CN103054823A - 一种以溴地斯的明为活性成分的固体制剂 - Google Patents

Abstract

一种溴地斯的明的口服固体制剂，它是以溴地斯的明与药学上可接受的辅料通过干法混合直接压片的制剂工艺而制成的口服固体制剂。本发明溴地斯的明固体制剂质量稳定、可控、安全有效。此制剂为抗胆碱酯酶药物，主要用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留。

Description

一种以溴地斯的明为活性成分的固体制剂

技术领域

本发明涉及一种溴地斯的明的口服固体制剂工艺，属于医药技术领域。

背景技术

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是一种主要累及神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor，AchR)的自身免疫性疾病。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息和胆碱酯酶抑制剂（cholinesteraseinhibitors，ChEI）治疗后症状减轻。发病率为8～20/10万，患病率为50/10万，我国南方发病率较高。重症肌无力患者常合并甲状腺功能亢进、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和天疱疮等其他自身免疫性疾病。MG患者在病程中会随着病情的恶化，呼吸困难，最后危及生命。

溴地斯的明是胆碱酯酶抑制剂，它可以通过抑制胆碱酯酶的活性来增加突触间隙乙酰胆碱的含量。它只是暂时改善症状，维持基本生命活动，争取进一步实施免疫治疗的时间。只有当肌无力影响患者的生活质量，出现明显的四肢无力、吞咽和呼吸困难时才考虑使用胆碱酯酶抑制剂。当与免疫抑制剂联合应用时，取得明显治疗效果后，应首先逐渐减量或停用胆碱酯酶抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种崩解快、吸收迅速，能有效提高药物的生物利用度和血药浓度，同时服用方便、副作用少的溴地斯的明固体制剂及其制备工艺。

本发明提供的溴地斯的明固体制剂，含有以溴地斯的明为活性成份和适合制成固体制剂的药物辅料，其中溴地斯的明的重量百分比为1.5%－4%，辅料的重量百分比为96－98.5%。所述的溴地斯的明固体制剂每片优选含有溴地斯的明2－20mg，优选2-10mg，更优选2-5mg。

所述的口服固体用制剂是以溴地斯的明与药学上可接受的辅料通过制剂技术而制成的口服普通片、薄膜衣片、硬胶囊。

溴地斯的明的规格为每单位剂量2-5mg；药学上可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂。其中填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉或者微晶纤维素；粘合剂包括但不限于淀粉、明胶糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、各种粘度甲基纤维素、低粘度羧甲基纤维素、各种粘度乙基纤维素、各种粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000或者50mpa·S以下羟丙纤维素；崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳豆胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素或者交联羧甲基纤维素钠；润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁；矫味剂包括但不限于甜菊素、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、干茶叶素、环己氨基磺酸钠、香蕉香精、菠萝香精、薄荷香精、茴香、香兰素、柠檬香精、樱桃香精或者玫瑰香精。

本发明所用的包衣材料包括但不限于纤维素及其衍生物、丙烯酸树脂类、乙烯聚合物等。

具体实施方式：

以下实施案例用于解释本发明，但并不局限于此。

实施例1

以如下重量配比的原料制成1000片溴地斯的明片。

制备工艺：

1、将溴地斯的明过80目筛，粉碎备用；

2、将溴地斯的明、交联羧甲基纤维素钠2.5g及预胶化淀粉2.5g充分混匀混粉，再将前述混粉与10g预胶化淀粉充分混匀得混粉，再与余下的预胶化淀粉充分混匀得混粉，将前述混粉与一半量的乳糖充分混匀得混粉，最后将混粉与余下乳糖充分混匀得混粉，将混粉中加入硬脂酸镁充分混合均匀。

3、调节片重及压力，压片，即得。

实施例2：

1.配制欧巴代普通胃溶包衣液

取实施例1所得素片，倒入包衣锅中，开动包衣锅，并吹热风，将素片在30-40℃预热10min，并吹掉粘附于片芯上的药粉，均匀喷入包衣液，使药液均匀涂布于片芯上，即得溴地斯的明普通薄膜衣片。

实施例3：

以如下重量配比的原料制成1000粒溴地斯的明胶囊。

制备方法：

1、将溴地斯的明过80目筛，粉碎备用；

2、将溴地斯的明、乳糖5g充分混匀得混粉，再将前述混粉与10g微晶纤维素充分混匀得混粉，再与20g的乳糖充分混匀得混粉，将前述混粉与余下的微晶纤维素充分混匀得混粉，最后将混粉与余下乳糖充分混匀得混粉，将混粉中加入硬脂酸镁充分混合均匀，填充入空胶囊中即得。

实施例4溴地斯的明片治疗兔重症肌无力的实验研究

3月龄雌性普通级日本大耳白兔30只，体重(1.97-0.15)kg。

动物模型的制备：取2ml一次性注射器16支，每支吸取pH7．2的PBS缓冲液0.8m后拔去针头，用加样枪分别吸取200pgAChR及等量弗氏完全佐剂加入每支注射器，截取1cm长的输液器塑料管16段，用这些塑料管把每一支含有上述混合液的注射器与另一支空白2ml一次性注射器牢固连接后，反复快速对抽lmin，使其中的液体充分混匀、乳化。剪去兔背部被毛，暴露皮肤，以75％酒精消毒后固定，将上述液体均匀地注入背部皮下8个点，缓慢拔出针头，以碘伏消毒。3周后用以上同样的方法重复注射一次。按以下标准判断造模是否成功：①有典型的横纹肌无力及易疲劳表现，休息后减轻或朝轻暮重；②新斯的明试验阳性；③肌电图检查重复神经电刺激动作电位呈衰减效应；④乙酰胆碱受体抗体(AChR—ab)阳性。

分组及治疗：约于第2次注射后1周左右兔陆续发病，其中4只因累及呼吸肌导致呼吸衰竭很快死亡，其余26只符合上述判断标准。对它们依临床评分排序后，随机分为溴地斯的明片（实施例1）治疗组（0.3mg/kg）、溴吡斯的明片治疗组（3mg/kg）和对照组。对照组喂给等量的淀粉。各组均灌胃给药，给药容积相同，疗程3周。

观察指标：1、临床症状量化评分部分参照Berman评分法制定。包括自发活动情况分为V级，呼吸情况分为V级，跑步实验，饮食等，总分32分，病情越重分数越高。2、RNS第5与第1波幅衰减值。

实验结果：

三组模型兔在治疗前RNS衰减率并无显著性差异，治疗3周后，两给药组的RNS衰减率明显降低，而且溴地斯的明组作用更为明显

表1三组模型兔不同治疗时期RNS衰减率的比较

三组模型兔在治疗前临床症状量化评分并无显著性差异，治疗3周后，对照组评分升高，而两给药组的评分明显降低，而且溴地斯的明组作用更为明显

表2三组模型兔不同治疗时期临床症状量化评分的比较

以上实验证明，在治疗兔重症肌无力的实验研究中，溴地斯的明片的治疗作用优于溴吡斯的明片。

Claims (8)

1.一种以溴地斯的明为活性成分的固体制剂，它是以单剂量溴地斯的明与药学上可接受的辅料通过干法混合直接压片的制剂工艺而制成的固体制剂，包括但不限于以下剂型普通片、薄膜衣片、硬胶囊。

2.如权利要求1所述的溴地斯的明固体制剂，其特征在于，所述各个组方中的溴地斯的明的规格为每单位剂量2-20mg，优选2-10mg，更优选2-5mg。

3.如权利要求1-2所述的溴地斯的明固体制剂，其特征在于，其药学上可接受的辅料可以是填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和包衣剂。

4.如权利要求1-3所述的溴地斯的明固体制剂，其特征在于，填充剂包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、葡萄糖酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、碳酸钙、碳酸氢钙、淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙基纤维素。

5.如权利要求1-4所述的溴地斯的明固体制剂，其特征在于，粘合剂包括但不限于羟丙纤维素、明胶、糊精、麦芽糖糊精、蔗糖、阿拉伯胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇类或者淀粉。

6.如权利要求1-5所述的溴地斯的明固体制剂，其特征在于，崩解剂包括但不限于预胶化淀粉、微晶纤维素、海藻酸、纯木制纤维素、羧甲基淀粉钠、瓜耳胶、交联聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素或者泡腾崩解剂。

7.如权利要求1-6所述的溴地斯的明固体制剂，其特征在于，润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、胶态二氧化硅、硬脂酰富马酸钠、滑石粉、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸钠、己二酸、富马酸、硼酸、亮氨酸、氯化钠、月桂醇硫酸钠或者月桂醇硫酸镁。

8.权利要求1-7所述的溴地斯的明固体制剂，在制备用于治疗重症肌无力、手术后功能性肠胀气及尿潴留药物中的应用。