活质量，渐成为全球负担性疾病。近年来，神经病理性痛因其高发病率和低治愈率而逐渐受到多学科的重视。随着神经病理性痛动物模型的建立和不断完善，神经病理性痛机制研究也更加深入。多年来的研究表明其发病机制与外周敏化、中枢敏化、持续性交感痛及下行通路去抑制等有关。神经病理性痛的病因、发病机制以及症状之间关系复杂，虽然治疗方法众多，但目前多数患者尚不能治愈；总体治愈率低，多数患者需长期用药，经济负担沉重。不同病因导致的神经病理性痛对各种药物的反应、治疗剂量及疗程均不一致，临床需充分考虑患者的个体情况及治疗敏感性合理用药。

虽然神经病理性痛的治疗手段很多，但药物治疗依旧是其主要治疗方法。目前临床上常用治疗药物有阿片类物质、三环类抗抑郁药、抗癫痫药、局部治疗药物等。

(1)阿片类镇痛药

很多临床研究都已发现阿片类药物在神经病理性痛中有着明显的镇痛效果。阿片类药物治疗神经病理性痛的疗效可与抗抑郁药和抗癫痫药相媲美，但考虑到其耐受性和成瘾性，阿片类镇痛药常作为神经病理性痛的二线药物。仅对于急性神经病理性痛、难治性疼痛、严重疼痛的短暂加重，阿片类药物如吗啡等可作为一线药物使用。此外，长期服用阿片类药物的患者在撤药时也应缓慢进行。

(2)三环类抗抑郁药

三环类抗抑郁药临床被广泛应用于各种神经病理性痛的治疗，如带状疱疹后神经痛、糖尿病痛性神经病和三叉神经痛等。其副作用常表现为抗胆碱能作用，如口干、便秘、尿滞留及体位性低血压等，故肝肾功能严重不全、老年或心血管疾病患者应尽量避免使用。

①5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂

研究显示：5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂止痛作用要明显优于5-羟色胺再摄取抑制剂，这是因为它不仅能够阻断5-羟色胺的再摄取，还能阻断去甲肾上腺素再摄取的通路。其中典型代表为文拉法辛和度洛西汀，两者都曾被证实对神经病理性痛治疗有效。

②选择性5-羟色胺再摄取抑制剂

选择性5-羟色胺再摄取抑制剂作为国际疼痛学会指南推荐使用的三线药物，能选择性地抑制5-羟色胺再摄取而不影响去甲肾上腺素，其临床疗效通常较弱。临床应用最多的是帕罗西汀和西酞普兰。研究显示，此两种药物对糖尿病痛性神经病有着一定的疗效，且与其他药物联用则可提高疗效。但选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗神经病理性痛仍缺乏充足有效的证据。

(3)抗癫痫药

加巴喷丁和普瑞巴林作为新一代抗癫痫药，治疗神经病理性痛的临床研究报道也有很多，治疗对象多为糖尿病痛性神经病和带状疱疹后神经痛，两者都是多国指南推荐治疗神经病理性痛的一线药物。近年来大量研究证实，加巴喷丁是通过阻断新的突触信息而起作用。它不仅能调节γ-氨基丁酸受体的活性及γ-氨基丁酸的释放，同时还具有抑制电压门控型Ca²⁺通道,抑制兴奋性氨基酸及去甲肾上腺素的释放等作用,从而抑制神经病理性痛产生。有学者发现，加巴喷丁不仅具有中枢镇痛作用，同时也可抑制损伤后外周神经的异位放电。加巴喷丁的生物利用率和安全性均较好，但易导致嗜睡、头昏等不良反应，缓慢增加剂量可以减少不良反应发生。其有效剂量为1800～3600mg/d，常分3次给药，肾功能损害者需减量。临床研究还显示，加巴喷丁与抗抑郁药联合治疗的疗效要显著优于单一用药。常见不良反应为头晕和外周水肿，故临床上为减少不良反应的发生应缓慢加量。

(4)局部治疗药物

5％利多卡因贴剂被FDA认证可用于治疗带状疱疹后神经痛，但其对非带状疱疹后神经痛患者的持续性疼痛和异常性疼痛也有明显疗效，且后者效果更显著。利多卡因贴片常直接作用于感觉异常部位，因为是局部使用制剂，常被推荐用于外周神经病理性痛。近年来，局部使用的高浓度辣椒辣素贴剂逐渐被应用于神经病理性痛的治疗。以往研究发现，这种局部使用的辣椒素仅对带状疱疹后神经痛显示出一致的效果。

尽管神经病理性痛的治疗已取得了一定进展，但其高发病率和低治愈率仍然是现在和未来亟待解决的问题。希望多学科联合对神经病理性痛的发病机制和临床治疗开展更深入研究，为未来选择更理想的治疗手段提供依据。

发明内容

发明目的：本发明的目的是为了解决现有神经病理性痛治疗药物的不足，通过大量分子机制研究筛选，结果表明羌活水提物对于神经病理性痛的治疗具有较好疗效，通过羌活水提物可达到抑制神经病理性痛的目的，在此基础上本发明提供一种针对神经病理性痛的有效治疗药物。

技术方案，为实现以上目的，本发明采取的技术方案为：

羌活在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用。

作为优选方案，以上所述的羌活在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，羌活的水提物在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用。

作为优选方案，以上所述的羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用，羌活的水提物在制备坐骨神经性疼痛中的应用。

作为优选方案，以上所述的羌活在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，羌活的水提物的制备方法为：取羌活药材加水煎煮后，浓缩得到。作为更加优选的方案，取羌活，加入药材重量6～12倍体积的提取1～3次，每次20～60分钟，合并，浓缩得到。所述的提取方法为煎煮、回流、浸渍、渗漉或连续回流提取法。

作为优选方案，以上所述的羌活在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，羌活9g。

作为优选方案，以上所述的羌活在制备防治神经病理性痛疾病药物中的应用，它由羌活的水提物和药学上可接受的载体制备成膏剂、水剂、合剂、片剂、胶囊剂、片剂或丸剂的药物制剂。

本发明所述的羌活水提物中含有挥发油(不少于1.0％(ml/g))和木兰脂素等。

有益效果：本发明和现有技术相比具有以下优点：

本发明在羌活现有药理活性的基础之上，通过大量实验深入研究筛选其新的临床功效，本发明通过坐骨神经结扎引起的神经病理性的慢性痛动物模型，研究羌活水提物对小鼠痛觉的抑制作用，实验结果表明坐骨神经结扎模型实施7天后，能够引起小鼠明显的疼痛反应，而口服羌活水提物能够显著抑制小鼠的疼痛反应。

本发明提供的羌活水提物可制备成高效、低毒的防治神经病理性痛的治疗药物，具有重要的经济价值，值得推广和应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1羌活药理活性筛选

1、造模方法

神经病理性疼痛是由神经系统损伤或异常引起的一种难以治疗的疼痛状态。坐骨神经结扎模型是最常用的神经病理性疼痛动物模型。本发明用1％戊巴比妥(10mg/kg，腹腔注射)麻醉小鼠并固定于手术台上，剪毛消毒后切开小鼠右下肢股中部皮肤，钝性分离肌肉暴露坐骨神经，在接近其分叉处用5-0丝线结扎2次，间隔约1mm，结扎强度以引起小腿肌肉轻度颤动，减慢，但不阻断通过表层血管的循环为宜。生理盐水冲洗创面，逐层缝合切口，术毕分笼，常规饲养。

2、神经病理性痛防治方案

防治药物：羌活水提物(取羌活药材，加入药材10倍量的水，煎煮提取2次，每次20分钟，合并水提取液，旋蒸浓缩，得到羌活水提物)，加巴喷丁作为阳性对照药。

羌活水提物剂量：羌活水提物低剂量0.25g/kg/day，羌活水提物中剂量1.35g/kg/day，羌活水提物高剂量8.1g/kg/day，加巴喷丁0.2g/kg/day。

羌活水提物剂型：水剂。

加巴喷丁剂型：水剂。

3、给药方法

坐骨神经结扎制备小鼠神经病理性痛模型分成6组(每组12只小鼠)，第1组为对照组；第2组为坐骨神经结扎模型组；第3组为羌活水提物低剂量组；第4组为羌活水提物中剂量组；第5组为羌活水提物高剂量组；第6组为阳性药-加巴喷丁组。

坐骨神经结扎模型后连续检测小鼠的痛觉行为，第五天后小鼠疼痛阈值显著降低，开始给药，给药时间每天一次，灌胃给药。

4、实验结果

4.1模拟一种慢性神经病理性痛模型，这种模型实施7天后，小鼠对机械和热刺激的阈值显著下降，造模成功。模型小鼠对伤害性热刺激的缩脚时间从9±1.8秒下降到3±0.4秒，造模十三天缩脚时间为2.5±0.3秒。小鼠对机械刺激的缩脚强度从1.42±0.07下降到0.45±0.08，造模十三天机械刺激的缩脚强度为0.13±0.03，结果表明造模成功，模型组和对照组相比第七天和第十三天伤害性热刺激的缩脚时间和机械刺激的缩脚强度都有显著性的下降(P<0.001)。

4.2羌活水提物低剂量组，造模7天后给药，药物浓度,0.25g/kg/day，灌胃给药，13天后小鼠对热刺激的缩脚时间恢复到5.7±0.62秒(p<0.05)，小鼠对机械刺激的缩脚强度恢复到0.43±0.09(p<0.05)。与模型组比较均有显著性的改善。

4.3羌活水提物中剂量组；造模7天后给药，灌胃给药，药物浓度为1.35g/kg/day，13天后小鼠对热刺激的阈值为秒6.7±0.64(p<0.01)，小鼠对机械刺激的阈值为0.47±0.07(p<0.05)。与模型组比较均有一定的改善。

4.4羌活水提物高剂量组；造模7天后给药，灌胃给药，药物浓度为8.1g/kg/day，13天后小鼠对热刺激的阈值为7.9±0.7秒(p<0.001)，小鼠对机械刺激的阈值为0.80±0.07(p<0.01)。与模型组比较均有一定的改善。

4.5阳性药-加巴喷丁组，造模7天后给药，灌胃给药，药物浓度为0.2g/kg/day，13天后小鼠对热刺激的阈值恢复到8.7±0.67秒(p<0.001)，小鼠对机械刺激的阈值恢复到0.93±0.05(p<0.001)。与模型组比较均有显著性的改善。

以上实验结果表明，本发明提供的羌活水提物具有很好的治疗神经病理性痛的功效，并且治疗药物是非激素类化合物，安全性好和副作用低。

实施例2羌活水提液对骨癌痛模型小鼠的镇痛作用

1、造模方法

1.1细胞制备：Lewis肺癌细胞购自中科院上海细胞所。该细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM高糖培养基中,在温度37℃,湿度95％,5％的CO2培养箱中培养。用含0.25％Trypsin与0.02％EDTA的消化液消化。选取对数生长期细胞,经胰酶消化后,取10mL以1200r/min离心沉淀3min,沉淀物用PBS液洗涤2次,再以1200r/m in离心沉淀3min,沉淀物悬浮于PBS液中,血细胞计数器计数细胞达注射数量后,放于冰上直至注入骨髓腔内。

1.2骨癌痛造模参照Schwei方法加以改进，1％戊巴比妥50mg/kg,腹腔注射麻醉起效后,小鼠固定于仰卧位,左侧后肢剃毛,络合碘消毒皮肤,膝关节处沿股直肌肌腱方向切约0.5～1cm的皮肤切口,切开膝关节,暴露髁间窝伸面，1mL注射器针头从近髁间窝位置进针,按股骨长轴方向钻孔进入股骨骨髓腔后,换用微量进样器往骨髓腔内接种肿瘤细胞,留针片刻后退出针头,骨蜡封针孔,无菌棉签沾生理盐水清洗伤口,丝线缝合皮肤、皮下组织。金霉素软膏覆盖伤口,待小鼠麻醉苏醒后放回鼠笼

2、骨癌痛防治方案

防治药物：羌活水提物(取羌活药材，加入药材10倍量的水，煎煮提取2次，每次20分钟，合并水提取液，旋蒸浓缩，得到羌活水提物)，加巴喷丁作为阳性对照药。

羌活水提物剂量：羌活水提物低剂量0.25g/kg/day，羌活水提物中剂量1.35g/kg/day，羌活水提物高剂量8.1g/kg/day，加巴喷丁0.2g/kg/day。

羌活水提物剂型：水剂。

加巴喷丁剂型：水剂。

3、给药方法

骨癌痛小鼠模型分成6组(每组12只小鼠)，第1组为对照组；第2组为骨癌模型组；第3组为羌活水提物低剂量组；第4组为羌活水提物中剂量组；第5组为羌活水提物高剂量组；第6组为阳性药-加巴喷丁组。

骨癌痛模型后连续检测小鼠的痛觉行为，第五天后小鼠疼痛阈值显著降低，开始给药，给药时间每天一次，灌胃给药。

4、实验结果

4.1模拟一种骨癌痛痛模型，这种模型实施10天后，小鼠对机械和热刺激的阈值显著下降，显示造模成功。模型小鼠对伤害性热刺激的缩脚时间从9.5±2.8秒下降到3.5±0.4秒，造模21天缩脚时间为2.1±0.3秒。小鼠对机械刺激的缩脚强度从1.52±0.07下降到10天0.32±0.08，造模21天机械刺激的缩脚强度为0.22±0.02，结果表明造模成功，模型组和对照组相比第10天和第21天伤害性热刺激的缩脚时间和机械刺激的缩脚强度都有显著性的下降(P<0.001)。

4.2羌活水提物低剂量组，造模10天后给药，药物浓度，0.25g/kg/day，灌胃给药，21天后小鼠对热刺激的缩脚时间恢复到2.9±0.62秒(p>0.05)，小鼠对机械刺激的缩脚强度恢复到0.28±0.09(p>0.05)。

4.3羌活水提物中剂量组；造模10天后给药，灌胃给药，药物浓度为1.35g/kg/day，21天后小鼠对热刺激的阈值为秒3.1±0.64(p>0.05)，小鼠对机械刺激的阈值为0.32±0.07(p>0.05)。

4.4羌活水提物高剂量组；造模10天后给药，灌胃给药，药物浓度为8.1g/kg/day，21天后小鼠对热刺激的阈值为3.6±0.7秒(p>0.05)，小鼠对机械刺激的阈值为0.34±0.07(p>0.05)。

4.5阳性药-加巴喷丁组，造模7天后给药，灌胃给药，药物浓度为0.2g/kg/day，13天后小鼠对热刺激的阈值恢复到8.4±0.35秒(p<0.001)，小鼠对机械刺激的阈值恢复到0.89±0.07(p<0.001)。与模型组比较有显著性的改善。

以上实验结果表明，本发明提供的羌活水提物对骨癌痛有一定的功效，但是功效不显著。

综合以上实施案例，羌活水提液在治疗疼痛方面对慢性神经病理性痛模有特异性！

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (5)

1.羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用。

2.根据权利要求1所述的羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用，其特征在于，羌活的水提物在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用。

3.根据权利要求1所述的羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用，其特征在于，羌活的水提物在制备防治坐骨神经性疼痛药物中的应用。

4.根据权利要求1至3任一项所述的羌活在制备防治神经病理性疼痛疾病药物中的应用，其特征在于，羌活的水提物的制备方法为：取羌活，加入药材总重量6～12倍体积的水煎煮、回流、浸渍、渗漉或连续回流提取1～3次，每次20～60分钟，合并，浓缩得到。

5.一种防治神经病理性疼痛疾病的药物制剂，其特征在于，它由羌活的水提物和药学上可接受的载体制备成膏剂、水剂、合剂、片剂、胶囊剂、片剂或丸剂的药物制剂。