CN115778945A - 一种组合物及其在制备治疗神经性疼痛药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种组合物及其在制备治疗神经性疼痛药物中的应用，该组合物包含普瑞巴林和度洛西汀，两者的质量比为(2.50‑3.75):1，该组合物含有普瑞巴林(75‑150)mg，和度洛西汀(20‑40)mg；该组合物中，普瑞巴林部分以胃溶速释制剂形式存在，度洛西汀部分以胃溶速释制剂形式或肠溶制剂形式存在。该组合物可用于制备治疗神经性疼痛的药物，尤其对于糖尿病周围神经痛和癌性疼痛，联合用药情况下，可协同地提高（延长）痛阈，起到协同止痛镇痛的效果。本发明的组合物可以提高普瑞巴林生物利用度，增强其催眠效果，克服疼痛相关患者的睡眠障碍，缩短其入睡时间，延长睡眠时间，提高睡眠质量，起到辅助治疗的效果。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种组合物及其在制备治疗神经性疼痛药物中的应用。
背景技术
神经性病理性疼痛（Neuropathic Pain，NP；本申请中亦简称为“神经性疼痛”）是一种常见的由体感神经系统损伤或疾病引起的慢性顽固性疼痛，导致患者出现睡眠障碍甚至抑郁，严重影响患者的生活质量。大多数神经性疼痛可分为三种感觉表型之一：感觉丧失、机械痛觉过敏和热痛觉过敏。神经性疼痛与中枢或外周神经系统的改变有关。
大多数抗肿瘤药物都易导致周围神经病变（chemotherapy-in⁃duced peripheralneuropathy，CIPN），这是肿瘤化疗后常见的严重不良反应，可表现为疼痛、麻木等感觉障碍，严重影响患者的生活质量。紫杉醇、顺铂等广泛用于治疗各种癌症（包括乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌等），是引起CIPN最常见的化疗药物，其神经性疼痛主要表现为热过敏、机械性超敏等。
糖尿病神经病变是因不同病理生理机制所致、具有多样化表现的一组临床综合征，是糖尿病最常见的慢性并发症。常见的糖尿病神经病变的类型为远端对称性多发性神经病变（distal symmetric polyneuropathy，DSPN）和自主神经病变，其中DSPN是最常见的类型，通常也被称为糖尿病周围神经病变。
糖尿病神经病变是1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）和2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）最为常见的慢性并发症，约50%的糖尿病患者最终会发生DSPN。此外，DSPN在糖尿病前期即可发生。
DSPN一般表现为对称性多发性感觉神经病变，最开始影响下肢远端，随着疾病的进展，逐渐向上发展，形成典型的“袜套样”和“手套样”感觉。最常见的早期症状是由糖尿病小纤维神经病变（small fiber neuropathy，SFN）引起的，表现为疼痛和感觉异常。50%的糖尿病患者会出现DSPN导致的疼痛（亦称为痛性DSPN），表现为灼痛、电击样痛和锐痛；其次是酸痛、瘙痒、冷痛和诱发性疼痛。
普瑞巴林是研究最透彻的DSPN治疗药物，大多数研究证实普瑞巴林能够至少改善DSPN疼痛的30%~50%，也有部分研究没有获得有效性的数据，尤其是那些治疗抵抗的痛性神经病变患者。度洛西汀被认为是有效的痛性DSPN治疗药物。它是一种选择性去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂。
然而，普瑞巴林及度洛西汀的单药治疗效果尚不十分理想，原研药临床研究数据显示，超过半数的患者单药治疗后疗效没有达到疼痛评分较基线水平改善≥50%的水平。
辉瑞LYRICA的美国说明书中，研究DPN 1使用普瑞巴林治疗5周，疼痛评分较基线水平改善≥50%的患者仅为46%；辉瑞LYRICA的美国审评资料medical reviews中，研究DPN2使用普瑞巴林治疗8周，疼痛评分较基线水平改善≥50%的患者仅为32.89%。
礼来Cymbalta的美国说明书中，研究DPNP-1及DPNP-2采用度洛西汀治疗12周，24小时平均疼痛评分改善≥50的患者分别约为45%及42%。
因此，这两种药物联用会不会取得更为显著的治疗效果？以怎样的配比和剂量联用方能更为显著的治疗效果？这些都是值得探究的技术问题。
同时，癌性疼痛也是现实世界中占比较大的疼痛类型，几乎所有的实体肿瘤患者发展到晚期都会伴随难熬的疼痛。疼痛给患者带来了巨大的生理和精神折磨，有疼痛史的患者大部分伴随着睡眠障碍，突出表现为诱导入眠时间长、睡眠时间短等特点。
发明内容
为了增强对神经性疼痛（包括糖尿病周围神经性疼痛和癌性疼痛）的治疗效果，本发明的目的在于提供一种含有特定普瑞巴林和度洛西汀配比的组合物，该组合物显著提高（延长）痛阈，起到协同止痛镇痛的效果；同时，该组合物还能缓解患者的睡眠障碍，改善睡眠质量；在该组合物的联合用药下，还能提高普瑞巴林的生物利用度。普瑞巴林和度洛西汀两者在本发明特定比例搭配情况下，起到协同增效的效果，具有良好的临床应用前景。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种组合物，包含普瑞巴林和度洛西汀；所述普瑞巴林与度洛西汀的质量比为(2.50-3.75):1，优选(3.00-3.75):1；
具体地，所述的组合物含有普瑞巴林(75-150)mg，和度洛西汀(20-40)mg；
优选地，所述的组合物含有普瑞巴林150mg，和度洛西汀40mg；或者，所述的组合物含有普瑞巴林75mg，和度洛西汀(20-25)mg；
所述的组合物可以制成各种剂型，包括但不限于颗粒剂、混悬剂、片剂、胶囊剂等口服制剂；
所述的组合物中，普瑞巴林部分优选以胃溶速释制剂形式存在；
所述普瑞巴林部分的制剂形式可选颗粒、片等；
所述普瑞巴林部分包含普瑞巴林，以及填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；
所述普瑞巴林部分颗粒，按照常规制剂技术进行制备，比如干法制粒、湿法制粒、直接混合等。
所述普瑞巴林部分颗粒，采用直接混合工艺，其中普瑞巴林原料药粒径范围为D90:(50-500)μm，将普瑞巴林原料药与助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁混合均匀，或者可以进一步加入填充剂微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖等混合均匀。
进一步地，所述普瑞巴林部分颗粒中普瑞巴林原料药、助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁的质量比为150: (0.5-10): (0-10)。
所述普瑞巴林部分颗粒可采用湿法制粒工艺，普瑞巴林与填充剂、粘合剂的质量比为150: (50-300): (0-10)。
进一步地，所述普瑞巴林部分颗粒可通过压片工艺形成片。
所述的组合物中，度洛西汀部分以胃溶速释制剂形式或肠溶制剂形式存在，优选以肠溶制剂形式存在。
所述度洛西汀部分为胃溶速释制剂形式时可选颗粒、片等；
所述的度洛西汀部分胃溶速释制剂，包含度洛西汀，以及填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的一种或多种；所述度洛西汀部分胃溶速释制剂均按照常规制剂技术进行制备，比如干法制粒、湿法制粒、直接混合等；
所述度洛西汀部分为肠溶制剂形式时可选肠溶颗粒、肠溶微丸、肠溶微片、肠溶包衣片；
所述度洛西汀部分为肠溶颗粒形式时，可采用肠溶材料和度洛西汀共同制粒，还可包含其他可选辅料如填充剂、增塑剂、助流剂、润滑剂等。
所述度洛西汀部分肠溶微丸，其结构可包括含药丸芯、可选隔离包衣层、肠溶包衣层、可选保护包衣层；
所述含药丸芯可通过微丸上药，或者药物制粒成丸获得；
进一步地，所述度洛西汀部分含药丸芯采用微丸上药时，含药丸芯包含度洛西汀、丸芯、粘合剂、防粘剂等；
所述含药丸芯中度洛西汀、丸芯、粘合剂、防粘剂的质量比为40: (30-100): (10-30): (2-10)；
所述含药丸芯包含的丸芯为糖丸、微晶纤维素丸或二氧化硅丸中的一种或多种，丸芯粒径为60目-30目；
进一步地，所述度洛西汀部分含药丸芯采用药物制粒成丸时，含药丸芯包含度洛西汀，以及填充剂、崩解剂、粘合剂或抗粘剂中的一种或几种组合，通过高剪切、挤出滚圆、流化床制粒获得，优选采用挤出滚圆工艺；
所述度洛西汀部分含药丸芯采用挤出滚圆工艺，其中度洛西汀、填充剂、粘合剂、润湿剂、抗粘剂的质量比为40: (20-300): (1-40): (4-60): (1-20)；
所述度洛西汀部分隔离包衣层包括成膜材料、抗粘剂，将成膜材料、抗粘剂加入溶剂中配制成溶液，通过流化床涂布在含药丸芯表面，干燥可得隔离微丸；
所述隔离包衣层制备时，成膜材料、抗粘剂、溶剂的质量比为(5-15): (1-10):(75-94)；
所述度洛西汀部分肠溶包衣层包括肠溶材料、增塑剂、抗粘剂，上述材料加入溶剂中配制成溶液，通过流化床涂布在含药丸芯或隔离包衣层表面，干燥可得度洛西汀肠溶微丸；
所述肠溶包衣层制备时，肠溶材料、增塑剂、抗粘剂、溶剂的质量比为(5-15):(0.5-3): (1-15): (60-150)；
所述度洛西汀部分保护包衣层包括成膜材料、抗粘剂，上述材料加入溶剂中配制成溶液，可进一步加入色素、遮光剂等，通过流化床涂布在肠溶包衣层表面，干燥可得度洛西汀肠溶微丸；
所述保护包衣层制备时，成膜材料、抗粘剂、溶剂的质量比为(5-15): (1-10):(75-94)；
所述度洛西汀部分以肠溶微片或肠溶包衣片形式时，包括长径为2~5毫米的圆形片、胶囊形片或异形的度洛西汀肠溶微片，或长径为5~12毫米的圆形片、胶囊形片或异形的度洛西汀肠溶包衣片，其结构可包括含药片芯、可选隔离包衣层、肠溶包衣层、可选保护包衣层。
本发明中所述的填充剂选自淀粉、糊精、聚乙二醇、乳糖、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖-微晶纤维素复合物、乙基纤维素中的一种或多种；润湿剂和溶剂选自水、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种；粘合剂和成膜材料选自羟丙基甲纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素纳、乙基纤维素、甲基纤维素中的一种或多种；崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素镁和交联聚维酮中的一种或多种；助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸富马酸钠和微粉硅胶中的一种或多种；肠溶材料选自药用丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HPMCP）、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯（HPMCAS）、邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）、尤特奇L30D-55、尤特奇L100-55、尤特奇L100、尤特奇NE30D、聚乙烯醇酞酸酯（PVAP）以及醋酸纤维素苯三酸酯（CAT）中的一种或多种；增塑剂选自柠檬酸三乙酯、聚乙二醇6000、柠檬酸三丁酯和癸二酸二丁酯等；
本发明所述的组合物，普瑞巴林部分为颗粒形式且度洛西汀部分为颗粒、肠溶颗粒、肠溶微丸任一形式时，可混合均匀，再灌装胶囊或压片；也可以普瑞巴林部分、度洛西汀部分按步骤单独灌装在同一胶囊内；或者压制双层片，普瑞巴林部分和度洛西汀部分处于不同层；
本发明所述的组合物，普瑞巴林部分为颗粒形式且度洛西汀部分为肠溶微片或肠溶包衣片任意形式时，或者普瑞巴林部分为片剂且度洛西汀部分为肠溶颗粒或肠溶微丸任意形式时，普瑞巴林部分、度洛西汀部分可按步骤单独灌装在同一胶囊内。
本发明所述的组合物，可以有效提高普瑞巴林的生物利用度；对大鼠中给药24h内，联合用药下普瑞巴林AUC0-24是单独给药普瑞巴林的118%以上，优选(161-208)%，特别优选(161-196)%。
本发明所述的组合物，包含特定配比的普瑞巴林和度洛西汀，可用于制备治疗神经性疼痛的药物，尤其对于糖尿病周围神经痛和癌性疼痛，联合用药情况下，可协同地提高（延长）痛阈，起到协同止痛镇痛的效果；
所述的癌性疼痛，是指各种实体肿瘤压迫或浸润附近的身体部位产生的疼痛，抑或是实体肿瘤治疗和诊断程序引起的疼痛，还可能是皮肤、神经和其他激素失衡或免疫反应引起的变化所带来的不适；
所述的实体肿瘤包括但不限于结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌（包括黑色素瘤、鳞状上皮细胞癌）、头或颈部的癌症、乳腺癌、肺癌（包括非小细胞肺癌）、子宫癌（包括子宫内膜癌）、肛区域的癌、胃癌、睾丸癌、输卵管的癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤（包括卡波济氏肉瘤）、尿道癌、阴茎癌、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿管癌、中枢神经系统（CNS）癌、原发CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、血液恶性肿瘤（包括例如，多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤/原发性纵隔B细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、急性髓细胞性淋巴瘤、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、急性淋巴母细胞性白血病、蕈样肉芽肿、间变性大细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和前体T淋巴母细胞性淋巴瘤），及所述癌症的任意组合和治疗转移性癌症。
一种联合用药方法，是对患者联合施以普瑞巴林和度洛西汀；所述普瑞巴林与度洛西汀的质量比为(2.50-3.75):1，优选(3.00-3.75):1；
优选地，所述的联合用药方法，是每次对患者联合施以普瑞巴林(75-150)mg和度洛西汀(20-40)mg，一天给药1-3次；
特别优选地，所述的联合用药方法，是对低剂量治疗患者及高剂量治疗患者的初始治疗，每次可联合施以普瑞巴林75mg和度洛西汀20mg，一天1-3次；高剂量治疗患者的维持治疗，每次可联合施以普瑞巴林150mg和度洛西汀40mg，一天1-3次；
所述的联合用药方法，可以有效提高普瑞巴林的生物利用度；对大鼠给药24h内，联合用药下普瑞巴林AUC0-24是单独给药普瑞巴林的118%以上，优选(161-208)%，特别优选(161-196)%。
本发明的药物组合物中，普瑞巴林是抑制性神经递质-氨基丁酸（GABA）的结构衍生物，与中枢神经系统组织中α2-δ位点有高度亲和力。普瑞巴林的作用机制尚未完全阐明，可能是通过干扰含α2-δ亚基的钙通道转运和/或减少钙电流来实现的，也可能是通过与来自脑干的下行去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）通路的相互作用来调节脊髓中的疼痛传递。
度洛西汀是一种选择性的5-HT与NE再摄取抑制剂。度洛西汀抗抑郁与中枢镇痛作用的确切机制尚未明确，但认为与其增强中枢神经系统5-HT与NE功能有关。
目前研究表明普瑞巴林和度洛西汀镇痛方面作用机理有所不同，但存在潜在关联的可能。发明人经过大量的动物实验研究表明，普瑞巴林与度洛西汀特定组合的形式对于治疗神经病理性疼痛疗效确切，并且相比单药有显著优势。并且在研究中意外发现普瑞巴林与度洛西汀在特定比例组合的情况下，可显著提高普瑞巴林的生物利用度，并潜在提高普瑞巴林的镇痛及催眠效果。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：
1、本发明所述的组合物，包含特定配比的普瑞巴林和度洛西汀，可用于制备治疗神经性疼痛的药物，尤其对于糖尿病周围神经性疼痛和癌性疼痛，联合用药情况下，可协同地提高（延长）痛阈，起到协同止痛镇痛的效果，显著优于单独用药。
2、本发明的组合物，可以影响普瑞巴林的药代动力学性能和代谢速度，显著提高普瑞巴林的生物利用度，提高镇痛效果。
3、本发明的组合物可以提高普瑞巴林生物利用度，增强其催眠效果，克服疼痛相关患者的睡眠障碍，缩短其入睡时间，延长睡眠时间，提高睡眠质量，起到辅助治疗的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
普瑞巴林和度洛西汀复方颗粒，其组成和配方如表1所示：
表1：普瑞巴林和度洛西汀复方颗粒配方
本发明提供的普瑞巴林度洛西汀复方颗粒的制备方法，包括以下步骤：
1.普瑞巴林部分制备：将活性组分A普瑞巴林与助流剂微粉硅胶、润滑剂硬脂酸镁充分混合均匀，获得普瑞巴林颗粒。
2.度洛西汀部分制备：
（1）将活性组分B度洛西汀与粘合剂L-HPC、防粘剂滑石粉加入溶剂水并搅拌均匀制成药液，然后通过流化床包衣将药液涂布在丸芯糖丸的表面，获得含药丸芯；
（2）将成膜材料与防粘剂滑石粉配制成混悬液，通过流化床将混悬液涂布在含药丸芯的表面，获得隔离微丸；
（3）将肠溶层的肠溶材料和增塑剂依次加入到溶剂中，待溶解后，再加入防粘剂制成混悬液，然后涂布于隔离微丸的表面，制成所述度洛西汀肠溶微丸。
3.总混：将普瑞巴林颗粒和度洛西汀肠溶微丸充分混合均匀，获得普瑞巴林度洛西汀复方颗粒。
实施例2
普瑞巴林和度洛西汀复方片剂，其组成和配方如表2所示：
表2：普瑞巴林和度洛西汀复方片剂配方
本发明提供的普瑞巴林度洛西汀复方片剂的制备方法，包括以下步骤：
1.普瑞巴林部分制备：将活性组分A普瑞巴林与填充剂微晶纤维素、填充剂聚乙二醇充分混合均匀，加入聚维酮水溶液，采用高剪切制粒机进行制粒，干燥后获得普瑞巴林部分颗粒。
2.度洛西汀部分制备：
（1）将活性组分B度洛西汀与填充剂微晶纤维素、粘合剂聚维酮、防粘剂滑石粉混合均匀，加入润湿剂水后搅拌获得湿材，通过挤出滚圆机制备成含药丸芯，D90为42目；
（2）将所述肠溶层的肠溶材料羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯加入到80%乙醇水溶液中，待溶解后，再加入防粘剂滑石粉制成混悬液，然后涂布于含药丸芯的表面，制成所述度洛西汀肠溶微丸。
3.总混：将普瑞巴林部分颗粒和洛西汀肠溶微丸、润滑剂硬脂酸镁加入混合桶中，充分混合均匀，获得普瑞巴林度洛西汀复方颗粒。
4.压片：普瑞巴林度洛西汀复方颗粒加入到压片机中按目标片重进行压片，每片含普瑞巴林150mg，含度洛西汀40mg。
实施例3
普瑞巴林和度洛西汀复方胶囊的处方及制备工艺：
采用实施例1中的普瑞巴林度洛西汀复方颗粒，选择合适体积的胶囊壳，灌装，得到普瑞巴林度洛西汀复方胶囊。所述普瑞巴林度洛西汀复方胶囊含普瑞巴林150mg，含度洛西汀40mg；或者含普瑞巴林75mg，含度洛西汀20mg。
实施例4
本发明药物组合物对糖尿病致周围神经病理性疼痛模型大鼠的影响
1、实验动物和造模试剂
健康SD大鼠，180-220g，饲养空间温度20-25℃，相对湿度40-70%，通风良好，照明周期12h，自由摄食和饮水；
将链脲佐菌素（STZ）溶于pH值4.0、浓度0.1mol/L柠檬酸缓冲液中，配制成浓度0.5g/100mL的STZ溶液；
2、动物造模
80只大鼠随机留取6只作为正常对照组，余下大鼠禁食12h后按75mg/kg一次性腹腔注射STZ溶液；
血糖测定：注射STZ溶液7d后测尾静脉血糖，血糖≥16mmol/L是糖尿病模型的条件之一。试验过程中每间隔一段时间测定大鼠血糖浓度，浓度<16mmol/L的大鼠样本则舍弃；
机械痛阈测定：以大鼠的机械缩足阈值（Mechanical Paw withdrawalThreshold，MPWT）来反映其机械痛敏行为。将大鼠置于底部为镂空的金属网格的有机玻璃盒子（30 cm×20 cm×15cm）中，适应环境20 min，处于静息状态时，开始测定，Von Frey丝由下向上垂直刺激大鼠足垫部皮肤，设定10 s内刺激强度逐渐由0逐渐升高，当出现快速缩足反应时，刺激自动停止，记录压力值。共测3次，每次间隔3 min，取其平均值作为该时间点的MPWT，也即机械痛阈。
本试验例中分别于 STZ 注射前，注射后 7d、3周、5周用Von Frey动态足底触觉测量仪测定大鼠机械缩足阈值。
热痛阈测定：以大鼠对热辐射刺激的缩足潜伏期（Thermal Paw WithdrawalLatency，TPWL）作为反映热痛敏的指标。测定时间点同机械痛阈。采用辐射热测痛仪测定大鼠在自由状态下足底光热刺激痛阈时间。将大鼠置于22 cm×12 cm×12 cm的盒中，底部为光滑透明玻璃板，适应20 min后，用热辐射刺激仪照射大鼠后肢足垫部（左、右足不拘，习惯性选右足）。当大鼠抬足回避时停止照射，并记录照射的时间，该时间即为大鼠的热缩足潜伏期。为了防止大鼠足底被烫伤，将TPWL的上限设置为30 s，如果超过30 s大鼠仍未抬足，热刺激将自动终止，并记录为30 s。照射3次，每次间隔5～6 min，取其平均值作为该时间点的TPWL，也即热痛阈。热辐射强度设定在能引起正常大鼠在20 s内缩足的强度。在整个实验过程中，维持相同的热刺激强度。
造模结果：注射STZ溶液7d后，血糖≥16mmol/L、且机械痛阈显著降低，热痛阈显著缩短的大鼠，视为造模成功，共有65只大鼠糖尿病致周围神经病理性疼痛模型造模成功。
3、试验分组和给药
选取造模成功的大鼠60只，随机取6只作为模型对照组，余下大鼠分为9组：普瑞巴林治疗组，度洛西汀治疗A组/B组/C组/D组，联合用药A组（P/D-A组）、联合用药B组（P/D-B组）、联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）；各组给药剂量如下：
正常对照组：灌胃给予等体积的蒸馏水；
模型对照组：灌胃给予等体积的蒸馏水；
普瑞巴林治疗组（P组）：灌胃给予60mg/kg 的普瑞巴林；
度洛西汀治疗A组（D-A组）：灌胃给予 12mg/kg 的度洛西汀；
度洛西汀治疗B组（D-B组）：灌胃给予 16mg/kg 的度洛西汀；
度洛西汀治疗C组（D-C组）：灌胃给予 20mg/kg 的度洛西汀；
度洛西汀治疗D组（D-D组）：灌胃给予 24mg/kg 的度洛西汀；
联合用药A组（P/D-A组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予12mg/kg 的度洛西汀；
联合用药B组（P/D-B组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予16mg/kg 的度洛西汀；
联合用药C组（P/D-C组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予20mg/kg 的度洛西汀；
联合用药D组（P/D-D组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予24mg/kg 的度洛西汀。
各给药组采用实施例1中相应部分药物颗粒（普瑞巴林颗粒、度洛西汀肠溶微丸、普瑞巴林度洛西汀复方颗粒）用适量蒸馏水调制成糊状，灌胃给药，每天给药一次。在注射STZ溶液7d后开始给药，持续给药 2周、4周后，在给药3小时后测定各给药组大鼠的机械痛阈值和热痛阈值。
4、数据处理
采用 SPSS 22.0 统计软件，计算数据以均数±标准差表示，多组数据比较采用方差分析，组间比较采用 t 检验。以 p＜0.05 为有统计学差异。
5、试验结果
各组测定结果如表3所示。
表3：本发明药物组合物对糖尿病致周围神经病理性疼痛模型大鼠的影响
注：☆ 与正常对照组比较P＜0.05；# 与模型对照组比较P＜0.05；* 与P组比较P值＜0.05；
▲ P/D-B组与D-B组比较P＜0.05；◆ P/D-C组与D-C组比较P＜0.05；★ P/D-D组与D-D组比较P＜0.05；
§ 与P/D-A组比较P＜0.05；○ 与P/D-B组比较P＜0.05。
实验结果表明：
（1）模型组与正常组相比，机械痛阈和热痛阈下降显著（p＜0.05），表明采用注射链脲佐菌素所得糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型理想，符合实验需要。
（2）单一用药组中：与模型组比较，普瑞巴林治疗组（P组）在治疗第2周的热痛阈和治疗第4周的机械痛阈和热痛阈值具有明显提高，P＜0.05。与模型组比较，稍低剂量的度洛西汀治疗A组（D-A组）和B组（D-B组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值有所提高，但差异不显著；与模型组比较，稍高剂量的度洛西汀治疗C组（D-C组）和D组（D-D组）的机械痛阈和热痛阈值均显著提高，P＜0.05。
（3）组合用药组中：与模型组比较，普瑞巴林与不同剂量度洛西汀搭配在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值均有显著性提高，P＜0.05。
其中，与普瑞巴林治疗组（P组）相比，联合用药A组（P/D-A组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值有所提高，但差异不显著；联合用药B组（P/D-B组）和联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值均有显著性提高，P＜0.05。
与相同度洛西汀给药剂量的单独度洛西汀治疗组相比，联合用药A组（P/D-A组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值有所提高，但差异不显著；联合用药B组（P/D-B组）和联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值均有显著性提高，P＜0.05。
P/D-B组到P/D-C组，其机械痛阈和热痛阈值提高幅度显著，P＜0.05；但是，P/D-D组相比P/D-C组中度洛西汀用量从20mg/kg增加到24mg/kg，其机械痛阈和热痛阈值提高幅度明显减少，差异不显著。
实施例5
本发明药物组合物对糖尿病致周围神经病理性疼痛模型大鼠睡眠障碍的影响研究，在完成实施例4试验的动物组上进行。
实施例4试验的动物组在给药4周后的第一天，继续按原给药分组方案进行给药，3小时后对大鼠腹腔注射阈下2.5%浓度的水合氯醛水溶液（250mg/kg）。记录大鼠给药时间（T0）；给药后，大鼠单独放置，记录翻正反射消失时间（T1），从给药到翻正反射消失为睡眠诱导时间；诱导睡眠后，记录夹趾反射消失时间 （为动物开始进入深度睡眠时间，T2）和恢复时间（T3），计算深度睡眠持续时间；最后记录翻正反射恢复时间（T4）。计算时间间隔，T1-T0为睡眠诱导时间，T4-T1为睡眠时间。
实验结果：
实施例4给药4周后的动物均存活并健康状态相当，全部进行本试验例研究。本研究后全部动物无死亡等非正常状态。所测得结果如表4。
表4：本发明药物组合物对糖尿病致周围神经病理性疼痛模型大鼠睡眠障碍的影响
注：☆ 与正常对照组比较P＜0.05；# 与模型对照组比较P＜0.05；* 与P组比较P值＜0.05；
▲ P/D-B组与D-B组比较P＜0.05；◆ P/D-C组与D-C组比较P＜0.05；★ P/D-D组与D-D组比较P＜0.05；
§ 与P/D-A组比较P＜0.05；○ 与P/D-B组比较P＜0.05。
实验结果表明：
（1）模型组与正常组相比，睡眠诱导时间显著延长（p＜0.05），睡眠时间下降显著（p＜0.05），表明采用注射链脲佐菌素所得糖尿病神经病理性疼痛大鼠模型会显著影响水合氯醛的催眠效果，符合实验需要 。
（2）单一用药组中：与模型组比较，普瑞巴林治疗组（P组）、度洛西汀治疗A组（D-A组）、B组（D-B组）、C组（D-C组）和D组（D-D组）在睡眠诱导时间略有降低，睡眠时间稍有延长，表明对睡眠上有所改善，但均不显著。
（3）组合用药组中：与模型组比较，普瑞巴林与不同剂量度洛西汀搭配在睡眠诱导时间、睡眠时间上均有改善，而且联合用药B组（P/D-B组）、联合用药C组（P/D-C组）和联合用药D组（P/D-D组）均有显著性改善。
其中，与普瑞巴林治疗组（P组）或者相同剂量度洛西汀单药组相比，联合用药A组（P/D-A组）在睡眠诱导时间、睡眠时间上有所改善，但差异不显著，联合用药B组（P/D-B组）和联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）则在睡眠诱导时间、睡眠时间均有显著性改善。其中，P/D-C组相比P/D-B组，睡眠诱导时间、睡眠时间的改善显著；但是，P/D-D组相比P/D-C组中度洛西汀用量从20mg/kg增加到24mg/kg，其对于睡眠诱导时间、睡眠时间的改善提高明显变小。
实施例6
本发明药物组合物对皮肤癌疼痛的影响
取180-220g的SD大鼠60只，留存6只作为正常对照组，其余进行造模；
造模组大鼠，用75%乙醇消毒大鼠足垫皮肤；用1 mL注射器取密度为4×107/mL的Walker256乳腺癌细胞悬液200μL缓慢注入造模组大鼠足垫皮下；并将针头停滞30 s-1 min后缓慢退针；局部按压1 min。实验操作结束后，等待大鼠清醒后送回原笼中继续饲养。
术后（造模后）第8天，进行造模组大鼠机械痛阈和热痛阈测定（同实施例4），剔除造模失败大鼠，见表5。
表5：足底接种Walker256细胞对大鼠痛阈的影响
结果显示，采用Walker256细胞造模后，大鼠机械痛阈降低、热痛阈缩短，提示大鼠皮肤癌疼痛模型建立。总共成功48只。
将造模组选取42只大鼠分成7组，每组6只，包括模型对照组，普瑞巴林治疗组（P组），度洛西汀治疗组（D组），联合用药A组（P/D-A组）、联合用药B组（P/D-B组）、联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）；各组给药剂量如下：
正常对照组：灌胃给予等体积的蒸馏水；
模型对照组：灌胃给予等体积的蒸馏水；
普瑞巴林治疗组（P组）：灌胃给予60mg/kg 的普瑞巴林；
度洛西汀治疗组（D组）：灌胃给予 24mg/kg 的度洛西汀；
联合用药A组（P/D-A组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予12mg/kg 的度洛西汀；
联合用药B组（P/D-B组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予16mg/kg 的度洛西汀；
联合用药C组（P/D-C组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予20mg/kg 的度洛西汀；
联合用药D组（P/D-D组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予24mg/kg 的度洛西汀。
各给药组采用实施例1中相应部分药物颗粒（普瑞巴林颗粒、度洛西汀肠溶微丸、普瑞巴林度洛西汀复方颗粒）用适量蒸馏水调制成糊状，灌胃给药，每天给药一次。从造模成功后（即造模后第8d开始），持续给药 2周、4周后，在每次给药3小时后测定各给药组大鼠的机械痛阈值和热痛阈值，结果见表6。
表6：本发明药物组合物对患癌大鼠疼痛的影响
注：☆ 与正常对照组比较P＜0.05；# 与模型对照组比较P＜0.05；
* 与P组比较P值＜0.05；△ 与D组比较P＜0.05；
§ 与P/D-A组比较P＜0.05；○ 与P/D-B组比较P＜0.05；※ 与P/D-C组比较P＜0.05。
实验结果表明：
（1）模型组与正常组相比，结果显示，采用Walker256细胞造模后，大鼠机械痛阈降低、热痛阈缩短，提示大鼠皮肤癌疼痛模型建立。
（2）单一用药组中：与模型组比较，普瑞巴林治疗组（P组）、度洛西汀治疗组（D组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值有所提高，差异显著。
（3）组合用药组中：与模型组比较，普瑞巴林与不同剂量度洛西汀搭配在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值均有显著性提高。
其中，与普瑞巴林治疗组（P组）相比，联合用药A组（P/D-A组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值有所提高，但差异不显著；联合用药B组（P/D-B组）和联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值均有显著性提高。
其中，与度洛西汀治疗组（D组）相比，联合用药A组（P/D-A组）在各治疗考察点的机械痛阈有所显著提高，但热痛阈值差异不显著；联合用药B组（P/D-B组）和联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）在各治疗考察点的机械痛阈和热痛阈值均有显著性提高。
其中，P/D-C组相比P/D-B组，机械痛阈和热痛阈值改善有提高但不显著，P＞0.05；但是，P/D-D组相比P/D-C组中度洛西汀用量从20mg/kg增加到24mg/kg，其对于机械痛阈和热痛阈值提高作用明显，P＜0.05。
实施例7
本发明药物组合物对骨癌疼痛的影响
取雌性SD大鼠80只，将其随机分成3组：X组大鼠为正常空白对照（n=6），Y组大鼠左后腿胫骨注射灭活walker256大鼠乳腺癌细胞（n=6），Z组大鼠左后腿胫骨注射walker256大鼠乳腺癌细胞建立骨癌痛模型（n=68）。
Y组和Z组大鼠左侧膝关节部位备皮，胫骨上段皮肤切开1cm小口，分别在左侧胫骨钻孔后，注入灭活walker256大鼠乳腺癌细胞溶液15-20μL、1×106个walker256大鼠乳腺癌细胞（15-20μL），最后用医用骨蜡封好钻孔，逐层缝合伤口。
机械痛阈测定同实施例4。
在术前1天、术后7天、术后11天和术后14天分别对X组、Y组和Z组SD大鼠进行机械痛阈测量。
造模后发现，术后11天、14天时，A组和B组大鼠各时点的机械痛阈值差异均无明显统计学意义（P>0.05）；Z组中剔除14天时机械痛阈值大于5g的大鼠，计算各时间点机械痛阈值均值，数据显示相比A组和B组大鼠，其机械痛阈显著降低，14天时无回升趋势，结果表明造模成功。
试验分组和给药：选取造模Z组成功的大鼠60只，随机取6只作为模型对照组，余下大鼠分为9组：普瑞巴林治疗组，度洛西汀治疗A组/B组/C组/D组，联合用药A组（P/D-A组）、联合用药B组（P/D-B组）、联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）；各组给药剂量如下：
模型对照组：灌胃给予等体积的蒸馏水；
普瑞巴林治疗组（P组）：灌胃给予60mg/kg 的普瑞巴林；
度洛西汀治疗A组（D-A组）：灌胃给予 12mg/kg 的度洛西汀；
度洛西汀治疗B组（D-B组）：灌胃给予 16mg/kg 的度洛西汀；
度洛西汀治疗C组（D-C组）：灌胃给予 20mg/kg 的度洛西汀；
度洛西汀治疗D组（D-D组）：灌胃给予 24mg/kg 的度洛西汀；
联合用药A组（P/D-A组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予12mg/kg 的度洛西汀；
联合用药B组（P/D-B组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予16mg/kg 的度洛西汀；
联合用药C组（P/D-C组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予20mg/kg 的度洛西汀；
联合用药D组（P/D-D组）：灌胃给予 60mg/kg 的普瑞巴林、灌胃给予24mg/kg 的度洛西汀。
各给药组采用实施例1中相应部分药物颗粒（普瑞巴林颗粒、度洛西汀肠溶微丸、普瑞巴林度洛西汀复方颗粒）用适量蒸馏水调制成糊状，灌胃给药，每天给药一次。在注射乳腺癌细胞溶液14天后开始给药，持续给药 2周、3周后，在给药3小时后测定各给药组大鼠的机械痛阈值。
4、数据处理
采用 SPSS 22.0 统计软件，计算数据以均数±标准差表示，多组数据比较采用方差分析，组间比较采用 t 检验。以 p＜0.05 为有统计学差异。
5、试验结果
各组测定结果如表7所示。
表7：本发明药物组合物对骨癌疼痛模型大鼠的影响
注：# 与模型对照组比较P＜0.05；* 与P组比较P值＜0.05；
△ P/D-A组与D-A组比较P＜0.05；▲ P/D-B组与D-B组比较P＜0.05；◆ P/D-C组与D-C组比较P＜0.05；★ P/D-D组与D-D组比较P＜0.05；
§ 与P/D-A组比较P＜0.05；○ 与P/D-B组比较P＜0.05。
实验结果表明：
（1）单一用药组中：与模型组比较，普瑞巴林治疗组（P组）在治疗第一周的热痛阈和治疗第二周的机械痛阈具有明显提高，P＜0.05。与模型组比较，稍低剂量的度洛西汀治疗A组（D-A组）、B组（D-B组）和C组（D-C组）在各治疗考察点的机械痛阈值有所提高，但差异不显著；与模型组比较，稍高剂量的度洛西汀治疗D组（D-D组）的机械痛阈值均显著提高，P＜0.05。
（2）组合用药组中：与模型组比较，普瑞巴林与不同剂量度洛西汀搭配在各治疗考察点的机械痛阈均有显著性提高，P＜0.05。
其中，与普瑞巴林治疗组（P组）相比，联合用药A组（P/D-A组）在各治疗考察点的机械痛阈值有所提高，但差异不显著；联合用药B组（P/D-B组）和联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）在各治疗考察点的机械痛阈均有显著性提高，P＜0.05。
与相同给药剂量的度洛西汀单药治疗组相比，联合用药在各治疗考察点的机械痛阈值均有显著性提高，P＜0.05。
P/D-B组到P/D-C组，其机械痛阈提高幅度显著，P＜0.05；但是，P/D-D组相比P/D-C组中度洛西汀用量从20mg/kg增加到24mg/kg，其机械痛阈提高幅度明显减少，差异不显著。
实施例8
本发明组合物对化疗药物紫杉醇诱导癌痛的影响
取雄性SD大鼠70只，体重180-200g，将其随机分成2组：X组大鼠腹腔注入空白溶液作为空白对照组（n=6），Y组大鼠注射紫杉醇建立化疗药物诱导癌痛模型组（n=64）。
Y组是将紫杉醇溶于DMSO并加入Tween 80、无菌水，将浓度调整至2mg/ml的紫杉醇溶液，于第0天、2天、4天及6天腹腔注射紫杉醇 2 mg/kg。X组是将DMSO、Tween 80、无菌水按Y组紫杉醇溶液中的用量配制空白溶液，于第0天、2天、4天及6天腹腔注射空白溶液0.2ml。
建模前（D0）、第7天（D7）、第14天（D14）、第21天（D21）分别测量大鼠机械痛阈。机械痛阈的测定方法同实施例4，各组大鼠测定结果数据显示，在D7、D14、D21时，Y组相比X组的机械痛阈显著下降，一直持续至D21还未有上升趋势，结果表明造模成功。
试验分组和给药：将Y组中造模成功的大鼠60只，随机取6只作为模型对照组，余下大鼠分为9组，分组及给药方案参照实施例7。在注射紫杉醇溶液溶液21天后开始给药，持续给药2周、3周后，在给药3小时后测定各给药组大鼠的机械痛阈值。
4、数据处理
采用 SPSS 22.0 统计软件，计算数据以均数±标准差表示，多组数据比较采用方差分析，组间比较采用 t 检验。以 p＜0.05 为有统计学差异。
5、试验结果
各组测定结果如表8所示。
表8：本发明药物组合物对化疗药物紫杉醇导致癌痛模型大鼠的影响
注：# 与模型对照组比较P＜0.05；* 与P组比较P值＜0.05；
▲ P/D-B组与D-B组比较P＜0.05；◆ P/D-C组与D-C组比较P＜0.05；★ P/D-D组与D-D组比较P＜0.05；
§ 与P/D-A组比较P＜0.05；○ 与P/D-B组比较P＜0.05。
实验结果表明：
（1）单一用药组中：与模型组比较，普瑞巴林治疗组（P组）在治疗第2周的热痛阈和治疗第3周的机械痛阈具有明显提高，P＜0.05。与模型组比较，稍低剂量的度洛西汀治疗A组（D-A组）、B组（D-B组）在各治疗考察点的机械痛阈值有所提高，但差异不显著；与模型组比较，稍高剂量的度洛西汀治疗C组（D-C组）和D组（D-D组）的机械痛阈值均显著提高，P＜0.05。
（2）组合用药组中：与模型组比较，除P/D-A组外，其它普瑞巴林与度洛西汀剂量搭配组在各治疗考察点的机械痛阈均有显著性提高，P＜0.05。
其中，与普瑞巴林治疗组（P组）相比，联合用药A组（P/D-A组）在各治疗考察点的机械痛阈值略有提高，但差异不显著；联合用药B组（P/D-B组）和联合用药C组（P/D-C组）、联合用药D组（P/D-D组）在各治疗考察点的机械痛阈均有显著性提高，P＜0.05。
与相同给药剂量的度洛西汀单药治疗组相比，除P/D-A组外，联合用药在各治疗考察点的机械痛阈值均有显著性提高，P＜0.05。
P/D-B组到P/D-C组，其机械痛阈提高幅度显著，P＜0.05；但是，P/D-D组相比P/D-C组中度洛西汀用量从20mg/kg增加到24mg/kg，其机械痛阈提高幅度明显减少，差异不显著。
实施例9
采用实施例1中普瑞巴林部分单组分（A组），以及实施例1的普瑞巴林度洛西汀复方颗粒（B1组、B2组、B3组和B4组）在动物体内进行药代动力学研究。
选择标准体重（大约220g-250g）的SD大鼠为试验对象，每组6只，灌胃给药。A组剂量为普瑞巴林60mg/kg，B1组剂量中普瑞巴林、度洛西汀分别为60mg/kg、12mg/kg，B2组中普瑞巴林、度洛西汀分别为60mg/kg、16mg/kg；B3组中普瑞巴林、度洛西汀分别为60mg/kg、20mg/kg；B4组中普瑞巴林、度洛西汀分别为60mg/kg、24mg/kg。
在给药后24小时内不同时间点采大鼠尾部静脉血，检测普瑞巴林含量，并根据药时曲线计算AUC0-24。所得药代动力学参数如表9所示。
表9：不同实验组中普瑞巴林药代动力学参数
结果显示，在各试验组的普瑞巴林给药剂量一致的情况下，普瑞巴林在A组、B1组、B2组、B3组和B4组的药时曲线下面积（AUC0-24）分别为0.946×104 h.ng/mL、1.112×104h.ng/mL、1.521×104 h.ng/mL、1.853×104 h.ng/mL、1.963×104 h.ng/mL，其中B1组、B2组、B3组和B4组中普瑞巴林的暴露量分别是A组的118%、161%、196%、208%，说明B2组、B3组、B4组中普瑞巴林的药代动力学明显受到与度洛西汀联用的影响，代谢速度减慢，生物利用度提高，而B1组影响较小，进一步说明普瑞巴林与度洛西汀两者联用时一定比例搭配影响到普瑞巴林的代谢。
综上，当每公斤体重的大鼠按照普瑞巴林、度洛西汀比例为60mg：16mg~24mg时，可以较大程度上提高普瑞巴林的生物利用度。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (17)
1.一种组合物，其特征在于包含普瑞巴林和度洛西汀；所述普瑞巴林与度洛西汀的质量比为(2.50-3.75):1。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述普瑞巴林与度洛西汀的质量比为(3.00-3.75):1。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物含有普瑞巴林(75-150)mg，和度洛西汀(20-40)mg。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物含有普瑞巴林150mg，和度洛西汀40mg。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物含有普瑞巴林75mg，和度洛西汀(20-25)mg。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物为颗粒剂、混悬剂、片剂或胶囊剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物中，普瑞巴林部分以胃溶速释制剂形式存在。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于：所述普瑞巴林部分的制剂形式可选颗粒或片剂。
9.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物中，度洛西汀部分以胃溶速释制剂形式或肠溶制剂形式存在。
10.根据权利要求9所述的组合物，其特征在于：
所述度洛西汀部分为胃溶速释制剂形式时可选颗粒或片剂；
所述度洛西汀部分为肠溶制剂形式时可选肠溶颗粒、肠溶微丸、肠溶微片或肠溶包衣片。
11.根据权利要求6-10任一项所述的组合物，其特征在于：所述的组合物，当普瑞巴林部分为颗粒形式且度洛西汀部分为颗粒、肠溶颗粒、肠溶微丸任一形式时，可混合均匀，再灌装胶囊或压片；或者普瑞巴林部分、度洛西汀部分单独灌装在同一胶囊内；或者压制双层片，普瑞巴林部分和度洛西汀部分处于不同层。
12.根据权利要求6-10任一项所述的组合物，其特征在于：所述的组合物，当普瑞巴林部分为颗粒形式且度洛西汀部分为肠溶微片或肠溶包衣片时，或者普瑞巴林部分为片剂且度洛西汀部分为肠溶颗粒或肠溶微丸时，普瑞巴林部分、度洛西汀部分可单独灌装在同一胶囊内。
13.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述的组合物，对大鼠给药24h内，联合用药下普瑞巴林AUC0-24是单独给药普瑞巴林的118%以上。
14.权利要求1-13任一项所述的组合物在制备治疗神经性疼痛药物中的应用。
15.权利要求1-13任一项所述的组合物在制备治疗糖尿病周围神经痛药物中的应用。
16.权利要求1-13任一项所述的组合物在制备治疗癌性疼痛药物中的应用，其特征在于：所述的癌性疼痛，是指各种实体肿瘤压迫或浸润附近的身体部位产生的疼痛，抑或是实体肿瘤治疗和诊断程序引起的疼痛，还包括皮肤、神经和其他激素失衡或免疫反应引起的变化所带来的不适。
17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于：所述的实体肿瘤包括结肠直肠癌、卵巢癌、肝癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头或颈部的癌症、乳腺癌、肺癌、子宫癌、肛区域的癌、胃癌、睾丸癌、输卵管的癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或尿管癌、中枢神经系统癌、原发CNS淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干神经胶质瘤、垂体腺瘤、血液恶性肿瘤，及所述癌症的任意组合和治疗转移性癌症。
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| US20150105406A1 (en) * | 2013-10-15 | 2015-04-16 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | Pharmaceutical composition comprising a trpa1 antagonist and an analgesic agent |
| CN109044981A (zh) * | 2018-08-07 | 2018-12-21 | 广州帝奇医药技术有限公司 | 一种普瑞巴林胃漂浮型缓释片及其制备方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
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| 齐骥: "普瑞巴林联合度洛西汀治疗老年痛性糖尿病周围神经病变患者的效果" * |
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