CN1679611A - 复方吡拉西坦能量合剂制剂及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及复方吡拉西坦能量合剂制剂及其应用，本发明的药物制剂，单位剂量的制剂中，含有0.07g～0.8g的肌苷、7～80mgATP、0.17g～2.0g维生素C、吡拉西坦0.2～8g，本发明的药物制剂可广泛用于急、慢性脑血管并、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍的治疗。

Description

复方吡拉西坦能量合剂制剂及其应用

技术领域：

本发明涉及一种复方药物制剂，单位剂量的制剂中，特别是涉及含有0.07g～0.8g的肌苷、7～80mgATP、0.17g～2.0g维生素C、吡拉西坦0.2～8g的药物制剂。本发明的药物制剂可广泛用于急、慢性脑血管并、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍的治疗。

背景技术：

吡拉西坦为白色结晶粉末、无臭、味苦，易溶于水，略溶于乙醇。其为GABA同类物，具有激活和保护、修复脑细胞的作用，可提高大脑中ATP/ADP比值，促进氨基酸和磷脂的吸收、蛋白质合成以及葡萄糖的利用。无镇静、抗胆碱、抗组胺作用，用于老年精神衰退综合征、老年性痴呆，脑动脉硬化症、脑血管意外所致记忆及思维功能减退，一氧化碳中毒所致思维障碍，儿童智力下降等。

吡拉西坦由于其良好的物理化学性质已经开发成多种制剂，有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液、静脉输液等；能量合剂组方中的肌苷、ATP、维生素C等三种药物同样在临床中常常联合应用；临床上对于急、慢性脑血管并、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍的治疗中大多将能量合剂及吡拉西坦联合应用，但是对于吡拉西坦、能量合剂之间的复方制剂至今没有被开发，给医疗人员和患者在使用上造成极大的不便，为方便临床使用和提高患者本身的顺应性，保证疗效，我们在复方能量合剂的基础上开发了脑外科复方能量制剂。

由于组方中的各种药物都有较好的溶解性，并在一定的条件下能保持长期稳定，因此，拟将其开发成片剂、胶囊剂、口服液、水针剂、冻干粉针剂、静脉输液等各种剂型。

发明内容：

本发明涉及一种复方药物制剂，该制剂含有肌苷、三磷酸腺苷(ATP)、维生素C、一种脑细胞活化药物及适量可药用的辅料。

本发明的药物制剂，其中脑细胞活化药物是吡拉西坦。

本发明的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg、吡拉西坦100～16000mg。优选的是含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C100～800mg、吡拉西坦100～12000mg。更优选的是含有肌苷50～200mg、三磷酸腺苷5～20mg、维生素C100～500mg、吡拉西坦200～8000mg。具体是：每一单位剂量的制剂中，含有肌苷50mg、三磷酸腺苷5mg、维生素C125mg、吡拉西坦200mg。或每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、吡拉西坦3000mg。或每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、吡拉西坦8000mg。

本发明的药物制剂，优选的口服剂型中，每一单位剂量的制剂中，含有10～500mg的肌苷、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C100～800mg、吡拉西坦100～1200mg。

本发明的药物制剂，优选的注射剂型中，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C100～800mg、吡拉西坦100～16000mg。

本发明的药物制剂，可以选自以下剂型：片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、口服液、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。

本发明的药物制剂，所述单位剂量的制剂指每一最小独立单位的制剂形式，如片剂的每片，胶囊的每粒、注射剂的每瓶等。

本发明的药物制剂，在制成制剂时，可加入药物可接受的载体。

本发明口服制剂药物可接受的载体中，填充剂可选择：微晶纤维素、乳糖、甘露醇、碳酸钙、淀粉等。优选乳糖。

粘合剂优选具有高稠度的聚合物。可选择聚维酮、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羟甲基纤维素、乙基纤维素、明胶、瓜耳胶和黄原胶等，优选聚维酮，和羟丙基纤维素。

制剂中包括的崩解剂可选泽交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预明胶化淀粉和玉米淀粉等，优选交联聚维酮。

制剂中包括的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶等。

本发明静脉给药制剂药物可接受的载体制剂中，骨架材料(如果必要的话)选自：环糊精、甘露醇、葡萄糖、氯化钠、海藻酸钠等，优选为甘露醇。

本发明静脉给药制剂药物可接受的载体制剂中，等渗调节剂可以为甘露醇、葡萄糖、氯化钠等，优选为氯化钠。

本发明还包括，用本发明的药物制剂在制备治疗急、慢性脑血管并、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍引起的偏瘫、失语的药物中的应用。

本发明还提供本发明药物制剂的制备方法：即口服制剂可采用粉末直接压片又可采用湿法制粒。肠溶制剂或缓释制剂可在普通片或胶囊外包薄膜衣制得。缓释制剂还可加入骨架材料采用普通工艺制得。静脉给药制剂可直接配制成溶液，或继续将其经过冷冻干燥工艺制得冻干粉针剂。本发明的制备方法，可以按照制剂学常规技术方法操作。

本发明通过以下数据说明药物的协同作用

鉴于老年，特别是高龄老人大量增加，老年严重认知功能障碍的人数大量增加，因而开展对促智药物的研究与开发已日益显示其重要性。增龄相关记忆障碍(age-associatedmemoryimpairment，AA-MI)是老年临床重要问题。大于60y者记忆障碍可达56％～76％，80～89y组可达86％，严重影响生活和工作，因而改善记忆及认知功能的治疗，既是老年人的迫切需要，也为临床重要课题。复方吡拉西坦系吡拉西坦和能量合剂的复合制剂。动物实验表明，本品作用于中枢神经系统，对正常大鼠、小鼠、低智模型大鼠有明显的促进学习、记忆作用，且较为安全。我们选用AAMI观察其疗效。

1材料与方法

1.1病例选择  AAMI选例标准：年龄≥45y，主诉记忆力明显下降5a以上；进展迟缓；无定向力和自知力障碍，无虚构；除记忆减退外，其他智力仍保持；神经和精神系统检查除记忆功能外，无其他特殊异常发现。治疗前检查时已停用促智药1mo以上。

1.2治疗对象  入选496例(男300例，女196例)，年龄45～59y者91例≥60(60～80)y405例。文化程度均为高小以上，均能接受WMS检查。肝肾功能检查均在正常范围。全组有436例(218对)复查WMS，60例(30对)复查神经反应时间。

1.3分组情况  全部对象按随机双盲法分为复方吡拉西坦组与对照组各半。

两组一般情况无显著差异。复方吡拉西坦组与对照组MQ均值分别为83.50±15.04及81.05±13.78，P＞0.05。

1.4给药方法  采用双盲法给药，复方吡拉西坦每次2粒，疗程2mo。对照组治疗过程中禁用其他促智药物。为减少治疗组胆碱可能引起胃部不适，对治疗组及对照组对象均嘱饭后服药，加服维生素C100mg，且前3d服药量减半。

1.5疗效观察指标

1.5.1疗效判断  治疗前后检测分别采用WMS甲式及乙式，MQ越高，示记忆功能越好。

1.5.2神经反应时间测定  采用国产XZW-3A多项心理功能测试仪作光简单反应时间及选择反应时间测试，用红、绿两色刺激信号，重复10次。仪器自动打出实验结果(平均反应时间、标准差、t检验值等)。反应时间缩短表示认知功能好转。

1.6有效程度分级标准  无效：MQ增值≤9分；有效：MQ增值10～17分，显效：MQ增值均值≥18分。

1.7不良反应按治疗时出现的症状量表(treat-mentemergentsymptomscale，TESS)观察，试验查前后BP、HR、ECG、肝ALT、Cr、BUN及血尿常规。

2结果

2.1 WMS增值  复方吡拉西坦组与对照组治疗前后WMS增值分别为11.19±12.13及5.55±8.76，有极显著差异(t＝5.561，P＜0.01)。

2.2 MQ增值  MQ增值分为显效、有效及无效，复方吡拉西坦组显效率及有效率分别为28.9％及28.9％，显著高于对照组7.34％及25.68％(χ²＝29.59，P＜0.01)。

2.3反应时间  复方吡拉西坦组全部反应时间(红、绿光简单反应时间及红、绿光选择反应时间)缩短毫秒数显著大于对照组(均P＜0.01)，特别是光选择反应时间差别更大。

2.4不良反应  治疗组与安慰剂组治疗后药物不良反应(如胃痛、腹泻、失眠等)无明显差异，BP、HR、血象及肝肾功能也均无明显差异。复方吡拉西坦治疗组除3例胃痛外，未见其他明显不良反应。

对照组治疗前后MQ值也有差异，系由于心理因素及对检测方法(测验性工具)的学习因素之故。反应时间测定结果显示复方吡拉西坦组全部反应时间缩短差值显著大于对照组，进一步证明复方吡拉西坦可改善中枢神经系统的功能状态，缩短患者对多种信号的识别和选择相应的反应时间有一定的作用。以上说明复方吡拉西坦中吡拉西坦和能量合剂确有协同作用，能够增强记忆作用，可用于治疗记忆障碍。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明。

实施例1：制备脑外科复方能量普通片。

处方：

肌苷            50g

ATP             5g

维生素C         125g

吡拉西坦        200g

乳糖            100g

羟丙甲纤维素    12g

羧甲基淀粉钠    8g

微粉硅胶        2.5g

硬脂酸镁        1.5g

共制成          1000片

制备方法：将药物与辅料分别过80目筛，称取肌苷、ATP、维生素C、吡拉西坦、乳糖、羟丙甲纤维素、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶、硬脂酸镁，混合均匀，粉末直接压片即得。

实施例2：制备脑外科复方能量胶囊剂。

处方：

肌苷        50g

ATP         5g

维生素C     125g

吡拉西坦    200g

微晶纤维素  80g

滑石粉      15g

胶囊壳

共制成      1000粒

制备方法：将药物与辅料分别过80  筛，称取处方量肌苷、ATP、维生素C、吡拉西坦、微晶纤维素、滑石粉混合均匀，粉末直接灌装与胶囊壳即得。

实施例3：制备神内二复方能量制剂口服液。

处方：肌苷       20g

      ATP        2g

      维生素C    50g

      吡拉西坦   80g

      阿司帕坦   0.5g

      共制成     1000ml

首先称取处方量肌苷、ATP、维生素C、吡拉西坦、阿司帕坦，口服液配制总量三分之二的蒸馏水加到配料桶中，搅拌使之溶解，用孔径小于1.2μm的微孔滤膜滤过，最后加入水至配制总量，混匀，灭菌、分装分装成10ml，即得成品。

实施例4：制备脑外科复方能量注射液

处方：  肌苷        20g

        ATP         2g

        维生素C     50g

        吡拉西坦    300g

        亚硫酸氢钠  5g

        注射用水    加至1000ml

制备方法：称取处方量肌苷、ATP、维生素C、吡拉西坦、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，10ml/支分装于容量瓶中，即得。

实施例5：制备注射用脑外科复方能量冻干粉针

处方：  肌苷        20g

        ATP         2g

        维生素C     50g

        吡拉西坦    300g

        亚硫酸氢钠  5g

        注射用水    加至1000ml

制备方法：称取处方量肌苷、ATP、维生素C、吡拉西坦、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，10ml/支分装于西林瓶中，冷冻，干燥，即得。

实施例6：制备脑外科复方能量输液

处方：  肌苷        2g

        ATP         0.2g

        维生素C     5g

        吡拉西坦    80g

        氯化钠      9g

        亚硫酸氢钠  5g

        注射用水    加至1000ml

制备方法：称取处方量肌苷、ATP、维生素C、吡拉西坦、甘露醇、亚硫酸氢钠，加入适量的蒸馏水中，搅拌使溶解，加入药用活性炭，于40℃吸附约20分钟，脱炭、用0.22μm的微孔虑膜过滤，并于滤器上加水至全量，100ml/瓶分装于输液瓶中，灭菌，即得。

单元剂量表

	普通片	胶囊	口服液	注射液	冻干粉针	输液
							肌苷	50	50	200	200	200	200
ATP维生素C吡拉西坦	5125200	5125200	20500800	205003000	205003000	205008000

所述单位剂量的制剂指每一单位制剂，如片剂的每片，胶囊的每粒、单位注射容量瓶等。(单位为mg)

Claims (10)

1  一种药物制剂，其特征在于，含有四种药物活性成分，它们是：肌苷、三磷酸腺苷，维生素C，一种脑细胞活化药物。

2  权利要求1的药物制剂，其中脑细胞活化药物是吡拉西坦。

3  权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～1000mg、三磷酸腺苷1～100mg、维生素C10～1000mg、吡拉西坦100～16000mg。

4  权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷10～500mg、三磷酸腺苷1～80mg、维生素C100～800mg、吡拉西坦100～12000mg。

5  权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷50～200mg、三磷酸腺苷5～20mg、维生素C100～500mg、吡拉西坦200～8000mg。

6  权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷50mg、三磷酸腺苷5mg、维生素C125mg、吡拉西坦200mg。

7  权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、吡拉西坦3000mg。

8  权利要求2的药物制剂，其特征在于，每一单位剂量的制剂中，含有肌苷200mg、三磷酸腺苷20mg、维生素C500mg、吡拉西坦8000mg。

9  权利要求2的药物制剂，选自以下剂型：片剂、胶囊、肠溶片、肠溶胶囊、软胶囊、缓释片、口服液、控释片、控释胶囊、散剂、口崩片、滴丸、注射液、冻干粉、无菌粉、葡萄糖糖注射液、氯化钠注射液。

10  权利要求2的药物制剂在制备治疗急、慢性脑血管并、脑外伤、各种中毒性脑病等多种原因所致的记忆减退及轻、中度脑功能障碍引起的偏瘫、失语的药物中的应用。